UNA VISIÓN GENERAL DE LA VALIDACIÓN FARMACÉUTICA: CALIDAD PUNTO DE VISTA DE

GARANTÍA

RESUMEN:

La calidad es la intención primordial de cualquier industria y sus productos fabricados. Múltiples

puntos de vista sobre la obtención de tal calidad son el interés actual en la industria farmacéutica.
Conocer una práctica que nos pone en una convención común y de rutina asegurada para ofrecer
una calidad que suena globalmente en términos de una calidad hablada está en el escenario de la
arena farmacéutica. La validación es el medio de proporcionar enormes beneficios incluso más
que el nivel de calidad aceptable que en la escala estándar global. Dar importancia a la validación
es cada vez más profundo en los últimos años. La validación es el arte de diseñar y practicar los
pasos diseñados junto con la documentación. La validación y el aseguramiento de la calidad irán
de la mano, asegurando la calidad total de los productos. Por lo tanto, se hace hincapié en la
revisión que ofrece una visión general detallada del concepto de validación de diseño,
organización y realización de ensayos de validación. Además, se ha discutido una visión de
validación contra el aseguramiento de la calidad, el desarrollo de fármacos y el proceso de
fabricación.

INTRODUCCIÓN:

El objetivo principal de cualquier planta farmacéutica es fabricar productos de atributos y calidad

requeridos de manera consistente, al menor costo posible. Aunque los estudios de validación se
han llevado a cabo en la industria farmacéutica durante mucho tiempo, existe un interés cada vez
mayor en la validación debido al mayor énfasis de su industria en los últimos años en el programa
de garantía de calidad y es fundamental para una operación de producción eficiente. La validación
es un concepto que ha evolucionado en los Estados Unidos en 1978; el concepto de validación se
ha expandido a través de los años para abarcar una amplia gama de actividades, desde métodos
analíticos utilizados para el control de calidad de sustancias y productos farmacéuticos hasta
sistemas computarizados para ensayos clínicos etiquetado o control de procesos, la validación es
fundada en, pero no prescrita por los requisitos reglamentarios y se ve mejor como una parte
importante e integral de cGMP. La palabra validación simplemente significa evaluación de la
validez o acción de probar la efectividad. La validación es un esfuerzo de equipo en el que
participan personas de diversas disciplinas de la planta.

Importancia de la validación

1. Aseguramiento de la calidad

2. Tiempo limitado

3. Optimización del proceso

4. Reducción del costo de calidad.

5. Mezclas nominales y cuellos de botella

6. Fallas mínimas en los lotes, mejoradas de manera eficiente y productiva.

7. Reducción de rechazos.

8. Aumento de la producción.

9. Evitar gastos de capital

10. Menos quejas sobre fallas relacionadas con el proceso.

11. Pruebas reducidas en proceso y en productos terminados.

12. Puesta en marcha más rápida y confiable de nuevos equipos

13. Trabajo de desarrollo de formularios de escalamiento más fácil.

14. Mantenimiento más fácil de los equipos.

15. Mejora la conciencia de los empleados sobre los procesos.

16. Automatización más rápida.

17. Regulación gubernamental (el cumplimiento de los requisitos de validación es necesario para
obtener la aprobación para la fabricación e introducir nuevos productos)

Planificación para la validación

Todas las actividades de validación deben planificarse. Los elementos clave de un programa de
validación deben estar claramente definidos y documentados en un plan maestro de validación
(VMP) o documentos equivalentes.

 El VMP debe ser un documento resumen, que sea breve, conciso y claro.

 El VMP debe contener datos sobre al menos lo siguiente:

1. Política de validación.

2. Estructura organizativa de las actividades de validación.

3. Resumen de instalaciones, sistemas, equipos y procesos a validar.

4. Formato de documentación: el formato que se utilizará para protocolos e informes.

5. Planificación y programación.

6. Control de cambios.

7. Referencia al documento existente.

8. En caso de grandes proyectos, puede ser necesario crear planes maestros de validación por
separado.

Documentación

Se debe establecer un protocolo escrito que especifique cómo se llevarán a cabo la calificación y la
validación. El protocolo debe ser revisado y aprobado. El protocolo debe especificar pasos críticos
y criterios de aceptación. Se debe preparar un informe que haga referencia cruzada al protocolo
de calificación y / o validación, resumiendo los resultados obtenidos, comentando cualquier
desviación observada y sacando las conclusiones necesarias, incluida la recomendación de los
cambios necesarios para corregir deficiencias Cualquier cambio en el plan según lo definido en el
protocolo debe documentarse con la justificación adecuada. Después de completar una
calificación satisfactoria, se debe realizar una autorización de formato para el siguiente paso en la
calificación y validación.

Configuración de validación

Para establecer los atributos deseados. Estos atributos incluyen características físicas y químicas.
En el caso de los parenterales, estos atributos deseables deben incluir estabilidad, ausencia de
pirógenos y ausencia de partículas visibles. Las especificaciones de aceptación para el producto
deben establecerse para lograr la uniformidad y los atributos deseados del producto de manera
consistente, y las especificaciones deben derivarse de las pruebas y el desafío del sistema sobre
una base estadística sólida durante las fases iniciales de desarrollo y producción y continuar a
través de la producción de rutina posterior. El proceso y el equipo deben seleccionarse para lograr
la especificación del producto. Por ejemplo; ingenieros de diseño; la producción y la garantía de
calidad pueden estar involucradas todas. El proceso debe definirse con mucha especificidad y cada
paso del proceso debe desafiarse para determinar su idoneidad. Estos aspectos son importantes
para garantizar productos de calidad, pureza y rendimiento uniformes.

TIPOS / MÉTODOS DE VALIDACIÓN

Validación prospectiva Se define como la evidencia documentada establecida de que un sistema

hace lo que pretende hacer en base a un protocolo planificado previamente. Esta validación
generalmente se lleva a cabo antes de la distribución de un producto nuevo o un producto
fabricado bajo un proceso de fabricación revisado. Realizado en al menos tres tamaños de
producción sucesivos (lotes consecutivos). En Validación prospectiva, el protocolo de validación se
ejecuta antes de que el proceso se ponga en uso comercial. Durante la fase de desarrollo del
producto, el proceso de producción debe clasificarse en pasos individuales. Cada paso debe
evaluarse sobre la base de la experiencia o las consideraciones teóricas para determinar los
parámetros críticos que pueden afectar la calidad del producto terminado. Se debe diseñar una
serie de experimentos para determinar la criticidad de estos factores. Cada El experimento debe
planificarse y documentarse completamente en un protocolo autorizado. Todos los equipos, el
entorno de producción y los métodos de prueba analíticos que se utilizarán deberían haberse
validado por completo. Los documentos maestros por lotes se pueden preparar solo después de
que se hayan identificado los parámetros críticos del proceso y se hayan determinado los ajustes
de la máquina, las especificaciones de los componentes y las condiciones ambientales. Usando
este proceso definido se debe producir una serie de lotes. En teoría, el número de procesos
ejecutados y las observaciones realizadas deberían ser suficientes para permitir que se establezca
el grado normal de variación y tendencias para proporcionar datos suficientes para la evaluación.
En general, se considera aceptable que tres lotes / ejecuciones consecutivas dentro de los
parámetros finalmente acordados, dar un producto de la calidad deseada constituiría una
validación adecuada del proceso. En la práctica, puede llevar un tiempo considerable acumular
estos datos. Deben ejercerse algunas consideraciones al seleccionar la estrategia de validación del
proceso. Entre estos debe estar el uso de diferentes lotes de materias primas activas y excipientes
principales, lotes producidos en diferentes turnos, el uso de diferentes equipos e instalaciones
dedicadas a la producción comercial, el rango operativo de los procesos críticos y un análisis
exhaustivo de los datos del proceso. en caso de recalificación y revalidación. Durante el
procesamiento de los lotes de validación, se deben realizar extensas muestras y pruebas en el
producto en varias etapas, y se deben documentar exhaustivamente. También se deben realizar
pruebas detalladas del producto final en su paquete. Al finalizar la revisión, se deben hacer
recomendaciones sobre el alcance de la supervisión y los controles en proceso necesarios para la
producción de rutina. Estos deben incorporarse en el registro de fabricación y empaquetado de
Batch o en los procedimientos operativos estándar apropiados. Deben especificarse los límites, las
frecuencias y las acciones a tomar en caso de que se excedan los límites.

La validación prospectiva debe incluir, entre otros, lo siguiente:

 Breve descripción del proceso.

 Resumen de los pasos críticos de procesamiento a investigar.

 Lista de los equipos / instalaciones que se utilizarán (incluida la medición, equipo de monitoreo /
grabación) junto con su estado de calibración.

 Especificaciones del producto terminado para su lanzamiento.

 Lista de métodos analíticos, según corresponda.  Propuestas de controles en proceso con

criterios de aceptación.

 Pruebas adicionales a realizar, con criterios de aceptación y validación analítica, según

corresponda.

 Plan de muestreo.

 Métodos para registrar y evaluar resultados.  Funciones y responsabilidades.

 Calendario propuesto

Usando este proceso definido (incluidos los componentes especificados) se puede producir una
serie de lotes del producto final en condiciones de rutina. En teoría, el número de procesos
ejecutados y las observaciones realizadas deberían ser suficientes para permitir que se establezca
el grado normal de variación y tendencias y para proporcionar datos suficientes para la evaluación.
En general, se considera aceptable que tres lotes / ejecuciones consecutivas dentro de los
parámetros finalmente acordados constituyan una validación del proceso. Los lotes hechos para la
validación del proceso deben ser del mismo tamaño que los lotes a escala industrial previstos. Si se
pretende que se vendan o suministren lotes de validación, las condiciones bajo las cuales se
producen deben cumplir plenamente con los requisitos de las Buenas Prácticas de Fabricación,
incluido el resultado satisfactorio del ejercicio de validación y la autorización de comercialización.

Validación concurrente

Es similar a la prospectiva, excepto que la empresa operadora venderá el producto durante las
ejecuciones de calificación, al público a su precio de mercado, y también similar a la validación
retrospectiva. Esta validación implica el monitoreo en proceso de pasos críticos de procesamiento
y pruebas de productos. Esto ayuda a generar evidencia documentada para demostrar que el
proceso de producción está en un estado de control.

 En circunstancias excepcionales, puede ser aceptable no completar un programa de validación

antes de que comience la producción de rutina.

 La decisión de llevar a cabo la validación concurrente debe estar justificada, documentada y

aprobada por personal autorizado.  Los requisitos de documentación para la validación
concurrente son los mismos que los especificados para la validación prospectiva.

Validación retrospectiva

Se define como la evidencia documentada establecida de que un sistema hace lo que pretende
hacer en la revisión y análisis de información histórica. Esto se logra mediante la revisión de los
datos históricos de las pruebas de fabricación para demostrar que el proceso siempre ha
permanecido en control. Este tipo de validación de un proceso para un producto que ya está en
distribución. La validación retrospectiva solo es aceptable para procesos bien establecidos y será
inapropiada cuando haya habido cambios recientes en la composición del producto, los
procedimientos operativos o el equipo. La validación de tales procesos debe basarse en datos
históricos. Los pasos involucrados requieren la preparación de un protocolo específico y el informe
de los resultados de la revisión de datos, lo que lleva a una conclusión y una recomendación. La
fuente de datos para esta validación debe incluir, entre otros, registros de procesamiento y
empaquetado de lotes, cuadros de control de procesos, libros de registro de mantenimiento,
registros de cambios de personal, estudios de capacidad de proceso, datos de productos
terminados, incluyendo tarjetas de tendencias y resultados de estabilidad de almacenamiento. Los
lotes seleccionados para la validación retrospectiva deben ser representativos de todos los lotes
realizados durante el período de revisión, incluidos los lotes que no cumplan con las
especificaciones, y deben ser suficientes en número para demostrar la consistencia del proceso. Es
posible que se necesiten pruebas adicionales de muestras retenidas para obtener la cantidad o el
tipo de datos necesarios para validar retrospectivamente el proceso. Para la validación
retrospectiva, generalmente se deben examinar los datos de diez a treinta lotes consecutivos para
acceder a la consistencia del proceso, pero se pueden examinar menos lotes si se justifica.

Algunos de los elementos esenciales para la validación retrospectiva son: lotes fabricados por un
período definido (mínimo de 10 últimos lotes consecutivos). Número de lotes lanzados por año.

 Tamaño de lote / resistencia / fabricante / año / período.

 Documentos maestros de fabricación / embalaje.

 Especificaciones actuales para materiales activos / productos terminados.

 Lista de desviaciones del proceso, acciones correctivas y cambios en los documentos de

fabricación.

 Datos para pruebas de estabilidad para varios lotes.

CONTROL DE CAMBIOS

Se deben implementar procedimientos escritos para describir las acciones a tomar si se propone
un cambio en el material de partida, el componente del producto, el equipo del proceso, el
entorno del proceso (o sitio), el método de producción o prueba o cualquier otro cambio que
pueda afectar el producto calidad o reproducibilidad del proceso. El procedimiento de control de
cambios debe garantizar que se generen suficientes datos de soporte para demostrar que el
proceso revisado dará como resultado un producto de la calidad deseada, de acuerdo con las
especificaciones aprobadas. Todos los cambios que puedan afectar la calidad del producto o la
reproducibilidad del proceso deben solicitarse, documentarse y aceptarse formalmente. Debe
evaluarse el impacto probable del cambio de instalaciones, sistemas y equipos en el producto,
incluido el análisis de riesgos. Se debe determinar la necesidad y el alcance de la recalificación y
revalidación.

REVALIDACIÓN

La revalidación proporciona la evidencia de que los cambios en un proceso y / o el entorno del

proceso que se introducen no afectan negativamente las características del proceso y la calidad
del producto. Los requisitos de documentación serán los mismos que para la validación inicial del
proceso. Las instalaciones, sistemas, equipos y procesos, incluida la limpieza, deben evaluarse
periódicamente para confirmar que siguen siendo válidos. Cuando no se han realizado cambios
significativos en el estado validado, una revisión con evidencia de que las instalaciones, sistemas,
equipos y procesos cumplen con los requisitos prescritos cumple con la necesidad de revalidación.
La revalidación se hace necesaria en ciertas situaciones. Algunos de los cambios que requieren
validación son los siguientes:

Cambios en las materias primas (propiedades físicas como la densidad, la viscosidad, la

distribución del tamaño de partículas y la humedad, etc., que pueden afectar el proceso o el
producto).

 Cambios en la fuente del fabricante activo de materia prima.

 Cambios en el material de embalaje (contenedor primario / sistema de cierre)

 Cambios en el proceso (por ejemplo, tiempo de mezcla, temperaturas de secado y tamaño de

lote)

 Cambios en el equipo (por ejemplo, adición de sistema de detección automática). Los cambios
de equipo que implican el reemplazo de equipo en una base de "me gusta por me gusta"
normalmente no requerirían una nueva validación, excepto que este nuevo equipo debe estar
calificado.  Cambios en la planta / instalación.

 La decisión de no realizar estudios de revalidación debe estar completamente justificada y

documentada.

CONCEPTO BÁSICO DE VALIDACIÓN DE PROCESOS

 Calibración, verificación y mantenimiento de equipos de proceso.

 Precalificación o revalidación.
 Establecer especificaciones y características de rendimiento.

 Selección de métodos, procesos y equipos para garantizar que el producto cumpla con las
especificaciones.

 Calificación o validación de procesos y equipos.

 Probar el producto final, utilizando métodos analíticos validados, para cumplir con las
especificaciones.

 Desafiando, auditando, monitoreando o muestreando los pasos clave críticos reconocidos del
proceso.

Fases en la validación del proceso

Las actividades relacionadas con los estudios de validación se pueden clasificar en tres fases:

Fase 1

Fase de prevalidación o fase de calificación, que cubre todas las actividades relacionadas con la
investigación y desarrollo de productos, formulación, estudios piloto de lotes, estudios de
ampliación, transferencia de tecnología a lotes a escala comercial, establecimiento de condiciones
de estabilidad, almacenamiento y manejo de formas de dosificación en proceso y terminadas,
calificación de equipo, calificación de instalación, documentos maestros de producción,
calificación operativa, capacidad de proceso.

Fase 2

Fase de validación del proceso (fase de calificación del proceso) diseñada para verificar que todos
los límites establecidos de los parámetros críticos del proceso son válidos y que se pueden
producir productos satisfactorios incluso en las condiciones del "peor de los casos".

Fase 3

Validación Fase de mantenimiento que requiere una revisión frecuente de todos los documentos
relacionados con el proceso, incluidos los informes de auditoría de validación para garantizar que
no haya habido cambios, desviaciones, fallas, modificaciones en el proceso de producción y que se
hayan seguido todos los procedimientos operativos estándar, incluidos los procedimientos de
control de cambios. En esta etapa, el Equipo de Validación también asegura que no ha habido
cambios / desviaciones que deberían haber resultado en la recalificación y revalidación.

ORGANIZACIÓN PARA LA VALIDACIÓN

La organización de validación puede dividirse en tres áreas básicas; 1. Establecimiento de la

organización. 2. Operarlo desde una base de calidad y rentabilidad. 3. Mantener una organización
funcional.

Establecer la organización

La formulación de una misión de departamento es necesaria para que, no solo los miembros del
personal de validación de procesos entiendan la amplitud de su trabajo, sino también los otros
grupos corporativos con los que hay interacción, también puedan entender.1 En algunas
organizaciones, los miembros del personal superior que representan Las funciones de validación
de procesos, I + D, control de calidad, producción e ingeniería se combinan para formar comités
asesores o directivos para el programa de validación. Este comité puede resultar extremadamente
valioso para el programa de validación al definir la misión, así como al tomar decisiones sobre
temas específicos de interés; Los profesionales de validación proporcionan suficiente información
técnica a este comité.

Fig. 1

Comité de Garantía de Calidad (Jefe de control de calidad / garantía de calidad, Producción,

Ingeniería y sección GMP)

Comité Directivo de Validación (los miembros representan los departamentos anteriores)

Equipo de validación (responsables del control de calidad, producción e ingeniería)

Departamentos responsables

 Comité de validación del sitio: - Desarrollar un plan maestro de validación del sitio.

 Departamento de fabricación: - Prepara los lotes como si fueran lotes de producción de rutina.

 Garantía de calidad: - Asegure el cumplimiento y que la documentación, los procedimientos

estén en su lugar. Aprueba protocolos e informes.

 Controles de calidad: - Realice pruebas de validación de contratos de prueba y revise el

protocolo e informe según sea necesario.

 Investigación y desarrollo: - Se ocupa del diseño de productos.

 Departamento de ingeniería: - Instalación, calidad y certificación de planta, instalaciones,

equipos y sistemas de soporte.

Equipo de validación

Un equipo multidisciplinario es el principal responsable de realizar y supervisar los estudios de

validación. El personal calificado por capacitación y experiencia en una disciplina relevante puede
realizar dichos estudios.

Responsabilidades del equipo de validación

 Crea actualizaciones y revisa / aprueba planes de validación de proyectos individuales y

entregables de validación.

 Asegura el cumplimiento de la validación con el plan maestro de validación de la compañía y el

plan de validación del proyecto. Como se menciona en la fig. No: 2

 Coordina, implementa, verifica elementos de VMP.

 Consulta, evalúa y aprueba cambios.

 Revisa y aprueba los procedimientos y planes IQ / OQ / PQ.

 Revisa los resultados de las pruebas y hace recomendaciones con respecto al lanzamiento.

 Evaluar riesgos y desarrollar plan de contingencia.

Elementos de validación

La validación de un proceso requiere la calificación de cada uno de los elementos importantes del
proceso. La importancia relativa de un elemento puede variar de un proceso a otro. Algunos de los
elementos comúnmente considerados en un estudio de validación de procesos se presentan a
continuación.

CALIFICACIÓN

Calificación del diseño

 El primer elemento de validación de nuevas instalaciones, sistemas o equipos podría ser la

calificación del diseño (DQ)

 La conformidad del diseño con las BPM debe demostrarse y documentarse.

La calificación de instalación I.Q es un método para establecer con confianza que todos los
principales equipos de procesamiento, empaque y sistemas auxiliares cumplen con las
especificaciones de instalación, manuales de equipo, esquemas y dibujos de ingeniería. Esta etapa
de validación incluye el examen del diseño del equipo, la determinación de los requisitos de
calibración, mantenimiento y ajuste. La calificación de instalación (IQ) debe realizarse en
instalaciones, sistemas y equipos nuevos o modificados.

IQ debe incluir, entre otros, los siguientes: Instalación de equipos, tuberías, servicios e
instrumentación verificados según los planos y especificaciones de ingeniería actuales.

 Recolección y recopilación de las instrucciones de operación y funcionamiento del proveedor y

los requisitos de mantenimiento.

 Requisitos de calibración

 Verificación de materiales de construcción.

 Descripción del equipo.

 Diagramas de tuberías e instrumentos.

 Principio de funcionamiento.

 Especificaciones funcionales de la instalación.

 Requisitos de diseño.  Requisitos de la utilidad del equipo, especificación del equipo,

características del equipo.

Calificación operacional

La realización de una calificación operacional (OQ) debe seguir un protocolo autorizado. Los
parámetros operativos críticos para los equipos y sistemas deben identificarse en la etapa O.Q. Los
planes para el O.Q deben identificar los estudios que se realizarán sobre las variables críticas, la
secuencia de esos estudios y el equipo de medición que se utilizará y los criterios de aceptación
que se deben cumplir. Los estudios sobre las variables críticas deben incluir una condición o un
conjunto de condiciones que abarquen los límites de procesamiento y operación superiores e
inferiores denominados condiciones de "peor caso". La finalización de un OQ exitoso debería
permitir la finalización de los procedimientos operativos y la documentación de instrucciones del
operador para el equipo. Esta información debe usarse como base para la capacitación de los
operadores en los requisitos para la operación satisfactoria del equipo.

La finalización de ejercicios satisfactorios de I.Q y O.Q debería permitir una "liberación" formal del
equipo para la siguiente etapa en el ejercicio de validación del proceso siempre que se hayan
finalizado y documentado los requisitos de calibración, limpieza, mantenimiento preventivo y
capacitación del operador. La calificación de operación (OQ) debe seguir la calificación de
instalación.

OQ debe incluir, entre otros, los siguientes:

 Pruebas que se han desarrollado a partir del conocimiento de procesos, sistemas y equipos.

 Pruebas para incluir una condición o un conjunto de condiciones que abarcan los límites
operativos superior e inferior, a veces denominados condiciones del "peor de los casos".

 La finalización de una calificación operacional exitosa debe permitir la finalización de los

procedimientos de calibración, operación y limpieza, capacitación del operador y requisitos de
mantenimiento preventivo. Debe permitir una "liberación" formal de las instalaciones, sistemas y
equipos.

 Procedimientos operativos del equipo establecidos y cuestionados.

 Funciones de control de equipos.

 Requisitos de calibración y horarios establecidos.

 Requisitos de mantenimiento y horarios establecidos.

Calificación de rendimiento
La calificación de rendimiento (PQ) debe seguir a la finalización exitosa de la calificación de
instalación y la calificación operativa.

 PQ debe incluir, entre otros, los siguientes:

 Pruebas, utilizando materiales de producción, sustitutos calificados o productos simulados, que

se hayan desarrollado a partir del conocimiento del proceso y las instalaciones, sistemas o
equipos.

 Pruebas para incluir una condición o un conjunto de condiciones que abarcan los límites
operativos superior e inferior. Aunque PQ se describe como una actividad separada, en algunos
casos puede ser apropiado realizarlo junto con OQ. Calificación de instalaciones, sistemas y
equipos establecidos (en uso).

La evidencia debe estar disponible para respaldar y verificar los parámetros y límites operativos
para las variables críticas del equipo operativo. Además, la calibración, la limpieza, el
mantenimiento preventivo, los procedimientos operativos y los procedimientos y registros de
capacitación del operador deben documentarse.

Regulaciones de validación

Las tres razones básicas y más importantes para la validación son el aseguramiento de la calidad,
la economía y el cumplimiento.

1. Garantía de calidad

La calidad del producto no se puede suponer para un proceso mediante pruebas de control de
calidad de rutina debido a la limitación del muestreo estadístico y la sensibilidad limitada si la
prueba del producto terminado. Las variaciones de calidad entre unidades dentro de un lote, o
entre diferentes lotes, rara vez se detectan mediante la prueba de muestras de productos
terminados. La validación desafía la adecuación y confiabilidad de un sistema o proceso para
cumplir con criterios predeterminados. Una validación exitosa, por lo tanto, proporciona un alto
grado de confianza de que el mismo nivel de calidad se construye constantemente en cada unidad
del producto terminado, de un lote a otro. La Asociación de Fabricantes Farmacéuticos (PMA) y la
FDA han reconocido el concepto de validación de garantía de calidad del producto.

2. Economía

El beneficio económico directo de la validación es una reducción en el costo asociado con el

monitoreo del proceso, el muestreo y las pruebas. La consistencia y confiabilidad de un proceso
validado para producir un producto de calidad proporciona ahorros indirectos de costos como
resultado de una disminución o eliminación de rechazos, reelaboraciones y reevaluaciones de
productos. La liberación final del lote del producto se aceleraría y estaría libre de demoras y
complicaciones causadas por largas investigaciones de proceso o variaciones analíticas. Además,
las quejas de calidad del producto y los posibles retiros de productos se minimizarían.

3. Cumplimiento

Las referencias actuales específicas de Buenas Prácticas de Manufactura (cGMP) a la variación se

encuentran en las siguientes secciones de 21CFR211 211.884 (d)  Variación del resultado de la
prueba de proveedores para componentes cuando estos Los resultados se aceptan en lugar de las
pruebas internas después de la recepción. 211.110 (a)  Validación del proceso de fabricación para
garantizar la uniformidad e integridad del lote de productos farmacéuticos. 211.165 (e) 
Validación de metodologías analíticas. El requisito de validación también está implícito en 211.100
(a). Esta sección de GMP requiere que se establezcan procedimientos escritos y controles de
proceso para garantizar que los productos farmacéuticos tengan que "identificar la fuerza, la
calidad y la pureza que están representadas para poseer". El borrador del Programa de
Orientación para la Inspección Farmacéutica del Atlántico Medio de la FDA para plantas de
medicamentos recetados, publicado en enero de 1990, enfatiza la importancia de la validación en
el proceso de fabricación.

Validación de procesos y garantía de calidad

La relación de garantía de calidad y validación de procesos va más allá de la responsabilidad de

cualquier función de garantía de calidad (QA). Sin embargo, es justo decir que la validación de
procesos es una herramienta de control de calidad, ya que establece un estándar de calidad para
el proceso específico. El aseguramiento de la calidad en las compañías farmacéuticas representa el
esfuerzo para asegurar que los productos tengan la fuerza, la pureza, la seguridad y la eficacia
representadas en las nuevas solicitudes de medicamentos (NDA) de la compañía. Aunque el
aseguramiento de la calidad generalmente se designa como una función departamental, también
debe ser una parte integral de las actividades de una organización. Cuando la validación del
proceso se convierte en un objetivo general de los grupos técnicos y operativos dentro de una
organización, se convierte en la fuerza impulsora de los estándares de calidad en el trabajo de
desarrollo, actividades de ingeniería, garantía de calidad y producción. El aseguramiento de la
calidad asociado con el esfuerzo de desarrollo farmacéutico incluye las siguientes funciones
generales:

1. Asegurar que se designe una formulación válida.

2. Para calificar el proceso que se ampliará a lotes de tamaño de producción.

3. Para ayudar al diseño del protocolo de validación.

4. Fabricar los lotes biológicos para el programa clínico, que se convertirán en el objeto de la
aprobación previa a la aprobación de la FDA.

Trabajar con producción e ingeniería para desarrollar y llevar a cabo la calificación programa para
equipos de producción e instalaciones / sistemas de procesos.

 Desarrollar métodos analíticos validados para permitir:

 El programa de estabilidad a realizar.

 La prueba de materias primas y producto terminado

 El desarrollo de especificaciones de liberación para las materias primas y el producto terminado.

 La prueba de material procesado en ciertas etapas específicas.

El aseguramiento de la calidad es el esfuerzo realizado para garantizar el cumplimiento de las
regulaciones gubernamentales para los sistemas, las instalaciones y el personal involucrado en la
fabricación de productos. Las auditorías de control de calidad tendrán un alcance bastante variado
para lograr esta garantía. Estas responsabilidades incluyen revisiones de registros por lotes,
críticas del diseño del producto, actividad de validación de procesos y, posiblemente, auditorías de
las operaciones de otros departamentos.

Un plan de validación típico de validación de equipo Introducción

1. Calificación de instalación  Instalaciones  Utilidades  Equipo

2. Calificación de operación  Protocolos de prueba para servicios públicos y equipo

3. Validación  Protocolos de prueba para productos y sistemas de limpieza

4. Documentación

5. Validación de la prueba de control de calidad laboratorio

6. POE

7. Capacitación del personal

8. Organigramas

9. Calendario de eventos

Cuando una organización sigue los preceptos de la gestión de calidad total (TQM), el concepto de
mejora continua se utilizaría de manera rutinaria. Cuando la validación del proceso se utiliza como
una herramienta de garantía de calidad en lugar de un examen final, las operaciones de una
organización mejorarán o se mantendrán en el nivel de calidad más alto posible. El esfuerzo estará
debidamente documentado y las actitudes generales de todo el personal afectado serán positivas.
Finalmente, una forma más lógica el enfoque de las inspecciones de aprobación previa y otras
interacciones técnicas de la FDA se verán afectadas. Cuando la actividad de validación se convierte
en el punto focal del esfuerzo de una unidad organizativa para llevar a cabo sus propias
responsabilidades técnicas, se mantendrán los estándares de calidad para el producto y el proceso
de fabricación desde las etapas de diseño y desarrollo y durante la vida comercial del producto. El
concepto de validación tuvo que ser redefinido y reevaluado para acomodar los cambios técnicos.
Los conceptos y procedimientos de validación tradicionales que eran aceptables años atrás
pueden no ser aplicables a las operaciones y equipos actuales. Una comprensión práctica de los
conceptos de validación y cuándo y cómo aplicarlos es de mayor importancia para garantizar un
programa de validación significativo, eficiente, efectivo y económico. Porque la practicidad y el
cumplimiento son aspectos importantes de la validación. Finalmente, como con cualquier
proyecto, la validación no está completa sin la documentación necesaria. Se debe prestar especial
atención a la apariencia física del informe, así como a su contenido técnico.

Nota para orientación sobre la validación del proceso

La validación es el acto de demostrar y documentar que un proceso funciona de manera efectiva.
La validación de procesos es el medio de asegurar y proporcionar evidencia documental de que los
procesos (dentro de sus parámetros de diseño especificados) son capaces de producir
consistentemente un producto terminado de la calidad requerida. En términos de validación del
proceso farmacéutico, se pretende cubrir todos los elementos críticos en un proceso de
fabricación para un producto farmacéutico, desde el desarrollo del proceso hasta la validación
final a escala de producción. Se reconoce que el término validación está destinado a aplicarse a la
verificación final a escala de producción (generalmente 3 lotes de producción). Es esencial que
solo se utilicen procesos de fabricación válidos, cada vez más se deben enviar datos en la solicitud
de comercialización. autorización que demuestre la validez del proceso dado. Por lo tanto, el
progreso de los fabricantes piloto de formulación previa a la formulación se debe mostrar en el El
expediente de solicitud de autorización de comercialización debe ser lógico, razonado y continuo.

Alcance

Esta nota de orientación tiene por objeto otorgar al solicitante la autorización de comercialización
en relación con los estudios para evaluar el proceso de fabricación y / o los datos que deben
generarse a los estudios para validar los procesos utilizados para el producto terminado.

Relación entre los estudios de desarrollo y los datos de validación del proceso

Se espera que durante la etapa de desarrollo, el fabricante del producto obtenga información
suficiente sobre el comportamiento y las propiedades físicas y químicas de la sustancia
farmacológica, la composición del producto en términos de ingrediente (s) activo (s) ) y los
excipientes clave y los procesos de fabricación para definir claramente los pasos críticos en el
proceso de fabricación. Los parámetros críticos del producto deben identificarse en una etapa
temprana; por ejemplo, la velocidad de disolución de una sustancia activa y el efecto de la
presencia, tipo y cantidad de lubricante. Por lo tanto, la información generada durante la etapa de
desarrollo debe usarse para identificar y evaluar los parámetros críticos del proceso farmacéutico,
que pueden necesitar ser examinados y posiblemente controlados para garantizar la
reproducibilidad de lote a lote. Para definir estos parámetros críticos, puede ser necesario desafiar
el proceso haciendo cambios deliberados para demostrar la solidez del proceso y definir los límites
de tolerancia.

Relación entre el método de fabricación y los datos de validación del proceso

Habiendo definido y justificado un método particular de fabricación basado en una consideración

de las propiedades físicas y químicas del ingrediente activo, los excipientes clave, la elección de la
formulación y el impacto del procesamiento en la calidad del producto y estabilidad, el fabricante
debe progresar para describir completamente el proceso de fabricación. Dicha descripción debe
abordar también la necesidad y el valor de los controles en proceso y el enfoque del fabricante
para la optimización del proceso. La evaluación del proceso debe proporcionar una prueba
adecuada de la viabilidad del proceso a escala de producción, asegurando así la calidad constante
del producto en línea con la especificación aprobada.

Relación entre la validación del proceso y la especificación del producto terminado

La especificación Q6A de la directriz ICH para nuevas sustancias y productos farmacológicos
permite saltear las pruebas de lote, es decir, reemplazar la verificación de rutina de ciertas
pruebas lote por lote. Además, los datos generados a través de la evaluación o validación del
proceso pueden usarse para justificar por qué ciertas pruebas no necesitan realizarse
rutinariamente en el producto terminado en el lanzamiento.

Envío de datos

Los datos de validación deben generarse para todos los productos para demostrar la idoneidad del
proceso de fabricación. Se reconoce que, en el momento de la presentación, los datos de
validación del proceso pueden no estar siempre disponibles. Sin embargo, es esencial que siempre
se utilicen procesos de fabricación válidos. Los datos de validación deben guardarse en el lugar de
fabricación y ponerse a disposición de las autoridades competentes para su verificación.

Lotes a escala de laboratorio

Se producen en la etapa de laboratorio de investigación y desarrollo temprano: pueden ser de

tamaño muy pequeño (por ejemplo, una décima parte del lote de producción previsto). Estos lotes
pueden encontrar muchos usos, por ejemplo para apoyar el desarrollo de formulaciones y
empaques, estudios clínicos y / o preclínicos. Los datos derivados de estos lotes ayudan en la
evaluación y definición de las características críticas de rendimiento del producto y, por lo tanto,
permiten la elección del proceso de fabricación adecuado.

Lotes piloto

Estos pueden usarse en el desarrollo del proceso o la etapa de optimización puede usarse para
apoyar los estudios formales de estabilidad y también para la evaluación preclínica y clínica. El
tamaño del lote piloto debe corresponder al menos al 10% del lote de la escala de producción, de
modo que el factor de multiplicación para la ampliación no exceda de 10. Para las formas de
dosificación oral, este tamaño generalmente debe ser el 10% de la escala de producción o 100,000
unidades lo que sea mayor.

La función de los lotes a escala piloto es proporcionar datos predictivos del producto a escala de
producción. Puede ser necesario desarrollar y optimizar aún más el proceso de fabricación
utilizando lotes a escala piloto. Por lo tanto, el lote de escala piloto proporciona el vínculo entre el
desarrollo del proceso y la producción industrial del producto. El propósito del lote piloto es
desafiar el método propuesto para la producción de rutina, es decir, analizar y evaluar:

 Las dificultades y los puntos críticos del proceso de fabricación.

 El aparato y los métodos más apropiados para la producción a gran escala.

 En resumen, la producción de lotes piloto debería proporcionar un alto nivel de garantía de que
el producto y el proceso serán factibles a escala industrial.

Lotes de escala de producción

Estos lotes son del tamaño, que se producirán durante la comercialización de rutina del producto.
Los datos sobre la escala de producción pueden no estar siempre disponibles antes de otorgar la
autorización de comercialización. Cuando los datos de la escala de producción no estén
disponibles o presentados en el momento de la presentación, se debe seguir el enfoque de dos
etapas que se describe a continuación. Primero, una evaluación y caracterización exhaustivas de
los parámetros críticos del proceso a escala de laboratorio o piloto, seguido de un programa
formal de validación en lotes de escala de producción para el cual se ha descrito el "esquema de
validación".

Requisitos de datos

Dado que generalmente no se considera útil realizar estudios de validación completos en los lotes
de escala piloto, el esquema de validación descrito debe completarse para cada producto para su
posterior verificación en la escala de producción.

CONCLUSIÓN

La validación ha demostrado ser una garantía para la eficiencia y la solidez del proceso y es la
herramienta de atribución de calidad completa para las industrias farmacéuticas. La validación es
la palabra más común en las áreas de desarrollo de medicamentos, fabricación y especificación de
productos terminados. También representa una reducción en el costo relacionado con el
monitoreo del proceso, el muestreo y las pruebas. Aparte de todos los

La consistencia y confiabilidad de un proceso validado para producir un producto de calidad es

muy importante para una industria.