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INTRODUCCIÓN
El estudio de los mecanismos de acción de los xenobióticos a nivel básico,
molecular y celular, parte de un cierto principio de confluencia. Productos químicos
muy distintos confluyen, a nivel molecular, hacia una serie de mecanismos de acción
comunes, lo cual permite una determinada sistematización. A ello contribuye la
selectividad tóxica, que en grado diverso, presentan la mayoría de los productos
químicos. Gran cantidad de ellos, una vez absorbidos por el organismo, no actúan de
forma indiscriminada sobre las distintas estructuras titulares y celulares, sino que
presentan un determinado grado de selectividad de acción, modificando la estructura y
función de un número reducido de moléculas, tipos celulares, etc.
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Los organismos disponen de unos mecanismos de reparación del ADN y
proteínas que pueden corregir la mayoría de dichas alteraciones. Tan solo en el caso de
que la dosis efectiva sea muy elevada y el grado de alteración molecular sobrepase, por
razones muy diversas, la capacidad de reparación natural, resulte una lesión que puede
dar lugar, después de un tiempo de latencia más o menos largo, a un efecto clínico.
El tipo de efecto que de ello se derive (efectos sobre el SNC, hepatotoxidad,
nefrotoxicidad, cáncer, etc) dependerá de la función de la diana afectada (un receptor,
un enzima, el ADN) y de su importancia dentro del organigrama fisiológico.
BLANCOS CELULARES
La célula tiene varios componentes que deben estar en buen estado para su buen
funcionamiento. La célula necesita tener los siguientes caminos metabólicos en buen
estado: la producción de ATP mitocondrial, el metabolismo de calcio, la síntesis de
proteínas, la regulación del ADN, la glicólisis y el ciclo del ácido cítrico o ciclo de
Krebs. Estos dos últimos proporcionan los precursores para síntesis de aminoácidos y
los equivalentes reducidos cuya oxidación genera la mayoría de los ATP.
Los daños a la membrana plasmática, a la producción de ATP mitocondrial
y al control de los niveles de calcio intracelular son rutas comunes para la destrucción
final de la célula y merecen discusión especial.
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membrana, peroxidación de lípidos (tetracloruro de carbono), daño al citoesqueleto,
bloqueo de canales y ataque viral.
Independiente de la agresión tóxica, la membrana plasmática es uno de los
componentes que primero responde al daño y la pérdida de integridad es el punto final
del daño. En la mayoría de las células las mitocondrias son responsables de la síntesis
de ATP vía la respiración aeróbica. El ATP es la fuente de energía más importante de la
célula, se utiliza en las reacciones biosintéticas, y es necesario para la activación de
compuestos endógenos por fosforilación o adenilación, para incorporarse en cofactores,
para la funcionabilidad del citoesqueleto y para operar las bombas iónicas de la
membrana celular.
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MECANISMOS DE ACCIÓN
CICLO CELULAR
El efecto de un tóxico sobre las células depende del estado del ciclo celular en
que se encuentren. En condiciones de división relativamente rápida de células de
mamíferos, el ciclo completo requiere de 18 a 24h (la fase G1, síntesis de enzimas
necesarias para la replicación, dura de 6 a 12h; la fase S, de replicación del ADN, dura
de 8 a 10h durante las cuales las dos cadenas de ADN se separan y el ADN es
especialmente vulnerable al ataque de carcinógenos; y la fase G2, de síntesis de
proteínas implicadas en la mitosis, dura de 4 a 6h). La siguiente etapa para completar el
ciclo celular es el estado mitótico (M), que dura, aproximadamente, entre 1 y 3 horas.
Las células que no están en división se mantienen en estado G 0 o fase G1 prolongada en
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la que las dos cadenas de ADN forman una doble hélice que limita el acceso de un
carcinógeno a las bases individuales. Aunque la síntesis de ADN se limita a la fase S, la
reparación puede ocurrir en cualquier momento del ciclo.
Fase de células
célula mitosis hijas
madre
1-3
horas
Fase post-
síntesis de DNA
4-6 horas Fase pre-síntesis
de DNA
6-12 horas
(la más variable en duración)
Fase de reposo o
quiescencia
Fase de síntesis de DNA (no hay división)
(replicación) Duración variable según el tipo
8-10 horas celular; de unas horas a varios años,
o incluso sin regreso al ciclo.
MUERTE CELULAR
El punto al cual la célula no se puede recuperar de las lesiones es difícil de
definir. Hay muchos pasos que se consideran reversibles y muchos que son
definitivamente irreversibles. Los dos fenómenos que consistentemente están asociados
a lesiones irreversibles son la incapacidad de revertir la disfunción mitocondrial y las
distorsiones profundas de las funciones de la membrana.
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Carirrexis (fragmentación nuclear)
Digestión enzimática del citoplasma y núcleo, fuga de compuestos intracelulares y
entrada de macromoléculas extracelulares.
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MUERTE CELULAR
DIFERENCIAS MORFOLÓGICAS ENTRE NECROSIS Y APOPTOSIS
NECROSIS APOPTOSIS
La célula completa Inflamación Condensación
Núcleo Picnosis Creciente
Cariólisis
Cariorrexis
Orgánulos Degeneración Intactos
Degeneración celular Ruptura Cuerpos apópticos
Inmunorespuesta Inflamación aguda Ninguna
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INDUCCIÓN Y REGULACIÓN DE APOPTOSIS
Los daños en el ADN, causados por ejemplo por radiaciones ionizantes o por
sustancias químicas (como las usadas en terapias anticancerígenas), pueden actuar como
potentes inductores de apoptosis. Cuando se produce un daño en el genoma, se activa
el gen p53 (que normalmente está inactivado). La proteína p53, producto del gen del
mismo nombre, puede actuar deteniendo el ciclo celular, para permitir la reparación del
daño, o induciendo la entrada en apoptosis, según las "circunstancias" celulares. Las
células con mutaciones en p53 pueden replicar su DNA a pesar de que lo tengan
dañado, lo cual favorece la acumulación de más mutaciones y la posibilidad de que la
descendencia de tales células pueda volverse cancerígena.
El ión calcio desempeña importantes papeles como señalizador intracelular, de
manera que su concentración está muy regulada. Un incremento del calcio citosólico,
proveniente del medio extracelular o de depósitos intracelulares, puede conducir a la
muerte celular por activación de diferentes de enzimas (por ejemplo, endonucleasas
dependientes de Ca2+ y Mg2+, proteasas o transglutaminasas). También la presencia de
radicales libres oxidantes (también denominadas especies reactivas de oxígeno), puede
actuar como inductor de apoptosis (Tema 16).
Dentro de los reguladores de la apoptosis, los genes de la familia de Bcl-2 son
los que están mejor estudiados. Bcl-2 es el prototipo de una gran familia de genes que
codifica para una serie de proteínas que pueden inhibir (como las proteínas
mitocondriales Bcl-2, Bcl-xL) o promover (Bax, Bak) la apoptosis. La proporción en
que se expresen unas proteínas respecto a otras puede determinar que la célula sufra
apoptosis o no.
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RESPUESTA DE LOS TEJIDOS A LA PÉRDIDA DE CÉLULAS
Si la lesión produce que se pierdan células por necrosis o apoptosis, el resultado
final depende principalmente del tipo de células que se han lesionado. Las células
vecinas pueden ser capaces de responder con regeneración produciendo células iguales
a las perdidas o bien sólo las reemplazan por tejido no funcional.
Las células lábiles se están dividiendo continuamente y en su ciclo celular no
existe el estado de reposo. Ejemplo de ellas son las células epiteliales, gastrointestinales
y hematopoyéticas. Si se pierden células se pueden remplazar por células del mismo
tipo.
Las células estables están prácticamente en reposo y tienen una velocidad de
replicación muy baja. Su ciclo celular está normalmente en reposo pero se pueden
estimular para que entren en replicación. Ejemplo de estas células son los hepatocitos y
las células renales (túbulos). Si ocurre algún daño, las células contiguas pueden
regenerar la masa perdida, como sucede con el hígado después de una cirugía en la que
se elimina una parte.
La células permanentes no se están dividiendo y no pueden entrar en ciclo de
replicación. Ejemplo de estas células son las neuronas del sistema nervioso central y los
miocitos del corazón. Si estas células se pierden la única respuesta de remplazo es a
través de la respuesta fibrótica. Las células son remplazadas por tejido conectivo y se
forma una cicatriz. El remplazo fibrótico también se puede dar en algunas ocasiones
para células lábiles y estables
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ejemplo es el polimorfismo de la paraoxonasa sérica, una enzima que cataliza la
hidrólisis de ésteres organofosfatados, carbamato y ésteres de ácidos carboxílicos
aromáticos. La paraoxona es un inhibidor de la colinesterasa sérica y es un
intermediario en el metabolismo del paratión. Así que, un valor alto de paraoxonasa
protege de los efectos tóxicos del paratión.
e) Género. Estas diferencias se pueden atribuir a las diferencias en la actividad
de enzimas de biotransformación que están bajo control hormonal.
f) Herencia. Se continúa discutiendo si el cáncer es una enfermedad hereditaria
o no. Hay unos cánceres que definitivamente son hereditarios y otros en los que la
predisposición juega un papel importante en la génesis de varios cánceres comunes. La
inmunodeficiencia y la deficiencia en la reparación del ADN son defectos hereditarios
que favorecen el desarrollo de cáncer.
g) Estado fisiológico. Embarazo, edad, estado hormonal, obesidad.
BIOMARCADORES
Los marcadores biológicos o biomarcadores son los cambios medibles, ya sean
estos bioquímicos, fisiológicos o morfológicos que se producen en un sistema biológico.
Ese hecho se interpreta después como reflejo o marcador de la exposición a un tóxico.
Por ejemplo, el nivel de colinesterasa en sangre varía por la exposición a plaguicidas.
Un nivel anormalmente bajo de colinesterasa es un biomarcador de la exposición a
plaguicidas organofosforados. Los biomarcadores más útiles son los que se pueden
obtener de la forma menos invasiva, por eso se prefieren los que se encuentran en la
sangre. Las características ideales de un biomarcador son las siguientes:
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Marcadores de dosis biológicamente efectivas. Indican que el tóxico ya ha
producido daño en el organismo. Son los compuestos que forma el tóxico o
sus productos de bioactivación con los ácidos nucleicos y proteínas (Hb,
albúmina). Son útiles cuando la vida media del compuesto es muy corta y
resulta difícil medir su concentración.
2. Marcadores del efecto. Pueden ser componentes endógenos o medidas de la
capacidad funcional, o cualquier otro indicador del estado del cuerpo o de un
sistema orgánico afectado por la exposición. No identifican el Xb. Comprende:
Biomarcadores de exposición
Tejido adiposo Dioxina Dioxina
Sangre Plomo Plomo
Hueso Alumino Alumino
Aire espirado Tolueno Tolueno
Pelo Mercurio Metilmercurio
Suero Benceno Benceno
Orina Fenol Benceno
Biomarcadores del efecto
Sangre Carboxihemoglobina Monóxido de carbono
Glóbulos rojos Zinc-protoporfirina Plomo
Suero Colinesterasa Organofosforados
Orina Microglobulinas Nefrotóxidos
Glóbulos blancos Aductos de ADN Mutágenos
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Relación entre biomarcadores y tiempo tras la exposición al xenobiótico.
Una consideración importante en el uso de biomarcadores es su relación con el
tiempo de exposición. En parte, ello depende del xenobiótico. Así, compuestos muy
lipofílicos tienen vida media muy larga y se pueden detectar con técnicas sensibles
semanas después de la exposición. En otros casos el periodo de detección depende más
de la vida media de la macromolécula a la que se une.
0
Nivel de biomarcadores en relación a la conc. de exposición
10 Exposure concentration
} Dose
Urinary metabolites
-2
10
Level of biomarkers relative to exposure conc.
Albumi n adducts
-4
10 Haemogl obin adducts
DNA
adducts
-6
10
Urinary
adducts
0
0 1 2 3
10 10 10 10
Time after
Diasexposure
tras la exposición
(days)
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