revisión Tendencias en Microbiología Vol.14 No.
1 de enero de de 2006
Picornavirus y la muerte celular
Eric J. Buenz y Charles L. Howe
Programa de Neurociencia Molecular, Departamento de Neurología, Departamento de Neurociencia, RO_GU_04_12_NR, Mayo Clinic College of Medicine, 200 Primera Calle SW,
Rochester, MN 55905, EE.UU.
Los miembros de la familia de los picornavirus, incluyendo virus de la polio y el
virus de la fiebre aftosa, son patógenos generalizadas de los seres humanos y
los animales domésticos. Recientes desarrollos globales en el resurgimiento
de la infección por virus de la polio y en el control de la infección por fiebre
aftosa ponen de relieve los problemas causados ​por la capacidad de los
picornavirus para alterar la maquinaria apoptótica de las células huésped y
establecer infecciones persistentes. A pesar del impacto médico, económico y
social de esta familia de virus, existe poca información que integra los
mecanismos de muerte celular y daño inducido por los miembros de la familia
relacionados. Afortunadamente, el examen de los papeles y las funciones de
las proteínas virales individuales reportados frommultiple picornavirus hace
que sea posible suponer funciones canónicas para estas proteínas.
Introducción
Patología asociada con la infección viral es frecuentemente causado por la
capacidad de un virus para matar directamente las células huésped. Sin
embargo, una relación explícita entre la infección viral y la inducción de la
muerte celular no está bien definido para los miembros de la familia de los
picornavirus, que incluye virus que son patógenos importantes de seres
humanos y animales y enfermedades de causa como la polio, hepatitis
A y la fiebre aftosa. Sin embargo, aunque la infección por picornavirus es
responsable de impacto social importante, los mecanismos patogénicos de tal
infección siguen siendo poco claras [1] . En última instancia, el tratamiento y la
gestión eficaz de estos virus requiere comprensión de las complejidades de la
interacción entre las proteínas virales y células huésped.
Curiosamente, las proteínas no estructurales de estos patógenos están
más conservadas que las proteínas de la cápside
[2] Y muchas funciones de las proteínas virales se conservan a través de los
miembros de la familia de los picornavirus [3] . Tales similitudes conservadas en las
proteínas no estructurales sugieren una presión evolutiva para la conservación
funcional, potencialmente relacionadas con la gestión de la célula huésped
homeostasis apoptótica. Mediante el examen de las interacciones de estas
proteínas virales con las proteínas de la célula huésped endógenos implicados en
la homeostasis de la apoptosis, es posible suponer canónica interacciones
virus-huésped a través de los miembros de la familia de los picornavirus. Este tipo
de análisis permite la extrapolación de la función de las proteínas virales que aún
no se han examinado
Autor correspondiente: Howe, CL ( howe.charles@mayo.edu ). Disponible en línea el 6 de
diciembre de de 2005
www.sciencedirect.com 0966-842X / $ - see front matter Q 2005 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados. doi: 10.1016 / j.tim.2005.11.003
para una interacción o función particular. Por ejemplo, en ciertos virus, tales
como virus de la polio [4] y enterovirus 71
[5] , La proteasa 3C se sabe que inducen apoptosis. Sin embargo, la proteasa
3C de otros miembros de la familia, tales como el virus de Theiler 3C, aún no
ha sido examinado por una función tan inductor de apoptosis. Mediante el
establecimiento de una función canónica conservada presunta (ver Glosario)
de 3C sobre la base de poliovirus y enterovirus 71, es posible extrapolar el
papel de 3C del virus de Theiler en la homeostasis de apoptosis. Suponiendo
que esta función canónica se conserva, se puede suponer que el virus de
Theiler 3C podría inducir la apoptosis al igual que lo hace 3C poliovirus. Este
tipo de análisis predicativo proporciona un punto de partida innovador para los
experimentos necesarios para determinar con precisión el papel de estas
proteínas virales en la apoptosis y la patogénesis viral.
Del mismo modo, la extrapolación de la función de la proteína viral conservada
podría arrojar luz sobre las grandes preguntas sin respuesta en torno a la familia de
los picornavirus. Por ejemplo, el uso de estas funciones predichas hemos creado un
modelo molecular comprobable para abordar la cuestión de cómo persisten los
picornavirus durante años en las células huésped. A pesar de que este modelo debe
examinarse empíricamente, proponemos que este sistema de análisis de las
funciones canónicas de las proteínas virales estrechamente relacionados es una
herramienta útil para la generación de hipótesis funcionales con respecto a las
proteínas virales que aún no se han examinado.
picornavirus
Los picornavirus son genomas pequeños, cadena positiva de ARN
encapsulados en viriones icosaédricos sin envoltura. Como se muestra en Figura
1 , Estos virus se traducen como una poliproteína que sufre escisión
proteolítica posterior para producir restos funcionales. Aunque algunos
miembros de la familia tienen secuencias divergentes, tal desviación es atípico [2]
. Sin embargo, el genoma de estos virus está lejos de ser estático; De hecho,
la capacidad de la familia de los picornavirus a
Glosario
funciones canónicas: mecanismos que están conservados a pesar de las diferencias en la estructura del agente
de acción, similar a la forma inwhich dos sombras pueden parecer comparable a pesar de que los objetos de
fundición a la sombra son diferentes.
Las caspasas: aspartato proteasas de cisteína, que son los ejecutores primarios de la vía apoptótica.
icosaédrica: la descripción de un 60 subunidad, 20 triángulo enfrentado-poliédrica común estructura a diversos
virus, incluyendo picornavirus.
recombinación viral: la creación de nuevos virus desde el paso de material genético entre diferentes genomas
virales durante la replicación cuando dos o más partículas virales infectan la misma célula.
zimógenos: precursores de enzimas inactivas que requieren una reacción bioquímica a
convertirse en activa.
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pb

p
0b
pb

pb

pb

pb

pb

pb

pb

pb

p
VPg (3B) IRES 2C

0b
pb
00

0
0

14
65
10
20

20

80

70

80

40

40

25

75

~
~
~
~

~
ARN 5' NCR L VP4 VP2 VP3 VP1 2A 2B 2C 3A 3B 3C 3D NCR 3 ' Poli (A)

traducción mediada por IRES

estructural No estructural

P1 P2 P3

poliproteína L VP4 VP2 VP3 VP1 2A 2B 2C 3A 3B (VPg)

3C 3D

proteínas L VP4 VP2 VP3 VP1 2A 2 AC 3AB 3CD

procesadas proteasa proteasa replicación del mejora de la Proteasa viral
genoma viral actividad de 3D genoma de
amplificación

VP1 2B 2C 3A 3B (VPg) 3D 3C
VP4 viroporina Se liga de permeabilización de Se liga a 5 ' proteasa polimerasa
VP3 encapsidación viral la membrana final del viral
para 3 ' genoma
final del genoma

VP2
• Replicar genoma viral
• transcripción anfitrión Alter, la traducción y el
procesamiento de proteínas

• viriones del paquete

• Modificar la homeostasis de acogida apoptótica

Tendencias en Microbiología

Figura 1. procesamiento de las poliproteínas Picornavirus y la formación del virión. El genoma de ARN monocatenario se traduce como una poliproteína que sufre escisión subsiguiente para generar restos funcionales. Notablemente, la escisión
en restos funcionales individuales no se alcanza inmediatamente. En su lugar, complejos intermedios estables, tales como 3CD, transitoriamente existen. Queda mucho por descubrir en cuanto a la cinética y la regulación de estos sucesos de
escisión. Los elementos virales representados en la figura no se muestran en escala de uno a otro. Llenado triángulo rojo, 2A proteasa; ONU llenan triángulos rojos, proteasa 3C; triángulo de luz roja proteasa desconocido. El sitio de entrada de
ribosoma interno (IRES) es una cis- actuando secuencia de ARN que media la entrada interna de la subunidad ribosómica 40S en algunos mRNAs eucarióticos y virales dentro de la región no codificante (NCR) aguas arriba del sitio de iniciación
de la traducción.

adaptar través de la mutación es asombrosa [6] . La polimerasa responsable de
negativo de generación de cadena de RNA tiene una tasa de mutación de uno
de cada 2200 bases [7-10] , O aproximadamente cuatro mutaciones por
transcripción. Esta tasa de mutación, junto con la capacidad del virus para
someterse a recombinación viral, ha creado muchos de los problemas
asociados con la reciente detención en el esfuerzo para erradicar la polio en
África ( Recuadro 1 ). Curiosamente, la tasa de mutación mantenida por el
picornavirus polimerasa está en el umbral para el mantenimiento genética -
incluso ligeramente aumentando la tasa de mutación incumple la tasa de
virus de la fiebre aftosa [12] a más de 18 h en rinovirus [13] . A pesar de tales
ciclos de vida cortos, estos virus son capaces de infecciones persistentes. Por
ejemplo, los viriones de poliovirus competentes resultantes frommore de diez
años de infección persistente fueron recientemente aislados de aguas
residuales en Estonia [14] . La capacidad de un pequeño RNAvirus para
establecer una infección persistente a largo plazo está teleológicamente
intrigante, y pone de relieve importantes, pero sin respuesta, cuestiones
prácticas relativas a la capacidad del virus para gestionar el equilibrio de
apoptosis endógena, celular y evadir el sistema inmune del huésped.

mutación viable máxima y unidades de la picornavirus a la extinción [11] . La

capacidad de evolucionar y se recombinan en el borde de la extinción es
probablemente la razón por la que estos virus son tales patógenos e fi ciente
de los seres humanos y los animales domésticos. Las proteínas virales y la alteración de anfitrión apoptótica celular homeostasis

Los virus tienen dificultades para mantener la homeostasis de apoptosis ( Recuadro 2 )

En la mayoría de casos, los miembros de la familia picornavirus mantienen un ciclo
de crecimiento de un solo paso especialmente corto 8 h en líneas celulares tales como
HeLa. Sin embargo, estos cinética de replicación varían en gran medida, a partir de tan
poco como 4 h en aftosa
Y simultáneamente evadir el sistema inmune del huésped. Los informes de factor de
disminución de la necrosis tumoral (TNF) (TRAIL) de expresión del receptor de
ligando inductor de apoptosis -related [15] y la inhibición de la apoptosis sorbitol
inducida [dieciséis] por la infección por picornavirus sugerir la presencia de

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la erradicación de la caja 1. La polio en África
Asdemonstratedby la viruela eliminationof, fewthings en thisworld son tan beneficioso como la
erradicación de un patógeno humano. A pesar de los recientes reveses, lo más probable es que el
poliovirus será la segunda fromtheworld virus erradicado. En 1988 theWorldHealthOrganization
(OMS) decidió eliminar la enfermedad a nivel mundial a través de un amplio programa de
vacunación. Sus esfuerzos, combinados con los de los Centros para el Control y Prevención de
Enfermedades (CDC), el Fondo de la Infancia de las Naciones Unidas (UNICEF) y Rotary
International, han reducido drásticamente el número de países afectados por la polio endémica de
125 a seis en el pasado 15 años.
Estos seis países restantes (India, Egipto, Afganistán, Pakistán, Níger y Nigeria) han estado
trabajando activamente para solucionar este problema en los últimos años, aumentando el número
de días nacionales de inmunización, en el que todos los niños menores de cinco años de edad se
administran dos dosis de la vacuna de poliovirus oral (OPV). Tales campañas OPV masa se cree
que son eficaces, ya que la incidencia de la poliomielitis se ha reducido en cinco de los seis
países. Por desgracia, ya que Nigeria ha experimentado un aumento en la incidencia de la
poliomielitis que es en gran parte debido a la suspensión de los programas de inmunización en
varios estados del norte desde marzo de 2003. Las organizaciones musulmanas en estos estados,
un mecanismo viral potencial para evitar o suprimir la inducción de apoptosis en
células huésped infectadas ( Figura 2 ). Por el contrario, los informes de la
fragmentación del ADN y la activación de caspasa indican que picornavirus
también son capaces de inducir directamente la muerte celular [17] . tabla 1 se
describen los posibles funciones canónicas de proteínas picornavirales en la
homeostasis apoptótica. Sin embargo, para entender el mecanismo de la
inhibición viral de la muerte de la célula huésped, es esencial examinar más de
cerca los reportado interacciones entre las proteínas virales y del huésped.
Péptido líder (L)
El péptido líder proteolítica no se expresa de forma ubicua en los miembros de
la familia de los picornavirus y hay una amplia divergencia de secuencia en el
péptido L. En aftovirus, tales como virus de la fiebre aftosa, el péptido L utiliza
una díada catalítica de residuos de cisteína e histidina [18] que inhibe la
traducción dependiente de la caperuza a través de la escisión de iniciación de
la traducción endógena factores como eIF4GI (eucariótica factor de iniciación
de la traducción 4Gi) y eIF4GII (eucariótica factor de iniciación de la traducción
4GII) [19] . Dicha inhibición de ayuda puede traducción anfitrión para promover
la producción de proteínas virales y regular a la baja factores celulares
responsables tanto para la vigilancia inmune, tales como proteínas MHC de
clase I, y de particular vigilancia endógeno, tal como sol- interferón (IFN
sol) [ 20] .
Aunque las proteínas L de otros picornavirus, tales como los cardiovirus, no
son proteasas, estas proteínas todavía alteran la función apoptótica. Por
ejemplo, la proteína de virus L del Theiler se ha demostrado que interfiere con
nucleocytoplasmic la trata [21] Y esto podría alterar la localización subcelular de
las proteínas esenciales para la homeostasis de la apoptosis, tales como factor
nuclear k B (NF- k SI). Finalmente, en virus de Theiler, una traducción alternativa
codón de iniciación puede crear una proteína más pequeña, L *, que se ha
encontrado a la apoptosis de la célula huésped de inhibición mediante la
prevención de la activación de linfocitos T citotóxicos antiviral [22] . No se sabe si
otros picornavirus codificación L *.
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Chie mosca del Consejo Supremo de la Sharia en Kano, detuvo las vacunas en base a las
afirmaciones de que la vacuna contenía sustancias VIH y anti-fertilidad añadido intencionalmente
para aniquilar al pueblo islámico [62] . Esta afirmación, en combinación con un devastador
funcionamiento de ensayo de drogas por la empresa P fi zer sede en Estados Unidos en el que 52
niños con meningitis murieron o desarrollaron daño cerebral permanente [63] , Virtualmente
eliminado las vacunas OPV de masas. Lamentablemente, este aumento de la incidencia de la
poliomielitis en Nigeria ha dado lugar a la reaparición de la poliomielitis importado en los países
vecinos previamente libres de polio en África Occidental y Central, como Burkina Faso, República
Centroafricana, Chad, Costa de Marfil Co, Malí y Sudán.
Curiosamente, se encontró que estas incidencias de la polio no sólo para ser debido a la de tipo
salvaje poliovirus, sino también a poliovirus circulantes vaccinederived (PVOVc). El análisis de
secuencias indica que las mutaciones puntuales y recombinación viral con enterovirus han
eliminado mutaciones atenuantes en el genoma viral OPV haciendo que el virus, una vez más
virulenta y transmisible [64] . PVOVc brotes se han producido también en otras áreas de las
vacunas OPV de bajo nivel, como la Española, China y Filipinas, fuertemente argumentar a favor
de una estrategia de erradicación rediseñado.
proteínas de la cápsida estructurales
Las proteínas de la cápsida estructurales (VP1, VP2, VP3 y VP4) de la familia
picornavirus forman la estructura icosaédrica ensamblado representado en Figura
1 . Debido a que estas proteínas necesitan asociado en un esquema altamente
ordenada para formar viriones funcionales, es intrigante que la mayoría de la
divergencia en la familia existe en estas regiones cruciales. También es
interesante que todas menos una de las proteínas de la cápside tienen un papel,
ya sea individualmente o en combinación, en la interrupción de la maquinaria
apoptótica de la célula huésped.
La cepa GDVII de virus de Theiler fue mostrado para inducir directamente
apoptosis en células huésped infectadas a través de la activación de
receptores de TRAIL y TNF. Sin embargo, el tratamiento con VP1, VP2 y VP3
proteínas de la cápside recombinantes no indujo apoptosis, aunque los
anticuerpos a VP1 y VP2 inhibió la apoptosis inducida por el virus intacto [23] .
La microscopía confocal también mostró que el virus de la encefalomielitis
aviar VP3 colocalized con mitocondrias, pero el mecanismo molecular de
acción no se resolvió [24] . En otros experimentos, el virus Coxsackie B3 VP2
ha demostrado interactuar con Siva, una proteína proapoptótica impulsado por
p53 y el factor de transcripción E2F 1, a través de una levadura-ensayo de dos
híbridos [25] . Esta interacción se demostró para mediar la inducción de la
apoptosis a través de la activación de caspasas que conduce a la escisión de
poli-ADP ribosa polimerasa (PARP), una enzima importante en la reparación
del ADN
[26] , La fragmentación del ADN, y la condensación nuclear [27] . Sin enlace ha
sido hasta ahora establecida entre las acciones de VP4 y mecanismos
apoptóticos.
proteínas no estructurales: P2
2A
Los realiza proteína picornavirus 2A divergentes funciones. Por ejemplo, la
proteína de enterovirus 2A es una proteasa, mientras 2A de los aftovirus no
soporta dicha función proteolítica. Esta divergencia tiene implicaciones
importantes para la modulación de la homeostasis apoptótica, porque la
proteína 2A media la escisión de las proteínas estructurales P1 de las
proteínas no estructurales P2 y P3. Los experimentos utilizando mutagénesis
dirigida de
 revisión Tendencias en Microbiología Vol.14 No.1 de enero de de 2006 31

Cuadro 2. La apoptosis

Muchos virus matan las células infectadas ya sea a través de un evento citopático o apoptosis o
ambas [sesenta y cinco] . La apoptosis describe una característica morfológica de las células que (un) (si)

se ha correlacionado con varios eventos moleculares morir, pero es importante tener en cuenta
que la muerte celular apoptótica implica un espectro de características y mecanismos que tienen
algunas características en común con necrosis [66] . En términos generales, sin embargo, las
células apoptóticas exhiben típicamente la expresión de fosfatidilserina en la LEA exterior fl et de la
membrana plasmática (evidente a través de la unión de anexina V al lípido expresado), la
despolarización mitocondrial (evidente por la pérdida de potencial de membrana mitocondrial),
permeabilización de la membrana externa celular (evidente a través de la intercalación de tinte en
ácidos nucleicos celulares) y, finalmente, la escisión de ADN (evidente a través de escalera de
ADN). La cascada de eventos responsables de estos cambios morfológicos se ejecuta
principalmente por la familia de las caspasas de aspartato proteasas de cisteína. Estas caspasas
son residentes en las células como zimógenos y requieren consolidación y posterior escisión que
se active. (C)
receptor de muerte
Las mitocondrias

Figura I contornos la vía apoptótica clásico inducida a través de la ligadura de los receptores de
subasta
muerte, tales como Fas (CD95).
trabajo reciente implica la mitocondria como un punto de suma central para señales que
inducen la apoptosis y las señales que inhiben la apoptosis. Además, estos orgánulos son un apoptosoma Caspasa 8 de la
almacén para las proteínas con múltiples funciones en la cascada apoptótica. Por ejemplo, una vez
AIF / Endo G
que el potencial de membrana mitocondrial se pierde, los factores celulares, tales como
caspasa 3
endonucleasa G y factor inductor de apoptosis (AIF) se liberan en el citosol a una mayor unidad de
la cascada apoptótica. Aunque se conocen las funciones de muchas de estas proteínas en la
caspasa 3
apoptosis, la cinética reales de participación mitocondrial en el proceso de apoptosis es todavía
objeto de debate.

Muchos virus han desarrollado mecanismos para inhibir o inducir la apoptosis tanto en las
células infectadas y no infectadas. Por ejemplo, el VIH puede inducir la muerte en células no
infectadas a través de la ligación de gp120 proteínas de la envoltura con receptores celulares CD4
y CXCR4 [67] . Sin embargo, más interesante que la capacidad de inducir la muerte espectador es
la capacidad de un virus para inhibir la apoptosis en las células infectadas. Por ejemplo, el molusco
contagioso codifica virus para la proteína v-Flicelike inhibitoria (v-FLIP), que compite con las
caspasas de acogida para los dominios en proteínas adaptadoras de unión para inhibir la
caspasa-8 de activación. Esto a su vez silencia efectivamente cualquier señal pro-apoptóticos
núcleo
Figura I. características clásicas de la apoptosis. Las células apoptóticas ( un), en comparación con las células de
control ( si), mostrar condensación nuclear, indicado por el núcleo denso en electrones y la hinchazón mitocondrial
(resaltado por las flechas). Esta morfología resultados de una serie de eventos ordenados ( C) que culmina en la
fragmentación del ADN. La barra de escala Z 2 metro metro. Definiciones: Valor mínimo, un mediador de apoptosis;
Endo G, endonucleasa G.

aguas arriba, tales como la ligadura de receptor Fas y trimerización. Dado que las células que
experimentan apoptosis tienen una capacidad reducida para viriones producen,
la comprensión de cómo los virus manipulan componentes de la vía apoptótica es crucial para
mayor aclaración de la patogénesis viral.

proteínas del virus de Theiler 2A indican que no es necesaria para la replicación zVAD.fmk (Z-Val-Ala-Asp (OMe) -CH 2 F) se ha demostrado que inhiben la
del virus de Theiler in vitro pero se requiere para actividad 2A [35] lo que sugiere que 2A reconoce una secuencia consenso de
en vivo virulencia [28] . Durante la inducción de apoptosis clásico, eIF4GI y eIF2 un escisión más amplia. Sin embargo, esta observación requiere un examen más
son escindidos por la caspasa-3 activa, que a su vez dependiente de la detenido, porque la actividad poliovirus 2A no se vio afectada por el tratamiento
caperuza inhibe la traducción [29] . Poliovirus ha adaptado una estrategia zVAD.fmk
similar, y durante la infección proteína 2A, junto con proteasas celulares, pero [30] . En general, aunque está claro que la proteína 2A tiene un papel en la apoptosis
no caspasas, escinde eIF4GI a la traducción de la célula huésped de inhibición. inducida por el virus, el punto en la cascada apoptótica en la que las funciones 2A
Parece que el poliovirus 2A puede escindir eIF4GI tanto directa como sigue siendo desconocido.

indirectamente. Esta escisión indirecta se produce a través de la activación de

las proteasas celulares [30] . Del mismo modo, rinovirus hiende tanto eIF4GI y
eIF4GII, pero los sitios de corte son diferentes, y al menos una parte de estos
productos de escisión localizar al núcleo [31] . Sin embargo, las implicaciones de
esta localización aún no se han determinado.
Debido proteína 2A de algunos miembros de la familia picornavirus es una
proteasa, experimentos que muestran que la fragmentación induce poliovirus
2A ADN y condensación de la cromatina [32] no son sorprendentes. Del mismo
modo, los informes de enterovirus 71 proteína 2A que causan la fragmentación
del ADN y la escisión de PARP [33] Y evidencia de que tanto el rinovirus y el
virus Coxsackie 2A cleave citoqueratina 8 [34] , Un componente de la red del
citoesqueleto, se espera. Además, en los rinovirus, inhibidor de la pan-caspasa
2B
La proteína picornavirus 2B induce la formación de numerosas vesículas que se
cree ser importante para la liberación del virión - sin embargo, los mecanismos
de formación y la regulación de la vesícula no están claras. De levadura de dos
sistemas híbridos han mostrado que tanto el poliovirus y las proteínas
coxsackievirus 2B muestran una auto-af nidad fi, y la transferencia de energía
por resonancia de fluorescencia análisis (FRET) se ha demostrado la formación
de dímeros y tetrámeros 2B [36] . Estos hallazgos corroboran la identificación de
poliovirus 2B como un viroporina [37] . Viroporinas son proteínas formadoras de
poros transmembrana que participan en una amplia gama de funciones virales [37]
. A través de la formación de los canales de membrana, viroporinas alteran la
permeabilidad de membrana a los iones, y, finalmente, inducen el desmontaje
del aparato de Golgi

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FAS, TNF o TRAIL

MHC I regulación Inmune ?
a la baja célula

2C caspasa 8
California 2+
Na + (?) Las mitocondrias ? DTO

2B CD27
Siva
2B Ca 2+ citocromo C caspasa 9 VP2
Apaf-1 dATP
?

IFN β VP3 ? apoptosome

↓ Traducción
3C
IL-6
IL-8 L
? caspasa 3 procaspasa 3
PABP
Golgi IFN- γ 2A
eIF4B
G
F4

PARP
eI

? p53
?
Núcleo 3C
aparato de La apoptosis? ?

Retículo
L* P4
endoplásmico Histone3
2A MA
CREBOCT-1 ↓ Transcripción

2B 3A? ? ? icrotú
bulos
Los m
California 2+
3CD
2B 3C

8
2B

na
rati
que
Ca2 + 2B

cito
Tendencias en Microbiología

Figura 2. alteraciones canónica de la ruta apoptótica por proteínas de picornavirus. flechas grises indican vías endógenas; flechas negras ilustran la función de las proteínas virales. flechas discontinuas representan observaciones de que aún no
se han asociado con un específico mecanismo de acción, mientras que las flechas continuas representan mecanismos fi cados. Definiciones: Apaf-1, peptidasa apoptótica factor de activación; CD27, miembro de la familia del factor de necrosis
tumoral; DISCO, induce a la muerte complejo de señalización; eIF4B, iniciación de la traducción eucariótica 4B factor de; MAP4, la proteína 4 asociada a microtúbulos; PABP, poli (A) -la proteína de unión.

complejo durante la infección poliovirus [38] . Además, la permeabilidad de
estos canales puede ser regulada. Por ejemplo, la expresión de poliovirus
2BC, en contraposición a la expresión separada de 2B y 2C, intensi fi ca la
capacidad de 2B a la función como un viroporina [39] , Lo que sugiere una
complejidad adicional en el proceso de formación de poros. Además, la
expresión de la proteína 2B de coxsackievirus 3B provoca una disminución de
Ca intracelular 2 C la señalización entre el retículo endoplasmático (ER), Golgi y
las mitocondrias en las células huésped infectadas mediante la inducción de la
fuga de Ca 2 C en el citosol, y al mismo tiempo provoca un aumento en el influjo
de Ca extracelular 2 C. Estos eventos, a su vez, suprimen las respuestas de
células apoptóticas acogida por mecanismos que aún no están claras, aunque
se ha sugerido que una disminución en luminal Ca 2 C niveles podrían perturbar
un ERdependent, Ca 2 C- vía apoptótica sensible [40] .
2C
proteína 2C es una altamente conservada [41] proteína multifuncional que ha
sido demostrado que se unen a las membranas y ARN. En muchos
picornavirus, tales como poliovirus, se une 2C a la 3 0 el final de la replicación
de hebra negativa intermedio y es crucial para la replicación viral [42] .
El tratamiento con agentes farmacológicos y mutagénesis dirigida al sitio ha
demostrado que viral 2C proteína también tiene un papel en la encapsidación
viral [43] . Este efecto también se ha demostrado en vivo mediante el uso de un
enterovirus adaptado a ratón que adquirió cuatro aminoácidos mutaciones de
ácido en la región 2C [44] . Del mismo modo, induce 2C virus de la
encefalomielitis aviar apoptosis en células de embrión de pollo y células COS7
mediante la activación de la cytochrome- C -caspase-9 vía
[45] . Desafortunadamente, el mecanismo de acción para 2C aún no se ha
determinado para esta vía.
proteínas no estructurales: P3
3A
Poliovirus 3A existe como un dímero [46] y es crucial para la replicación de
viriones. 3A también parece tener un papel en la alteración de ER-toGolgi la
trata, lo que facilita la evasión del sistema inmune del huésped mediante la
inhibición de la interleucina-6 (IL-6), IL-8 e IFN si [ 47,48] . Además, la
acumulación de aviar 3A virus de la encefalomielitis en el ER permeabiliza las
membranas celulares [49] y por lo tanto podría alterar la homeostasis de
apoptosis mediante la liberación de las reservas de calcio intracelular. La
capacidad de 3A para localizar a los orgánulos se confirmó por estudios que
muestran 3A de la fiebre aftosa, la boca

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Tabla 1. Las proteínas de la familia de los picornavirus con funciones y mecanismos putativos para apoptosis Protein inducción
la función viral Función en la apoptosis Mecanismo refs
Estructural
VP1 Sesenta de cada una de las cuatro proteínas de la cápside viral secuestro de PARP Desconocido [24]
VP2 se asocian para formar la cápside icosaédrica. VP1, VP2 y VP3 escisión de PARP Interacción con Siva [25,27]
VP3 se combinan para formar la pared exterior de la cápside y VP4 La activación de la caspasa-3 Desconocido [24,81]
VP4 parece servir como un interruptor para disociar la cápside (ver FiguraDesconocido Desconocido Ninguna

1 en el texto principal)

No estructural
L Proteasa que inhibe la traducción dependiente de la caperuza a antiapoptótico Desconocido [22,82]
través de escisión factores de iniciación de traducción

2A Proteasa que inhibe la traducción dependiente de la caperuza a la fragmentación del ADN; condensación de la cromatina; Desconocido [32-34]
través de escisión factores de iniciación de traducción escisión de PARP; hendidura eIF4G

2B viroporina antiapoptótico Altered Ca 2 C señalización [40]

2C formación cebador Protein-nucleótido La activación del citocromo C y la caspasa-9 Desconocido [45]
3A Componente de complejo de replicación viral antiapoptótico Inhibe la secreción de [48,53]
citoquinas
3B De forma covalente se une a 5 0 terminar de ARN viral como cebador Desconocido Desconocido Ninguna

para la replicación del genoma viral

3C Cisteína peptidasa que escinde proproteína viral en activa las caspasas Cleaves proteína [4,83]
mitades separadas microtubuleassociated 4

represión de la transcripción respuesta inmune Evasión

3D ARN polimerasa Desconocido Desconocido Ninguna

virus de la enfermedad de localización nuclear a la periferia [50] . Curiosamente,
singlemutations en poliovirus 3A dieron como resultado la incapacidad del virus para
inducir la muerte celular en células Vero mientras que todavía inducir la muerte en
células HeLa [51] , Un hallazgo que apoya la observación de que una mutación
puntual en aftosa virus de la enfermedad 3A permite la adaptación a un nuevo
huésped animal [52] . Más directamente, poliovirus 3A se ha demostrado que inhibe
la apoptosis inducida por TNF por eliminación del receptor de TNF de la superficie
celular a través de la interrupción de la proteína de la trata [53] .
3B (VPg)
proteína viral 3B, o VPg, se une covalentemente al 5 0 del ARN viral y actúa
como un cebador para la iniciación de la replicación del genoma viral [54] .
Debido a que el genoma viral es incapaz de replicarse sin unión 3B, 3B sirve
como un elemento regulador importante en la replicación viral.
La proteína picornavirus 3B no ha sido implicado directamente en la
inducción de la muerte de la célula huésped, pero 3B y el precursor de 3AB
son de crucial importancia para especi fi acogida de la ciudad y el tropismo del
virus. Análisis de mutantes de deleción 3B sugiere que la presencia y el
número de copias 3B en virus de la fiebre aftosa se relaciona directamente con
la patogénesis y el tropismo [55] . Además, parece que la proteína 3AB realiza
una función diferente de 3A, lo que sugiere que 3B regula la función 3A [46] .
que podrían tener un papel importante en la alteración de la homeostasis de la
apoptosis. Por ejemplo, el evento de escisión 3CD podría potencialmente
funcionar como interruptor amolecular que facilita la persistencia viral ( Recuadro 3 ).
Poliovirus proteasa 3C se ha demostrado que induce una muerte dependiente de
caspasa en células HeLa como se mide por tanto la escisión de ADN y escisión de
PARP [4] . Protein 3Cmediated de escisión de la proteína de unión a TATA-might
células directamente Elimínese en insulto apoptótico [57] , Porque una reducción de
proteínas de unión a TATA-se ha demostrado que altera el ciclo celular y
potencialmente inducir apoptosis [58] . La capacidad de 3C para inducir la
apoptosis podría ser preservada a lo largo de la familia de los picornavirus, porque
enterovirus 71 proteína 3C también induce dependiente de caspasa de la
apoptosis en una línea celular neural humana tal como se mide por la escisión de
PARP
[5] . Por otra parte, se ha demostrado que el poliovirus 3C, además de la
echovirus 1 y los rinovirus 14 proteínas 3C, puede escindir el componente
p65-de RelA de NF k B y NF de este modo de interrupción k la respuesta inmune
innata B-dependientes [59] . Además, 3C poliovirus, combinada con una
actividad desconocida derivada de la célula huésped, provoca la degradación
de p53 tanto en vivo y in vitro [ 60] .
3D
proteína viral 3D es un dependiente de ARN bien caracterizado ARN
polimerasa que en asociadas rinovirus con la 3 0

extremo del genoma viral. Aunque 3D no presenta especí fi cos corrección

3C
La proteína picornavirus 3C es la proteasa chymotrypsinlike primaria
responsable de la escisión de la poliproteína en restos funcionales [56] . Como
se ilustra en Figura 1 , La proteasa 3C transitoriamente existe como una
proteína de fusión 3CD, que se autoprocessed luego en 3C y 3D. Es
importante destacar que, muchas proteínas virales intermedios, tales como
3CD, son productos estables con espec cas funciones fi. La estabilidad y las
potenciales funciones alternativas de estas proteínas sugieren
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habilidades, 3D no parece proporcionar un elemento regulador, ya que P1 y P2
virus quiméricos no son competentes para la replicación [61] . no se ha
observado un específico papel para la proteína en 3D en la inducción de
apoptosis.
Foco de los esfuerzos futuros
Hemos reunido los datos de toda la familia de los picornavirus para describir
las funciones canónicas de viral
34 revisión Tendencias en Microbiología Vol.14 No.1 de enero de de 2006
interruptor de la muerte cuadro 3. Molecular
Como un virus de ARN de cadena positiva puede persistir durante años en el huésped es
desconocida. Sin embargo, un interruptor molecular en el que la localización y actividad de 3C
proteína viral se controla por la asociación con 3D es un mecanismo potencial intrigante,
especialmente en conjunción con los recientes informes de infecciones por poliovirus persistentes [14]
. En un modelo de interruptor de tal molecular, 3CD sería realizar una función diferente con
respecto a la homeostasis de apoptosis en comparación con cualquiera 3C o 3D solo. Basándose
en los informes descritos más adelante, se sugiere que la localización alterado y la actividad de
3CD comparación con 3C podría resultar en el control diferencial de la apoptosis celular y la
persistencia viral.
Mecanismo de la muerte 3C mediada
enterovirus 3C [68] y 3C poliovirus [69] poli cleave (A) -la proteína de unión, que a su vez inhibe la
traducción de ARNm endógeno [69]
a través de la interrupción de poli (A) de unión a la asociación de proteínas con el factor de
iniciación eucariótico 4B [70] . Además, la escisión de la poli (A) de unión a proteína por 3C
poliovirus [71] y 3C enteroviral [72]
se ha demostrado que inhibe tanto endógenas [72] y la traducción de proteínas virales [71] .
Además, factores de transcripción tales como Oct-1 [73]
y el elemento AMP-respuesta cíclica de unión a proteína (CREB) [74] se escinden por 3C
poliovirus. Debido a la escisión de los factores de transcripción en el citosol se sabe que causa
apoptosis, estos eventos, junto con la inhibición de la nueva síntesis de proteínas, probablemente
darán como resultado una respuesta apoptótica mitocondrial dependiente clásico.
Mecanismo de la muerte mediada por 3CD
La proteína viral 3D se ha demostrado que contienen una señal de localización nuclear [75] , Y hay
pruebas de que el 3D induce la translocación de 3CD al núcleo [76] . Debido a que la proteasa de
fusión 3CD es 100-1000
proteínas con respecto al control de la homeostasis de apoptosis en las células
huésped infectadas. Hay algunos problemas inherentes a la extrapolación de
la función de estas proteínas virales de esta manera. Por ejemplo, hemos
sugerido que la proteína 3C de picornavirus es una proteasa que induce la
apoptosis, y aunque esta caracterización es el caso del virus de la polio, es
una suposición que necesita ser examinado en otros miembros de la familia,
como el virus de Theiler.
Aunque las proteínas virales expresadas individualmente mantienen el
potencial de funcionar de manera diferente de lo que hacen cuando se expresa
durante la infección, la oportunidad de examinar estas proteínas en forma
aislada es una poderosa herramienta para la caracterización de la función viral.
Así, aunque algunas de las extrapolaciones descritos anteriormente podrían
resultar incorrectas, en muchos casos el uso de nuestras funciones previstas
como una base experimental hará que sea posible comenzar a abordar varias
cuestiones pendientes ( Recuadro 4 ). Es probable que el trabajo futuro nos
permitirá reducir los posibles mecanismos de acción de estas proteínas virales
y poner de relieve las divergencias reales que podrían ofrecer nuevas
estrategias terapéuticas y de control.
Aplicando las funciones canónicas previstas a uno de los tres
outstandingquestions, ofrecemos UN MODELO para explicar la capacidad de
los picornavirus a persistir en las células huésped ( Recuadro 3 ). Aunque queda
por ver si nuestra extrapolado
4. Caja de preguntas pendientes
¿Cuál es el mecanismo que permite a los picornavirus permanecer latente en una célula huésped?
¿Qué agentes farmacológicos se pueden utilizar para el tratamiento de los picornavirus?
Picornavirus son capaces de ser aclarado a través de un mecanismo de nonlytic?
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veces más e fi ciente en el procesamiento del sitio de escisión Q-G entonces 3C solo
[77] , Es posible que un subconjunto único de factores de transcripción se escinde directamente por
3CD [78] o que intranuclear procesamiento de 3CD para producir 3C permita la escisión de los
factores de transcripción que normalmente no accesibles a 3C 3C mediada [73,78] . escisión Por otra
parte, mediada por 3C intranuclear procesamiento de 3CD a 3C podría permitir de la proteína de
unión a TATA- [57] , Resulta en la inhibición global de la transcripción celular [79] . La escisión de los
factores de transcripción implicados en la activación de la transcripción, tales como Oct-1 [73,78] , O
la inhibición de la formación de complejos entre la proteína de unión a TATA-y la caja TATA podría
resultar en la activación de una vía de la muerte 3C comparedwith alternativa solo o, evenmore
emocionante, podría inducir cambios transcripcionales que permiten que el virus de persistir en las
células infectadas.
Modelo de persistencia viral
Proponemos que 3D actúa como una chaperona molecular cuando se asocia con 3C en el
complejo 3CD, dando como resultado la localización diferencial de 3CD comparación con 3C solo.
Es posible que la escisión diferencial de especí fi co proteínas núcleo localizadas-y factores de
transcripción y la represión global de la transcripción celular podría facilitar la persistencia viral. Por
lo tanto, el equilibrio de 3CD y 3C en una célula infectada funcionará como un interruptor para
controlar la persistencia viral frente a la apoptosis de la célula huésped. Es notable que un tipo
similar de sistema de regulación de la proteína viral ya ha sido identificado fi: actividad 3C está
regulada por motivos inhibidor de serina proteasa en el resto 2C [80] . Por lo tanto, una hipótesis
comprobable es que la escisión 3C-mediada de los factores del huésped en los resultados de
citosol en la muerte celular, mientras que la escisión de los factores del huésped 3CD mediada en
los resultados de núcleo en la persistencia viral.
mecanismo es correcta, la metodología empleada para crear thismodelwill ser
recurso auseful para otras investigaciones.
La patología de los picornavirus se basa en la capacidad del virus a las
células de matar. Lamentablemente, el mecanismo por el cual se produce esta
muerte todavía no está claro, pero uno de los posibles mecanismos por los cuales
las células infectadas mueren es la apoptosis. La comprensión de cómo los
miembros de la familia de los picornavirus son capaces de gestionar la
homeostasis de acogida apoptótica es crucial para el desarrollo de tratamientos y
el control de la propagación viral. A través del examen de los miembros
relacionados de la familia de los picornavirus, hemos propuesto una serie de
funciones canónicas que, aunque no probada, proporciona una visión de los
picornavirus y la muerte celular.
Agradecimientos
Estamos en deuda con la orientación proporcionada por cuatro evaluadores expertos. Este trabajo
fue apoyado por una beca de la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple (RG-3636) y por Donald y
Frances Herdrich.
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