Reacciones de los nucleófilos de carbono con compuestos carbonílicos.

Las reacciones descritas en este capítulo incluyen algunos de los métodos más
útiles para la formación de enlaces carbono-carbono: la reacción aldólica, la
anulación de Robinson, la condensación de Claisen y otros métodos de
acilación con carbono, y la reacción de Wittig y otros métodos de olefinación.
Todas estas reacciones comienzan con la adición de un nucleófilo de carbono
estabilizado a un grupo carbonilo. El producto que se aísla depende de la
naturaleza del sustituyente estabilizante (Z) en el nucleófilo del carbono, los
sustituyentes (A y B) en el grupo carbonilo y las formas en que A, B y Z
interactúan para completar la ruta de reacción. A partir de la adición intermedia
al producto. A continuación se detallan cuatro procesos fundamentales. La
adición de aldol y la condensación conducen a derivados β-hidroxialquilo o α-
alquilideno del nucleófilo de carbono (Ruta A). Las reacciones de acilación
siguen la ruta B, en la que un grupo parte del electrófilo carbonilo. En las
reacciones de Wittig y olefinación relacionadas, el oxígeno en el aducto
reacciona con el grupo Z para dar un producto de eliminación (Ruta C).
Finalmente, si el enolato tiene un sustituyente α que es un grupo saliente,
puede ocurrir la ciclación, como en la Vía D. Esto se observa, por ejemplo, con
enolatos de α-haloésteres. Los conceptos mecanicistas fundamentales que
subyacen a estas reacciones se introdujeron en el Capítulo 7 de la Parte A.
Aquí destacamos el alcance, la estereoquímica y la utilidad sintética de estas
reacciones.

Un segundo tipo de reacción importante considerado en este capítulo es la

adición de conjugados, que implica la adición de nucleófilos a los enlaces
dobles o triples electrófilos. Un requisito crucial para esta reacción es un grupo
de extracción de electrones (EWG) que pueda estabilizar la carga negativa en
el intermedio. Nos centramos en las reacciones entre enolatos y compuestos
carbonilo α, β-insaturados y otros alquenos electrófilos como los nitroalquenos.

Adición de conjugado enolato

La disección retrosintética se encuentra en un enlace que es α a un carbonilo y
β a un grupo estabilizador de aniones.

2.5. Las reacciones proceden por adición-ciclación

Las reacciones en esta sección corresponden a la Vía general D discutida
anteriormente (p. 64), en la cual el nucleófilo de carbono contiene un grupo
saliente potencial. Este grupo puede ser el mismo o un grupo diferente del
grupo estabilizador de aniones. Un grupo de reactivos que reacciona de
acuerdo con este patrón son los iluros de sulfonio, que reaccionan con
compuestos carbonilo para dar epóxidos.

Existen reacciones relacionadas en las que el azufre se encuentra en el nivel

de oxidación de sulfóxido o sulfilimina. Otro ejemplo de la ruta de adición-
ciclación implica a-haloésteres, que reaccionan para formar epóxidos por
desplazamiento del ion haluro.

2.5.1. Iluros de azufre y nucleófilos Relacionados

Los iluros de azufre tienen varias aplicaciones como reactivos en la síntesis. 282
El metiluro de dimetilsulfonio y el metiluro de dimetilsulfoxonio son
particularmente útiles.283 Estos iluros de azufre se preparan por desprotonación
de las sales de sulfonio correspondientes, ambas disponibles comercialmente.

Mientras que los iluros de fosfonio normalmente reaccionan con los

compuestos carbonílicos para dar alquenos, el metiluro de dimetilsulfonio y el
metiluro de dimetilsulfoxonio producen epóxidos. En lugar de una eliminación
de cuatro centros, los aductos de los iluros de azufre experimentan
desplazamiento intramolecular del sustituyente de azufre por el oxígeno. En
esta reacción, el sustituyente de azufre sirve tanto para promover la formación
de aniones como para el grupo saliente.

El metiluro de dimetilsulfonio es más reactivo y menos estable que el metiluro

de dimetilsulfoxonio, por lo que se genera y utiliza a una temperatura más baja.
Una marcada distinción entre los dos iluros emerge en sus reacciones con
compuestos carbonilo α, β-insaturados. El metiluro de dimetilsulfonio produce
epóxidos, mientras que el metiluro de dimetilsulfoxonio reacciona por adición
de conjugado y da ciclopropanos (compárese las entradas 5 y 6 en el Esquema
2.21). Parece que la razón de la diferencia radica en las tasas relativas de las
dos reacciones disponibles para el intermedio de betaína: (a) reversión a los
materiales de partida, o (b) desplazamiento nucleófilo intramolecular. 284
Presumiblemente, ambos reactivos reaccionan más rápidamente en el grupo
carbonilo. En el caso del metiluro de dimetilsulfonio, la etapa de
desplazamiento intramolecular es más rápida que la inversa de la adición, y
tiene lugar la formación de epóxido.

Con el metiluro de dimetilsulfoxonio más estable, la reversión es relativamente

más rápida y la formación del producto tiene lugar solo después de la adición
del conjugado.
Otra diferencia entre el metiluro de dimetilsulfonio y el metiluro de
dimetilsulfoxonio se refiere a la estereoselectividad en la formación de epóxidos
a partir de ciclohexanonas. El metiluro de dimetilsulfonio generalmente se
agrega desde la dirección axial, mientras que el metiluro de dimetilsulfoxonio
favorece la dirección ecuatorial. Este resultado también puede deberse a la
reversibilidad de la adición en el caso del metiluro de sulfoxonio. 92 El producto
del iluro de sulfonio es el resultado de la preferencia cinética por la adición axial
por pequeños nucleófilos (ver Parte A, Sección 2.4.1.2). En el caso de la
adición reversible del sulfuro de sulfoxonio, la estructura del producto está
determinada por la velocidad de desplazamiento y esto puede ser más rápido
para el epóxido más estable.

Los ejemplos del uso de metiluro de dimetilsulfonio y metiluro de

dimetilsulfoxonio se enumeran en el Esquema 2.21. Las entradas 1 a 5 son
conversiones de compuestos carbonílicos a epóxidos. La entrada 6 es un
ejemplo de ciclopropanación con metiluro de dimetilsulfoxonio. La entrada 7
compara la estereoquímica de la adición de metiluro de dimetilsulfonio a
metiluro de dimetilsulfoxonio para nornborn-5-en-2-one. El producto de la
Entrada 8 se usó en una síntesis de α-tocoferol (vitamina E).

Los iluros de azufre también pueden transferir unidades de metileno

sustituidas, como el isopropilideno (Entradas 10 y 11) o ciclopropilideno
(Entradas 12 y 13). Los oxaspiropentanos formados por la reacción de
aldehídos y cetonas con ciclopropilido difenilsulfonio son intermedios útiles en
varias transformaciones, como el reordenamiento catalizado por ácido a
ciclobutanonas.285

Aparte de los reactivos de metilida y ciclopropilida, los iluros de sulfonio no son

muy estables. Un grupo relacionado de reactivos derivados de sulfoximinas
ofrece una mayor versatilidad en las reacciones de transferencia de
alquilideno.286 La preparación y uso de esta clase de iluros se ilustra a
continuación.

Se ha demostrado un patrón de reactividad similar para los aniones formados

por la desprotonación de S-alquil-N-p-toluenosulfoximinas (ver Entrada 14 en el
Esquema 2.21) .287

El grupo de sulfoximina proporciona capacidad de estabilización de aniones en

un entorno quiral y se han desarrollado varias aplicaciones sintéticas basadas
en estas propiedades.288

Esquema 2.21. Reacciones de los iluros de azufre

El metiluro de dimetilsulfonio reacciona con reactivos alquilantes reactivos,
tales como bromuros alílicos y bencílicos, para dar alquenos terminales. Una
reacción similar ocurre con los bromuros de alquilo primarios en presencia de
LiI. La reacción probablemente involucra la alquilación del iluro, seguido de la
eliminación.289

2.5.2. Adición-ciclación nucleofílica de los α-haloésteres.

El patrón de adición nucleofílica en un grupo carbonilo seguido de un
desplazamiento nucleofílico intramolecular de un grupo saliente presente en el
nucleófilo también se puede reconocer en una técnica sintética mucho más
antigua, la reacción de Darzens. 290 El primer paso en esta reacción es la
adición del enolato de El α-haloéster del compuesto carbonilo. El oxígeno de
alcóxido formado en la adición luego efectúa el ataque nucleofílico,
desplazando el haluro y formando un éster α, β-epoxi (también llamado éster
glicídico).
El esquema 2.22 muestra algunos ejemplos de la reacción de Darzens. Los
trimetilsililispóxidos pueden prepararse mediante un proceso de ciclación por
adición. La reacción del clorometiltrimetilsilano con sec-butillitio a una
temperatura muy baja produce un reactivo de α-cloro litio que conduce a un
epóxido en la reacción con un aldehído o cetona. 291

Esquema 2.22. Reacción de condensación de Darzens

12.2.1.2. Transición metalizada - Epoxidación catalizada de alquenos.

Otros oxidantes de metales de transición pueden convertir alquenos en
epóxidos. Los procedimientos más útiles incluyen hidroperóxido de t-butilo
como oxidante estequiométrico en combinación con vanadio o compuestos de
titanio. Los sustratos más fiables para la oxidación son los alcoholes alílicos. El
grupo hidroxi del alcohol juega un papel activador y estereodireccional en estas
reacciones. El hidroperóxido de t-butilo y una cantidad catalítica de VO (acac)
convierten los alcoholes alílicos en los epóxidos correspondientes con buenos
rendimientos.53 La reacción transcurre a través de un complejo en el que el
alcohol alílico se coordina con el vanadio por el grupo hidroxi. En alcoholes
cíclicos, esto da lugar a epoxidación cis al grupo hidroxi. En los alcoholes
acíclicos, la estereoquímica observada es consistente con una TS en la cual el
doble enlace está orientado en un ángulo de aproximadamente 50º con
respecto al grupo hidroxi coordinado. Este TS conduce a la formación
diastereoselectiva del sin-alcohol. Esta estereoselectividad se observa para los
alcoholes alílicos disustituidos tanto en cis como en trans. 54
La epoxidación de alcoholes alílicos también puede efectuarse mediante
hidroperóxido de t-butilo y tetraisopropóxido de titanio. Cuando se incluyen
ligandos de tartrato enantioméricamente puros, la reacción es altamente
enantioselectiva. Esta reacción se denomina epoxidación asimétrica de
Sharpless.55 Se puede usar el éster de tartrato (+) o (-), por lo que se puede
obtener cualquier enantiómero del producto deseado.

El mecanismo por el cual se produce la oxidación enantioselectiva es

generalmente similar al de las oxidaciones catalizadas por vanadio. El alcohol
alílico sirve para coordinar el sustrato a titanio. Los ésteres de tartrato también
se coordinan en titanio, creando un ambiente quiral. Se cree que el catalizador
activo es una especie dimérica, y el mecanismo implica un intercambio rápido
del alcohol alílico y el hidroperóxido de t-butilo en el ion titanio.
Este método ha demostrado ser un medio extremadamente útil para sintetizar
compuestos enriquecidos enantioméricamente. Se han desarrollado varias
mejoras en los métodos para llevar a cabo la oxidación de Sharpless. 56 La
reacción se puede hacer con cantidades catalíticas de isopropóxido de titanio y
el ligando de tartrato.57 Este procedimiento utiliza tamices moleculares para
secuestrar el agua, lo que tiene un efecto perjudicial tanto en la velocidad como
en la enantioselectividad de la reacción.

La orientación de los reactivos se rige por la quiralidad del ligando tartrato. En

el TS se transfiere un átomo de oxígeno del peróxido al doble enlace. La
enantioselectividad es consistente con un TS como el que se muestra a
continuación.58

El esquema 12.9 proporciona algunos ejemplos de oxidación enantioselectiva

de alcoholes alílicos. La entrada 1 es un procedimiento representativo, como se
documenta en una preparación de síntesis orgánica. La reacción en la Entrada
2 se usó para preparar un material de partida para la síntesis del leucotrieno C-
1. La entrada 3 es un ejemplo que incorpora el uso de tamices moleculares. La
reacción en la Entrada 4 fue el punto de partida en una síntesis de parte del
antibiótico poliéter X-206. La entrada 5 es otro ejemplo del procedimiento que
utiliza tamices moleculares. La carga de catalizador en esta reacción es del
5%. La reacción en la Entrada 6 es diastereoselectiva para el isómero anti. La
entrada 7 también muestra un caso de diastereoselectividad, en este caso con
respecto al grupo 4-metilo. Tenga en cuenta que ambas reacciones implican la
oxidación del alqueno de la misma cara, aunque difieren en la configuración en
C (4). Por lo tanto, la enantioselectividad está bajo control de reactivos.

Esquema 12.9. Epoxidación enantioselectiva de alcoholes alílicos

Se han desarrollado varios catalizadores que pueden efectuar la epoxidación

enantioselectiva de alquenos no funcionalizados, especialmente los complejos
de manganeso de diiminas derivadas de salicilaldehído y diaminas quirales
(salens) .62
Estos catalizadores se utilizan junto con una cantidad estequiométrica de un
oxidante y se cree que el oxidante activo es una especie oxo Mn (V). Los
oxidantes estequiométricos que se han utilizado incluyen NaOCl, 63 periodate,
64 y óxidos de amina.65 También se han explorado otros ligandos de tipo salen
quiral.66 Estas epoxidaciones no siempre son estereoespecíficas con respecto
a la geometría del alqueno, que se atribuye a Mecanismo de transferencia de
electrones que implica un radical intermedio.

El esquema 12.10 da algunos ejemplos de estas oxidaciones. La entrada 1 es

uno de los varios alquenos conjugados con arilo que se epoxidaron con éxito.
La entrada 1 es uno de los varios alquenos conjugados con arilo que se
epoxidaron con éxito. La entrada 2 es una reacción que se aplicó a la síntesis
enantioselectiva de la cadena lateral de taxol. La entrada 3 demuestra la
quimioselectividad para el doble enlace 4,5 en un éster de dienoato. Este caso
también ilustra la ocurrencia de isomerización durante la epoxidación. La
entrada 4 es un paso en la síntesis enantioselectiva de CDP840, un inhibidor
de la fosfodiesterasa. La reacción en la Entrada 5 proporcionó un material de
partida para la síntesis del agente antitumoral alquilante de ADN CC-1065.

Esquema 12.10. Epoxidación enantioselectiva con catalizadores de manganeso

quirales
12.2.2. Epóxidos de Alquenos y Reactivos Peroxídicos
12.2.2.1. Epoxidación por ácidos peroxi y reactivos relacionados.
Los reactivos más generales para la conversión de alquenos simples en
epóxidos son los ácidos peroxicarboxílicos. 67 m-ácido cloroperoxibenzoico68
(MCPBA) es un reactivo particularmente conveniente. La sal de magnesio del
ácido monoperoxftálico es una alternativa. 69 El peroxisulfato de hidrógeno y
potasio, que se vende comercialmente como Oxone ®, es un reactivo
conveniente para las epoxidaciones que pueden realizarse en metanol
acuoso.70 El ácido peroxiacético, el ácido peroxibenzoico y el ácido
peroxifluifluoroacético también han sido Se utiliza frecuentemente para la
epoxidación. Todos los ácidos peroxicarboxílicos son materiales
potencialmente peligrosos y requieren las precauciones adecuadas.

Se ha demostrado que los intermedios iónicos no están involucrados en la

reacción de epoxidación. La velocidad de reacción no es muy sensible a la
polaridad del solvente.71 Se observa consistentemente una adición de
estereoespecífica. Por lo tanto, se cree que la oxidación es un proceso
concertado. A continuación se muestra una representación de la estructura de
transición.
La tasa de epoxidación de alquenos aumenta con los grupos alquilo y otros
sustituyentes ERG y la reactividad de los peroxiácidos aumenta con los
sustituyentes EWG.72 Estas relaciones estructura-reactividad demuestran que
el peroxiácido actúa como un electrófilo en la reacción. La disminución de la
reactividad se manifiesta por dobles enlaces que se conjugan con sustituyentes
que atraen mucho los electrones, y se requieren más peroxiácidos reactivos,
como el ácido trifluoroperoxyacético, para la oxidación de tales compuestos. 73
Los alquenos pobres en electrones también se pueden epoxidar con soluciones
alcalinas de peróxido de hidrógeno o hidroperóxido de t-butilo. Un mecanismo
bastante diferente, que involucra la adición nucleofílica conjugada, opera en
este caso.74

La estereoselectividad de la epoxidación con ácidos peroxicarboxílicos ha sido

bien estudiada. La adición de oxígeno ocurre preferentemente desde el lado
menos impedido de la molécula. Norbornene, por ejemplo, proporciona una
relación exo: endo de 96: 4. 76 En las moléculas en las que dos modos
potenciales de enfoque no son muy diferentes, se forma una mezcla de
productos. Por ejemplo, el doble enlace exocíclico sin obstáculos en el 4-t-
butilmetileneciclohexano proporciona ambos productos estereoisómeros.

Los grupos hidroxi ejercen un efecto directivo sobre la epoxidación y favorecen

el enfoque desde el lado del doble enlace más cercano al grupo hidroxi. 78 La
unión de hidrógeno entre el grupo hidroxi y el reactivo evidentemente estabiliza
el TS.
Este es un fuerte efecto de dirección que puede ejercer un control
estereoquímico incluso cuando se oponen los efectos estéricos. Las entradas 4
y 5 en el Esquema 12.11 ilustran el efecto de dirección de hidroxi. Otros
sustituyentes capaces de formar enlaces de hidrógeno, en particular las
amidas, también pueden ejercer un efecto de direccionamiento sincronizado.

Un proceso que es eficaz para la epoxidación y evita las condiciones ácidas

implica la reacción de un alqueno, un nitrilo y peróxido de hidrógeno. 82 El nitrilo
y el peróxido de hidrógeno reaccionan, formando un ácido peroxiimídico, que
epoxida el alqueno, por un mecanismo similar al de los peroxiácidos. Una
contribución importante a la reactividad del ácido peroxiimídico proviene de la
formación del grupo carbonilo de amida estable.

Al menos en algunos casos, el efecto de dirección hidroxi también opera para

esta versión de la reacción.

El Esquema 12.11 da algunos ejemplos de epoxidación usando peroxiácidos y

reactivos relacionados. La entrada 1 muestra las condiciones de epoxidación
estándar aplicadas al estireno. La reacción en la Entrada 2 usa condiciones
típicas de epoxidación y también ilustra el enfoque desde la cara menos
obstaculizada de la molécula. En la entrada 3, se usó la selectividad para el
doble enlace sustituido más a la mitad para lograr la regioselectividad. Las
entradas 4 y 5 ilustran el control estereoquímico mediante la participación de
hidroxi. La reacción en la Entrada 6 es un ejemplo de diastereoselectividad,
muy probablemente debido a enlaces de hidrógeno por el grupo amida. Las
entradas 7 y 8 son casos de aplicación de condiciones de peroxidación
nucleófila a alquenos conjugados con sustituyentes EWG. En la Entrada 9, el
ácido trifluoroperoxyacético más reactivo se usó para oxidar un doble enlace
desactivado. Entrada 10 es un ejemplo de uso de las condiciones de ácidos
peroxiimídicos.

Existe interés en poder usar H2O2 directamente como reactivo de epoxidación

porque es la fuente última de la mayoría de los peróxidos. La reactividad de
H2O2 se incrementa sustancialmente en hexafluoro-2-propanol (HFIP) y otros
alcoholes polifluorados tales como nonafluoro-t-butanol. 84 Cualquiera de 30 o
60% de H2O2 puede oxidar los alquenos a epóxidos en estos solventes. El
sistema muestra la tendencia normal de mayor reactividad para alquenos más
sustituidos. La activación se atribuye a la polarización del H2O2 mediante
enlaces de hidrógeno con los β-fluoroalcoholes. Los sustituyentes flúor también
aumentan la acidez del grupo hidroxi.

Esquema 12.11. Síntesis de epóxidos a partir de alquenos utilizando

peroxiácidos
Se ha examinado una variedad de reactivos electrofílicos con el objetivo de
activar H2O2 para generar un buen agente epoxidante. En principio, cualquier
especie que pueda convertir uno de los grupos hidroxi en un buen grupo
saliente puede generar un reactivo de epoxidación reactivo.

En la práctica, se han obtenido resultados prometedores para varios sistemas.

Por ejemplo, se obtienen justo a buenos rendimientos de epóxidos, cuando un
sistema de dos fases que consiste en alqueno y cloroformiato de etilo se agita
con una solución básica tamponada de peróxido de hidrógeno. Se presume
que el oxidante activo es ácido O-etil peroxicarbonico. 85

Aunque estas combinaciones de reactivos no son tan generalmente útiles como

los ácidos peroxicarboxílicos, sirven para ilustrar que la actividad epoxidante no
es exclusiva de los peroxiácidos.

12.2.2.2. Epoxidación por derivados de dioxirano.

Otro agente epoxidante útil es el dimetildioxirano (DMDO), 86, que se genera
por reacción in situ de acetona y peroximonosulfato en solución acuosa
tamponada. La destilación da aproximadamente una solución 0.1M de DMDO
en acetona.

Se pueden obtener concentraciones más altas de DMDO mediante la

extracción de una dilución acuosa 1: 1 del destilado por CH2Cl2, CHCl3 o
CCl4.88 Otro método implica la generación in situ de DMDO en condiciones de
transferencia de fase.

Los rendimientos y las tasas de oxidación por DMDO en estas condiciones in

situ dependen del pH y otros parámetros de reacción. 90 Varios modelos
computacionales coinciden en que la reacción se produce mediante un
mecanismo concertado.91 La comparación entre la epoxidación con
peroxiácidos y dioxiranos sugiere que tienen una transición similar estructuras.

De manera similar a los ácidos peroxicarboxílicos, el DMDO se somete a

estereoselectividad cis o sin por hidroxi y otros grupos funcionales con enlaces
de hidrógeno.93 Sin embargo, un estudio de varios ciclohexenos sustituidos en
CH3CN-H2O sugirió una dominancia por efectos estéricos. En particular, los
grupos hidroxi en ciclohex-2-enol y 3-metilciclohex-2-enol no estaban muy
fuertemente sincronizados.94 El solvente hidroxílico puede minimizar cualquier
efecto directivo compitiendo con el enlace de hidrógeno.95
Los efectos de dirección también se han atribuido a sustituyentes más remotos,
como, por ejemplo, una urea NH.

Varios 3,4-dimetilciclobutenos disustituidos muestran selectividad syn. Los

grupos mesilato tenían una fuerte directiva syn, mientras que los grupos
hidroxi, metoxi y acetoxi eran algo menos.97 Los mismos grupos tenían una
sincronización aún más fuerte con MCPBA. Los efectos se atribuyen a una
atractiva interacción electrostática de los hidrógenos de metileno relativamente
positivos y los oxígenos del dioxirano y el peroxiácido.

Para otros sustituyentes, tanto los factores estéricos como los dipolares
parecen tener una influencia y varios reactivos complejos han mostrado una
buena estereoselectividad, aunque el origen preciso de la estereoselectividad
no siempre es evidente.98

Se pueden usar otras cetonas además de la acetona para la generación in situ

de dioxiranos por reacción con peroxisulfato u otro peróxido adecuado. Las
cetonas más electrófilas dan dioxiranos más reactivos. El 3-metil-3-
trifluorometildioxirano es un análogo más reactivo de DMDO.99 Este reactivo,
que se genera in situ a partir de 1,1,1-trifluoroacetona, puede oxidar
compuestos menos reactivos como el metil cinamato.

La hexafluoroacetona y el peróxido de hidrógeno en solución acuosa

tamponada pueden epoxidar alquenos y alcoholes alílicos.101 Las sales N, N-
dialquilpiperidin-4-ona también son buenos catalizadores para la
epoxidación.102 El efecto polar del nitrógeno cuaternario aumenta la
reactividad de la cetona frente a la adición nucleofílica y también hace que el
intermedio de dioxirano sea más reactivo.

La sulfona cíclica 4-tiopirona-S, S-dióxido también exhibe una reactividad

mejorada como resultado del efecto del dipolo de sulfona.103 El esquema
12.12 da algunos ejemplos de epoxidaciones que involucran dioxiranos. La
entrada 1 indica la capacidad del reactivo para expoxidar los dobles enlaces
desactivados. La entrada 2 ilustra el uso de una sal de piperidona para la
generación in situ de un dioxirano. La cadena larga de alquilo imparte
capacidad de transferencia de fase a la cetona. El dioxirano se genera en la
fase acuosa, pero puede llevar a cabo la epoxidación en la fase orgánica. Las
entradas 3 a 5 son ejemplos de epoxidaciones estereoselectivas. En cada
caso, se observa una alta estereoselectividad en presencia de grupos
funcionales cercanos. Los orígenes exactos de la estereoselectividad no están
claros.

Esquema 12.12. Epoxidación por Dioxiranos.

Se han desarrollado varias cetonas quirales que son capaces de epoxidación
enantioselectiva a través de intermedios de dioxirano.104 El Esquema 12.13
muestra las estructuras de algunas cetonas quirales que se han utilizado como
catalizadores para la epoxidación enantioselectiva. La cetona derivada de
BINAP mostrada en la Entrada 1, así como sus derivados halogenados, han
mostrado una buena enantioselectividad hacia los alquenos di y trisustituidos.

Esquema 12.13. Cetonas quirales utilizadas para la epoxidación

enantioselectiva
El uso de α-fluoro-cetona G quiral puede conducir a una epoxidación
enantioselectiva.106

Los tropones fluorados H y I también muestran una buena reactividad y son

enantioselectivos en casos favorables, pero muestran una considerable
dependencia de la estructura del reactivo. Las estructuras de carbohidratos J y
K también se benefician de un efecto polar de los oxígenos adyacentes y
proporcionan una buena enantioselectividad con una variedad de alquenos
trans di y trisustituidos. El derivado de oxazolidinona K también muestra una
buena enantioselectividad hacia alquenos sustituidos en cis y terminales. Las
estructuras de transición TS J y TS K han sido sugeridas para la epoxidación
de estas cetonas. Se ha observado que los alquenos con sistemas π
conjugados tienen una orientación preferida hacia el anillo de oxazolidinona.

Estas cetonas también se pueden usar en resoluciones cinéticas.107 Las

cetonas derivadas de carbohidratos se han usado junto con acetonitrilo y
H2O2. Se cree que las reacciones proceden a través de dioxiranos generados
por un ciclo catalítico que involucra un ácido peroxyimidic.108

12.2.3. Transformaciones subsiguientes de epóxidos

Los epóxidos son intermedios sintéticos útiles y la conversión de un alqueno a
un epóxido a menudo es parte de una transformación molecular más
extensa.109 En muchos casos, se aprovecha la reactividad del anillo de
epóxido hacia los nucleófilos para introducir una funcionalidad adicional. Dado
que la apertura del anillo de epóxido suele ser estereoespecífica, tales
reacciones pueden usarse para establecer relaciones estereoquímicas entre
los sustituyentes adyacentes. Estas operaciones de dos o tres pasos pueden
lograr transformaciones oxidativas específicas de un alqueno que pueden no
lograrse fácilmente en un solo paso. El Esquema 12.14 proporciona una vista
previa del tipo de reactividad que se discutirá.
12.2.3.1. Apertura de anillos nucleófilos y solvolíticos.
La epoxidación puede ser preliminar a la apertura del anillo solvolítico o
nucleófilo en secuencias sintéticas. Los epóxidos pueden sufrir una apertura
del anillo en condiciones básicas o ácidas. Las reacciones catalizadas por la
base, en las cuales el nucleófilo proporciona la fuerza motriz para la apertura
del anillo, generalmente involucran la ruptura del enlace epóxido en el carbono
menos sustituido, ya que esta es la posición más accesible al ataque
nucleófilo.110 Estas reacciones dan como resultado una relación anti El
oxígeno del epóxido y el nucleófilo. La situación en las reacciones catalizadas
por ácido es más compleja. La unión de un protón al oxígeno debilita los
enlaces C − O y facilita la ruptura por nucleófilos débiles. Si el enlace C − O
está prácticamente intacto en el TS, el nucleófilo se une a la posición menos
sustituida por las mismas razones estéricas que se citaron para la apertura del
anillo nucleófilo. Si, por otro lado, la ruptura de C − O es más completa en el
TS, se observa la orientación opuesta. Este cambio en la regioquímica resulta
de la capacidad del carbono más sustituido para estabilizar mejor la carga
positiva en desarrollo.

Cuando los epóxidos alifáticos simples, como el óxido de propileno, reaccionan

con los haluros de hidrógeno, el producto dominante tiene el haluro en el
carbono primario menos sustituido.111

Los sustituyentes que estabilizan aún más el carbonación intermedio conducen

a la reversión del modo de adición.112 El caso de la hidrólisis del óxido de
estireno ha sido cuidadosamente examinado. En condiciones ácidas, la ruptura
del enlace es exclusivamente en la posición bencílica. En condiciones básicas,
la apertura del anillo se produce en ambos carbonos de epóxido.113 El estireno
también experimenta una apertura del anillo altamente regioselectiva en
presencia de ácidos de Lewis. Por ejemplo, la metanolisis es catalizada por
SnCl4 y ocurre con más del 95% de ataque en el carbono bencílico y con alta
inversión.114 La estereoespecificidad indica una apertura nucleofílica
concertada del epóxido complejado.
En los sistemas cíclicos, la apertura del anillo da el diol diaxial.

En algunas circunstancias, la apertura del anillo catalizado por ácido de

epóxidos disustituidos en 2,2 por ácido sulfúrico en dioxano se realiza con una
alta inversión en el centro terciario.116

En condiciones algo modificadas (H2SO4 sobre sílice), esta reacción se ha

aplicado con éxito a una estructura compleja de alcaloides.119 Recientemente
se han desarrollado varios procedimientos para la apertura del anillo epóxido
que presentan los ácidos de Lewis oxifílicos, incluidos los lantánidos. Se ha
demostrado que el LiClO4, el LiO3SCF3, el Mg (ClO4) 2, el Zn (O3SCF3) 2 y el
Yb (O3SCF3) 3 catalizan la apertura del anillo de epóxido.120 Los cationes
catalizan la adición de aminas en el carbono menos sustituido, lo cual es
consistente con Una abertura de anillo nucleofílico asistida por ácido de Lewis.

El óxido de estireno proporciona mezclas de ataque C-α y C-β, como resultado

de la competencia entre el sitio bencílico activado y el sitio primario.

Las mismas sales pueden utilizarse para catalizar la apertura de anillo por otros
nucleófilos tales como ion121 azida y cianuro ion.122 Una variedad de
condiciones de reacción han sido desarrollados para la apertura del anillo
nucleofílico por cyanide.123 calentamiento de un epóxido con cianhidrina de
acetona (que sirve como el cianuro fuente) y la trietilamina conduce a la
apertura del anillo en la posición menos sustituida.

El cianuro de trimetilsililo junto con KCN y un éter de corona también da como

resultado la apertura del anillo nucleófilo.

El cianuro de dietilaluminio también se puede usar para la preparación de β-

hidroxinitrilos.

De manera similar, la azida de dietilaluminio proporciona alcoholes β-azido. El

epóxido de 1-metilciclohexeno da la azida terciaria, lo que indica que la
regioquímica está controlada por la escisión del enlace, pero con
estereoselectividad diaxial.

Los epóxidos de alcoholes alílicos exhiben regioselectividad controlada por

quelación.

El Esquema 12.15 proporciona algunos ejemplos de aberturas de epóxidos en

los anillos catalizados por ácido y nucleofílicos. Las entradas 1 y 2 son casos
en los que la epoxidación y la solvólisis se llevan a cabo sin aislamiento del
epóxido. Ambos casos también ilustran la preferencia por la
antiestereoquímica. La regioselectividad en la Entrada 3 es indicativa de la
escisión del enlace dominante en el TS. La reacción en la Entrada 4 se estudió
en varios solventes. El producto es el resultado de la adición de sincronización
neta como resultado de la participación del ion fenonio. El cis-epóxido también
proporciona principalmente el producto sin, presumiblemente por isomerización
al isómero trans más estable por la apertura reversible del anillo y la formación
del ión trans-fenonio más estable.

La entrada 5 es un ejemplo de aplicación sintética de apertura de anillo

catalizada por ácido. Las entradas 6 a 11 son ejemplos de apertura de anillo
nucleófilo. Cada una de estas entradas muestra la preferencia esperada de
reacción en el carbono menos impedido. Las entradas 8 y 9 involucran catálisis
de iones metálicos. La entrada 11, que involucra la formación de enlaces
carbono-carbono, fue parte de una síntesis de epotilona A.
12.2.3.2. Apertura del anillo reductor.
Los epóxidos se pueden reducir a alcoholes saturados. El hidruro de litio y
aluminio actúa como un agente reductor nucleófilo y el hidruro se agrega al
átomo de carbono menos sustituido del anillo de epóxido. Los óxidos de
ciclohexeno sustituidos prefieren la apertura del anillo diaxial. Un proceso en
competencia, que representa aproximadamente el 10% del producto en los
ejemplos mostrados, implica la reordenación de la ciclohexanona (ver más
abajo) por cambio de hidruro, seguido de reducción.129

El isómero trans-3-metilo parece reaccionar a través de dos conformadores,

con el conformador axial de metilo dando trans-2-metilciclohexanol.

El trietilborohidruro de litio es más reactivo que el LiAlH4 y es superior para los

epóxidos que son resistentes a la reducción.130 La reducción por disolución de
metales, como el litio en etilendiamina, 131 también da buenos rendimientos. El
hidruro de di-i-butilaluminio también reduce los epóxidos. El 1,2-epoxioctano da
2-octanol con excelente rendimiento, y el óxido de estireno da una mezcla 1: 6
de los alcoholes primarios y secundarios.132 Esta relación indica que la
apertura del anillo nucleófilo controla la regioquímica del 1,2-epoxioctano, pero
que la división del anillo en la posición bencílica es el factor principal para el
óxido de estireno.

El diborano en THF reduce los epóxidos, pero los rendimientos son bajos, y
otros productos se forman por vías que resultan de la naturaleza electrofílica
del diborano.133 Se obtienen mejores rendimientos cuando se incluye BH4− en
el sistema de reacción, pero la naturaleza electrofílica del diborano es aún es
evidente porque el producto dominante resulta de la adición del hidruro en el
carbono más sustituido.134

La transformación global de los alquenos a alcoholes que se lleva a cabo

mediante la epoxidación y la reducción corresponde a la hidratación del
alqueno. Suponiendo una apertura del anillo nucleófilo por adición de hidruro
en el carbono menos sustituido, la reacción corresponde a la orientación de
Markovnikov. Esta secuencia de reacción es, por lo tanto, una alternativa a los
métodos de hidratación discutidos en el Capítulo 4 para convertir alquenos en
alcoholes.

12.2.3.3. Reorganización de epóxidos a compuestos carbonílicos.

Los epóxidos pueden ser isomerizados a compuestos carbonílicos por los
ácidos de Lewis.135 Esta reacción está estrechamente relacionada con el
reordenamiento de pinacol (vea pág. 883). El oxígeno del epóxido funciona
como el grupo saliente y se convierte en el oxígeno en el nuevo grupo
carbonilo.

Los intermediarios de carbocation están involucrados y la estructura y la

estereoquímica del producto están determinadas por los factores que
gobiernan la migración de los sustituyentes en la carbocation. Se pueden
esperar reacciones limpias y de alto rendimiento solo cuando los factores
estructurales o conformacionales promueven una reorganización selectiva. El
trifluoruro de boro se usa frecuentemente como reactivo.

Las cantidades catalíticas de Bi(O3SCF3)3 también promueven este

reordenamiento.
Los reactivos voluminosos de diariloximetilaluminio también son efectivos para
esta transformación.

Este reactivo es selectivo para el reordenamiento de aldehídos en los casos en

que BF3, SnCl4 y SbF5 dan mezclas.139

Esta selectividad se atribuye al volumen estérico del reactivo de aluminio que

favorece la migración del grupo alquilo más grande. El mismo patrón de
selectividad se observa con los sustituyentes no ramificados.

Los dobles enlaces que tienen sustituyentes de oxígeno y halógeno son

susceptibles de epoxidación, y los epóxidos reactivos que se generan sirven
como intermedios en algunas transformaciones sintéticas útiles en las que el
sustituyente migra al otro carbono del doble enlace original. Los cloruros de
vinilo proporcionan haloepóxidos que pueden reorganizarse en haloketonas α.
Cuando esta secuencia de reacción se aplica a ésteres de enol o éteres de
enol, el resultado es una oxigenación α del compuesto carbonilo de partida. Los
acetatos de enol forman epóxidos que se reorganizan en α-acetoxiconas.

La estereoquímica de la reacción depende del ácido de Lewis. Los ácidos

próticos favorecen la retención de la configuración, al igual que TMSOTf. La
mayoría de los haluros metálicos dan mezclas de inversión y retención, pero Al
(CH3) 3 da una inversión dominante.142 La inversión sugiere una participación
directa del grupo carbonilo.

La reacción también se puede hacer térmicamente. La estereoquímica del

reordenamiento térmico de los epóxidos de acetoxi implica la inversión en el
carbono al que migra el grupo acetoxi, y la reacción probablemente se realiza a
través de un TS cíclico.

Una versión más sintéticamente confiable de esta reacción implica la

epoxidación de los éteres de silil enol. La epoxidación de los éteres de silil enol
por tratamiento acuoso da α-hidroxicetonas y α-hidroxialdehídos.144
La epoxidación se puede hacer con peroxiácidos o DMDO. En el primer caso,
el reordenamiento es catalizado por el ácido carboxílico que se forma, mientras
que con DMDO, los epóxidos intermedios a veces se pueden aislar.

La oxidación de los éteres de silil enol con la combinación de óxido de tetróxido

de osmio y amina también conduce a α-hidroxicetonas en generalmente
buenos rendimientos.147 Los epóxidos derivados de vinilsilanos se convierten
en condiciones levemente ácidas en cetonas o aldehídos.148

La apertura del anillo regioselectivo de los epóxidos de sililo se ve facilitada por

el efecto estabilizador que el silicio tiene sobre una carga positiva en la posición
β. Esta fácil transformación permite que los vinilsilanos sirvan como el
equivalente de los grupos carbonilo en la síntesis de varias etapas.149
12.2.3.4. Apertura del anillo catalizado por la base de epóxidos.
La apertura de los anillos de los epóxidos catalizada por la base proporciona
una ruta a los alcoholes alílicos.

Reactivos fuertemente básicos, como la sal de litio de las dialquilaminas, son

necesarios para promover la reacción. La estereoquímica de la apertura del
anillo ha sido investigada por el etiquetado de deuterio. Un protón cis en el
anillo de epóxido se elimina selectivamente.151

Un TS representado por la estructura L da cuenta de esta estereoquímica. Tal

disposición se ve favorecida por el emparejamiento de iones que llevaría el
anión amida y el catión litio a una gran proximidad. La coordinación simultánea
del ion litio en el epóxido da como resultado una eliminación syn.

Entre otros reactivos que efectúan la apertura del anillo de epóxido se

encuentran la dietilaluminio 2,2,6,6-tetrametilpiperidida y la magnesio N-
ciclohexil-N- (i-propil) amida.
Estos reactivos son apropiados incluso para moléculas muy sensibles. Su
eficacia se debe presumiblemente al efecto ácido de Lewis de los iones de
aluminio y magnesio. La naturaleza impedida de las bases de amida también
minimiza la competencia de la apertura del anillo nucleófilo.

Los epóxidos también se pueden convertir en alcoholes alílicos usando

reactivos electrofílicos. El tratamiento de epóxidos con yoduros de trialquil sililo
y una base orgánica proporciona el silil éter de los alcoholes alílicos
correspondientes.

Se han logrado aberturas anulares similares utilizando triflato de trimetilsililo y

2,6-di-tbutilpiridina.155 Cada uno de estos procedimientos para la epoxidación
y la apertura del anillo es el equivalente a una oxidación alílica de un doble
enlace con la migración del doble enlace.

En la Sección 12.3, se describen otros medios para efectuar esta

transformación.