Psicofarmacología Tema IV Psicoestimulantes

Tema 4: Estimulantes del comportamiento

1. Introducción
2. Anfetaminas y cocaína
2.1. Aspectos generales
2.2. Efectos y mecanismo de acción
2.3. Anfetamina y cocaína como drogas de abuso
3. Metilxantinas
3.1 Principales metilxantinas
3.2 Efectos, mecanismo de acción y potencial de abuso
4. Tabaco y Nicotina
4.1 Aspectos generales
4.2 Efectos y mecanismo de acción
4.3 Dependencia y abuso
4.4 Tabaco y enfermedad

1. Introducción:
Existe un amplio grupo de sustancias conocidas como estimulantes del comportamiento y su ca-
racterística es que aumentan el estado de alerta y provocan activación en el individuo.
Difieren en su estructura química, su mecanismo de acción y tipo de activación conductual. En
este sentido, según la activación conductual producida existen 2 categorías de estimulantes:
− Analépticos: fundamentalmente activan la función cardiorrespiratoria (estricnina, bicuculi-
na, picrotoxina)
− Psicomotores: sólo este grupo supone un problema desde el punto de vista del abuso y por
tanto es el que estudiaremos como psicólogos.
¿Qué son los estimulantes psicomotores? Sustancias que aumentan el estado de alerta e incre-
mentan la actividad motora, verbal y cognitiva del sujeto (actividad psicomotora). La mayoría de
ellos también disminuyen el sueño y el apetito.
Dentro de los estimulantes psicomotores hablamos de 2 tipos:
• Potentes (conocidos como simpaticomiméticos): cocaína, anfetaminas.
• Menores (o no simpaticomiméticos): nicotina, metilxantinas.

2. Anfetaminas y cocaína
2.1 Aspectos generales (Tienen un mecanismo de acción parecido).
ANFETAMINA: es un producto sintético creado en 1887 por L. Edeleano (químico e inventor
rumano). En el siguiente siglo la sustancia pasó desapercibida hasta que Gordon Alles en 1927 la re-
tomó para investigar sus propiedades, y en base a ellas, se introduce la anfetamina como sustituto de
la efedrina (tratamiento del asma como descongestionante) y se introduce en la práctica clínica.
Hasta hace pocos años se usaba para tratar trastornos como la obesidad o la depresión. Hoy ya
no, pero sí se usa un derivado para la hiperactividad y la narcolepsia.
La anfetamina se usó mucho en conflictos bélicos (Guerra Civil Española y II GM) para evitar el
cansancio y aumentar el estado de alerta de los soldados. En la década de los 50-70 se introduce en
ambientes estudiantiles, primero para mejorar el rendimiento y después para uso lúdico/recreativo.
Químicamente es parecida a las catecolaminas y en su forma pura es amarillenta. Su fórmula es
β-Fenil-Isopropil-Amina. Existen 3 formas de anfetamina usadas normalmente:
− D-Anfetamina: la más potente Si la molécula se pliega a la izquierda
− L-Anfetamina: la más débil (L) o la derecha (D) (influye en la
− L,D-Anfetamina (Racémica): potencia media potencia del efecto).

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Además de anfetamina, en el mercado hay otros productos derivados y son sustancias de abuso.
Uno de ellos es la metanfetamina (incluso más potente que la D-Anfetamina) y normalmente se pre-
senta en 2 formas:
Su estado determina la vía de administración y
• Polvo (conocida como speed, crank o meth) la velocidad del efecto. (En el cine, la policía
• Cristal (conocida como ice) prueba el polvo para saber si es anfetamina o
cocaína pues la cocaína es amarga).
Otra sustancia de abuso derivada de la anfetamina es el metilfenidato (Ritalin), en principio se
usa como medicamento (tratamiento de TDAH) pero también se usa como sustancia de abuso.
Otras drogas de diseño estarían a medio camino entre alucinógenos y estimulantes psicomotores:
− NMDA (Éxtasis o Adán): metileno-dioxi-metilanfetamina
− MDE (Eva): metileno-dioxi-etanfetamina
− MDA (píldora del amor): metileno-dioxi-anfetamina
− MDEA (Expediente X): metileno-dioxi-N-etil-anfetamina
Además de esos productos sintéticos, hay una serie de productos naturales con efectos parecidos
a la anfetamina:
• Cantinona: principal componente del KHAT (arbusto que crece en África). Se mastica la
hoja o los brotes. Es un estimulante muy parecido a la anfetamina. En principio sólo se consume en
la zona donde se produce porque su principio activo se reduce rápidamente. La metcantinona (aná-
logo sintético) también se consume en otros lugares (USA y Rusia principalmente).
• Efedrina: principal componente de la hierba china Ma Huang, conocida como efedra. Crece
en zonas desérticas de todo el mundo. La efedrina no es muy eficaz como droga de abuso pues no
atraviesa demasiado bien la barrera hematoencefálica (por eso aunque nos comiéramos todo el de-
sierto notaríamos muy poco efecto).
# Las vías de administración de la anfetamina dependen de la finalidad que se persiga con ese
consumo.
Por la vía oral el efecto es lento, se suele hacer en pastilla, se usa en tratamiento del TDAH, nar-
colepsia o para reducir la fatiga y aumentar el estado de alerta. Es lenta porque es una base de
pKa=9,9, no obstante los efectos aparecen a los 30 min. y pueden durar varias horas, su vida media
suele ser 12 horas. Como droga de abuso no se usa esta vía, sino otras que potencian el efecto:
− Inyectada: cantinona, metcantinona, anfetamina, metanfetamina.
− Esnifada: droga en polvo, speed, cantinona, metcantinona.
− Fumada/inhalada: Ice (cristal)

COCAÍNA: se obtiene del árbol de la coca (zona tropical de los Andes) por tanto se trata de un
producto natural. Su cultivo y el mascado de la hoja se remonta al 5.000 a. C. Se introdujo en Euro-
pa por los colonizadores españoles. El principio activo de la planta lo aisló Albert Niemann en 1859
(científico alemán). Al principio el consumo era recreativo y normalmente se realizaba a través de
bebidas populares en la época, como por ejemplo el vino Mariani (creado en 1863 por Angelo Ma-
riani, científico corso -italiano-); contenía 0,3 g/l de cocaína (es poca la concentración sin embargo
la combinación de cocaína con alcohol potencia los efectos de esta droga).
Este vino inspiró la creación de la Coca-Cola a finales del s. XIX por John Pemberton (farma-
céutico de Gerogia -USA-). Contenía 0,02 g/l de cocaína y también cafeína, de ahí su nombre (coca
por la cocaína y cola porque la cafeína se extrae de la cola). Inicialmente era verde y se vendió por
primera vez en 1887. La cocaína fue suprimida de la fórmula en 1903.
El uso médico de la cocaína es más limitado que el de la anfetamina. Freud fue un asiduo consu-
midor de cocaína y fue el pionero en su uso terapéutico recomendándola para el dolor (él la usaba
para tratar el dolor del cáncer que le produjo su muerte), incluso para tratar la adicción a la morfina.

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Aparte de su efecto psicoestimulante, la cocaína también tiene un efecto anestésico. Karl Koller
(oftalmólogo) fue el primero en usarla por su función anestésica (precisamente por indicación de
Freud que le comentó ese efecto). En la actualidad aun se usa para operaciones oftalmológicas.
Actualmente, la cocaína es la droga más consumida a nivel mundial sólo superada por el canna-
bis. En la década de los 30 cayó su consumo por la extensión en el uso de la anfetamina pero cuan-
do ésta se prohibió en los 60, la cocaína volvió a consumirse de forma masiva.
En estado puro es como un polvo blanco (nieve) y de sabor amargo. También se consume de
otros modos. El más básico es mascando la hoja tal y como se hace en las zonas de su producción y
cultivo, simplemente se mastica (mezclada con ceniza o cal -productos alcalinos- para mejorar su
absorción), el jugo se traga y la hoja se tira. Este consumo es menos peligroso pues la cantidad de
coca es de 0,5-2% en la hoja, además la absorción se realiza desde el tubo digestivo, su pKa es alto
y por tanto la absorción es lenta, suficiente para producir efecto pero con poco poder adictivo.
Otra forma de consumirla es la pasta de coca (sulfato de cocaína). Se obtiene de la hoja, macha-
cándola y mezclándola con otros productos (ácido sulfúrico, amoníaco, gasolina, petróleo...). En la
calle se conoce como bazuco, paco, pasta o base. Su concentración es del 60-80% y se consume fu-
mada (porque es resistente al calor).
El siguiente paso en el refinamiento de la cocaína se conoce como clorhidrato de coca (es la co-
caína en polvo, la más típica) en la que se mezcla con ácido clorhídrico. La concentración es muy
elevada, cercana al 90%. Se caracteriza por ser muy liposoluble e hidrosoluble, de modo que puede
inyectarse, inhalarse, tomarse a través de membranas mucosas, esnifada... casi cualquier vía. La vía
fumada no suele usarse porque el calor la destruye.
# Hay una forma de cocaína aun más potente, la cocaína libre de base (se trata de la cocaína
pura, es tremendamente liposoluble de modo que llega al cerebro rápida y fácilmente). En el pasado
se obtenía mezclando el clorhidrato de cocaína (cocaína en polvo) y éter o alcohol, esta mezcla se
calienta y el vapor formado se inhala, siendo este vapor la cocaína libre de base. Este uso está prác-
ticamente desaparecido ya que es muy peligroso manipular productos inflamables. Hay otro tipo de
cocaína libre de base menos peligrosa en ese sentido, el crack.
El crack es un precipitado de cocaína libre de base que se obtiene mezclando el clorhidrato de
cocaína con amoníaco, se caliente la mezcla y se deja que se evapore el líquido, lo que queda es el
precipitado. Luego se calienta y se inhala el vapor. Este precipitado al calentarse cruje, de ahí el
nombre de crack, por los crujidos. El crack es la forma más potente y adictiva de la cocaína.
Dependiendo de la vía de administración el poder adictivo varía:
- Si es oral la adicción es leve (porque se absorbe lentamente y en poca cantidad)
- Si es esnifada es más rápido.
- Si es inhalada/fumada/vía intravenosa los efectos son inmediatos.
Cuanto más rápido es el efecto mayor es la adicción. El efecto suele durar 30 minutos y la
vida media es algo menos de 1 hora.
Cuando la cocaína se consume con alcohol se genera el cocaetileno (es un metabolito activo que
sigue teniendo efectos, inhibe/bloquea la recaptación de la dopamina DA).
Hay una combinación muy frecuente que se conoce como speedball, se trata de una mezcla de
anfetamina o cocaína mezclada con heroína. Se da en adictos para evitar el efecto de rebote negati-
vo por efecto de la anfetamina. Es una mezcla (inyectable) muy peligrosa pues la anfetamina/cocaí-
na es estimulante pero la heroína es depresora de modo que el organismo está siendo llevado al ex-
tremo de dos polos opuestos y puede ocurrir un colapso.
2.2 Efectos y mecanismo de acción: Los efectos de la cocaína y anfetamina son muy parecidos
(con alguna diferencia). La anfetamina dura 1 o 2 horas y la cocaína 30 minutos. De modo que
en realidad la anfetamina es más potente pero se consume más la cocaína por su efecto de carác-
ter más placentero.

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Estos efectos se deben a que tanto una como otra favorecen la transmisión monoaminérgica
(Dopamina DA, noradrenalina NA, serotonina 5-HT), aunque cada una lo hace de distinto modo.
• En el caso de las anfetaminas, cuando la dosis es mediana (normal) se bloquea la recapta-
ción y se favorece la liberación monoaminérgica. Esto lo realiza la anfetamina obligando al trans-
portador de la monoamina a trabajar de manera inversa. Es decir, el transportador coge a la anfeta-
mina y la lleva dentro de la célula, allí coge al NT y lo saca fuera (esto ocurre en la membrana y en
la vesícula). Así en lugar de introducir la monoamina, la saca fuera, lo que introduce es anfetamina
(ésta usurpa el lugar de la monoamina en el transportador, así queda bloqueada la recaptación).
La anfetamina se va de esa neurona cuando el nivel baja en sangre y ese mecanismo se desactiva.
Si la dosis es muy alta, a este mecanismo se le une otro, se bloquea la degradación (inhibe a las en-
zimas MAO -enzimas implicadas en la degradación-).
¿Por qué sólo una dosis alta de anfetamina afecta a las MAO? Por cuestiones de afinidad. En do-
sis bajas la afinidad es débil y cuando la cantidad es alta, aunque la molécula se separe pronto (rápi-
damente) otra molécula de anfetamina se une a las MAO.
• El mecanismo de acción de la cocaína, fundamentalmente bloquea la recaptación de mo-
noaminas y en menor medida puede favorecer la liberación (este mecanismo aun no está claro).
La anfetamina tiene más potencia para bloquear la recaptación de NA y DA y menos potencia para
la recaptación de 5-HT. En la cocaína pasa lo contrario, se potencia el bloqueo de recaptación de 5-
HT y en menor medida de DA y NA.
Los efectos anestésicos de la cocaína ocurren de manera local y se deben a que la cocaína blo-
quea los canales de Na+ (estos canales se abren o cierran según el voltaje del potencial de acción).
Como consecuencia de la potenciación de los sistemas monoaminérgicos se observan ciertos
efectos, que si son sobre el SN son llamados efectos centrales o comportamentales; y si ocurren so-
bre el SNP son efectos periféricos, fisiológicos o no comportamentales.
Los efectos centrales tienen carácter placentero, son eufóricos (autoconfianza, disposición de
ánimo elevado, extrema felicidad, plenitud de energía…). Estas sensaciones son especialmente in-
tensas cuando la droga, anfetamina o cocaína, se administra vía inhalada, esnifada o vía intravenosa
ya que la disponibilidad de la droga en la sangre es muy alta y de forma repentina (es lo que se co-
noce como rush o subidón). Esta sensación placentera actúa como un reforzador positivo de la con-
ducta y hace que esta conducta de consumo se mantenga. El potencial adictivo de esta conducta se
incrementa porque se refuerza el vínculo entre droga y conducta.
La potenciación del estado de ánimo es responsable del consumo en las primeras etapas (mante-
nimiento). Todas las drogas adictivas comparten esta fase de potenciación del estado de ánimo (el
LSD no provoca esta potenciación en el ánimo y por tanto no es adictivo, sin embargo el café sí,
aunque es una potenciación débil). Cuanto más rápido y fuerte es el efecto, más poder adictivo (el
crack es tremendamente adictivo). Una de las pruebas para ver ese efecto recompensante es, en ani-
males, ver si hay autoadministración (vía cánulas implantadas crónicamente o con la caja de Skin-
ner, depende de la droga pues en el caso de la caja de Skinner la sustancia debe ser muy liposoluble)
o técnica de condicionamiento de preferencia por un lugar.
El efecto placentero se debe a la dopamina DA, concretamente a su potenciación en la vía dopa-
minérgica cerebral, la vía mesolímibica (se origina en el área tegmentalventral ATV y proyecta a
varias estructuras límbicas, como la amígdala, la corteza prefrontal PFC y núcleo accumbens ACC).
La proyección importante para ese efecto reforzante es la que finaliza en el núcleo accumbens,
la conocida como vía de la recompensa. La misión de esta vía es hacer positivo lo que se necesita
para el individuo (comida, agua, sexo…), le confiere positividad a aquello que necesitamos para vi-
vir (se pone en marcha de forma natural). Las drogas que ponen en marcha esta vía de forma artifi-
cial son las adictivas. [Esta activación es muchísimo más eficaz que la que produce un reforzador
natural, si a un animal adicto se le da a elegir entre la droga y comida siempre escogerá la droga.]

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El núcleo accumbens ACC se divide en dos partes, corazón y shell o corteza. Esta última parte es
la relevante en la adicción de las drogas. Esto se sabe porque si se lesiona esta vía (con toxinas) o
cuando se aplica un antagonista ,se elimina ese efecto recompensante. Otros datos que apoyan esa
idea es que si aplicamos un fármaco que bloquea esta vía se elimina el efecto.
Otros efectos centrales son el incremento de la actividad motora, incremento de la resistencia fí-
sica y disminución de la sensación de fatiga. Este efecto estimulante motor se debe a la potencia-
ción del sistema dopaminérgico nigroestriado (el afectado en el Parkinson; también interviene la vía
mesolímbica).
El incremento de la resistencia física puede estar relacionado con algunos efectos periféricos
(mayor disponibilidad de glucosa y oxígeno en el músculo). No se bloquea la fatiga, la disminución
de la sensación de fatiga puede obedecer a efectos subjetivos (sensación de estar lleno de energía).
Cuando la droga desaparece, el cansancio del músculo sigue presente y es entonces cuando el su-
jeto siente fatiga. Por esta razón se controla en competiciones deportivas (la efedrina y derivados
también tiene efectos similares) a pesar de que no pasa bien la barrera hematoencefálica pero tiene
esos efectos de aumento en la disponibilidad de glucosa y oxígeno.
Otro efecto es la disminución del sueño, se tarda más en entrar en REM y la proporción de sueño
disminuye (esto ya no obedece a la dopamina).
También hay disminución del apetito (debido a la potenciación de serotina -potente anorexigéni-
co-), aumenta el rendimiento cognitivo (en tareas motoras y cognitivas, velocidad de ejecución,
tiempo de reacción...). Este efecto sólo sólo se ve en sujetos agotados o poco motivados, en un suje-
to descansado y en buenas condiciones no se observaría mejoría. En esta situación se presenta
aprendizaje dependiente del estado (si no se toma anfetamina para ir al examen, lo que se apren-
dió bajo sus efectos no se recuerda). Por tanto, se mejora la atención debido a la potenciación del
sistema mesolímbico y de noradrenalina.
Se potencia y se mejora también la motivación y ejecución sexual (se debe a la liberación de do-
pamina en el sist. límbico, núcleo del tronco, hipotálamo). Otros efectos son:
− Estereotipias: actos repetitivos sin utilidad ni finalidad (limpiar, desarmar objetos...). Se
debe a la sobreactivación del sist. nigroestriado (se ha demostrado en animales).
− Conducta psicótica: paranoia, alucinaciones visuales, auditivas, delirios de persecución o
grandeza, infección de parásitos bajo la piel, conducta hostil. (Sobreactivación de vía mesolímbica).
[Estos efectos de esterotipia y psicosis se dan en dosis altas para personas sin historial de consu-
mo o dosis bajas para consumidores habituales.]
− La cocaína en dosis elevadas induce estados convulsivos (debido al efecto anestésico, por
eso este efecto no lo tiene la anfetamina).
#El efecto más importante es la potenciación del placer (bienestar, euforia). Este efecto es una
de las razones por las que se repite y mantiene el consumo. (Se libera dopamina en las vías de re-
fuerzo o de la recompensa).
También son importantes el incremento en la actividad motora y resistencia del sujeto y disminu-
ción del sueño y el apetito.
La cocaína y anfetamina también afectan al SNP (la parte del SN fuera de la columna y el crá-
neo, nervios distribuidos por el organismo, se divide en SN Somático (controla el músculo esquelé-
tico y movimientos incluyendo los reflejos) y SN Autónomo (controla la actividad de las vísceras,
arterias y glándulas periféricas como el páncreas).
En el SN Autónomo tienen efectos estas drogas.
El SN Autónomo se divide en SN Simpático (respuesta de huida, el sujeto está en estado de peli-
gro-alerta) y el SN Parasimpático (se activa en situaciones contrarias, se almacena energía para la
huida). El efecto de estas drogas (anfetamina y cocaína) ocurre concretamente en la rama simpática
(respuesta de huida).

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El SN Simpático está formado por 2 neuronas, la pregangliónica (está en el SNC, normalmente

en la médula) y la postgangliónica (en un ganglio periférico, fuera del SNC). Esta última neurona es
la que contacta directamente con el órgano periférico. El SN Parasimpático tiene la misma estructu-
ra. ¿Por qué sólo hay efecto en el SN Simpático? Porque en esta rama participa una amina, la nora-
drenalina (la postgangliónica es noradrenérgica), en cambio en el SN Parasimpático no participa
una monoamina sino la Ach.
La droga es simpaticomimética, aumenta artificialmente los niveles de noradrenalina en esas zo-
nas, imita la actividad o pone en marcha el sist. simpático. Es indirecta porque incrementa los nive-
les del NT en la hendidura pero no produce activación directamente.
Si se seccionan las vía simpáticas no se observan los efectos periféricos de estas drogas, no obs-
tante los centinelas sí se manifiestan. Los efectos periféricos son:
− Midriasis: dilatación de la pupila (incrementa agudeza visual mejorando respuesta de huida).
− Incremento de la tasa cardiorespiratoria (para que los músculos funcionen bien en la huida).
− Vasoconstricción y aumento de la presión arterial (la piel se torna “blanca” perdiendo color).
− Broncodilatación: se abren las vías respiratorias para que entre más aire porque necesitamos
oxígeno para escapar y reaccionar mejor.
− Incrementa el nivel de glucosa en sangre facilitando la salida de ésta de los almacenes.
− Incremento de sudoración por sobreactivación (la muerte suele ocurrir por el exceso en la
temperatura corporal). La subida de temperatura es un efecto mixto ya que también interviene par-
cialmente el SNC.
Estos efectos son agudos y se observan siempre.
¿Qué ocurre después de que pasen estos efectos y los niveles de la droga bajan en sangre
Todo lo que se ha inhibido, cuando la droga desaparece se observa de forma exagerada. Cansan-
cio, letargia, sueño, cierta depresión, apetito compulsivo, hipersomnia. [Todo esto es en el consumo
agudo, no hablamos de efectos en el consumo crónico, para adictos estos efectos se agravan].
Esto ocurre porque nuestra reserva de NT ha bajado y tenemos menos reserva y además el exce-
so de NT en otras zonas se frena por mecanismo de autorreceptores. Así, cuando la droga se va, el
sistema está trabajando por debajo de lo normal (porque hay poca reserva de NT y por los autorre-
ceptores). Si este consumo agudo ha sido muy intenso en un período corto de tiempo, aparece un fe-
nómeno conocido como taquifilaxis o tolerancia aguda. Es una desaparición de los efectos (no to-
dos), ocurre por agotamiento del NT, se acaban las reservas y no se puede trabajar más.
Esta tolerancia de la vía se recupera en 24 horas. Esto es tremendamente peligroso porque desa-
parecen los efectos eufóricos, por ejemplo, pero no desaparecen los efectos cardíacos (el sistema
cardiorespiratorio no muestra tolerancia aguda en ese sentido) de modo que el sujeto sigue consu-
miendo la droga en la búsqueda de ese efecto eufórico que no aparece y sin embargo llega a una cri-
sis cardiorespiratoria.

2.3 Anfetamina y cocaína como drogas de abuso

La adicción a estas drogas se produce si el sujeto es consumidor crónico.
No todos los sujetos que las consumen crónicamente (cocaína/anfetamina) se vuelven adictos,
suele ocurrir en proporciones variables, se calcula que ocurre en el 20-30% de los casos (“cualquie-
ra con cerebro puede volverse adicto”).
Cuando se cae en la adicción se pueden presentar 2 patrones de consumo de la droga:
− Consumo regular: diario
− Consumo episódico: se consumen grandes cantidades de droga (atracones) en periodos de
tiempo separados por varios días (de fin en fin de semana).

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 ¿Cuáles son los síntomas/signos de la adicción? (3)

(1) Aparición de tolerancia: es una disminución de la potencia de la droga de manera que se
tiene que consumir una mayor cantidad de la sustancia para llegar al efecto inicial. En el caso de la
cocaína y anfetamina, existe tolerancia sólo para algunos efectos. Por ejemplo, sí hay tolerancia
para el efecto eufórico, para la reducción de ingesta ( interviene la vía de 5-HT, por esto no es bueno
para tratar la obesidad porque el sujeto se volvería adicto al desarrollar tolerancia). No hay toleran-
cia para los efectos del sueño. Hay tolerancia inversa, se incrementa el efecto con una misma canti-
dad, esto ocurre para los efectos de conducta estereotipada, psicosis y actividad motora.
(2) Craving: (conocido como “dependencia psicológica”) es un deseo intenso de consumir o
ansiedad compulsiva por tomar la droga. Cuando aparece craving hablamos de un cerebro adicto y
supone el principal síntoma de adicción y el más difícil de combatir (hay quien dice que no se puede
combatir, que se es adicto toda la vida). Además es el principal responsable del mantenimiento de la
conducta adictiva y culpable de las recaídas. El craving no desaparece nunca de la vida del sujeto.
(3) Dependencia física o síndrome de retirada/abstinencia: Si un sujeto persevera en su abs-
tinencia venciendo al craving, si se era adicto aparece un conjunto de síntomas que surgen por no
consumir la droga (ya sea por voluntad propia o por no tener dinero para la droga), es lo que llama-
mos síndrome de abstinencia. En el caso de la heroína se requiere asistencia médica profesional,
para la anfetamina/cocaína el sujeto puede pasar este síndrome de abstinencia solo, aunque es algo
muy desagradable. Este síndrome es el segundo responsable de la recaída.
El desarrollo de la abstinencia sigue una serie de fases. Veamos las que surgen en la abstinencia a
la cocaína (se parecen a los que aparecen en abstinencia de anfetaminas):
• Fase 1: ocurre, dependiendo del sujeto y de las características del consumo entre las 9 horas
y 4 días tras el último consumo. Esta fase se caracteriza por un estado de disforia (malestar) que
progresa o deriva en anhedonia (incapacidad por sentir placer por ninguna actividad o situación
aunque antes provocara ese placer). Consecuencia de este malestar y ansiedad es el insomnio.
• Fase 2: entre 1-10 semanas desde último consumo, intensa anhedonia, descenso de la activi-
dad física y de la energía, desinterés generalizado por todo. Esta fase es crucial para las recaídas.
• Fase 3: la extinción, duración indefinida. En esta fase solo se mantiene el craving, que surge
sin motivos o por aparición de algún estímulo que el sujeto vincula con el consumo. Esta fase tam-
bién es muy importante para las recaídas.
#Si hay algo que queda claro es que sólo hay adicción después de un consumo repetido (expe-
riencia regular). Esto es así porque lo que hace la droga es, con el consumo mantenido, cambiar el
cerebro. Estos cambios neuroadaptativos se producen en todas las vías implicadas para contrarres-
tar la sobreactivación inducida por la droga. Muchos de estos cambios son de larga duración (inclu-
so pueden durar toda la vida), así, la adicción se considera una enfermedad neuropsiquiátrica (nun-
ca es por falta de voluntad). Estos cambios a nivel cerebral hacen muy difícil abandonar la adicción.
¿Qué ocurre en el cerebro? En relación con los síntomas del síndrome de retirada y de la tole-
rancia asociada, los cambios se producen en la mayoría de las vías de serotonina, dopamina y nora-
drenalina. Estos cambios, dependiendo de la vía, pueden ser:
− Disminución del número de receptores (de manera que esa vía es menos sensible al NT),
cambios en la liberación de NT, efectos en el 2º mensajero... Estos cambios los realiza el cerebro
para contrarrestar la sobreactivación que provoca la droga en esas vías.
En esas vías afectadas por la droga el cerebro trabaja a la baja. Así, si el sujeto sigue con el con-
sumo aparece tolerancia. Si se abandona el consumo se produce el síndrome de retirada y las vías
implicadas trabajan menos de lo normal. Para que esto desaparezca se requiere tiempo sin consumir
la droga. Pasado un tiempo el síndrome desaparece volviendo a la normalidad estas vías (aunque
queden secuelas a otros niveles). Los cambios producidos en el cerebro implicados en la adicción
ocurren en la vía dopaminérgica (mesolímbica, vía del refuerzo).

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Estos cambios son responsables de:

1. Tolerancia y efectos de euforia/anhedonia: son efectos distintos pero tienen el mismo me-
canismo. La investigación más reciente sugiere que los mecanismos neurobiologicos de la euforia y
la anhedonia ocurren en el núcleo accumbens (la mayor parte de sus neuronas son espinosas medias
Gabaérgicas -MSN-). Estas se dividen en las que expresan D1 (además de Gaba usan otro neuro-
péptido, la dinorfina) y las que expresan D2 (encefalina, si expresan D1 no expresan D2 y vicever-
sa). Del área tegmentalventral ATV, llegan neuronas al n. accumbens ACC. Como consecuencia de
la sobreactivación se activan los repceptores D1 (son metabotrópicos) y aumenta el AMPc y el
CREB y se activan genes de activación inmediata a través de un transcriptor de producción (este
proceso sólo ocurre en casos de sobreactivación, no en situaciones normales). Esto produce nuevas
proteínas, la dinorfina (sólo incrementan los niveles en esa zona cuando hay sobreactivación, es de-
cir, exceso de dopamina). Estas células que sintetizan dinorfina se caracterizan porque proyectan re-
troactivamente hacia la terminal dopaminérgica que llega del ATV, frenando así la respuesta y ante
un mismo estímulo se libera menos dopamina por lo que se necesita más droga para producir el
efecto (tolerancia). La dinorfina actúa sobre receptores Kappa.
[¿Por qué interesa saber el mecanismo neurobiológico de la dinorfina? Para saber actuar en esa
fase con algún fármaco y realizar terapia psicofarmacológica junto a la psicológica.]
Para conseguir el mismo efecto habría que aumentar la dosis. Si se persiste en la abstinencia, este
mecanismo trabaja a la baja y muy difícilmente se siente placer por nada cayendo en un estado de
anhedonia hasta que el sistema vuelva a la normalidad. Puesto que implica expresión genética, este
proceso es lento (unas 10 semanas). Esta fase es crucial y se muy vulnerable a las recaídas.
2. Craving: sistema de recompensa, Delta FOSB. Con respecto a los mecanismos neurobioló-
gicos implicados en el craving se conoce muy poco. De momento, lo que parece que podría esta im-
plicado en este síntoma es otro factor de transcripción distinto del CREB, el Delta FOSB. Intervie-
nen las mismas neuronas MSN D1, por tanto el responsable sería la dinorfina.
El Delta FOSB se diferencia del CREB en varias cosas, fundamentalmente:
− Una vez producido se queda en la célula mucho tiempo, incluso durante meses; el CREB en
cambio tiende a desaparecer más rápidamente. Esto sugiere que puesto que el craving es un síntoma
que se mantiene muchos meses y este mecanismo también, pues podrían estar relacionados.
 Además de esta vía de recompensa (sist. límbico) hay otras estructuras implicadas en la
adicción, aunque con menor importancia. Recientemente se han implicado estructuras como la cor-
teza prefrontal (compulsividad/pérdida del control), zona del pálido ventral (búsqueda de la droga)
y la amígdala extendida (aprendizaje).
Corteza
Compulsividad
prefrontal

Aprendizaje
ACC Plácido
Amígdala ventral
extendida
Búsqueda de droga
ATV
# La adicción es una enfermedad que resulta de cambios en la estructura y función de diversos
circuitos cerebrales que modifican la conducta del sujeto. Como tal, debe ser tratada tanto con tera-
pia psicológica como farmacológica siendo el objetivo de la terapia farmacológica revertir, en la
medida de lo posible, los cambios que la droga haya inducido permanentemente en el cerebro. Cabe
indicar que no existen tratamientos específicos para la adicción a la cocaína/anfetamina.

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• Uso crónico de anfetaminas y cocaína: problemas médicos.

El consumo de estas sustancias no sólo incrementa el riesgo de hacernos adictos sino que tam-
bién aumenta la incidencia de enfermedades de tipo:
− Cardiovasculares: producidas por efecto de la droga a nivel periférico; debidos a hiperten-
sión, aumento de tasa cardíaca, vasoconstricción... esto hace que se desgaste la musculatura del co-
razón. También se producen daños en otros órganos debido fundamentalmente a la vasoconstric-
ción. Estos órganos son:
− Los propios vasos sanguíneos: terminan lesionándose. Cuando se lesiona la pared del vaso,
se produce un desgarro donde se van acumulando sustancias como la grasa, desarrollándose una
placa de ateroma. En esta zona del engrosamiento del vaso se produce un estrechamiento y endure-
cimiento del vasos(arteroesclerosis). Esto a menudo lleva a que se rompan los vasos y como conse-
cuencia de esto aparecen hemorragias (según la zona donde ocurra la hemorragia, hay más peligro o
gravedad, por ejemplo, si la hemorragia es en el cerebro es extremadamente peligrosa, son los lla-
mados accidentes cerebrovasculares).
− Los pulmones: se suele producir un edema pulmonar (el edema cerebral consiste en la acu-
mulación de líquido en el encéfalo, de modo que en este caso la acumulación de líquido es en los
pulmones). Concretamente ocurre entre los capilares y los alvéolos, justo donde se produce el inter-
cambio del oxígeno del aire a la sangre. En el edema, los vasos sanguíneos se rompen y se acumula
el líquido, así, no se elimina bien el CO2 y tampoco se absorbe bien el O2.
− El hígado: daño hepático, esto tiene como consecuencia que la piel se torne amarillenta (es
frecuente que los adictos presenten esa tonalidad amarillenta de la piel).
− Daño gastrointestinal: úlcera → hemorragia → perforación. Puede ocurrir en el estómago
y en el intestino delgado (es poco frecuente en el grueso).
− Cuando la droga se consume vía esnifada se produce erosión del tabique nasal y el pala-
dar (ulceración y perforación).
− Malnutrición: no sólo por priorizar el consumo de la droga frente a la de alimentos, sino
también porque disminuye el apetito y porque cuando se come, la dieta es de mala calidad (suele
haber carencias de vitaminas y nutrientes).
− Disfunción sexual: en el caso de los hombres se produce impotencia (debida a la vasocons-
tricción y a la hipertensión) y en las mujeres se da amenorrea (retirada de la menstruación por vaso-
constricción, hipertensión y por la pérdida de peso). En ambos disminuye el deseo sexual (esta dis-
minución del deseo sexual se atribuye principalmente al efecto anhedónico).
• ¿Qué ocurre en el cerebro?
Los principales mecanismos de neurotoxicidad y responsables de alteraciones en el SN son tres.
El consumo crónico incrementa (1) la permeabilidad (deterioro de los vasos sanguíneos) de la ba-
rrera hematoencefálica. [Estas drogas (cocaína/anfetamina) son neurotóxicas.] Así, sustancias que
normalmente están confinadas al sistemas circulatorio y que son potencialmente dañinas para las
neuronas consiguen llegar al cerebro. También se (2) incrementan los valores de glutamato hasta ni-
veles neurotóxicos en el ATV, ACC, CPF, Estriado... A todo esto hay que sumar el (3) incremento de
la incidencia de pequeños accidentes cerebrovasculares (que no suelen tener reflejo sobre la con-
ducta salvo en casos graves).
Evidencias: cuando se analiza el cerebro con técnicas de neuroimagen (PET y SPCT) se observa
daño en CPF, hipofrontalidad (disminución del lóbulo frontal), pérdida de volumen en el lóbulo
temporal y frontal, cerebelo, núcleos talámicos.... daños en los cuerpos celulares y fibras del estria-
do, accumbens, CPF... disminución de las fibras y pérdida de neuronas.

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• Alteraciones neuropsicológicas por uso crónico de anfetamina y cocaína:

- Déficits en funciones ejecutivas: toma de decisiones,
flexibilidad mental, planificación de la conducta...
- Déficits de atención. Dependiendo de la intensidad de la
- Déficits de aprendizaje y memoria adicción y de la abstinencia, la
- Cambios en el afecto: humor disfórico, apatía, gravedad de estos déficits varía.
irritabilidad...
- Personalidad antisocial

3. Metilxantinas.
3.1 Principales metilxantinas: Son sustancias alcaloides que generan algunas plantas (por
todo el mundo) en su metabolismo. Las más conocidas son la cafeína, teofilina y la teobromina.
Plantas que generan xantinas son el cacao, la cola, guaraná, yoco y yerba mate (se habla de mateína
o teína en el caso del té, sin embargo no existen, realmente se trata de cafeína pero del té o del mate,
pero no existe teína o mateína como tal, es cafeína). La teofilina está sobre todo en el té y el guara-
ná; la teobromina en el cacao y el guaraná. El poder estimulante mayor es el de la cafeína, después
la teofilina y luego la teobromina (cafeína>teofilina>teobromina). Por ello estudiaremos la cafeína
(pero la información se puede extrapolar a las otras metilxantinas).
La principal vía de administración es la vía oral para uso recreativo (infusiones) y en forma de
pastillas o supositorios (vía rectal) para uso médico. El uso predominante de esta vía oral se debe a
que estas sustancias se absorben muy bien en el tubo digestivo (la cafeína es una base de pKa bajo y
las otras son ácidas de pKa alto). Son muy liposolubles y se distribuyen muy bien por el cuerpo lle-
gando al cerebro (la cafeína por ejemplo llega incluso a la placenta o la leche materna).
La vía de eliminación es la hepática (hígado).
La metabolización hepática de la cafeína es peculiar, según la especie los metabolitos generados
son distintos (esto no es nada importante sin embargo es una hándicap que dificulta la investigación
animal pues los humanos generamos unos metabolitos de la cafeína y las ratas otros).
Los niños generan metabolitos distintos a los adultos, el patrón adulto se genera a partir del año
de edad. Así, en líneas generales los niños no metabolizan bien la cafeína. No eliminan la sustancia
de forma tan eficaz, por ejemplo, un niño tarda 4 días en metabolizar una taza de café; esto no es un
problema en dosis normales y no se conocen malformaciones en los niños en este sentido, el proble-
ma es que el niño estará estimulado mucho tiempo y además aun se desconoce bien el efecto de es-
tas sustancias en el cerebro del bebé más allá del estimulante, por ello no se aconseja darle café al
bebé (existen períodos críticos en la formación) ni a la embarazada.
Además la metabolización de la cafeína se ve afectada por otras sustancias. Si se consume con
alcohol se degrada más lentamente, la nicotina sin embargo acelera su degradación, el brocoli tam-
bién acelera la metabolización de la cafeína.
El metabolismo de la cafeína también es distinto según el sexo, siendo más lento en mujeres (de-
bido a la progesterona, esto se sabe porque la degradación se demora después de la ovulación, en el
embarazo o con el consumo de anticonceptivos orales, justo cuando aumentan los niveles de pro-
gesterona). Esto es otro motivo por el que embarazadas no deben tomar cafeína.

3.2 Efectos, mecanismo de acción y potencial de abuso

Los efectos de la cafeína son centrales (parecidos a los de la anfetamina y la cocaína pero de mu-
cho menor calibre, con muy poca intensidad), produce sensación de bienestar, se incrementa la acti-
vidad motora, disminuye la fatiga, aumenta el estado de alerta, disminuye el sueño, tiene efectos
positivos en tareas cognitivas como por ejemplo mantener la atención... y periféricos. Estudios re-
cientes (aun en fases tempranas) afirman que la cafeína tiene un papel protector frente el Alzheimer.

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Si administramos la cafeína vía intravenosa o se toman dosis elevadas, el efecto eufórico desapa-
rece predominando efectos de ansiedad. Los efectos periféricos son:
− Broncodilatación: casos de asma se tratan con teofilina (que tiene menos poder estimulante).
− Aumento en la producción de orina.
− Aumenta las secreciones gastrointestinales (efectos laxantes).
#Mecanismo de acción de la cafeína:
La cafeína es un antagonista de los receptores de adenosina. Concretamente hay 4 tipos de recep-
tores de adenosina: A1, A2A, A2B y A3. En el cerebro predominan el A1 y el A2A y la cafeína actúa
como antagonista sobre ellos. La cafeína antagoniza esos receptores (la anedosina relaja y la cafeína
estimula). La adenosina funciona como neuromodulador inhibitorio, bloquea o fuerza la actividad
de otros NT de modo que la cafeína, al antagonizarla, estimula la liberación o síntesis del NT (DA,
NA, 5-HT, Ach, glutamato). Así, la cafeína produce activación bloqueando la inhibición que induce
la adenosina. Los efectos a nivel comportamental más sobresalientes de la cafeína se deben a su in-
fluencia en los sistemas dopaminérgicos produciendo efectos eufóricos, activación motora y cogni-
tiva. También tiene otros efectos centrales independientes de la dopamina; en el sistema activador
ascendente favorece la vigilia. Los efectos periféricos son complejos y participan diversos NT.
Estos son los efectos en dosis normales, en dosis altas se produce ansiedad debido a que la cafeí-
na también bloquea el receptor de benzodiacepina.
¿Por qué una dosis normal no afecta a la benzodiacepina? Por la afinidad, la cafeína tiene poca
afinidad por ese receptor, sólo lo bloquea cuando la dosis es muy alta.
Cafeína y potencial de abuso: la cafeína atendiendo a criterios usados para definir las drogas de
abuso (tolerancia, síndrome de retirada y craving) podemos decir que es una droga de abuso pues
presenta los 3 signos. Presenta tolerancia y dependencia física (la abstinencia de la cafeína produce
cefalea, irritabilidad, somnolencia y dificultad de concentración). Lo que ocurre es que no es una
droga peligrosa pues estos síntomas desaparecen rápidamente, incluso el leve craving producido.

4. Tabaco y Nicotina
4.1 Aspectos generales: A diferencia de lo que ocurre en las metilxantinas que se obtienen
de varias plantas, la nicotina sólo se obtiene de una planta de América del sur (extendida posterior-
mente al resto del mundo), la planta del tabaco “nicotina tabacum”, en honor a su principal defen-
sores, el embajador francés en Portugal en el s.XVI Jean Nicot. Se la dio a la reina con fines médi-
cos y finalmente se uso recreativamente. A él se debe también el nombre del principio activo, nico-
tina. En el s.XIX, dos estudiantes aislaron la nicotina, Posselt & Reimann, en Heidelberg en 1828.
¿Qué es la nicotina? Es uno de los venenos vegetales más potentes que se conocen. Nunca se
administra de manera directa ni en grandes cantidades. Hoy día se administra fumada. Cuando se
fuma se vaporiza quedando suspendida en el humo o acoplada a la superficie de partículas de ceniza
que se fijan a la mucosa, en la superficie del pulmón. De un cigarrillo, que hoy día contiene 7-8mg
de nicotina, el sujeto fumador absorbe aproximadamente 1 mg, el resto se destruye por el calor de la
combustión, por corriente lateral (el humo que se genera cuando el cigarro se consume de forma es-
pontánea) y en el filtro o colilla (que retiene la parte más tóxica).
El humo del tabaco contiene otras sustancias junto con la nicotina. Concretamente hay cerca de
5.000 sustancias (4.800) distintas en el humo del tabaco, que se generan cuando se quema el tabaco,
el papel que lo acompaña y los aditivos, como el alquitrán. En el extremo del cigarro se alcanzan
800ºC. Se diferencia una corriente de humo principal (calada, afecta sólo al fumador) y otra secun-
daria o lateral. La concentración de estas sustancias peligrosas (no todas son nocivas de esas 4.800)
es mayor en la corriente lateral que en la principal (porque la lateral no se es filtrada y especialmen-
te porque al aspirar aumenta la temperatura y se destruyen otras sustancias, pero el humo que sale
espontáneamente sin aspiración tiene otra temperatura que no destruye esas sustancias nocivas).

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En principio hay nicotina y otros alcaloides en el humo además de muchos carcinógenos (monó-
xido de carbono -es tóxico y compite con el transportador de oxígeno en la sangre, cuanto más CO
hay en sangre menos O2 llega a la célula-). También hay muchos irritantes del aparato respiratorio
en el humo, que impiden que el pulmón se limpie de forma eficaz. También hay amoníaco, arséni-
co, butano, polonio, plomo (no están en el tabaco como planta, sí están en el humo de su combus-
tión). El arsénico se genera en el humo, la planta no lo tiene, el alquitrán sin embargo es un aditivo.
 Nicotina y absorción:
Es un proceso tremendamente rápido, entre la calada y la llegada de nicotina al cerebro pasan 7-
10 segundos. Es tan rápido porque la superficie del pulmón está muy vascularizada (de ahí su apa-
riencia rosada) y hay una conexión rápida con el cerebro y el corazón (nervio vago). En los fumado-
res de pipa y puro la absorción no se produce en el pulmón sino en la mucosa oral. ¿Por qué? La
clave está en el pH del humo generado, el del cigarrillo es muy ácido, el de la pipa se parece más a
la planta, se ioniza menos y al ser la nicotina muy liposoluble, pues se absorbe mejor vía oral.
 Metabolismo/degradación de la nicotina:
Se elimina en buena medida a través de metabolismo hepático. El principal metabolito es la coti-
nina, que es activo (sus efectos son similares a los de la nicotina, sumándose ambos).
Hay diferencias en el sexo, las mujeres metabolizan más rápido la nicotina. Aunque parece algo
postivo realmente no lo es, de hecho, el tabaco es más adictivo en mujeres ya que la mujer fuma
más para tener el mismo efecto o nivel de nicotina que un hombre, así, al fumar más, también se fa-
vorece más la adicción. (Parece ser que esto se debe a la progesterona).
Además la nicotina y otros componentes del tabaco provocan inducción enzimática de otras sus-
tancias (de modo que el tabaco produce metabolización más rápida por ejemplo de la cafeína, del
paracetamol, morfina, diazepam, codeína, antidepresivos tricíclicos y neurolépticos).

4.2 Efectos y mecanismo de acción

Todos conocemos a la nicotina como un agonista de receptores colinérgicos (los muscarínicos
-metabotrópicos- no se ven afectados por la nicotina y los nicotínicos sí se ven afectados -son iono-
trópicos- y se conocen como nAChRs).
Los nicotínicos, en el caso de los mamíferos, se constituyen mediante unión de subunidades α y
β. Concretamente hay 9 subunidades α (α 2-α 10) y 3 β (β2- β4). Se combinan de 5 en 5 dando lu-
gar a muchas posibilidades pero en la práctica no hay tantos receptores diferentes. De hecho, en el
cerebro predomina 2:
− Heteromérico α4β2 → Podría aparecer una subunidad diferente, normalmente son estas dos.
− Homomérico α7 → la misma subunidad es la que se agrupa.
Cuando estos receptores se abren activados
por ACh o nicotina, entran iones positivos de
Ca2+ o Na+ dependiendo del receptor. [Si entran
iones positivos a la célula, la consecuencia es
una despolarización de la misma (no necesaria-
mente un potencial de acción)]. Esto provoca la
apertura de canales de Calcio controlados por
voltaje con una consecuente entrada adicional
de éste. (La función del Calcio en este caso es
actuar de 2º Mensajero, esto significa que la
sustancia (nicotina) se adentra en el interior de
la célula dando lugar a muchos cambios, la res-
puesta más frecuente es que se afecte la libera-
ción de otros NT. ¿Cuáles? Ver esquema →

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Por tanto, cuando se activan estos receptores no sólo se afecta la actividad colinérgica sino tam-
bién otros sistemas de neurotransmisión.
La nicotina no tiene la misma afinidad para cada receptor. Esta afinidad es mucho mayor para el
receptor heteromérico. Estas diferencias de afinidad también son responsables de otro efecto cono-
cido como desensibilización del receptor heteromérico (inactivación) en cantidades altas de nicotina
o con activación crónica. En este caso la nicotina no actúa como agonista, sino todo lo contrario.
En conclusión, los efectos en el comportamiento que tiene la nicotina son muy complejos, pues
hay que hallar un equilibrio entre sus efectos activadores e inhibidores. El efecto inhibidor repercu-
te en otras neurotransmisiones pues si no se activa el receptor no entra en acción el mecanismo del
Ca2+ como 2º mensajero. Por ello, lo primero que aprenden los fumadores es controlar estos efectos
controlando su propia dosis. Cada sujeto tiene su ajuste y estado de equilibrio particular. Así obtie-
nen los efectos positivos evitando los negativos. Además los efectos entre un fumador y otro son
muy variables. Por todo esto, controlar la adicción a la nicotina es tremendamente complicado dada
la complejidad de su mecanismo de acción.
✔ Efectos centrales: normalmente en el fumador se observa:
- Potenciación del estado de ánimo: sensación de bienestar y autoconfianza (muchísimo más dé-
bil que la potenciación de la cocaína, sin embargo su potencial adictivo no es menor).
[Este efecto recompensante obedece a la liberación de dopamina en la vía de la recompensa. Un
ejemplo es que cuando se administra un antagonista no competitivo (mecamilamina) de la nicotina,
el efecto recompensante desaparece. Este efecto, en buena medida, depende del receptor heteromé-
rico α4β2. No obstante, también se debe a la incidencia de la nicotina en otras vías (ACC –núcleo
accumbens-, ATV -área tegmental ventral-, PFC -córtex prefrontal-, LTD -tegmento laterodorsal-,
PPT – núcleo tegmental pedúnculopontino), otros receptores nicotínicos y otros NT).
– Activación y aumento del estado de alerta: activación conductual. Al parecer se debe a que
en ese sistema de alerta (sistema ventricular) hay receptores que se activan con la nicotina.
– Potenciación del aprendizaje y la memoria: se observa en algunos casos. Esto es porque el
sistema colinérgico está implicado, cuando no funciona bien se deterioran estas facultades como
ocurre en el Alzheimer, pero como esto ocurre a veces, no serviría la nicotina como tratamiento.
– Disminuye el apetito: referida a carbohidratos (apetece menos comer dulces o spaghettis).
– Incrementa tasa respiratoria: estimula actividad de centros respiratorios (tronco encefálico).
– Náuseas y vómitos: en todos los sujetos en las primeras experiencias. El área postrema se
encarga de esto y sería activada directamente por la nicotina.
– Alivia los síntomas de la depresión: por activación (indirecta) del sistema serotoninérgico.
✔ Efectos periféricos: se producen por la activación de receptores colinérgicos en el sistema
somático y en el sistema autónomo. [Recordar: el sistema nervioso periférico está compuesto por
sistema somático -músculos esqueléticos- y sistema autónomo -vísceras-. Éste último a su vez se
compone de sist. simpático -alerta- y parasimpático -relax-.] De este modo el efecto varía en cada
individuo según la dosis. El fumador busca la dosis justa para tener efectos recompensantes (éstos
pueden variar según la dosis). Los efectos periféricos son:
– Temblores: por la activación de la vía neuromuscular (que funciona con ACh), incluso pará-
lisis. (A los cirujanos se les recomienda no fumar días antes de una operación).
– Vasoconstricción: consecuentemente un aumento de la presión arterial (los hipertensos no
deben fumar). Esta vasoconstricción es curiosa en la piel, los fumadores no se sonrojan tan fácil-
mente y envejecen más rápido. Suelen tener la piel y las manos frías por esta razón.
– Incrementa movimiento secreciones gastrointestinales: igual que la cafeína, efectos laxantes.
– Disminuye niveles de insulina: agravia la diabetes. Porque la nicotina incrementa el metabo-
lismo -gasto energético- y se necesita más insulina.

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4.3 Dependencia y abuso:

La nicotina es una de las sustancias más adictivas que se conocen y su adicción es muy difícil de
tratar. Esto contrasta con su intensidad de activar las vías de recompensa, que es muy baja. Sin em-
bargo sí que es intensa en frecuencia. Así, se generan cambios neuroadaptativos en el cerebro (en la
vía de la recompensa) que provocan adicción (como en el caso de otras drogas). Aunque esta activa-
ción no es intensa si se realiza con frecuencia se produce adicción. Los cambios adaptativos supo-
nen que el consumo de nicotina se mantenga en el nivel necesario como para que no aparezca el
síndrome de abstinencia ni los cambios que definen la dependencia física.
Hay numerosos cambios en el cerebro de adictos a la nicotina. El más sobresaliente es una regu-
lación creciente (incremento) de los receptores heteroméricos. ¿Por qué los receptores se desensi-
bilizan con la nicotina y no con ACh? Porque la ACh se degrada rápidamente, la nicotina no.
Esta regulación creciente se cree que es la responsable de otros cambios cerebrales. Por ejemplo,
se incrementan los receptores de NMDA de glutamato en áreas relacionadas con la memoria (hipo-
campo, amígdala) y también incrementan los receptores de D2 en el núcleo accumbens ACC.
Seguramente estos 2 cambios anteriores desencadenen otros muchos cambios distintos, pero no
hay evidencias notables en ese sentido.
Estos cambios neuroadaptativos dan lugar a la adicción que se manifiesta con síndrome de absti-
nencia y craving. La tolerancia no es significativa, sólo para los efectos de náuseas y los vómitos.
La dependencia a la nicotina produce:
– Humor disfórico: ansiedad, irritabilidad, labilidad (alteraciones en la manifestación de la
afectividad -llantos, risas inapropiadas o, en general, respuestas emocionales desproporcionadas-).
– Síntomas de depresión: débil anhedonia.
– Dificultades para concentrarse, dificultad de ejecución.
– Trastornos del sueño.
– Trastornos gastrointestinales: puede aparecer estreñimiento.
– Incremento de la ingesta y del peso (no relacionado con el incremento en la ingesta sino con
los cambios en el metabolismo basal -gasto energético- del individuo).
– Por supuesto aparece craving: se intensifica ante recuerdos asociados al consumo.
La duración del síndrome de abstinencia es muy variable.
✔ Tratamiento de adicción al tabaco: las adicciones a anfetamina/cocaína no tienen trata-
mientos específico aun, para el caso de la nicotina sí; no son la panacea pero incrementan el éxito.
Se realiza desde 2 enfoques distintos pero complementarios:
- Tratamiento de 1º línea - Terapia sustitutiva
– Conductual (se recurre en primer lugar) - Tratamiento con fármacos no nicotínicos
– Farmacológico - Tratamiento de 2º línea
(cuando falla la primera elección no se puede
llevar a cabo)
La terapia sustitutiva tiene como objetivo proporcionar nicotina por una vía más segura y sana
que la fumada y en cantidades suficientes como para que no se manifieste abstinencia pero suficien-
te también para que se mantenga la dependencia. Algunos ejemplos son:
– Chicles de nicotina: adicción leve/moderada; 2-4 mg, tratamiendo de 1 a 3 meses.
– Parches transdérmicos: se colocan y se retiran pasadas 16 (se duerme sin ellos) o 24 horas;
existen de 22-15 mg y 14-5 mg, el tratamiento dura 4-5 meses. Cada día hay que colocar el parche
en un lugar distinto, normalmente en la parte superior del tronco y los brazos.
– Aerosoles nasales e inhaladores bucales: los segundos son poco comunes en España. Se libe-
ra 0,5 y 0,5 mg de nicotina en cada fosa nasal (para obtener 1mg en total, como un cigarrillo). La
nicotina llega rápidamente al cerebro (como al fumar). El oral es igual aplicando 1mg directamente.

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– Hay sujetos que no toleran bien estos métodos. Existen otros como las pastillas sublinguales
y para chupar (a modo de caramelo), o cigarrillos sin humo (electrónicos, administran nicotina va-
porizándola en una calada sin humo).
Los tratamientos con fármacos no nicotínicos: el más eficaz actualmente es la Vareniclina, co-
nocida comercialmente como Champix®. Está considerado el tratamiento más eficaz contra la adic-
ción a la nicotina. Se inicia unas semanas antes de dejar el consumo para ajustar la dosis y continua
unos meses. Es un agonista parcial específico de los receptores nicotínicos heteroméricos (α4β2).
Estimula lo suficiente como para que no aparezca el síndrome de retirada/craving. En el caso de que
el sujeto recaiga, la nicotina adicional no surte ningún efecto.
También está el bupropión (hoy obsoleto, Zyban, Zyntabac, Quomen). Se introdujo como antide-
presivo sin demasiado éxito aunque sí mostró efectividad para tratar la adicción al tabaco. Se aplica
con dispositivos de administración selectiva liberándose poco a poco. No se sabe por qué es eficaz
para tratar la adicción a la nicotina (y no a otras drogas). Inhibe la recaptación de dopamina y nora-
drenalina y tiene un efecto débil como antagonista de receptones de nACHRs.
Entre los tratamientos de 2º línea (son inespecíficos y pueden combinarse con terapia sustituti-
va) encontramos:
– Clonidina: disminuye la ansiedad e irritabilidad
Se usan cuando predominan
– Nortriptilina: efectos ansiolíticos y antidepresivos esos síntomas en la abstinencia.
– Fluoxetina: ISRS (efectos asnsiolíticos/antidepresivos)
Se están investigando vacunas contra esta adicción y parece que su implantación está próxima.

4.4 Tabaco y enfermedad

El consumo de tabaco incrementa el riesgo de padecer ciertas enfermedades de forma muy signi-
ficativa. Estas enfermedades, generalmente, no se asocian a la nicotina (la cual evidentemente con-
tribuye) sino a otras sustancias nocivas presentes en el tabaco. Estas enfermedades son:
– Cáncer: pulmonar (incidencia de 10 a 25 veces superior en fumadores), también de cabeza,
cuello, esófago, laringe, faringe, estómago, colón, hígado, páncreas, útero, leucemia, melanoma...
El consumo de tabaco negro (que genera más cancerígenos que el rubio) tiene más riesgo. El ta-
baco light no disminuye el riesgo ya que el sujeto modifica su conducta como fumador para alcan-
zar ese nivel de equilibrio óptimo de nicotina en sangre (fuman más profundamente, tardan más en
desechar el cigarrillo...).
– Afecciones de pulmón: la más común es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, se di-
ficulta el paso de aire y por tanto la absorción de O2. Se debe sobre todo a los irritantes del tabaco.
– Arteroesclerosis: estrechamiento y endurecimiento de los vasos sanguíneos. Provoca a su
vez la descamación de los vasos, aumento de grasas en sangre, activación de plaquetas... estos efec-
tos de la arteroesclerosis son potenciados por el tabaco (no por la nicotina de forma directa).
Así, se incrementa el riesgo de sufrir enfermedades tanto cardiovasculares como accidentes cere-
brovasculares. Estas enfermedades coronarias son favorecidas por la nicotina. En el caso de la mu-
jer hay alteraciones adicionales. Por ejemplo la infertilidad (2 a 3 veces mayor), se acelera la meno-
pausia (aparece 1-2 años antes, la menopausia es “un seguro de vida” para la mujer, si desaparece
antes aumenta el deterioro de la mujer) y la disminución del estrógeno en la sangre.
Los hijos de madres fumadoras en la gestación suelen pesar menos al nacer (11 gramos menos
por cada cigarrillo al día), tienen más tasa de mortalidad antes/durante/después del parto, mayor
riesgo de malformaciones y retraso del crecimiento físico y cognitivo (que se mantiene durante va-
rios años). La incidencia del TDAH y la muerte súbita son más comunes en estos niños. Como fu-
madores pasivos, los niños pueden padecer enfermedades respiratorias agudas -asma- y otitis. Este
riesgo es reversible (15 años sin fumar para normalizar el riesgo de cáncer de pulmón, 10 años para
la arteroesclerosis...) dependiendo del grado de adicción.

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