REVISIÓN

Papel del sistema nervioso autónomo en la relación

entre depresión y enfermedad cardiovascular
R.G. García-Gómez a,b, P. López-Jaramillo b, C. Tomaz a

PAPEL DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO EN LA RELACIÓN

ENTRE DEPRESIÓN Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
Resumen. Introducción. Los resultados de varios estudios epidemiológicos han revelado que la depresión mayor está asocia-
da con un riesgo incrementado de desarrollar enfermedades cardiovasculares (ECV) y presentar complicaciones y nuevos
eventos en sujetos con ECV establecida. Los mecanismos fisiopatológicos responsables de este aumento del riesgo cardiovas-
cular en la depresión mayor aún no se han esclarecido. Desarrollo. El objetivo del presente trabajo es revisar la literatura
sobre los posibles mecanismos fisiopatológicos involucrados en la relación entre la depresión mayor y las ECV, con énfasis en
los estudios relacionados con disfunción autonómica cardiovascular y variabilidad de la frecuencia cardíaca. Asimismo, se
exponen hipótesis recientes acerca de los mecanismos neurales que subyacen en la disfunción autonómica en sujetos con
depresión mayor. Conclusiones. La evidencia disponible permite establecer la hipótesis de que sujetos con depresión mayor
presentan anormalidades en el funcionamiento de la red neuronal autonómica central, específicamente en el hipocampo, cor-
teza prefrontal y núcleos del tallo cerebral, que asociadas a la disminución de los niveles centrales de serotonina ocasionan
un predominio del flujo simpático y una pérdida del tono vagal cardíaco. La disfunción autonómica cardiovascular resultan-
te podría ser la causa principal del riesgo cardiovascular aumentado observado en la depresión mayor. En el futuro, el estu-
dio del sistema nervioso autónomo puede ser una herramienta útil en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas enfoca-
das a disminuir la morbilidad y mortalidad cardiovascular en sujetos deprimidos. [REV NEUROL 2007; 44: 225-33]
Palabras clave. Depresión. Red neuronal autonómica central. Riesgo cardiovascular. Serotonina. Sistema nervioso autónomo.
Variabilidad de la frecuencia cardíaca.

INTRODUCCIÓN
El trastorno depresivo mayor (TDM) es una de las enfermeda-
des mentales de mayor prevalencia en el mundo occidental y se
convertirá, según datos de la Organización Mundial de la Salud,
en la segunda causa de discapacidad en el mundo (después de la
enfermedad coronaria) en el año 2020 [1]. El TDM es una en-
fermedad poco reconocida, mal diagnosticada y mal tratada.
Estudios realizados en Estados Unidos han demostrado que apro-
ximadamente el 16,2% de la población sufre de depresión
mayor en algún momento de la vida, del cual, un tercio requiere
atención médica especializada por la perturbación de su entorno
familiar, laboral y social [2]. En los países en desarrollo, este
trastorno constituye el cuarto problema de salud más importan-
te, con una morbilidad total aproximada del 3,4% [3].
La depresión mayor se ha asociado fuertemente con un ries-
go aumentado de desarrollar enfermedades cardiovasculares
(ECV) [4-11]. La prevalencia del TDM en pacientes con enfer-
medad coronaria es aproximadamente del 18% y afecta anual-
mente a millones de personas con trastornos cardiovasculares [12].
Aceptado tras revisión externa: 30.10.06.
a
Laboratorio de Neurociencias y Comportamiento. Departamento de Cien-
cias Fisiológicas. Instituto de Biología. Universidad de Brasilia. Brasilia,
DF, Brasil. b Laboratorio de Fisiología Autonómica Cardiovascular. Instituto
de Investigaciones. Fundación Cardiovascular de Colombia. Floridablan-
ca, Colombia.
Correspondencia: Dr. Carlos Tomaz. Laboratorio de Neurociencias y Com-
portamiento. Departamento de Ciencias Fisiológicas. Instituto de Biología.
Universidad de Brasilia. Brasilia, DF, Brasil. CEP 70910-900. Fax: 61-32
741 251. E-mail: ctomaz@unb.br
Estudio financiado por el Instituto para el Desarrollo de la Ciencia y Tec-
nología en Colombia (Colciencias), proyecto n.º 6566-04-16494, y por la
Fundação de Empreendimentos Científicos e Tecnológicos (FINATEC, Bra-
sil). RGGG recibió una beca de doctorado por parte de la Coordenação de
Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).
© 2007, REVISTA DE NEUROLOGÍA
Asimismo, cada vez existen más evidencias de que los trastor-
nos depresivos pueden modificar el pronóstico de estos pacien-
tes. Se ha descrito que los sujetos con TDM presentan una tasa
de mortalidad de dos a cuatro veces mayor después de un pri-
mer evento cardíaco [13-15].
A pesar de la gran evidencia epidemiológica que soporta la
relación entre la depresión y las ECV, los mecanismos fisiopa-
tológicos de esta conexión permanecen poco conocidos. Las
alteraciones en la función del sistema nervioso autónomo se han
postulado como una de las causas probables del riesgo cardio-
vascular aumentado en pacientes con depresión [16]. Diversos
autores han mostrado que los síntomas depresivos están asocia-
dos con aberraciones en la regulación autonómica cardíaca, ca-
racterizadas por una actividad simpática aumentada y un tono
parasimpático disminuido, que aumentan el riesgo de isquemia
miocárdica, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y muer-
te cardíaca súbita [17-19].
Recientemente, diversos estudios fisiológicos han sugerido
la hipótesis que el desequilibrio autonómico observado en los
sujetos con depresión mayor puede ser el resultado de alteracio-
nes en los circuitos autonómicos centrales, específicamente de
una desinhibición de circuitos neurales excitatorios simpáticos
que se encuentran bajo control inhibitorio tónico por parte de la
corteza prefrontal (CPF), estructura afectada en los sujetos con
TDM [16,20].
OBJETIVO
En el presente trabajo se realiza una revisión de la bibliografía
científica disponible sobre los posibles mecanismos fisiopatoló-
gicos que explicarían la relación entre la depresión mayor y las
ECV, con énfasis en los estudios de disfunción autonómica car-
diovascular y variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC). Asi-
mismo, se exponen recientes hipótesis sobre los mecanismos

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R.G. GARCÍA-GÓMEZ, ET AL
neurales que subyacen la disfunción autonómica en sujetos con
depresión mayor.
EPIDEMIOLOGÍA DE LA RELACIÓN
ENTRE LA DEPRESIÓN Y LA
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
La depresión mayor se ha asociado fuertemente a una mayor
morbilidad y mortalidad de origen cardiovascular [4-15]. Varios
estudios han demostrado que la depresión puede aumentar el
riesgo de un individuo de padecer aterosclerosis, arritmias, in-
farto agudo de miocardio, enfermedad cerebrovascular, fallo
cardíaco y muerte súbita [5-11]. Esta asociación se ha identifi-
cado en sujetos deprimidos con y sin enfermedad cardíaca sub-
yacente y ha mostrado ser independiente del uso de medica-
mentos antidepresivos [21]. La depresión también se ha relacio-
nado con conocidos factores de riesgo cardiovascular como
hipertensión esencial [22], diabetes mellitus [23], resistencia a
la insulina [24] y dislipidemia [25]. Además, algunas conductas
asociadas al riesgo cardiovascular como el tabaquismo y el se-
dentarismo también se han encontrado con mayor frecuencia en
los sujetos deprimidos [26,27].
Del espectro de ECV relacionadas con la depresión mayor,
se ha descrito una asociación particularmente robusta con la
enfermedad coronaria. En diversos estudios poblacionales se ha
descrito un riesgo incrementado de desarrollar arteriosclerosis
coronaria en sujetos con TDM [5-8]. Pratt et al [7], en un estu-
dio prospectivo realizado en 1.551 personas sin ECV con un
seguimiento de 14 años, encontraron que el antecedente del TDM
aumentaba el riesgo de presentar un infarto agudo de miocardio
4,54 veces (IC 95%: 1,65-12,44) en comparación con sujetos no
deprimidos. Esta asociación fue independiente de otros factores
de riesgo cardiovasculares conocidos. Además, Barefoot et al
[6], en un estudio prospectivo realizado durante 27 años de se-
guimiento en una muestra comunitaria de hombres y mujeres
daneses, describieron una correlación directa entre la gravedad
de los síntomas depresivos y el aumento del riesgo de presentar
un infarto agudo de miocardio. Un reciente metaanálisis [8] que
incluyó la revisión de 10 estudios de cohorte realizados en suje-
tos con depresión, sin enfermedades concomitantes y con un
seguimiento mayor a cuatro años, concluyó que la depresión
presenta un riesgo relativo global de 1,64 (IC 95%: 1,41-1,90)
para la presentación de enfermedad coronaria. Esta relación fue
independiente de la presencia de otros factores de riesgo tradi-
cionales como diabetes mellitus e hipertensión.
El TDM también se ha propuesto como un factor de riesgo
independiente para la recurrencia de eventos cardíacos en suje-
tos con ECV establecida [13-15,28-31]. Aproximadamente el
18% de los sujetos diagnosticados con enfermedad coronaria
sin síndrome coronario agudo, cumple criterios para el TDM
[12] y su prevalencia es similar en el infarto agudo de miocardio
[28] y en los sujetos hospitalizados por insuficiencia cardíaca
congestiva [32]. Comparados con los sujetos no deprimidos, los
pacientes con TDM están expuestos a un riesgo un 72% mayor
de muerte por eventos cardiovasculares hasta 10 años después
del diagnóstico de enfermedad coronaria. Este riesgo es inde-
pendiente de otros factores como la gravedad inicial de la enfer-
medad y el tratamiento recibido [15]. Un incremento similar del
riesgo se ha observado en pacientes con angina inestable [30],
insuficiencia cardíaca congestiva [31] y después de cirugía co-
ronaria [33].
226
BASES NEUROFISIOLÓGICAS: SISTEMA
SEROTONINÉRGICO Y SISTEMA NERVIOSO
AUTÓNOMO CARDIOVASCULAR
Múltiples estudios han sugerido que la actividad central seroto-
ninérgica influye de manera importante sobre el control del sis-
tema cardiovascular, específicamente en la regulación de la pre-
sión arterial y la frecuencia cardíaca [34,35]. Las principales
vías serotoninérgicas tienen su origen en los núcleos del rafe en
el tronco encefálico. Células de las partes rostrales de estos nú-
cleos se proyectan para el prosencefalo mientras que las células
de la parte caudal de los núcleos del rafe se proyectan a la mé-
dula espinal.
En las zonas involucradas en el control autonómico cardio-
vascular (núcleo del tracto solitario, área ventrolateral vasopre-
sora y región hipotálamica anterior preóptica), se ha identifica-
do una densa población de neuronas serotoninérgicas [36]. Las
proyecciones ascendentes del núcleo del tracto solitario trans-
miten información visceral a núcleos superiores y establecen
conexiones con la formación reticular, hipotálamo, amígdala,
sistema límbico, córtex cerebral insular y soméstesico. Estas es-
tructuras constituyen colectivamente la red neuronal autonómi-
ca central, que es la encargada de elaborar las respuestas inte-
gradas de control visceral, entre ellas el control de la frecuencia
cardíaca y la presión arterial [37]. La propuesta de que la sero-
tonina está involucrada en la regulación central del sistema ner-
vioso autónomo se apoya en experimentos realizados en anima-
les que involucran específicamente los receptores 5-HT1 en el
núcleo del tracto solitario. En estos estudios se observó que la
inyección intracerebral de serotonina y agonistas serotoninérgi-
cos produjo una disminución abrupta de la frecuencia cardíaca,
la presión arterial y la actividad simpática en los animales ex-
puestos [34]. Asimismo, cuando la síntesis de serotonina en el
sistema nervioso central de ratas se bloqueó con p-clorofenila-
lanina, se anuló la fase de hipotensión en respuesta a una hemo-
rragia. Se conoce ampliamente que esta fase de hipotensión está
mediada por estímulos vagales, lo que sugiere que la serotonina
cumple un papel fundamental en la regulación del tono vagal
[35]. La actividad serotoninérgica central también se ha impli-
cado en la génesis de la respuesta vagal exagerada observada en
pacientes con síncope neurocardiogénico [38,39].
El mantenimiento del tono vagal cardíaco ejercido por la se-
rotonina podría explicarse por su acción directa sobre los re-
ceptores 5-HT1, lo que disminuye la presión arterial y la fre-
cuencia cardíaca, por la estimulación de terminales nerviosas
colinérgicas posganglionares o ganglios cardíacos vagales vía
receptores 5-HT3, y por una inhibición presináptica de la activi-
dad simpática [40-42].
Una disponibilidad reducida de serotonina (5-HT) en el sis-
tema nervioso central se ha implicado en el proceso fisiopatoló-
gico de la depresión [43]. Se ha descrito una disminución en los
niveles de serotonina y metabolitos de serotonina en el tejido
cerebral, así como en el líquido cefalorraquídeo en pacientes
con depresión sin tratamiento [44]. Los datos encontrados en
estudios experimentales sugieren la hipótesis de que en sujetos
con TDM la reducción crónica de los niveles centrales de sero-
tonina puede llevar a la interrupción de sus efectos inhibitorios
sobre las áreas simpáticas centrales y a una disminución del to-
no vagal cardíaco. La regulación del sistema nervioso autóno-
mo está determinada por el equilibrio dinámico entre el sistema
nervioso simpático y parasimpático en respuesta a estímulos
externos. La alteración de este delicado equilibrio se ha asocia-
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 DEPRESIÓN Y RIESGO CARDIOVASCULAR

el sistema nervioso simpático, lo que desencadena

un estado de disfunción autonómica caracterizado
por una pérdida del tono vagal, una disminución de
la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) y un
mayor riesgo de desarrollar trastornos cardiovascu-
lares (Fig. 1).

EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-GLÁNDULA
ADRENAL Y RESPUESTA AL ESTRÉS
El eje hipotálamo-hipófisis-glándula adrenal (HHA)
es un sistema involucrado en las respuestas fisioló-
gicas al estrés. En respuesta a estímulos estresantes,
las neuronas del núcleo paraventricular del hipotá-
lamo secretan el factor liberador de corticotropina
(CRF) al sistema portahipofisiario. El CRF se trans-
porta luego a la hipófisis anterior y promueve la li-
beración de la hormona adrenocorticotropa (ACTH),
la cual controla la secreción de cortisol y, junto con
el sistema nervioso simpático, la liberación de cate-
colaminas (Fig. 2). Los glucocorticoides adrenales
modulan la actividad del eje HHA mediante retroali-
mentación a la hipófisis, hipocampo e hipotálamo.
El CRF también actúa como neurotransmisor en el
sistema nervioso central y coordina algunas de las
respuestas inmunes, endocrinas, autonómicas y com-
portamentales al estrés [50].
Gran cantidad de evidencias demuestran la hi-
peractividad del eje HHA en pacientes con TDM sin
tratamiento [50,51]. Esta actividad se ve reflejada
Figura 1. Papel de la red autonómica central en la disfunción autonómica cardiovascu- en: concentraciones elevadas de CRF en el líquido
lar de sujetos con depresión mayor. CPF: corteza prefrontal; NTS: núcleo del tracto soli- cefalorraquídeo, respuesta disminuida de la ACTH a
tario; VFC: variabilidad de la frecuencia cardíaca.
la administración de CRF, no supresión de la secre-
ción de cortisol en respuesta a dexametasona, hiper-
do a una mayor morbilidad y mortalidad [45]. Así, un estado de cortisolemia, crecimiento glandular hipofisiario y adrenal, y
alarma o estrés prolongado ocasionado por emociones negati- aumento del número de neuronas CRF hipotalámicas en el teji-
vas, como en la depresión mayor, puede colocar una demanda do post mortem de pacientes deprimidos en comparación con
excesiva de energía en el sistema y causar una disfunción [46]. los controles [52]. La hiperactividad del eje HHA puede ser uno
de los factores clave en la patogénesis de las ECV en sujetos con
TDM (Fig. 2). Las concentraciones elevadas de cortisol pro-
CORTEZA PREFRONTAL mueven los trastornos del metabolismo de los lípidos como hi-
Otro componente de la red neuronal autonómica central que se percolesterolemia e hipertrigliceridemia, y aceleran el daño a la
ha implicado en la regulación del sistema cardiovascular es la íntima y a las células endoteliales vasculares, y el desarrollo de
CPF [47]. La CPF tiene múltiples conexiones con áreas involu- aterosclerosis e hipertensión [53].
cradas en el control de la función autonómica como el hipotála- La hiperactividad del eje HHA lleva secundariamente a una
mo, el núcleo del tracto solitario, la sustancia periacueductal, la actividad exagerada del sistema simpatoadrenal a través de las
médula ventrolateral, la amígdala, el giro cingulado anterior y el vías regulatorias centrales. El CRF estimula el flujo simpático
giro parahipocampal. Estas áreas se proyectan a la columna in- mediante conexiones extrahipotalámicas a varios componentes
termedio-lateral de la médula espinal, la cual inerva los órganos centrales del sistema nervioso autónomo [54]. La hiperactivi-
autónomos periféricos [48]. Se ha propuesto que la CPF ejerce dad del sistema simpatoadrenal se ha documentado en el TDM
una inhibición tónica sobre los circuitos excitatorios simpáticos por una elevación en los niveles plasmáticos y urinarios de nor-
del tallo cerebral [47]. Bajo situaciones normales de estrés, la epinefrina y sus metabolitos [55,56]. Las elevadas concentra-
CPF se torna hipoactiva, lo cual permite un predominio del tono ciones de catecolaminas contribuyen al aumento del riesgo car-
simpático necesario para reacciones fisiológicas de alarma. diovascular en sujetos con TDM a través de diversos efectos.
En depresión unipolar y bipolar, los estudios con tomografía Así, la norepinefrina y la epinefrina actúan en los receptores β-
por emisión de positrones y resonancia magnética funcional han adrenérgicos cardíacos mediante el aumento de la frecuencia
sugerido una posible anormalidad anatómica en la CPF ventral cardíaca y la contractilidad del músculo cardíaco en sujetos con
al cuerpo calloso, asociada además a una disminución en el TDM [57]; además, producen vasoconstricción, lo que aumenta
tamaño y la actividad neuronal [49]. Así, existen datos suficien- el estrés de rozamiento en el endotelio vascular. Las elevaciones
tes para establecer la hipótesis de que los sujetos con TDM pre- de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial están asociadas
sentan una pérdida de los procesos inhibitorios de la CPF sobre directamente con un aumento del riesgo de muerte súbita, is-

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quemia del miocardio, arritmias e insuficien-

cia cardíaca congestiva [58].
Los niveles aumentados de catecolaminas
aumentan también la agregación plaquetaria
e incrementan el riesgo de trombosis corona-
ria e isquemia del miocardio [59,60]. Ade-
más, la hiperactividad del sistema noradre-
nérgico ejerce un efecto inhibitorio sobre la
síntesis de eicosanoides vasculares, lo que blo-
quea las acciones de prostaglandinas y leuco-
trienos sobre la inhibición de la agregación
plaquetaria, la permeabilidad y la contracción
vascular [59,61].

DEPRESIÓN MAYOR
Y FUNCIÓN AUTONÓMICA
Entre los síntomas clínicos que sugieren la
existencia de disfunción autonómica en la
depresión mayor se encuentran las alteracio-
nes en el sueño, el apetito, la temperatura, el
deseo sexual, la sudoración, así como las pa-
restesias gastrointestinales [62,63]. El exa-
men clínico de esta sintomatología puede re-
sultar difícil y subjetivo. Sin embargo, se han
desarrollado diversas baterías de pruebas y
procedimientos para la detección de la dis-
función autonómica de una forma más fiable
y reproducible, como la evaluación de la fun-
ción sudomotora, la función pupilar y del sis-
tema autónomo cardiovascular [64,65].
La mayoría de los resultados obtenidos en
estudios fisiológicos de evaluación de la fun-
ción autonómica en sujetos con depresión
mayor apoyan la hipótesis de un tono simpá-
tico incrementado y una función parasimpáti- Figura 2. Interacción entre la hiperactividad del eje hipotálamo-hipófisis-glándula adrenal y el
ca disminuida [17-19,55,66]. Guinjoan et al aumento del riesgo cardiovascular en la depresión mayor. ACTH: hormona adrenocorticotropa;
CRF: factor liberador de corticotropina.
[66], en un estudio realizado en pacientes de-
primidos sin patología cardiovascular, encon-
traron una amplitud de la respuesta simpaticocutánea significa- barorreflejo cardíaco muestra un equilibrio entre la actividad
tivamente aumentada en comparación con controles sanos simpática y vagal para el mantenimiento de una presión arterial
durante el ortostatismo y en la realización de la prueba de ejer- adecuada. Cuando ocurre un incremento agudo de la presión
cicio isométrico (handgrip), lo que sugiere una actividad simpá- arterial, la actividad vagal aumenta y la actividad eferente sim-
tica incrementada en estos sujetos. En contraste, en estudios de pática se reduce, lo que ocasiona una reducción de la frecuencia
función pupilar, los resultados no han sido concluyentes; algunos cardíaca y el tono arterial, mientras que cuando la presión arte-
informes muestran alteraciones en la pupilometría de pacientes rial disminuye ocurre el mecanismo contrario [68]. Una sensibi-
deprimidos en respuesta al reflejo pupilar a la luz después de lidad barorrefleja alterada se ha asociado a un mayor riesgo de
recibir el tratamiento antidepresivo, pero sin alteraciones en los presentar arritmias ventriculares y muerte cardíaca súbita [69].
sujetos deprimidos sin intervención farmacológica [67]. El barorreflejo arterial es una herramienta útil para el estu-
Los resultados más consistentes se han encontrado con la dio de los mecanismos de control cardiovascular. La sensibili-
realización de pruebas de función autonómica cardiovascular, dad de los barorreceptores puede estudiarse mediante el análisis
que constituyen la principal herramienta de estudio de la rela- de la relación entre fluctuaciones espontáneas en la frecuencia
ción entre depresión y riesgo cardiovascular. Estas pruebas com- cardíaca y la presión arterial en condiciones de reposo o con el
prenden, entre otras, el estudio de la sensibilidad barorrefleja, el llamado método de Oxford, que implica la manipulación de la
intervalo QT y la VFC. presión arterial mediante la aplicación endovenosa de fenilefri-
na, lo que produce un rápido incremento en la presión arterial y
Sensibilidad barorrefleja una bradicardia refleja [64].
Los barorreceptores arteriales son mecanorreceptores localiza- Recientemente, Broadley et al [70] evidenciaron una sensibi-
dos en el arco aórtico y en el seno carotídeo, que sirven para lidad barorrefleja disminuida en los pacientes deprimidos sin en-
regular la presión arterial mediante cambios rápidos en la fre- fermedad cardiovascular que habían recibido un tratamiento
cuencia y contracción cardíacas y en la capacitancia venosa. El efectivo para su sintomatología depresiva. Esta sensibilidad ba-

228 REV NEUROL 2007; 44 (4): 225-233


rorrefleja disminuida se asoció con una frecuencia cardíaca y
presión arterial elevadas en el grupo de los sujetos deprimidos en
comparación con el grupo control, lo que sugería un tono simpá-
tico aumentado. Previamente se habían descrito hallazgos simi-
lares en grupos de pacientes depresivos con enfermedad corona-
ria y en pacientes postinfarto agudo de miocardio [71,72]. En
uno de estos estudios, Pitzalis et al [71] describieron una reduc-
ción en el control barorreflejo cardíaco en pacientes postinfarta-
dos; sin embargo, esta asociación no se encontró en aquellos pa-
cientes que estaban recibiendo β-antagonistas, lo que sugiere que
la actividad aumentada del sistema nervioso simpático es un fac-
tor preponderante en la alteración de la sensibilidad barorrefleja
en la depresión y posiblemente en el desencadenamiento de
complicaciones cardiovasculares en este tipo de pacientes.
Intervalo QT
El intervalo QT del electrocardiograma de superficie refleja la
repolarización del miocardio ventricular. Una prolongación o
una variabilidad aumentada del intervalo QT se han asociado
con una mayor ocurrencia de arritmias ventriculares y muerte
súbita [73,74]. El sistema nervioso autónomo modula la dura-
ción de la repolarización ventricular y se ha demostrado que
una actividad aumentada del sistema nervioso simpático se rela-
ciona con un incremento en la variabilidad del intervalo QT en
sujetos sanos [75,76].
Rainey et al [77] evidenciaron una prolongación significati-
va del intervalo QT en pacientes deprimidos en comparación
con los sujetos con diagnóstico de trastorno por abuso de sus-
tancias y controles sanos. Esta asociación fue independiente del
uso de antidepresivos tricíclicos. Posteriormente, los estudios
que evalúan la variabilidad del QT han confirmado la presencia
de alteraciones en la repolarización ventricular en sujetos con
depresión mayor y con trastorno de pánico [78,79], y han mos-
trado además que existe una correlación directa entre la grave-
dad de la sintomatología depresiva y la variabilidad del interva-
lo QT [78]. Carney et al [80] evaluaron la variabilidad del QT
en sujetos postinfartados depresivos en comparación con con-
troles pareados por sexo y edad. Se evaluó a los sujetos durante
24 horas con un registro electrocardiográfico ambulatorio en el
primer mes después de ocurrido el infarto de miocardio. Los pa-
cientes con otro tipo de enfermedad cardiovascular o bajo trata-
miento con antidepresivos tricíclicos o inhibidores de la mo-
noaminooxidasa se excluyeron del estudio. Los autores encon-
traron una variabilidad del QT aumentada en ausencia de altera-
ciones en la frecuencia cardíaca o VFC, por lo que propusieron
que la elevada mortalidad observada en sujetos deprimidos des-
pués de un infarto agudo de miocardio puede relacionarse con
la alta ocurrencia de arritmias cardíacas debido a alteraciones
en el tiempo de repolarización ventricular.
Variabilidad de la frecuencia cardíaca
El estudio de la VFC representa un método útil, económico, sen-
sible y no invasivo en la valoración de la función autonómica
cardíaca [81]. La variabilidad latido a latido en el ritmo cardía-
co está determinada por el efecto modulatorio del sistema ner-
vioso autónomo sobre el marcapasos cardíaco como respuesta a
fluctuaciones hemodinámicas y otras perturbaciones fisiológi-
cas. La VFC permite determinar el equilibrio entre la actividad
simpática y parasimpática en el control del ritmo cardíaco. Una
VFC disminuida está determinada por un tono parasimpático
disminuido o una hiperactividad del sistema nervioso simpático
REV NEUROL 2007; 44 (4): 225-233
DEPRESIÓN Y RIESGO CARDIOVASCULAR
[82]. En sujetos sanos es común encontrar un alto grado de va-
riabilidad de la frecuencia cardíaca [82], mientras que esta varia-
bilidad se encuentra disminuida en pacientes con enfermedad
coronaria grave, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto agu-
do de miocardio [83]. Además, una VFC disminuida se ha rela-
cionado con una mayor mortalidad en pacientes con un infarto
agudo de miocardio reciente [83,84], enfermedad coronaria es-
table [85] e insuficiencia cardíaca congestiva [86].
Pueden existir también variaciones de la VFC ocasionadas
por numerosos factores fisiológicos y farmacológicos, y que no
constituyen hallazgos de significancia patológica. Los valores
de la VFC pueden variar de acuerdo a factores como la edad del
paciente [87-89], el género [89], la raza [87], el índice de masa
corporal [90], la fase del ciclo menstrual [90], el grado de acti-
vidad física [91], la postura corporal [92] y el ritmo circadiano
[93]. Asimismo, un gran número de medicamentos altera el fun-
cionamiento del sistema nervioso autónomo y, por consiguien-
te, la VFC, como los β-bloqueadores [94], la propafenona [95]
y la amiodarona [96], entre otros.
La VFC se valora generalmente mediante dos tipos de técni-
cas, el análisis en dominio de tiempo y el análisis en dominio de
frecuencia. Para obtener las variables de VFC en dominio de
tiempo, por lo general se emplean registros electrocardiográfi-
cos de largos períodos (p. ej., 24 h). En este método se calculan
medidas estadísticas como la media, la varianza y la desviación
estándar de los intervalos entre ondas R sucesivas de una señal
electrocardiográfica [81]. Por otro lado, las variables en domi-
nio de frecuencia se obtienen por métodos geométricos median-
te el análisis espectral de registros electrocardiográficos de lar-
go o corto plazo. Las principales variables calculadas son el
poder de baja frecuencia (LF: 0,04-0,15 Hz) y el de alta fre-
cuencia (HF: 0,15-0,4 Hz). El componente HF corresponde a la
arritmia sinusal respiratoria y refleja principalmente la función
cardíaca vagal, mientras que el componente LF está influido por
la regulación de la presión arterial mediada por barorreceptores
y refleja tanto la actividad simpática como la parasimpática
[81]. Para la realización de una determinación adecuada de la
VFC es recomendable el análisis de una señal electrocardiográ-
fica con una duración mínima de cinco minutos tomada en de-
cúbito supino. Otras pruebas necesarias para la determinación
del equilibrio simpatovagal cardíaco son el análisis de la VFC
durante el ortostatismo y en respuesta a respiración profunda o
bien durante cambios de la presión intratorácica (maniobra de
Valsalva) [65].
Depresión, variabilidad de la frecuencia
cardíaca y riesgo cardiovascular
Múltiples estudios han demostrado una asociación significativa
entre la depresión y una baja VFC en pacientes con enfermedad
coronaria estable o infarto agudo de miocardio [17,19,23,97],
lo que sugiere que las alteraciones en la regulación autonómica
cardíaca pueden contribuir al incremento del riesgo de eventos
cardiovasculares y mortalidad en pacientes deprimidos después
de un infarto de miocardio. Stein et al [17] evaluaron, en 40 pa-
cientes con enfermedad coronaria estable y depresión, la VFC
mediante la monitorización electrocardiografía ambulatoria de
24 h y encontraron un aumento en la frecuencia cardíaca y una
disminución en los índices de VFC en aquellos sujetos con de-
presión de intensidad moderada a grave en comparación con los
sujetos con patología coronaria sin depresión. Esta asociación
no fue significativamente estadística en los pacientes con depre-
229
R.G. GARCÍA-GÓMEZ, ET AL
sión leve. Previamente, Krittayaphong et al [19] habían demos-
trado una correlación inversa entre la gravedad de la depresión y
la VFC en los sujetos con enfermedad coronaria. Los pacientes
con puntuaciones altas en la escala Minnesota Multiphasic Per-
sonality Inventory-Depression (MMPI-D) mostraron una menor
VFC en comparación con los sujetos con puntuaciones bajas, lo
que sugería la existencia de una relación directa entre la intensi-
dad de los síntomas depresivos y el grado de disfunción autonó-
mica en estos pacientes. Se han descrito resultados similares en
pacientes con infarto agudo de miocardio independientemente
de la edad y el género de los sujetos estudiados [23]. Asimismo,
una baja VFC se ha asociado con una mayor tasa de mortalidad
postinfarto [97]. En un estudio realizado en 311 sujetos depri-
midos con un infarto de miocardio reciente en comparación con
367 pacientes infartados no deprimidos durante un período de
seguimiento de 30 meses, se observó un riesgo 2,8 veces mayor
(IC 95%: 1,4-5,4) de mortalidad en los pacientes deprimidos en
comparación con aquellos sin sintomatología depresiva, con una
proporción de riesgo atribuible a una baja VFC de 0,27 (IC 95%:
0,23-0,31) [97].
Aunque la relación entre una VFC disminuida y la depre-
sión en individuos con ECV se ha demostrado claramente, esta
asociación no ha sido totalmente establecida en pacientes depri-
midos sin patología cardíaca. Existen numerosos estudios que
describen una reducción de la VFC en pacientes con TDM sin
patología cardiovascular [98-100]. Sin embargo, estos resulta-
dos son conflictivos en relación con otros estudios que no mues-
tran diferencias en la VFC en sujetos con TDM en comparación
con controles sanos [101,102]. Estos resultados divergentes po-
drían explicarse por las diferentes técnicas de medición de la
VFC, por diferencias en las características de los sujetos es-
tudiados, como la edad y el género, por los distintos criterios
diagnósticos para la depresión o por diferencias en la gravedad
de los síntomas depresivos y la presencia o ausencia de medica-
ción antidepresiva.
Variabilidad de la frecuencia cardíaca
en respuesta al estrés psicológico
Los resultados más consistentes se han encontrado en el estudio
de la VFC en sujetos deprimidos en respuesta a pruebas de es-
trés psicológico [55,103]. El estrés mental es un importante pro-
vocador de disfunción ventricular izquierda e isquemia mio-
cárdica en pacientes con enfermedad arterial coronaria [104].
Igualmente, las anormalidades del movimiento de la pared car-
díaca inducidas por el estrés en sujetos con enfermedad corona-
ria se han asociado con un riesgo tres veces mayor de presentar
nuevos eventos cardiovasculares en comparación con los pa-
cientes sin estrés [105]. Además de las alteraciones de la movi-
lidad cardíaca y vasoconstricción coronaria, el estrés puede
aumentar la hiperactividad del sistema HHA, el sistema nervio-
so simpático y, por consiguiente, los efectos deletéreos de estos
sistemas sobre el aparato cardiovascular [106]. Existe una gran
cantidad de evidencias que sugiere que el estrés puede ser un
factor primordial en la aparición y evolución de los trastornos
depresivos [107]. En estudios con grandes muestras clínicas, las
experiencias vitales estresantes se han correlacionado con una
mayor probabilidad de desarrollar TDM y presentar una mayor
frecuencia de recaídas y resistencia al tratamiento antidepresivo
[108,109]. Estos datos apoyan la idea de que el desencadena-
miento y mantenimiento del TDM se encuentra estrechamente
ligado a experiencias estresantes y que las consecuencias fisio-
230
lógicas de esta asociación pueden conducir a la alteración del
funcionamiento del sistema cardiovascular de sujetos con de-
presión.
La presencia de una respuesta fisiológica alterada al estrés
cotidiano en sujetos con TDM, caracterizada por la hiperactivi-
dad del sistema nervioso simpático y del eje HHA, podría ser el
factor desencadenante del mayor riesgo cardiovascular en estos
pacientes, a pesar de una función autonómica cardiovascular
normal en condiciones de reposo. Esto explicaría los resultados
controvertidos en el estudio de la VFC en reposo en sujetos con
depresión, a diferencia de la consistencia de los hallazgos de
estudios que muestran una disminución de la VFC en respuesta
a estrés psicológico [55,103]. Light et al [55] estudiaron la fun-
ción autonómica cardiovascular de 60 mujeres con edades entre
18 y 49 años sin ECV y encontraron que aquellas con mayores
puntuaciones de sintomatología depresiva en el inventario para
depresión de Beck presentaron una menor VFC y una mayor
concentración de norepinefrina plasmática en respuesta a una
prueba de estrés psicológico. Posteriormente, estos datos se re-
plicaron para ambos géneros por Hughes et al [103], quienes
encontraron una reducción del tono parasimpático cardíaco du-
rante la exposición de estudiantes con sintomatología depresiva
a una prueba de estrés mental. Estos resultados, aunque signifi-
cativos, carecen aún de solidez para afirmar que el TDM se aso-
cia con una disminución de la VFC en respuesta a estrés psico-
lógico, debido a que no se realizó un diagnóstico de depresión
mayor en los sujetos participantes, sino que se utilizaron pun-
tuaciones de escalas para la sintomatología depresiva como pa-
rámetro para su diferenciación entre casos y controles.
Efectos del tratamiento antidepresivo sobre
la variabilidad de la frecuencia cardíaca
La asociación directa encontrada entre la gravedad de la depre-
sión y la alteración del tono autonómico cardiovascular en suje-
tos con TDM hacen suponer que la mejoría de la sintomatología
depresiva puede dar como resultado el incremento de la modula-
ción vagal de la frecuencia cardíaca y, por consiguiente, un au-
mento de la VFC. De hecho, existen evidencias que muestran
que el tratamiento efectivo de la depresión se acompaña de un
incremento significativo de la VFC [110-114]. Los inhibidores
selectivos de recaptación de serotonina se han recomendado es-
pecialmente en pacientes con ECV y TDM debido a su perfil no
cardiotóxico y a que en algunos estudios han mostrado un efec-
to positivo sobre la VFC [110,111]. Por ejemplo, McFarlane et
al [110], en un ensayo clínico aleatorizado controlado con pla-
cebo que incluyó a 27 sujetos deprimidos postinfartados, de-
mostraron que la administración de sertralina de forma continua
se asociaba con aumento de la VFC y su retorno a valores simi-
lares a los observados en pacientes sin enfermedad coronaria.
Otros tratamientos que han mostrado mejorar la VFC en sujetos
deprimidos han sido la terapia electroconvulsiva [112] y la tera-
pia comportamental [113]. El efecto beneficioso sobre la VFC
de los distintos tipos de tratamientos antidepresivos se ha aso-
ciado directamente a la remisión de los síntomas depresivos en
los pacientes tratados. Por otro lado, a pesar de una reducción
similar en la sintomatología depresiva, el uso de antidepresivos
tricíclicos ha mostrado tener efectos deletéreos sobre el sistema
cardiovascular, aumentando la frecuencia cardíaca y disminu-
yendo la VFC de pacientes con TDM, esto probablemente debi-
do a sus efectos colaterales anticolinérgicos [114], por lo que su
uso no se recomienda en pacientes con ECV y TDM.
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CONCLUSIONES
Los resultados de múltiples estudios permiten establecer la hipó-
tesis que alteraciones en la red neuronal autonómica central y sus
diferentes conexiones con el sistema nervioso autónomo periféri-
co son las responsables por un mayor riesgo cardiovascular en
sujetos con depresión mayor. Específicamente, las anormalida-
des en el funcionamiento del hipocampo, la corteza prefrontal y
los núcleos del tallo cerebral asociadas a una disminución en los
niveles de serotonina en el sistema nervioso central se han postu-
lado como la causa principal de una actividad aumentada del sis-
BIBLIOGRAFÍA
1. Murray CJL, López AD. The global burden of disease: a comprehen-
sive assessment of mortality and disability from diseases, injuries, and
risk factors in 1990 and projected to 2020. Cambridge, MA: Harvard
University Press; 1996.
2. Kessler R, Berglund P, Delmenr O, Jin R, Koretz D, Merikangas K, et
al. The epidemiology of major depressive disorder. Results from the
National Comorbidity Survey Replication (NCS-R). JAMA 2003; 289:
3095-105.
3. Gómez-Restrepo C, Bohórquez A, Pinto D, Gil J, Rondón M, Díaz-
Granados N. Prevalencia de depresión y factores asociados con ella en
la población colombiana. Rev Panam Salud Publica 2004; 16: 378-86.
4. O’Connor CM, Gurbel P, Serebruany VL. Depression and ischemic
heart disease. Am Heart J 2000; 140: S63-9.
5. Anda R, Williamson D, Jones D, Macera C, Eaker E, Glassman A, et
al. Depressed Affect, hopelessness, and the risk of ischemic heart dis-
ease in a cohort of U.S. adults. Epidemiology 1993; 4: 285-94.
6. Barefoot JC, Schroll M. Symptoms of depression, acute myocardial
infarction, and total mortality in a community sample. Circulation 1996;
93: 1976-80.
7. Pratt LA, For DE, Crum RM, Armenian HK, Gallo JJ, Eaton WW.
Depression, psychotropic medication and risk of myocardial infarc-
tion. Prospective data from the Baltimore ECA follow-up. Circulation
1996; 94: 3123-9.
8. Wulsin LR, Singal BM. Do depressive symptoms increase the risk for
the onset of coronary disease? A systematic quantitative review. Psy-
chosom Med 2003; 65: 201-10.
9. Rosengren A, Hawken S, Ounpuu S, Sliwa K, Zubaid M, Almahmeed
WA. Association of psychosocial risk factors with risk of acute myocar-
dial infarction in 11,119 cases and 13,648 controls from 52 countries (the
INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004; 364: 953-62.
10. Krishnan KR. Depression as a contributing factor in cerebrovascular
disease. Am Heart J 2000; 140: S70-6.
11. Plante G. Depression and cardiovascular disease: a reciprocal relation-
ship. Metab Clin Exp 2005; 54: 45-8.
12. Carney RM, Rich MW, Tevelde A, Saini J, Clark K, Jaffe AS. Major
depressive disorder in coronary artery disease. Am J Cardiol 1987; 60:
1273-5.
13. Glassman AH, Shapiro PA. Depression and the course of coronary
artery disease. Am J Psychiatry 1998; 155: 4-11.
14. Frasure-Smith N, Lesperance F, Talajic M. Depression and 18 months
prognosis after myocardial infarction. Circulation 1995; 91: 999-1005.
15. Barefoot JC, Helms MJ, Mark DB, Blumenthal JA, Califf RM, Haney
TL, et al. Depression and long-term mortality risk in patients with co-
ronary artery disease. Am J Cardiol 1996; 78: 613-7.
16. Irani S. A novel neurological mechanism to explain the adverse effect of
depression on coronary artery disease. Med Hypotheses 2005; 64: 284-7.
17. Stein PK, Carney RM, Freedland KE, Skala JA, Jaffe AS, Kleiger RE,
et al. Severe depression is associated with markedly reduced heart rate
variability in patients with stable coronary heart disease. J Psychosom
Res 2000; 48: 493-500.
18. Carney RM, Freedland KE, Veith RC. Depression, the autonomic nervous
system and coronary heart disease. Psychosom Med 2005; 67: S29-33.
19. Krittayaphong R, Cascio WE, Light KC, Sheffield D, Golden RN,
Finkel JB. Heart rate variability in patients with coronary artery dis-
ease: differences in patients with higher and lower depression scores.
Psychosom Med 1997; 59: 231-5.
20. Thayer JF, Brosschot JF. Psychosomatics and psychopathology: looking
up and down from the brain. Psychoneuroendocrinology 2005; 30: 1050-8.
21. Carney RM, Freedland KE, Miller GE, Jaffe AS. Depressión as a risk
factor for cardiac mortality and morbidity: a review of potential mech-
anisms. J Psychosom Res 2002; 53: 897-902.
REV NEUROL 2007; 44 (4): 225-233
DEPRESIÓN Y RIESGO CARDIOVASCULAR
tema nervioso simpático y una alteración de la regulación del to-
no vagal cardíaco en pacientes con depresión. El estudio de la
función autonómica cardiovascular es una herramienta funda-
mental en el esclarecimiento de los mecanismos fisiopatológicos
que subyacen al incremento del riesgo cardiovascular en la de-
presión mayor. Su relativo bajo costo, sensibilidad y aplicación
no invasiva lo establecen como un método indispensable para la
realización de estudios de pronóstico y para el desarrollo de nue-
vas estrategias terapéuticas enfocadas a disminuir la morbilidad
y la mortalidad cardiovascular en los sujetos deprimidos.
22. Wells KB, Rogers W, Burnam A, Greenfield S, Ware JE. How the med-
ical comorbidity of depressed patients differs across health care set-
tings: results from the Medical Outcomes Study. Am J Psychiatry
1991; 148: 1688-96.
23. Patten SB, Beck CA, Kassam A, Williams JV, Barbui C, Metz LM.
Long-term medical conditions and major depression: strength of asso-
ciation for specific conditions in the general population. Can J Psychi-
atry 2005; 50: 195-202.
24. Winokur A, Maislin G, Phillips JL, Amsterdam JD. Insulin resistance
after oral glucose tolerance testing in patients with major depression.
Am J Psychiatry 1988; 145: 325-30.
25. Nakao M, Yano E. Relationship between major depression and high
serum cholesterol in Japanese men. Tohoku J Exp Med 2004; 204:
273-87.
26. Fergusson DM, Goodwin RD, Horwood LJ. Major depression and cig-
arette smoking: results of a 21-year longitudinal study. Psychol Med
2003; 33: 1357-67.
27. Penninx BW, Deeg DJ, Van Eijk JT, Beekman AT, Guralnik JM.
Changes in depression and physical decline in older adults: a longitudi-
nal perspective. J Affect Disord 2000; 61: 1-12.
28. Frasure-Smith N, Lesperance F, Talajic M. Depression following myo-
cardial infarction: impact on 6 month survival. JAMA 1993; 270: 1819-25.
29. Lesperance F, Frasure-Smith N, Talajic M, Bourassa MG. Five-year
risk of cardiac mortality in relation to initial severity and one-year
changes in depression symptoms after myocardial infarction. Circula-
tion 2002; 105: 1049-53.
30. Lesperance F, Frasure-Smith N, Juneau M, Theroux P. Depression and
1-year prognosis in unstable angina. Arch Intern Med 2000; 160: 1354-60.
31. Jiang W, Alexander J, Christopher E, Kuchibhatla M, Gaulden LH,
Cuffe MS, et al. Relationship of depression to increased risk of mortal-
ity and rehospitalization in patients with congestive heart failure. Arch
Intern Med 2001; 161: 1849-56.
32. Freedland KE, Rich MW, Skala JA, Carney RM, Davila-Roman VG,
Jaffe AS. Prevalence of depression in hospitalized patients with con-
gestive heart failure. Psychosom Med 2003; 65: 119-28.
33. Blumenthal JA, Lett HS, Babyak MA, White W, Smith PK, Mark DB,
et al. Depression as a risk factor for mortality after coronary artery by-
pass surgery. Lancet 2003; 362: 604-9.
34. Feldman P, Galiano F. Cardiovascular effects of serotonin in the nucle-
us of the solitary tract. Am J Physiol 1995; 269: S48-56.
35. Morgan DA, Thoren P, Wilczynski EA, Victor RG, Mark AL. Seroton-
ergic mechanisms mediate renal sympathoinhibition during severe he-
morrhage in rats. Am J Physiol 1988; 255: S496-502.
36. Grubb BP, Karas BJ. The potential role of serotonin in the pathogene-
sis of neurocardiogenic syncope and related autonomic disturbances.
Interv Card Electrophysiol 1998; 2: 325-32.
37. Navarro X. Fisiología del sistema nervioso autónomo. Rev Neurol 2002;
35: 553-62.
38. Guzmán JC, García RG, Dillenburg R, Silva-Sieger F, López-Jaramillo
P, Morillo CA. Central serotoninergic response to orthostatic challenge
in patients with neurocardiogenic syncope. Europace 2006; 8: 306-11.
39. García RG, Guzmán JC, Silva SY, Zarruk JG, López-Jaramillo P, Mo-
rillo CA, et al. The role of central serotoninergic system in neurocar-
diogenic syncope etiology. MedUNAB 2005; 8: 197-201.
40. Dabire H. Central 5-hydroxytryptamine (5-HT) receptors in blood pre-
ssure regulation. Therapie 1991; 46: 421-9.
41. Dabire H, Cherqui C, Fournier B, Schmitt H. Comparison of effects of
some 5-HT1 agonists on blood pressure and heart rate of normotensive
anaesthetized rats. Eur J Pharmacol 1987; 140: 259-66.
42. Saxena PR, Villalon CM. Cardiovascular effects of serotonin agonists
and antagonists. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 15: S17-34.
231
R.G. GARCÍA-GÓMEZ, ET AL
43. Kalia M. Neurobiological basis of depression: an update. Metabolism
2005; 54: S24-7.
44. Asberg M, Traskman L, Thoren P. 5-HIAA in the cerebrospinal fluid. A
biochemical suicide predictor? Arch Gen Psychiatry 1976; 33: 1193-7.
45. Peng CK, Buldyrev SV, Hausdorff JM, Havlin S, Mietus JE, Simons M,
et al. Non-equilibrium dynamics as an indispensable characteristic of a
healthy biological system. Integr Physiol Behav Sci 1994; 29: 283-93.
46. Sampaio de Miranda LH, Tomaz CA, Porto CC. Aspectos psicossoci-
ais e culturais das doenças cardiovasculares. In Porto CC, ed. Doenças
do coraçao, prevençao e tratamento. Rio de Janeiro: Guanabara Koo-
gan; 2005. p. 101-9.
47. Amat J, Baratta MV, Paul E, Bland ST, Watkins LR, Maier SF. Medial
prefrontal cortex determines how stressor controllability affects behav-
ior and dorsal raphe nucleus. Nat Neurosci 2005; 8: 365-71.
48. Barbas H, Saha S, Rempel-Clower N, Ghashghaei T. Serial pathways
from primate prefrontal cortex to autonomic areas may influence emo-
tional expression. BMC Neurosci 2003; 4: 25-36.
49. Drevets WC. Neuroimaging studies of mood disorders. Biol Psychiat
2000; 48: 813-29.
50. Arborelius L, Owens MJ, Plotsky PM, Nemeroff CB. The role of corti-
cotropin-releasing factor in depression and anxiety disorders. J Endo-
crinol 1999; 160: 1-12.
51. Plotsky PM, Owens MJ, Nemeroff CB. Psychoneuroendocrinology of
depression. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Psychiatr Clin North
Am 1998; 21: 293-307.
52. Raadsheer FC, Hoogendijk WJG, Stam FC, Tilders FJH, Swaab DF.
Increased numbers of corticotropin-releasing hormone expressing neu-
rons in the hypothalamic paraventricular nucleus of depressed patients.
Neuroendocrinology 1994; 60: 436-44.
53. Troxler RG, Sprague EA, Albanese RA, Fuchs R, Thompson AJ. The
association of elevated plasma cortisol and early atherosclerosis as de-
monstrated by coronary angiography. Atherosclerosis 1977; 26: 151-62.
54. Brown MR, Fisher LA, Spiess J, Rivier C, Rivier J, Vale W. Cortico-
tropin-releasing factor: actions on the sympathetic nervous system and
metabolism. Endocrinology 1982; 111: 928-31.
55. Light KC, Kothandapani RV, Allen MT. Enhanced cardiovascular and
plasma catecholamine responses in women with depressive symptoms.
Int J Psychophysiol 1998; 28: 157-66.
56. Roy A, Pickar D, DeJong J, Karoum F, Linnoila M. Norepinephrine
and its metabolites in cerebrospinal fluid, plasma, and urine: relation-
ship to hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in depression. Arch
Gen Psychiatry 1988; 45: 849-57.
57. Lechin F, Van der Dijs B, Orozco B, Lechin ME, Baez S, Lechin AE, et
al. Plasma neurotransmitters, blood pressure, and heart rate during
supine resting, orthostasis, and moderate exercise conditions in major
depressed patients. Biol Psychiatry 1995; 38: 166-73.
58. Palatini P. Heart rate as a risk factor for atherosclerosis and cardiovas-
cular mortality. Drugs 1999; 57: 713-24.
59. Anfossi G, Tovati M. Role of catecholamines in platelet function: patho-
physiological and clinical significance. Eur J Clin Invest 1996; 32: 353-70.
60. Bruce E, Musselman DL. Depression, alterations in platelet function,
and ischemic heart disease. Psychosom Med 2005; 67: S34-6.
61. Gerritsen ME. Physiological and pathophysiological roles of eico-
sanoids in the microcirculation. Cardiovasc Res 1996; 32: 720-32.
62. Bicakova-Rocher A, Gorceix A, Reinberg A, Ashkenazi II, Ticher A.
Temperature rhythm of patients with major affective disorders: reduced
circadian period length. Chronobiol Int 1996; 13: 47-57.
63. Davidson J, Turnbull CD. Diagnostic significance of vegetative symp-
toms in depression. Br J Psychiatry 1986; 148: 442-6.
64. Hilz M, Dutsch M. Quantitative studies of autonomic function. Muscle
Nerve 2006; 33: 6-20.
65. López-Pájaro LF, Ferrer-Gila T, Martínez-Cano E, De Miguel-Blanes
C, Rodríguez-Albariño A. Desarrollo de una unidad dedicada al estu-
dio del sistema nervioso autónomo. Rev Neurol 2003; 36: 653-60.
66. Guinjoan SM, Bernabo JL, Cardinali DP. Cardiovascular tests of auto-
nomic function and sympathetic skin responses in patients with major
depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 59: 299-302.
67. Bar KJ, Greiner W, Jochum T, Friedrich M, Wagner G, Sauer H. The
influence of major depression and its treatment on heart rate variability
and pupillary light reflex parameters. J Affect Disord 2004; 82: 245-52.
68. Joyner MJ, Shepherd JT. Autonomic control of circulation. In Low PA,
ed. Clinical autonomic disorders. Boston: Little Brown; 1993. p. 55-67.
69. LaRovere MT, Pinna GD, Hohnloser SH. Baroreflex sensitivity and
heart rate variability in identification of patients at risk for life-threat-
ening arrhythmias: implications for clinical trials. Circulation 2001;
103: 2072-7.
70. Broadley AJ, Frenneaux MP, Moskvina V, Jones CJ, Korszun A. Baro-
reflex sensitivity is reduced in depression. Psychosom Med 2005; 67:
648-51.
232
71. Pitzalis MV, Iacoviello M, Todarello O, Fioretti A, Guida P, Massari F,
et al. Depression but not anxiety influences the autonomic control of
heart rate after myocardial infarction. Am Heart J 2001; 141: 765-71.
72. Watkins LL, Grossman P. Association of depressive symptoms with
reduced baroreflex cardiac control in coronary artery disease. Am Heart
J 1999; 137: 453-7.
73. Schwartz PJ, Wolf S. QT interval prolongation as predictor of sudden
death in patients with myocardial infarction. Circulation 1978; 57: 1074-7.
74. Bonnemeier H, Hartmann F, Wiegand UKH, Bode F, Katus HA, Ri-
chardt G. Course and prognostic implications of QT interval and QT
interval variability after primary coronary angioplasty in acute myo-
cardial infarction. J Am Coll Cardiol 2001;37: 44-50.
75. Ishida S, Nakagawa M, Fujino T, Yonemochi H, Saikawa T, Ito M. Cir-
cadian variation of QT interval dispersion: correlation with heart rate
variability. J Electrocardiol 1997; 30: 205-10.
76. Yeragani VK, Pohl R, Jampala VC, Balon R, Kay J, Igel G. Effect of
posture and isoproterenol on beat-to-beat heart rate and QT variability.
Neuropsychobiology 2000; 41: 113-23.
77. Rainey JM Jr, Pohl RB, Bilolikar SG. The QT interval in drug-free
depressed patients. J Clin Psychiatry 1982; 43: 39-40.
78. Yeragani VK, Pohl R, Jampala VC, Balon R, Ramesh C, Srinivasan K.
Increased QT variability in patients with panic disorder and depres-
sion. Psychiatry Res 2000; 93: 225-35.
79. Nahshoni E, Aizenberg D, Strasberg B, Dorfman P, Sigler M, Imbar S,
et al. QT dispersion in the surface electrocardiogram in elderly patients
with major depression. J Affect Disord 2000; 60: 197-200.
80. Carney RM, Freedland KE, Stein PK, Watkins LL, Catellier D, Jaffe
AS, et al. Effects of depression on QT interval variability after myocar-
dial infarction. Psychosom Med 2003; 65: 177-80.
81. Task Force of the European Society of Cardiology and the North Ameri-
can Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability.
Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical
use. Circulation 1996; 93: 1043-65.
82. Kristal-Boneh E, Raifel M, Froom P, Ribak J. Heart rate variability in
health and disease. Scand J Work Environ Health 1995; 21: 85-95.
83. Huikuri HV, Makikallio TH. Heart rate variability in ischemic heart
disease. Auton Neurosci 2001; 90: 95-101.
84. La Rovere MT, Bigger Jr JT, Marcus FI, Mortara A, Schwartz PJ.
Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total
cardiac mortality after myocardial infarction. ATRAMI (Autonomic
Tone and Reflexes After Myocardial Infarction) Investigators. Lancet
1998; 351: 478-84.
85. Huikuri HV, Jokinen V, Syvanne M, Nieminen MS, Airaksinen KE,
Ikaheimo MJ, et al. Heart rate variability and progression of coronary
atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 1979-85.
86. Guzzeti S, La Rovere MT, Pinna GD, Maestri R, Borrón E, Porta A, et
al. Different spectral components of 24 h heart rate variability are relat-
ed to different modes of death in chronic heart failure. Eur Heart J
2005; 26: 357-62.
87. Choi JB, Hong S, Nelesen R, Bardwell WA, Natarajan L, Schubert C,
et al. Age and ethnicity differences in short-term heart-rate variability.
Psychosom Med 2006; 68: 421-6.
88. Vigo DE, Guinjoan SM, Scaramal M, Siri LN, Cardinali DP. Wavelet
transform shows age-related changes of heart rate variability within inde-
pendent frequency components. Auton Neurosci 2005; 123: 94-100.
89. Antelmi I, De Paula RS, Shinzato AR, Peres CA, Mansur AJ, Grupi CJ.
Influence of age, gender, body mass index, and functional capacity on
heart rate variability in a cohort of subjects without heart disease. Am J
Cardiol 2004; 93: 381-5.
90. Vallejo M, Marquez MF, Borja-Aburto VH, Cardenas M, Hermosillo
AG. Age, body mass index, and menstrual cycle influence young wo-
men’s heart rate variability –a multivariable analysis. Clin Auton Res
2005; 15: 292-8.
91. Gutin B, Howe C, Johnson MH, Humphries MC, Snieder H, Barbeau
P. Heart rate variability in adolescents: relations to physical activity,
fitness, and adiposity. Med Sci Sports Exerc 2005; 37: 1856-63.
92. Vuksanovic V, Gal V. Nonlinear and chaos characteristics of heart period
time series: healthy aging and postural change. Auton Neurosci 2005;
121: 94-100.
93. Bilan A, Witczak A, Palusinski R, Myslinski W, Hanzlik J. Circadian
rhythm of spectral indices of heart rate variability in healthy subjects. J
Electrocardiol 2005; 38: 239-43.
94. Pitzalis MV, Mastropasqua F, Massari F, Forleo C, Passantino A, Co-
lombo R. Effects of hydrophilic and lipophilic beta-blockers on heart
rate variability and baroreflex sensitivity in normal subjects. Pacing
Clin Electrophysiol 1998; 21: 559-67.
95. Lombardi F, Torzillo D, Sandrome G, Dalla Vecchia L, Finocchiaro ML,
Bernasconi R, et al. Beta-blocking effect of propafenone based on spec-
tral analysis of heart rate variability. Am J Cardiol 1992; 70: 1028-34.
REV NEUROL 2007; 44 (4): 225-233
 DEPRESIÓN Y RIESGO CARDIOVASCULAR

96. Rohde LE, Polanczyk CA, Moraes RS, Ferlin E, Ribeiro JP. Effect of
partial arrhythmia suppression with amiodarone on heart rate variability
of patients with congestive heart failure. Am Heart J 1998; 136: 31-6.
97. Carney RM, Blumenthal JA, Freedland KE, Stein PK, Howells WB,
Berkman LF, et al. Low heart rate variability and the effect of depres-
sion on post-myocardial infarction mortality. Arch Intern Med 2005;
165: 1486-91.
98. Agelink MW, Boz C, Ullrich H, Andrich J. Relationship between
major depression and heart rate variability. Clinical consequences and
implications for antidepressive treatment. Psychiatry Res 2002; 113:
139-49.
99. O’Connor MF, Allen JJB, Kaszniak AW. Autonomic and emotion regu-
lation in bereavement and depression. J Psychosom Res 2002; 52: 183-5.
100. Nahshoni E, Aravot D, Aizenberg D, Sigler M, Zalsman G, Strasberg
B, et al. Heart rate variability in patients with major depression. Psycho-
somatics 2004; 45: 129-34.
101. Yeragani VK, Pohl R, Balon R, Ramesh C, Glitz D, Jung I, et al. Heart
rate variability in patients with major depression. Psychiatry Res 1991;
37: 35-46.
102. Moser M, Lehofer M, Hoehn-Saric R, McLeod DR, Hildebrandt G,
Steinbrenner B, et al. Increased heart rate in depressed subjects in spite
of unchanged autonomic balance. J Affect Disord 1998; 48: 115-24.
103. Hughes JW, Stoney CM. Depressed mood is related to high-frequency
heart rate variability during stressors. Psychosom Med 2000; 62: 796-803.
104. Jain D, Shaker SM, Burg MM, Wackers FJ, Soufer R, Zaret BL.
Effects of mental stress on left ventricular and peripheral vascular per-
formance in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol
1998; 31: 1314-22.
105. Jiang W, Babyak M, Krantz DS, Waugh RA, Coleman RE, Hanson
MM, et al. Mental stress-induced myocardial ischemia and cardiac
events. JAMA 1996; 275: 1651-6.
106. McEwen BS. The neurobiology of stress: from serendipity to clinical
relevance. Brain Res 2000; 886: 172-89.
107. Kessler RC. The effects of stressful life events on depression. Annu
Rev Psychol 1997; 48: 191-214.
108. Monroe SM, Harkness K, Simons AD, Thase ME. Life stress and the
symptoms of major depression. J Nerv Ment Dis 2001; 189: 168-75.
109. Ravindran AV, Griffiths J, Waddell C, Anisman H. Stressful life events
and coping styles in relation to dysthymia and major depressive disorder:
variations associated with alleviation of symptoms following pharmaco-
therapy. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1995; 19: 637-53.
110. McFarlane A, Kamath M, Fallen EL, Malcom V, Cherian F, Norman G.
Effect of sertraline on the recovery rate of cardiac autonomic function
in depressed patients after acute myocardial infarction. Am Heart J 2001;
142: 617-23.
111. Khaykin Y, Dorian P, Baker B, Shapiro C, Sandor P, Mironov D, et al.
Autonomic correlates of antidepressant treatment using heart-rate vari-
ability analysis. Can J Psychiatry 1998; 43: 183-6.
112. Nahshoni E, Aizenberg D, Sigler M, Strasberg B, Zalsman G, Imbar S, et
al. Heart rate variability increases in elderly depressed patients who
respond to electroconvulsive therapy. J Psychosom Res 2004; 56: 89-94.
113. Carney RM, Freedland KE, Stein PK, Skala JA, Hoffman P, Jaffe AS.
Change in heart rate and heart rate variability during treatment for
depression in patients with coronary heart disease. Psychosom Med
2000; 62: 639-47.
114. Rechlin T, Claus D, Weis M, Kaschka WP. Decreased heart rate vari-
ability parameters in amitriptyline treated depressed patients: biologi-
cal and clinical significance. Eur Psychiatry 1995; 10: 189-94.

THE ROLE PLAYED BY THE AUTONOMIC NERVOUS SYSTEM IN THE

RELATION BETWEEN DEPRESSION AND CARDIOVASCULAR DISEASE
Summary. Introduction. Findings from several epidemiological studies have revealed that major depression is associated with
an increased risk of developing cardiovascular diseases (CVD) and presenting complications and new events in subjects with
already-established CVD. The pathophysiological mechanisms responsible for this increased cardiovascular risk in major
depression remain unclear. Development. The aim of this work is to review the literature on the possible pathophysiological
mechanisms involved in the relation between major depression and CVD, with special emphasis on the studies dealing with
cardiovascular autonomic dysfunction and heart rate variability. Likewise, recent hypotheses concerning the neural mechanisms
underlying autonomic dysfunction in subjects with major depression are also discussed. Conclusions. The evidence that is
currently available allows us to hypothesise that there are anomalies in the functioning of the central autonomic neural
network in subjects with major depression, and more specifically in the hippocampus, prefrontal cortex and the brain stem
nuclei. Such abnormalities, in association with lower central levels of serotonin give rise to a predominance of the sympathetic
flow and a loss of cardiac vagal tone. The resulting cardiovascular autonomic dysfunction could be the main cause of the
increased cardiovascular risk observed in major depression. In the future, studying the autonomic nervous system may be a
useful tool in the development of new therapeutic strategies aimed at reducing cardiovascular morbidity and mortality in
subjects with depression. [REV NEUROL 2007; 44: 225-33]
Key words. Autonomic nervous system. Cardiovascular risk. Central autonomic neural network. Depression. Heart rate variability.
Serotonin.

REV NEUROL 2007; 44 (4): 225-233 233