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45bcb8 E2018062412c00b13introduccinalaqumicaorgnicaysntesisdefrmacos PDF
Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS
DIRECTORIO
D.R. © 2008
Instituto Politécnico Nacional
Luis Enrique Erro s/n
Unidad profesional “Adolfo López Mateos”
Zacatenco, 07738, México, DF
Dirección de Publicaciones
Tresguerras 27, Centro Histórico
06040, México, DF
ISBN 978-970-36-0416-6
Prólogo ......................................................................................................................................11
Nomenclatura ........................................................................................................................... 65
Métodos de obtención .............................................................................................................. 66
Reacciones de alcanos .............................................................................................................. 68
Nomenclatura ........................................................................................................................... 73
Métodos de obtención .............................................................................................................. 74
Reacción de adición electrofílica ............................................................................................. 82
Reacción de adición nucleofílica.............................................................................................. 95
Isomería geométrica ................................................................................................................. 97
7
8 INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS
11
UNIDAD I
GENERALIDADES
NH4 OCN
H2N NH2
La química es una de las áreas básicas del conocimiento científico, y aunque se remonta
a las primeras etapas del conocimiento humano, su importancia es actual y vigente. La
química orgánica es parte fundamental de la química, y juega un papel prioritario en
áreas como la farmacéutica, agrícola-alimenticia, de polímeros y, más recientemente, la
biomédica, ambiental y biotecnológica.
13
14 INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS
ENLACE QUÍMICO
Enlace. Aquella fuerza de tipo electroestático que mantiene unidos a los átomos para
que éstos formen moléculas, se conoce como enlace. Existen varios tipos de fuerzas
cohesivas, las principales son:
enlace covalente
enlace iónico
Enlace iónico. Involucra la interacción de un metal con un no-metal para generar una
sal soluble en disolventes polares. El metal tiende a perder uno o más electrones y el no-
metal a ganarlos. De acuerdo con la escala de electronegatividad de Pauling, dos átomos
que tienen diferencias de electronegatividad mayores de 1.9, se unen por enlaces iónicos.
La disolución de un compuesto iónico forma un catión (metal) de carga positiva, y un
anión (no-metal) de carga negativa. Algunos ejemplos son los siguientes: NaCl, CaF2,
etcétera.
Na F Na F
catión anión
Enlace covalente polar. Cuando dos átomos tienen una diferencia de electronegati-
vidad entre 0.5 y 1.9 se establece un enlace parcialmente polarizado. La carga parcial
negativa siempre se localizará en el átomo más electronegativo, por ejemplo: C-O, C-N,
C-Cl:
δ δ δ δ δ δ
C N C O C Cl
16 MARCO BRITO ARIAS
H H
H N B H
H H
Enlace por puente de hidrógeno. Es una interacción débil muy importante en los
sistemas biológicos, y se presenta cuando un átomo de hidrógeno interacciona con dos
elementos electronegativos (ya sea con N, O o F). Es también posible establecer puentes
de hidrógeno no clásicos cuando el hidrógeno interacciona con un elemento electrone-
gativo y un átomo de carbono:
N H O N H N N H F
O H O O H N O H C
no clásico
Interacciones dipolo-dipolo. Cuando dos especies que poseen enlace covalente po-
lar se aproximan entre sí, se establece una interacción dipolo-dipolo:
O
O δ
δ
δ
Como se ha mencionado, con base en estos valores es posible saber el tipo de enlace.
La forma de hacerlo es:
Si aplicamos estas reglas para determinar el tipo de enlace que une a los elementos
más representativos de los compuestos orgánicos tenemos:
Diferencia de
Enlace electronegatividad Tipo de enlace
H O C C Cl
H H
18 MARCO BRITO ARIAS
O
O O
HO S OH
H O C O H HO N
O O
Carga formal. Es una forma de estimar la carga que tienen los átomos en una mo-
lécula. La diferencia entre los electrones de valencia de un átomo aislado y el número
de electrones asignado a ese átomo en la estructura de Lewis se denomina carga formal de
un átomo.
O
O O
Longitud de enlace. Es la distancia que existe entre los núcleos de dos átomos enla-
zados en una molécula.
energía suministrada
´
Molecula fragmentos moleculares
energía liberada
Radicales libres. Cuando las moléculas o átomos no tienen números pares de electro-
nes, se les llama radicales libres. Ejemplos de ello son los siguientes: NO2, NO, O, etc.
Estas moléculas son constituyentes importantes de la contaminación del aire.
Luz
N +
O O N O O
O + O2 (g) O
O O
Ne
2 22 6
1s
1S2 2s
2S 2p
2p6
C C
6 2 1 3
1s 2S1
1S2 2s 2p3
2p
C C C
N N
7 2 22 3
1s
1S2 2s
2S 2p
2p3
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 21
N N N
O O
8 22 22
1s 2s
2S 2p
2p 44
1S
O O
Una forma sencilla de saber el número de enlaces que establecen los elementos no
metálicos del segundo periodo que cumplen con la regla del octeto (C, N, O, F), es apli-
cando la expresión:
C=8-4=4
N = 8 -5 = 3
O=8-6=2
F=8-7=1
Ne = 8 - 8 = 0
TEORÍA DE ENLACE-VALENCIA
Esta teoría determina la geometría y ángulos de enlace de una gran variedad de sus-
tancias tanto orgánicas como inorgánicas. Sostiene que cuando orbitales puros s y p
se aproximan unidireccionalmente lo suficiente, se produce por sobreposición (overlap-
ping) un orbital híbrido que conduce a la formación de un enlace sigma (σ).
Dos átomos forman un enlace sigma cuando ocurren las dos siguientes condiciones:
a) Existe sobreposición entre los dos átomos. Si dos átomos se aproximan lo suficiente
sus orbitales pueden ocupar parcialmente la misma región de espacio.
b) Sólo un máximo de dos electrones de espín opuesto están presentes en el sobrepo-
sición de los orbitales.
22 MARCO BRITO ARIAS
ss ss
ss pp
pp p p
2 2
2s
2s2 2p
2p2 4 orbitales híbridos
3
spsp
3
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 23
2 4
2s
2s2 2p4
2p 3 orbitales híbridos 1 orbital
sp
sp 22 ´
no hibrido
2 2
2s2
2s 2p2
2p 2 orbitales híbridos 2 orbitales
sp
sp ´
no híbridos
Algunas moléculas con elementos del tercer periodo pueden violar la regla del octeto
porque poseen orbitales d vacíos y pueden acomodar electrones provenientes de otros or-
bitales. Existen dos variantes en las que participan orbitales spd y son sp3d y sp3d2. Ejem-
plos de moléculas que presentan esta hibridación son el SF4 y SF6, respectivamente.
Ejemplo de orbital híbrido sp3d para el tetrafluoruro de azufre (SF4):
2 2
2s2
2s 2p2
2p 3d3d
´
5 orbitales hibridos sp3d
2 22
2s
2s2 2p
2p 3d
3d
´
6 orbitales hibridos sp3d2
24 MARCO BRITO ARIAS
interacción enlazante
σ
interacción antienlazante
σ∗
Esta teoría establece que los electrones de valencia de cada átomo se acomodan de
acuerdo con el principio de Pauli y regla de Hund para formar orbitales moleculares.
La configuración de los orbitales moleculares (OM), es decir, el llenado electrónico,
se explica con las reglas aplicadas para llenar orbitales atómicos:
1. Los electrones ocupan primero los niveles de menor energía que se encuentren dis-
ponibles.
2. No más de dos electrones con espín apareado pueden ocupar un orbital.
3. Los electrones se distribuyen lo más posible con espines desapareados sobre los
orbitales con la misma energía.
Para la formación de la molécula más simple (H2) observamos que cada átomo aporta
su electrón para formar un enlace σ .
σ∗
E
H H
1s1 1s1
σ
H2
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 25
σ∗
π∗
N N
2p3 2p3
σ∗
π∗
O O
4 4
2p 2p
π
σ
26 MARCO BRITO ARIAS
Orden de enlace. Se define como el número de pares de electrones que unen a un par
de átomos para formar una molécula homo o heteronuclear.
Las moléculas que tienen orden de enlace de número entero positivo tienen uniones
enlazantes, en tanto que en los de valor cero las uniones antienlazantes anulan a las en-
lazantes y en consecuencia no se forma la molécula. El valor numérico indica el número
de enlaces que unen a una molécula biatómica:
B2 C2 N2 O2 O2
σ∗2p
π∗2p
σ2p
π2p
σ∗2s
σ2s
Orden de enlace 1 2 3 2 1
Energía de disociación de enlace (kJ/mol) 290 620 946 498 159
Distancia de enlace (pm) 159 131 110 121 143
Comportamiento magnético param diam diam param diam
Aspectos generales. Podemos establecer que una reacción ocurre cuando dos especies
son suficientemente reactivas y complementarias entre sí y se combinan para generar un
producto de mayor estabilidad energética. La energía que requieren los reactivos para
alcanzar el estado de transición se denomina energía de activación, que es necesaria
para que la conversión se produzca. En términos energéticos, una reacción química se
puede representar como:
El estudio de la velocidad con que ocurre una reacción química se denomina cinética
química, la cual incluye dos aspectos importantes:
28 MARCO BRITO ARIAS
d A
- = k A
dt
d A d B dx
- = - =
dt dt dt
d A o
- = k A =k
dt
1. Reacciones de combinación
2. Reacciones de descomposición
3. Reacciones de combustión
4. Reacciones de simple sustitución
5. Reacciones de doble sustitución
A+B AB
4 Fe + 3 O2 2 Fe2O3
A + BC AB + C
2 Al + 3 CuBr2 2 AlBr3 + 3 Cu
5. Reacción de doble sustitución. En este tipo de reacciones se asume que los elemen-
tos de dos compuestos se intercambian entre sí:
AB + CD AC + BD
GRUPOS FUNCIONALES
Los grupos funcionales se pueden definir como las unidades estructurales y funcionales
de los compuestos orgánicos. Son los sitios sobre los que recae la reactividad química
y por tradición se han agrupado las moléculas orgánicas sobre la base del tipo de grupo
funcional que contienen. Sin embargo, la gran mayoría de compuestos orgánicos de cier-
ta complejidad generalmente contienen más de un grupo funcional y su estudio a veces
se ha restringido al del grupo funcional de manera particular y aislada, lo cual en ciertos
casos impide entender la reactividad de las moléculas de forma más integral, consideran-
do que todos los grupos funcionales se interrelacionan entre sí.
O CH3CH2CH2CN CH3CH2CH2CH2NH2
CH3CH2C H
CH3CH2CH CH2
O O
O
CH3CH2CH2C OH CH3CH2CH2C NH2
CH3CH2C OH
O
O O
CH3CH2CH2C Cl O
CH3CH2CH2COCCH2CH3
CH3CH2CH2C OCH2CH3
_
+
NH2 N N Cl CN
OH
NO2
X
X = Cl, Br, F
SO3H
COOH R
R = alquilo. COR
32 MARCO BRITO ARIAS
Cabe señalar que la química orgánica no es una ciencia estática, sino todo lo contrario.
Basta con revisar las revistas especializadas en esta área para darnos cuenta de la abun-
dante información que se genera constantemente, las cuales reportan el descubrimiento
de nuevas reacciones o rutas sintéticas que no se habían concebido con anterioridad.
Lo que también vale la pena destacar es que toda esta evolución se sigue basando en el
comportamiento reactivo característico que esencialmente es invariable.
La reactividad química depende de varios factores, entre los que se encuentran: el tipo
de enlace químico, el efecto inductivo, el impedimento estérico, los efectos de acidez, los
efectos de resonancia y la existencia de buenos grupos salientes, principalmente.
Tipo de enlace químico. El tipo de enlace químico que une a dos elementos es esen-
cial para entender la reactividad de los grupos funcionales. Un alcano no reacciona con
ácidos o bases, electrófilos o nucleófilos porque contiene un enlace covalente, el cual no
favorece las reacciones con especies iónicas. En cambio, un halogenuro de alquilo pre-
senta un enlace covalente polar que le permite poder reaccionar con nucleófilos llevando
a cabo reacciones de sustitución nucleofílica. La reactividad sobre la base del tipo de
enlace se verá más en extenso al abordar cada grupo funcional.
H H H H H H
δ δ
H C C H H C C Cl H C C O Na
H H H H H H
HO H N
O CH2Cl
nuye. Por ejemplo: el ácido acético es considerado un ácido débil (pka 4.4) y el ácido
trifluoroacético (pka 1.0), un ácido fuerte. Esta diferencia se debe a que al intercambiar
los tres hidrógenos del ácido acético por tres de flúor, que es un elemento fuertemente
electro atractor, éstos producen una salida más rápida del protón para estabilizar la de-
ficiencia electrónica generada por el halógeno, y por lo tanto se produce un incremento
notable de la acidez.*
H O F O
H C C O H F C C O H
H menos ácido F más ácido
O O
CH3 C O CH3 C O
impedimento estérico
reactividad
H H CH3
CH3 N CH3 N CH3 N
H CH3 CH3
* Mientras más alejados estén los grupos electroatractores o electrodonadores del hidrógeno ácido, me-
nor será el efecto de contribución. La posibilidad de formar puentes de hidrógeno internos también hace
disminuir la acidez.
34 MARCO BRITO ARIAS
R X
La acidez y basicidad de los compuestos orgánicos, al igual que para los inorgánicos,
se entiende a partir de los conceptos complementarios de Arrhenius, Brønsted-Lowry y
Lewis.
Ácido. Sustancia que libera iones hidronio H3O+, que cede protones H+, o que acepta
un par de electrones.
Base. Sustancia que libera iones hidroxilo-OH, que acepta protones H+, o que cede un
par de electrones.
Este último concepto de ceder o aceptar un par de electrones, propuesto por Lewis, es
particularmente útil en el caso de compuestos orgánicos que no contienen hidrógeno o
hidroxilos en su estructura y sin embargo son considerados ácidos o bases.
Ejemplos de ácidos de Lewis son BF3 y AlCl3:
F B F Cl Al Cl
F Cl
Estos compuestos son considerados ácidos porque comparten seis electrones y requie-
ren de un par adicional para cubrir su octeto.
Ejemplos de bases de Lewis son NH3 y Cl-:
N Cl
H
H
H
Estas especies se consideran bases porque tienen un par de electrones que pueden
ceder formando un nuevo enlace.
Considerando una reacción ácido-base entre alguna de estas especies tenemos que el
cloruro de aluminio funciona como ácido y el ion cloruro como base, porque el primero
acepta y el segundo cede un par de electrones.
En este caso la basicidad se debe a que en ambos casos se tiene un par de electrones
que puede ser compartido para formar un nuevo enlace.
Cl
Cl Al Cl + Cl Cl Al Cl
Cl
Cl
ácido base
Las reacciones de tipo ácido-base ocurren con gran frecuencia e involucran a la ma-
yoría de los grupos funcionales. Los compuestos susceptibles de presentar propiedades
36 MARCO BRITO ARIAS
O
O
R O H
B R O + B H
anión carboxilato
O
O O
R O
R O R O
COOH COO Na
Na OH
+ H2O
NaOH
n-C11H23COOH n-C11H23COO Na
Ácido láurico Jabón
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 37
LDA
CH3COOH CH3COO Li
THF
LDA = N Li
O
O
R' α
B R' α
C R + BH
C R
"R H
R"
Enolato
O O
R' R'
C R C R
R" R"
O
O
H K
H
H KOH
+ H2O
EtOH
Ciclohexanona
38 MARCO BRITO ARIAS
H3CH2C O H3CH2C O
O H O
Na OCH2CH3 Na
+ CH3CH2OH
H
H CH3CH2OH
O O
H3CH2C O H3CH2C O
Malonato de dietilo
O O
Na OEt Na
H H
H H + EtOH
EtOH
H
H
H
H no ácido
Acetaldehído
H no ácidos
O Na O
H H H H
H H
Na OMe
O CH3 O CH3
+ MeOH
H
MeOH
H H
Acetato de etilo
o
H3C O Na H3C O Na
C H C + 1/2 H2
H2 H2
En el caso de alcoholes aromáticos, éstos presentan una acidez más elevada y pueden
formar el correspondiente fenóxido con una base común.
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 39
H
O
O K
K OH
+ H2O
Acidez de aminas cuaternarias. Las aminas en forma neutra tienen un par de elec-
trones libres que pueden ser cedidos para formar un nuevo enlace. Cuando esto sucede,
el nitrógeno cuaternario resultante adquiere carga positiva, lo que resulta en la formación
de una sal de amina cuaternaria. Este proceso puede ser revertido si la amina cuaterna-
ria se hace reaccionar con una base, lo que conduce a la regeneración de la amina neutra.
De este doble proceso se puede concluir que en forma neutra las aminas se comportan
como bases o nucleófilos, y en forma de amina cuaternaria, como ácidos.
H2 H2
C H H
H Cl C
H3C N H3C N Cl
H
H H
H2 H H2
C Na OH C H
H3C N Cl H3C N + H2O + NaCl
H
H H
Acidez de alquinos. El hidrógeno de los alquinos terminales tiene una acidez aprecia-
ble debida a un efecto electroatractor que ejerce el triple enlace. Por esta razón, en pre-
sencia de bases fuertes o metales, el alquino terminal puede generar un anión llamado
acetiluro, el cual se comporta como nucleófilo.
o
Na Na
R C C
R C C H
LiNH2
R C C Li
Ion acetiluro
40 MARCO BRITO ARIAS
H H H
Na
C N EtO Na
C N
R EACCIONES
DE ÓXIDO -REDUCCIÓN
Oxidación Reducción
Pérdida de electrones Ganancia de electrones
Ganancia de oxígenos Pérdida de oxígenos
Pérdida de hidrógenos Ganancia de hidrógenos
H H O
H C H H C O H C
H H
H H
4H 2H
4H 1O 1O
O O
C H C
H O
O
2H
2O 2O
O O
H KMnO4
O H
H O
6H 4H 4H
1O 1O 2O
H
O O
H2Cr2O4
7H 6H
1O 1O
42 MARCO BRITO ARIAS
H H
O H
H H HCrO4 O
H
O O
Cr
HO O
O
O
H O Cr O
- H2O +H + HCrO3
HO
Oxidación de cetonas
(reacción de Baeyer-Villiger)
Es una reacción de amplio uso en la que una cetona se hace reaccionar con un peróxido,
preferentemente peroxiácido, para formar ésteres. El mecanismo propone una adición de
un oxígeno del perácido al carbonilo, seguido de un rearreglo que conduce a la forma-
ción del éster.
O O H O
O O O
+
R1 R2 H O CF3 O CF3
R1 R2
H O
O O
O O
O CF3 R2 + H
R1 O O CF3
R1 R2
H H
Na
Li
H
H B H H Al H
hidruro
H H
O
1) NaBH4 o LiAlH4 H OH
R' R R' R
2) H3O
O H OH
1) NaBH4 o LiAlH4
R' H R' H
2) H3O
Oxidación y reducción de alquenos. Los alquenos pueden ser oxidados para gene-
rar aldehídos o cetonas, epóxidos y dioles, dependiendo del agente oxidante empleado.
Asimismo, bajo condiciones de hidrogenación catalítica, pueden ser reducidos a los co-
rrespondientes alcanos.
O
O3
2
Me2S
OH OH
KMnO4
H2O2
O
H H
H2
Pd-C
Reducción de alquinos. Los alquinos, al igual que los alquenos, pueden reducirse bajo
condiciones de hidrogenación catalítica. Sin embargo, cuando la reducción es “suave”
podemos pasar del alquino al alqueno correspondiente. Empleando Pd-CaCO3 (cataliza-
dor de Lindlar) la fuerza del catalizador es menor y se obtiene un alqueno de tipo cis.
44 MARCO BRITO ARIAS
H H
H2 Pd/CaCO3 C C
R' R
R' C C R cis
Na-NH3 H R
C C
R' H
trans
H H
H
H H
H H2 H H
H
H H H H
Pt-H
3 atm H H
Ciclohexano
H H
H H
H
Na, NH3
+ 2 CH3ONa
2 eq CH3OH
H H
1,4-Ciclohexadieno
H2
R C N R CH2 NH2
Nitrilo Pt-C
Amina 1a
NH NH2
H2 H
Imina Amina 2a
UNIDAD II
ESTEREOQUÍMICA
CONFÓRMEROS ACÍCLICOS
47
48 MARCO BRITO ARIAS
El enlace central está sobre el plano, el superior e inferior vertical está debajo del pla-
no y los horizontales hacia afuera del plano.
Proyección de Newman
Si se toman como base giros de 60o alrededor de un enlace C-C considerado eje de ro-
tación, encontraremos las conformaciones eclipsada a 0o, gauche a 60o y antieclipsada a
180o. En el caso de moléculas con sustituyentes idénticos como el etano, la conformación
a 0o es equivalente tridimensional y energéticamente a 120o y 240o, y la conformación de
60oes equivalente a 180o y 300o.
Eclipsada Gauche
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 49
Antieclipsada
50 MARCO BRITO ARIAS
Energéticamente, los confórmeros eclipsados son menos estables (2.9 kcal/mol), debi-
do a que los sustituyentes al estar orientados unidireccionalmente presentan interaccio-
nes repulsivas llamadas impedimento estérico.
Energía
potencial
kcal/mol
´
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 51
CH CH3 H
CH33
60 o H CH3 120o CH3
H H
HH HH
HH H CH3
H
Eclipsada
Conformación menos estable
CH3 H
H H CH3
180o 240o
H H
H3CH HH
CH3
Anti
Conformación más estable
CH
CH3 CH33
300o H3C H 360o
H H HH HH
´
52 MARCO BRITO ARIAS
CONFÓRMEROS CÍCLICOS
2
1 T1
2T
E1 1E
1 E1
E
Los ciclohexanos presentan tres formas flexionadas posibles llamadas de silla, bote
y bote torcido, aunque estas dos últimas se consideran formas transitorias de las dos
formas posibles de silla. Las formas silla 4C1 y 4C1 presentan ángulos de 111o y la menor
tensión angular.
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 53
1
4C 4
C1
Silla
Las formas de silla y bote también pueden ser representadas usando la proyección
de Newman. Es muy importante tener en cuenta que tanto en alcanos acíclicos como
cíclicos cada carbono tiene geometría tetraédrica con ángulos cercanos a 109.5o, que es
fácilmente observable en cualquiera de las dos proyecciones.
Los sustituyentes quedan ubicados en dos posiciones fijas, la axial (posición vertical)
y la ecuatorial (posición ecuatorial). La posición axial siempre va dirigida en el mis-
mo sentido que el vértice en que se encuentra. Los sustituyentes voluminosos siempre
tenderán a posicionarse ecuatorialmente evitando interacciones repulsivas con otros
grupos.
posición ecuatorial
posición axial
1
1 equivale a 1
2
2 2
disposición ecuatorial-axial
1 1
equivale a 1
2 2 2
ISÓMEROS CONFIGURACIONALES
Configuración. Es un término usado para distinguir aquellas moléculas que son idénti-
cas químicamente, pero diferentes en cuanto a su arreglo tridimensional. Existen varios
símbolos o notaciones de tipo estereoquímico, como son la configuración absoluta R y
S, isomería D y L, isomería (+) y (–), α y β, todos ellos con importantes repercusiones
bioquímicas y farmacéuticas. Basta mencionar que los aminoácidos biológicamente ac-
tivos son de la serie L, y los carbohidratos de la serie D, o que la celulosa tiene uniones
glicosídicas β – 1,4, etcétera.
Actividad óptica y quiralidad. La actividad óptica es un dato experimental que se
obtiene cuando se somete una sustancia pura a un haz de luz polarizada, el cual se ge-
nera al someter un haz de luz a través de un prisma de Nicol (véase polarímetro). Si la
sustancia desvía el plano de luz polarizada, ya sea hacia la derecha o hacia la izquierda,
se dice que la sustancia es ópticamente activa. Si la desviación ocurre hacia la derecha
la sustancia, es dextrógira o (+), y si el haz se desvía hacia la izquierda, levógira o (–).
Al grado de desviación se le denomina ángulo de rotación α y depende del espesor y
concentración de la muestra, de la longitud de onda del rayo y, en menor grado, de la
temperatura y del disolvente. La rotación específica α de una sustancia se calcula apli-
cando la expresión:
t 100 x α
[α] =
λ lxc
Quiralidad. Expresión de origen griego: cheir = mano. que se refiere de forma ge-
neral a la existencia de un carbono de tipo sp3 que posea cuatro sustituyentes diferen-
tes. Para representar un compuesto quiral se emplea cualquiera de las dos proyecciones
tetraédricas, donde dos enlaces están en el plano, uno hacia afuera (cuña) y uno hacia
adentro del plano (punteado).
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 55
Y Y
Z Z
*C C*
W X X W
Isómeros configuracionales
Enantiómeros
Estereoisómeros
Estereisómeros
Diasterómeros
Por definición, un enantiómero es una molécula con al menos un centro quiral que
tiene una imagen especular no superponible, de configuración absoluta opuesta, es decir,
otra molécula químicamente idéntica pero que por diferir en el arreglo tridimensional de
los sustituyentes no puede ser superpuesta una con otra.
espejo imaginario
Y Y Y Y
Z Z
C C Z Z
C C
X W W X X W W X
´
imagenes especulares
no superponibles
Para determinar el número de posibles estereoisómeros que pueden presentar una mo-
lécula, se aplica la expresión 2n, donde n es el número de centros quirales existentes en
la molécula.
No. de Estereoisómeros = 2n
núm.
n =núm.
No. de carbonos quirales
CHO
H * OH
H OH
H * OH
H OH
CO2CH3
* *
* H OH
* CH2NHCH3
H NH2
CH2OH
O2 N
(4)
H H NH2
(2) (1)
H
HO2C NH2 HO2C NH2
HO2C CH3
CH3 CH3 S
(3)
* Configuración
CH3CHCOOH
(4)
NH2 NH2
H H
(1) (2) H
H2N CO2H H2N CO2H
H3C CO2H
R
CH3 CH3
(3) Configuración
El grupo amino tiene la prioridad 1 porque el nitrógeno tiene el número atómico ma-
yor que los restantes sustituyentes. El grupo CO2H tiene prioridad 2 porque aunque la
unión es C – C, la siguiente unión es C – O, que es de mayor prioridad que C – H del
metilo, que se le asigna prioridad 3 y, finalmente, al H se le da la prioridad 4.
Resumiendo, podemos establecer que hay dos prioridades: la primaria y la secundaria.
Prioridad primaria: Es la unión directa carbono quiral-elemento unido a éste.
Prioridad secundaria: Cuando la unión directa carbono quiral-elemento es la misma
se busca la unión con el siguiente elemento. Dobles enlaces indican uniones por dupli-
cado, por ejemplo:
58 MARCO BRITO ARIAS
C C
C C equivale a
C C
O C
C O equivale a
C O
Análisis configuracional para dos o más centros quirales. La proyección de Fis-
cher es la proyección más aceptada para representar moléculas que presentan más de
un centro quiral a las que se les quiere determinar su configuración absoluta y con esto
saber qué relación guardan entre sí, es decir, enantiómeros o diasterómeros. Conociendo
la composición química de cualquier molécula podemos deducir el número de isómeros,
su configuración absoluta y por consecuencia si son enantiómeros o diasterómeros. Por
ejemplo, para la molécula de composición CH2OHCHOHCHOHCHO podemos aplicar
los siguientes razonamientos:
H H H H
CH2OHCHOHCHOHCHO equivale a HO C C C C
O
H OH OH
H C 1
H H H H H C OH
4 1
HO C C C C H C OH
O
H OH OH
H C H
4
OH
3. Se reconocen los carbonos quirales o asimétricos, sabiendo que son aquellos que
tienen cuatro sustituyentes diferentes. Para este caso, sólo los carbonos 2 y 3 cum-
plen con el requisito.*
H C
*
H C OH
*
H C OH
H C H
OH
4. Se determina el número de isómeros aplicando la expresión 2n, donde n es el núme-
ro de carbonos quirales.
Para este caso existen dos carbonos quirales, por lo tanto, sustituyendo, en 2n = 4
isómeros, donde dos isómeros son enantiómeros y dos diasterómeros.
5. Por definición los enantiómeros son isómeros que son imágenes especulares no su-
perponibles, en tanto que los diasterómeros no son imágenes especulares.
Para representar los cuatro isómeros se recomienda hacer la imagen en el espejo
de la primera proyección propuesta.
O O
H C C H
* *
H C OH HO C H
* *
H C OH HO C H
H C H H C H
OH OH
A B
Enantiómeros
6. El tercer isómero se representa alternando cualquiera de los grupos -OH en el C-3
o 4, y el cuarto se obtiene haciendo su imagen especular.
O O
H C C H
* *
HO C H H C OH
* *
H C OH HO C H
H C H H C H
OH OH
C D
Enantiómeros
60 MARCO BRITO ARIAS
7. Los isómeros que guardan una relación de imagen especular no superponible son
enantiómeros y los que no diasterómeros, por lo tanto A y B, C y D son enantióme-
ros, y A y C, B y D, D y A, C y B son diasterómeros.
O O O O
H C C H H C C H
* * * *
H C OH HO C H HO C H H C OH
* * * *
H C OH HO C H H C OH HO C H
H C H H C H H C H H C H
OH OH OH OH
A B C D
Enantiómeros Enantiómeros
Diasterómeros
Diaterómeros
CHO CHO
H OH HO H
CH2OH CH2OH
D-Gliceraldehído L-Gliceraldehído
OH
H OH
O H
H O
OH HO
HO H
OH H
OH OH
H OH
OH
D -D Glucopiranosa
OH H OH
H O
O
OH HO
OH
HO OH
H OH
H
OH
H H
OH
E -D Glucopiranosa
β
62 INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS
Ejercicios:
NH2
CH3
OH
Cl
CO2H CN
CN CO2H
NH2 OCH3
CN CN
Cuando átomos de carbono e hidrógeno se encuentran unidos entre sí se forma una fa-
milia de compuestos llamados hidrocarburos. La fuente principal de éstos se encuentra
en el producto no renovable conocido como petróleo, que a su vez fue formado por la
descomposición orgánica, principalmente de plancton, a lo largo de miles de años. Los
hidrocarburos pueden ser de dos tipos: saturados o alifáticos caracterizados por tener
sólo enlaces sencillos de tipo sigma (σ), donde se ubican los alcanos e insaturados que
se caracterizan por tener enlaces sencillos σ y dobles llamados pi (π) y donde ubicamos
a los alquenos, alquinos y arenos (aromáticos no heterocíclicos). Los alcanos acíclicos
tienen una fórmula general CnH2n+2 y los cíclicos CnH2n.
Hidrocarburos
C-H
Alquenos
Insaturados
Alquinos
Arenos
(aromáticos)
(Aromáticos)
Tipo de enlace. Los alcanos y cicloalcanos poseen solamente enlaces sencillos de tipo
sigma (σ) debido a la sobreposición (overlapping) unidireccional de dos tipos de orbi-
tales, los s y los p. Las dos posibilidades para formar enlaces de tipo sigma en alcanos
son:
63
64 MARCO BRITO ARIAS
equivalentes a
CH4
Los alcanos, como se ha mencionado, provienen de forma natural de las distintas frac-
ciones obtenidas del petróleo, y en sí constituyen la principal materia prima (alrededor
de 90%) de los productos químicos orgánicos, además de seguir siendo los materiales
combustibles de elección para los motores de combustión interna.
NOMENCLATURA
Existen dos sistemas de nomenclatura para nombrar a los compuestos orgánicos: la co-
mún y la IUPAC (siglas en inglés de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada).
Los nombres comunes, muchos de origen griego, se han designado de forma arbitraria,
refiriéndose a la fuente de obtención o relacionándolos con otros compuestos. Por ejem-
plo, el metano proviene de alcohol metílico, el etano del griego aithein (arder), propano
de ácido propiónico, etc. Aunque la nomenclatura común es un tanto anárquica, existe
una gran cantidad de compuestos que son aun más conocidos por su nombre común que
por la nomenclatura internacional, por lo que ambos sistemas son igualmente válidos.
En el sistema IUPAC los alcanos terminan con el sufijo –ano, que es el empleado para
los hidrocarburos saturados. En la siguiente tabla se muestran los alcanos lineales de 1 a
10 átomos de carbono. En este caso ambas nomenclaturas son coincidentes.
CH4 Metano
CH3CH3 Etano
CH3CH2CH3 Propano
CH3CH2CH2CH3 Butano
CH3CH2CH2CH2CH3 Pentano
CH3CH2CH2CH2CH2CH3 Hexano
CH3CH2CH2CH2CH2CH2CH3 Heptano
CH3CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3 Octano
CH3CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3 Nonano
CH3CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3 Decano
66 MARCO BRITO ARIAS
Para el caso de los cicloalcanos se usa la misma terminología, pero además se an-
tepone el prefijo -ciclo. Ejemplo: ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano,
etcétera.
1 3 5 7
2 4 6
1 3 5 7
2 4 6
3-Metil heptano
Propil CH2CH2CH3
CH3
CH3 tert-Butil CH3
Isopropil CH3
CH3
MÉTODOS DE OBTENCIÓN
Los hidrocarburos saturados pueden obtenerse a partir de otros grupos funcionales y los
métodos se dividen en aquellos que generan el alcano con el mismo número de átomos
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 67
Los dialquilcupratos reaccionan con haluros de alquilo en éter dando productos de en-
treacoplamiento. La reacción con organocupratos es especialmente útil cuando se quiere
aumentar la cadena hidrocarbonada. Este proceso consiste en hacer reaccionar un alquil
litio con yoduro cuproso para generar el correspondiente alquilorganocuprato de litio.
Una posterior reacción con un haluro de alquilo conduce a la formación del alcano con
un contenido mayor de átomos de carbono.
68 MARCO BRITO ARIAS
CuI CH3 Br
Li CuLi
0oC 2
+ EtBrCuLi
Ciclopropanación catalizada con paladio. La combinación de un alqueno con el gas
diazometano en presencia de Pd (II) produce ciclopentano en buenos rendimientos.
H2
PdCl2 C
CH2 CH2 + CH2 N2 + N2
H2C CH2
R EACCIONES DE ALCANOS
Los alcanos tienen una reactividad muy baja y, generalizando, podemos afirmar que no
reaccionan con ácidos, bases, nucleófilos o electrófilos de manera directa. Una regla
de reactividad establece que las especies con enlaces de tipo covalente, que se caracte-
riza por no presentar polarización de sus enlaces, no reaccionan con especies que pre-
senten carga parcial o formal, y esta lógica aplica a los alcanos.
H H H H
X2 δ δ
H C C H H C C X + HX
Luz uv
H H H H
X = Cl, Br
enlace covalente enlace covalente polar
La luz ultravioleta es una radiación ionizante que induce rompimiento homolítico, ca-
racterizado por la ruptura del enlace, quedando cada átomo con un electrón libre (véase
haluros de alquilo).
Luz uv
H H
H H
H C C H
H C C H X X
H H
H H
2X
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 69
Los halógenos que reaccionan más eficientemente con los alcanos son el cloro y el
bromo. Cuando se realiza una cloración sobre un alcano que contiene carbonos 1o (CH3–)
y 2o (CH2–) se genera una mezcla de cloropropano y 2-cloropropano (45:55%). Por otro
lado, si la halogenación se hace con bromo se obtiene exclusivamente el 2-bromopropano
(97%). Se puede establecer sobre la base de este comportamiento que el cloro es más
reactivo y obedece a condiciones cinéticas de reacción, en tanto que el bromo obedece a
condiciones termodinámicas (véase formación de haluros de alquilo).
H H H H Cl H
Cl2
H C C C Cl + H C C C H
uv
H H H H H H H H H
45% 55%
H C C C H
H H H H Br H
Br2
H C C C H
uv
H H H
97%
Considerando que la suma de los valores es el 100%, entonces los porcentajes de clo-
ración son: 41.6, 35.1, 23.1%, respectivamente.
Cl Cl
Cl2
+ +
Luz uv
Cl
41.6 35.1 23.1
alqueno
X OH
alcohol
alcano
haluro
NH2
amina
NO2 O
H
N
HNO3
+ H
isooctano
Ejercicios:
4. La reacción del butano con bromo y luz UV produce un compuesto quiral, repre-
sente el par de enantiómeros que se generan.
Los alquenos son compuestos de gran importancia biológica e industrial y sus aplicacio-
nes son diversas. Los alquenos simples sirven como materia prima para la obtención de
una gran cantidad y variedad de polímeros como el teflón, polietileno (PE), polipropile-
no, poliestireno, cloruro de polivinilo, etc. Los alquenos más complejos también son de
gran impacto, ya que forman parte de compuestos de uso farmacéutico y alimenticio y
pueden ser de origen natural o sintético, por ejemplo: las vitaminas A y K, prostaglandi-
nas, esteroides hormonales, etcétera.
Los alquenos son hidrocarburos que cuentan con uno o más dobles enlaces y no tienen
propiedades de compuestos aromáticos (véase aromaticidad). Presentan una fórmula ge-
neral CnH2n, una geometría plana con ángulos de 120o y un tipo de isomerismo particular
llamado isomerismo geométrico.
Como hemos mencionado para el caso de los alcanos, las uniones C – C y C – H se
realizan por la formación de un enlace sencillo de tipo sigma que resulta de la sobrepo-
sición de orbitales p p y p s, respectivamente. Cuando dos orbitales de tipo p paralelos
se aproximan unidireccionalmente a una distancia suficientemente cercana, se establece
una interacción enlazante que se denomina enlace pi (π).
π H H
C C 120o
σ H H
Algunas de las consideraciones importantes sobre el enlace pi son:
NOMENCLATURA
Para nombrar a los alquenos se sustituye la terminación -ano empleada para alcanos por
la de -eno. A continuación se proporciona una lista de los nombres comunes y de la IU-
PAC de algunos de los principales alquenos:
73
74 MARCO BRITO ARIAS
Cuando se tienen dos enlaces se antepone el prefijo di- y cuando son anillos se ante-
pone el prefijo ciclo-.
Butadieno Isopreno
Ciclopenteno Ciclopentadieno
Ciclohexeno Ciclohexadieno
MÉTODOS DE OBTENCIÓN
Existen varios procedimientos para obtener alquenos, tanto en el ámbito industrial como
de laboratorio. En el ámbito industrial algunos alquenos como el etileno y el buteno se
obtienen mediante el proceso de desintegración térmica de alcanos en donde se involucra
la formación de radicales libres.
+ CH3
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 75
H X
αC
H3C β H3C H
C H KOH
+ KX + H2O
H H
H H
X = Cl, Br, I Propeno
R H
B
+ KX + BH
Intermediario E1
H H
X H
Propeno
R β C
C H
H H
B
Intermediario E2
76 MARCO BRITO ARIAS
H
B
disposición anti
Ejemplos:
EtO Na
Br + NaBr + EtOH
EtOH
Bromobutano
Buteno
Br
EtO Na
+ NaBr + EtOH
EtOH
2-Bromobutano 2-Buteno
Br EtO Na
+ NaBr + EtOH
EtOH
2-Bromo-2-metilbutano 2-Metil-2-buteno
H2SO4
OH + H2O
Butanol
Buteno
OH
H2SO4
+ H2O
2-Butanol 2-Buteno
OH H2SO4
+ H2O
2-Buteno
2-Metil-2-butanol
Mecanismo de reacción. Los grupos -OH no son considerados buenos grupos salien-
tes. Para cambiar este carácter se adiciona el ácido, el cual se une a un par de electrones
del oxígeno para formar lo que se conoce como ion oxonio, que es un magnífico grupo
78 MARCO BRITO ARIAS
saliente. El siguiente paso es la salida del ion oxonio para formar agua, dejando el carbo-
no unido a éste con una carga positiva (carbocatión). Finalmente, se pierde el hidrógeno
(como H+) adyacente al carbocatión, formándose el doble enlace. Se observa que el ion
H+ usado al principio para protonar al oxígeno se recupera al final, por lo que éste sólo
funciona como catalizador de la reacción.
H H O H H
H
O
R' H H O S OH O
R' H
R H
O H
R
H H ión oxonio
H H
R'
-H2O
R H R' R
H H H
O H
O
H H
- H2O H
carbocatión 1o
H
carbocatión 3o
Producto de transposición
´ sustituido
alqueno mas
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 79
H H CH3
N I
Ag2O
+ 3 CH3I H3C N CH3 + 2 HI
H2O, CH3OH
CH3 OH
H3C N CH3
100-200o
H + 2 AgI + (CH3)3N + H2O
Alqueno menos
sustituido
H H
CH3CH2 H
H H
CH3CH2
H H
H
N(CH3)3 N(CH3)3 Producto Hoffman
Mayoritario
menor impedimento
estérico
80 MARCO BRITO ARIAS
H H
CH3 H
H CH3
CH3
H H CH3
N(CH3)3 Producto Saytzeff
N(CH3)3
Minoritario
mayor impedimento
estérico
O
H3C CH3
N H3C N CH3
H2O2
+
(CH3)2NOH
Nucleófilos y electrófilos
Nucleófilo (Nu-). Especie química con alta densidad electrónica y afinidad hacia espe-
cies deficientes de electrones.
Aniónicos con
carga formal
Con pares de
Nu electrones libres
Insaturados con
electrones pi
Pi
Nucleófilos aniónicos
O
O S
oxígeno, azufre
Nucleófilos insaturados
con electrones pi
Electrófilo. Especie química con baja densidad electrónica y afinidad hacia especies
con abundancia electrónica.
Catiónicos con
carga formal
E
´
Acidos de Lewis
O
H protón, C carbocatión, catión acilo, catión alilo
NO2 ión nitronio, HSO3 ión sulfónio, Cl ión cloronio, Br ión bromonio
´
Acidos de Lewis
O N
δ
carbonilos, R X haluros de alquilo, iminas
δ δ
82 MARCO BRITO ARIAS
E = Electrófi
Elecrófilolo
Y = Base conjugada
Mecanismo:
E Y E Y
E
Regla de Markovnikov. Es una regla elemental que predice los productos de adición
electrofílica en alquenos no simétricos. La regla establece que el electrófilo se adiciona
al carbono de doble enlace con más hidrógenos. Esto se debe a que el carbocatión que
se genera es más estable que el primario (véase efecto inductivo).
E Y Y E
R H
E
R H R H
H H H H H H
carbocatión 2o
´ estable
mas
Adición de halogenuros de ácido HX. Los ácidos binarios que contienen halógeno
(HCl, HBr, HI) reaccionan con alquenos dando lugar a los correspondientes halogenuros
de alquilo.
Cl H Cl H
H Cl
Br H Br H
H Br
R H H O H
H HSO4
R H R H
H H H2O
H H H H
H
O H
R H +H
H H
Sulfonación. Cuando el alqueno se hace reaccionar con ácido sulfúrico concentrado,
el producto de adición es un éter sulfónico. Esta reacción es de amplia aplicación en la
fabricación de detergentes alquílicos.
O
HO
S O
HO
O S
O
O H
R H H O
H HSO4
R H R H
H H H H H H
84 MARCO BRITO ARIAS
R H Br Br
Br OH
R H
H H H2O
H H
OH
H Br
O
K2CO3
R H + HBr
OH H
epóxido
Bromohidrina
Hg AcOHg OAc
H3C O O CH3
OAc
R H HgOAc Hg
AcOHg OAc
R
R H
H H H2O
H H
OH
H
H HgOAc H H
NaBH4
R H R H + AcOH + Hg
OH H OH H
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 85
Adición de halogenuros de ácido HX con peróxido. Los peróxidos son especies oxi-
dantes que promueven la formación de radicales libres a través de rompimiento homolí-
tico. Mediante una serie de pasos secuenciales de iniciación, propagación y terminación
similar a la que ocurre en la polimerización por radicales libres, un haluro de ácido se
adiciona a un alqueno, dando lugar a la formación de un haluro menos sustituido.
R O
Iniciación O R 2 R O
peróxido
Propagación R O
R OH + Br
H Br
Br
Br
R H
R H
H H
H H
Terminación H
Br H Br
R H R H
H H H H
haluro menos
sustituido
H H
H B H H
B B
H H
H H
86 MARCO BRITO ARIAS
Los compuestos de boro se consideran ácidos de Lewis debido a que comparten seis
electrones de valencia y son capaces de aceptar dos más para cubrir su octeto. El primer
paso en la reacción de hidroboración es la adición del par de electrones pi del alqueno al
átomo de boro, con lo que se forma un intermediario tetracoordinado.
H B H
H
H
B
R
H
R R
3H2O2
B OH + Na3BO3 + 3 H2O
3 3 NaOH
H H
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 87
Regla anti-Markovnikov
Regla AntiMarkovnikov ReglaMarkovnikov
Regla Markovnikov
H X H H
HX
H3C H HX H3C H
P
peróxido
H H X = Br, Cl
X H
Propanol H H 2-Halopropano
H3C H H X
X2/H2O
propeno
P H3C H
H OH
BH3 OH H
H3C H
H2O2-NaOH Halohidrina
H H
Halopropano
H2SO4 H H
H2O
H3C H
1) Hg (OAc)2
H2O OH H
2) NaBH4
2-Propanol
CH2ZnI2
Et2O
Ozonólisis. Esta reacción involucra el rompimiento del doble enlace mediante la ac-
ción de ozono formando dos moléculas carbonílicas. El ozono es un potente agente oxi-
dante y se puede generar en el laboratorio mediante descargas eléctricas en oxígeno.
Previo al rompimiento se presenta la formación de dos especies oxidadas intermediarias,
las cuales se reducen parcialmente con sulfuro de dimetilo (Me2S) o bien con Zn en
ácido acético.
88 MARCO BRITO ARIAS
O O
O O O O
formas resonantes
O
O O O
O O O
O O
H2
Pt-C H H
H H
catalizador
HO OH O
H2O2
CH2Cl2 OH
Formación de dioles. Los dioles son compuestos que contienen dos grupos –OH ad-
yacentes entre sí. Se forman por combinación de alquenos con agentes oxidantes como
el tetróxido de osmio (OsO4), tetracetato de plomo Pb(Ac)4, o el permanganato de potasio
(KMnO4). Especial cuidado debe tenerse al manipular los dos primeros agentes oxidan-
tes dada su elevada toxicidad.
O O
KMnO4 OH OH
Mn
acuoso
O O H2O
pH = 9-9.5
Adición de halógeno (X2). Los halógenos bromo y cloro reaccionan con alquenos en
presencia del disolvente tetracloruro de carbono (CCl4) a temperatura ambiente o ligero
calentamiento. El halógeno (X2) en ausencia de luz ultravioleta se disocia heterolítica-
mente en ion Br+ Br – y Cl+ y Cl–, siendo las especies electropositivas los electrófilos que
se adicionan al doble enlace formando una especie catiónica cíclica intermediaria. El
dihalógeno se forma por adición de la especie negativa por la cara opuesta al ion bromo-
nio Br+.
X X X X
CCl4
X = Cl, Br
X X
X X
X X
pueden ser oxidados a los correspondientes aldehídos o cetonas con cloruro de paladio-
cloruro cúprico.
H H
PdCl2-CuCl2 O
H H H2O H3C H
Dienos. Se definen como aquellos alquenos que presentan dos dobles enlaces conju-
gados, es decir, uno doble alternado con uno sencillo:
butadieno ciclopentadieno
Estos compuestos son de gran utilidad en los procesos para obtener polímeros o bien
para obtener estructuras cíclicas de uso farmacéutico.
H R
Pd0
R X +
base
Ref.:J.Heck,
Ref: Heck RF, Org. RF, J. Org.
Chem, Chem,
1978, 1978, p. 2454.
2454
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 91
PdCl2
CuCl2-O2-H2O
R CO2R'
PdCl2
CO + R'OH
base
CO2R'
Ref.: Stille,
Ref: Stille JK, J. Am. Chem. Soc,JK, J. Am. Chem. Soc, 1976, p. 1810.
1976,1810
OMe
PdCl2
+ MeOH
OMe
Hosokawa T, J. Chem.Ref.:
Soc. Hosokawa, T, J. Chem. 1993,
Chem. Commun, Soc. Chem.
117 Commun, 1993, p. 117.
Pd0 OH
R X +
R
O H
Ref.:
Ref:Hosokawa,
Larock T,RC,
J. Chem. Soc.
J. Org. Chem.1993,
Chem, Commun,
8041993, p. 117.
Y Y
Pd
OSO2CF3 + R B R
base
Br
Br OH
vii viii ix x
vi v Br
OH
iii iv
i ii N(CH3)3
OH
xi xii xiii
xiv
OH
Cl O
OH
i) H2SO4/H2O, ii) Ag2O, iii) H2SO4/H2O, iv) HBr, v) KOH, vi) H2SO4/H2O, vii) Br2/CCI4, viii) H2SO4/H2O,
i) H SO4/H2O ii) Ag2O iii) H2SO4/H2O iv) HBr v) KOH vi) H2SO4/H2O vii) Br2/CCl4
ix) BH3,2 x) H2 Pt-C, xi) EtONa, xii) H2O2, xiii) KMnO4 ac., xiv) HCl peróxido.
viii) H2SO4/H2O ix) BH3 X) H2 Pt-C xi) EtONa xii H2O2 xiii) KMnO4 ac. xiv) HCl peroxido.
Cl
Cl2 Cl2/H2O
CH3CH CH2 Cl Cl
CH2CH CH2
λ
OH
Et
Et
H2N CH3OCH2CH2 ONa
Et Cl N
H Et
OH
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 93
Et
CH3OCH2CH2 O N
H Et
OH
Antihipertensivo
Ejercicio
1. A partir de reacciones de halogenación de alcanos y adición electrofílica de alque-
nos, obtener los siguientes isómeros estructurales:
OH
a) b)
OH
Respuesta
1. Se parte del alcano que tenga el número de carbonos apropiado, el cual puede ser el
2-metil butano.
Br2
+ HBr
Luz uv Br
H2SO4
H2O
OH
OH
BH3/H2O2
NaOH
1)
O
O O
1) H2O2, NaOH
2) H2, PtO2
2)
1) O3
2) Me2S
H
N N
OCH2Ph O OCH2Ph
3)
+
CHO
Br CHO
Br
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 95
Ejercicios
OH Br
A B
Br C7H12 C7H13Cl
B OH K2CO3
A Cl C3H6O
CH3
puede observar que en un alqueno adyacente a carbonilo existen dos centros deficientes
de electrones (electropositivos), los cuales son complementarios a la carga negativa del
nucleófilo.
Nu
O δ
δ R
δ
δ
La preferencia del nucleófilo por cualquiera de los dos sitios depende de la fuerza del
nucleófilo. Por lo general, nucleófilos fuertes actúan sobre el carbonilo (adición-1,2), en
tanto que los suaves actúan sobre el doble enlace (adición-1,4).
adición HO Nu
O 1 1,2
4
2 R
Nu
δ R O
3 δ
adición Nu R
1,4
Ejemplo de adición-1,2
O
HO CH3
1) CH3MgBr
H H
2) H3O
Ejemplo de adición-1,4
O
O O
O
EtONa
+ H
H EtOH
EtONa CH3
EtOH
O O
O O O O
CH3 EtONa
CH2
EtOH
O O
O O
H3O
O O
O
ISOMERÍA GEOMÉTRICA
R2 R3 R3 R2 R2 R3 R1
98 MARCO BRITO ARIAS
Isómeros geométricos
giro rotacional
impedido
R2 R2 R1 R2
R1 R1 R2 R1
A los alquenos que presentan la misma composición química y que se diferencian sólo
por el orden que guardan los sustituyentes unidos a carbono de doble enlace se les de-
nomina isómeros geométricos. La isomería geométrica puede ser de tipo cis (Z), o trans
(E), dependiendo de si los sustituyentes de mayor prioridad están del mismo lados o bien
opuestos entre sí.
Reglas de asignación
• La prioridad se asigna con base en el átomo unido a cada átomo de carbono de doble
enlace que tenga mayor número atómico.
Caso A
H NH2
HO Cl
1 1
cis o Z
Caso B
1
H Cl
HO NH2
1
trans o E
Si existen dos sustituyentes iguales sobre el mismo átomo de carbono de doble enlace,
no existe isomería geométrica. Si los sustituyentes iguales se ubican cada uno sobre cada
átomo de carbono de doble enlace, entonces sí existe isomería geométrica. Ejemplos:
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 99
H CH3 H3C H
H CH2CH3 H CH2CH3
2 sustituyentes idénticos
2 sustituyentes idénticos
sobre diferente carbono
sobre el mismo carbono
sí existe isomería
no existe isomería
geométrica
geométrica
en este caso es
trans o E
H CH3 H3C H
1
H OH
1
CH3
H3C H3C 1
1 1
cis-cis (Z-Z)
trans (E)
Ejercicio
CH2OH
UNIDAD V
ALQUINOS
Son estructuras hidrocarbonadas de fórmula general CnH2n-2 que presentan una unión
triple C–C, siendo uno de ellos de tipo sigma (σ), y los dos restantes de tipo pi (π). El
triple enlace se forma por la sobreposición de dos orbitales px para formar el enlace
sigma, y la aproximación paralela de dos orbitales py o pz, dando lugar a los dos enlaces
de tipo pi. La estructura de los alquinos es plana con ángulos de enlace de 180º y con
hibridación tipo sp.
π
En el ámbito industrial el alquino más simple (acetileno HC≡CH) se usa como soplete
acetilénico, sin embargo, existen otras interesantes aplicaciones como materia prima
e incluso como parte de algunos fármacos, de entre los que destacan el principal agente
anticonceptivo: el etinilestradiol.
OH
CH3 C CH
HO
17-a Etinilestradiol
NOMENCLATURA
De acuerdo con el sistema IUPAC, se utiliza la terminación -ino para indicar la existen-
cia de un triple enlace. Algunos ejemplos de alquinos y nombres con base en la nomen-
clatura IUPAC son:
HC CH HC CCH3 HC CCH2CH3 H3CC CCH3
Común
Comun Acetileno Metil acetileno Etil acetileno Dimetil acetileno
IUPAC
IUPAC Etino Propino Butino 2-Butino
101
102 MARCO BRITO ARIAS
MÉTODOS DE OBTENCIÓN
Br Br
2 NH2 Na
R C C R
H H
R C C R
Br H 2 (CH3)3CO K
R C C R
Br H
Mecanismo:
Br Br R Br
R C C R R C C R
H R
H H
+ 2 NH3 + 2 NaBr
2 NH2 Na
2 NH2 Na
R EACCIONES DE ALQUINOS
Los alquinos, al igual que los alquenos, presentan como tipo de reacción principal la de
adición electrofílica sobre doble enlace. La adición del electrófilo obedece a la regla
de Markovnikov.
E E X
E X X
R C C R
R R R R
Hg Hg CH3
Hg SO4
R C C R
R R
R OH
O
H H
H CH3 H
H2O H
CH3
H
R OH
Tautomerismo O
Enol Acetona
HO R Tautomerismo O
Lindlar
R R
H H
H2/Pt-C Cis alqueno
R R H C C H
H H H R
NH3-Na
R H
Trans alqueno
Adición de haluros de ácidos. Cuando se adicionan dos equivalentes de HBr o HCl a
un alquino terminal, se efectúa una doble adición electrofílica tipo Markovnikov, lo cual
da lugar al correspondiente compuesto 2,2-dihalogenado.
104 MARCO BRITO ARIAS
Br H
2HBr
R C C H R H
Br H
Br Br
2 Br2
R C C H R H
Br Br
Formación de acetiluros. Existe otro tipo de reacción en los alquinos que no se pre-
senta en los alquenos, la cual se denomina formación de acetiluro y consiste en hacer
reaccionar un alquino terminal con una base fuerte, como el amiduro de sodio o diiso-
propilamiduro de litio, para formar un anión de triple enlace.El efecto electroatractor del
triple enlace sobre el hidrógeno terminal le confiere a éste una suficiente acidez para ser
sustraído como protón (H+) por una base fuerte.
Na NH2 NH3
CH3CH2C C H CH3CH2C C Na +
Ion acetiluro
Un ion acetiluro se comporta como un nucleófilo, por lo que puede reaccionar con
especies electrofílicas como halogenuros de alquilo o compuestos carbonílicos, dando
lugar a interesantes productos de sustitución o adición nucleofílica.
δ O
1) δ CH3CH2C C OH
2) H3O
CH3CH2C C Na
Ion acetiluro δ δ
CH3CH2 Br
CH3CH2C CCH2CH3
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 105
luz uv
n-Propano + H2O
+ HBr
δ
Br
2 t-Bu K NaNH2 δ
Na
H2 Pt-C
+ NaBr n-Hexano
+ C6H5 C C N(CH3)2
N
´
BF3/eter
N(CH3)2
C6H5
Ref.: Viehe, HG, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1967, 6, p. 767.
2.
N(CH3)2 N(CH3)2
NH2 N C
C
+ CH2C6H5
C
COOR COOR
C6H5
N N(CH3)2
C6H5
OH
Ref.: Viehe, HG, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1967, 6, p. 767.
106 MARCO BRITO ARIAS
3.
CHO
O
4.
OMe
OMe
1) Li SiMe3 MeO
MeO
2) K2CO3/MeOH
HO
O
H
OMe
SiMe3
MeO
SiMe3
Cl
HO
Pd(OAc)2, Ph3P
CuI, n-PrNH2/PhH
12 11
O 10
7 13
1
7 9
H 1
2 6
O H LiHMDS,CeCl3 2 6
3 HO O 8
5 13 THF 3
4 5
o
- 78 C 4
Me3SiO 8 12
OSiMe3
9
11
10
5.
O O O
H R
BF3-Et2O
N N
C Me
O
C
O H
Me O N
R
R
Me
Intermediario de oxetano
Cuando los hidrocarburos se hacen reaccionar con halógenos (grupo VIIB) o agentes
halogenantes, bajo condiciones apropiadas de reacción, se obtienen los correspondientes
haluros de alquilo, como se observa en el esquema.
X2
R R X + HX
NOMENCLATURA
Los haluros o halogenuros pueden ser de alquilo cuando están unidos a un alcano, de
vinilo cuando el grupo R es alqueno, de arilo si R es aromático y de acilo si R es un
carbonilo.
Br
O
Cl Cl
Cl
Los haluros de alquilo pueden ser de tipo primario, secundario y terciario, y se nom-
bran en el sistema internacional IUPAC, indicando el halógeno seguido del nombre del
alcano. En el sistema convencional se da el nombre del halógeno con la terminación -uro,
seguido del nombre del alcano con la terminación -ilo. Ejemplos:
109
110 MARCO BRITO ARIAS
Br
Cl I Cl
Br
MÉTODOS DE OBTENCIÓN
uv
´
Rompimiento homolitico
X X
C C H C C H + X X
´ de radicales
Formacion
libres
C C X + H X C C X
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 111
Cl Cl
Cl2
R EACCIONES DE HALUROS
Las reacciones principales que ocurren a los haluros de alquilo son: la sustitución nu-
cleofílica y la eliminación.
´
nucleofilo
Nu
Br
base
Z
Z
´ Nu
nucleofilo
Las especies que son buenos nucleófilos no necesariamente son buenas bases, ya que
la nucleofilicidad se asocia con la disponibilidad de compartir el par electrónico, en tanto
que la basicidad se relaciona con la de atraer hacia sí especies ácidas que intrínsecamente
son deficientes de electrones.
NaCN
CN + NaBr
Br
KOH
Br + KBr + H2O
Para que esta reacción se lleve a cabo se requieren dos condiciones necesarias: la presen-
cia de una especie nucleofílica y la de un buen grupo saliente. Como se ha mencionado,
los haluros de alquilo presentan un halógeno, el cual es considerado uno de los mejores
grupos salientes aunque existen otros que funcionan eficientemente, entre los que desta-
can los ésteres de azufre (tosilato y mesilatos).
δ Nu
X Nu + X
Un buen grupo saliente es aquel que tiene la capacidad de estabilizar una carga ne-
gativa cuando se rompe la unión con el grupo alquilo. Esta estabilidad se debe a que al
adquirir un electrón como producto de la ruptura, el halógeno adquiere configuración de
gas noble debido a que estabiliza ocho electrones en su capa de valencia.
La sustitución nucleofílica alifática puede ser de dos tipos, la SN1 y la SN2, depen-
diendo del intermediario y mecanismo que se involucre. La sustitución tipo SN1 procede
a través de un intermediario catiónico, lo que trae como consecuencia que el producto
de sustitución se obtenga en forma de mezcla racémica, como resultado del ataque del
nucleófilo por ambas caras.
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 113
Nu
H Br Br
H Nu Nu H
´
mezcla racemica
Energia
Energía
Potencial
potencial
Ea 1 Ea 2
Intermediario
Reactivos
Productos
Coordenada de reacción
Coordenada de Reaccion
1) El intermediario es catiónico.
2) Es una reacción de primer orden.
3) Se ve influida por la presencia de disolventes polares.
4) Da productos de sustitución en forma de mezcla racémica.
114 MARCO BRITO ARIAS
Br OMe OMe
MeOH
+ + HBr
Nu
Br Nu + Br
H Br Nu H
´ de la
Inversion
´
Estado de transicion ´
configuracion
´
Energia ´
estado de transicion
potencial
Reactivo
Producto
´
Coordenada de reaccion
Características de una reacción tipo SN2:
1) El intermediario es concertado.
2) Es una reacción de segundo orden.
3) No involucra formación de cargas.
4) El producto de sustitución ocurre con inversión de la configuración.
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 115
Ejemplo 1:
Br NH2
N3
BzO BzO
BzO
Na N3 H2, Pd-CaCO3
EtOH
BzO BzO
BzO
Inversión de configuración
Ejemplo 2:
OH OTs CN
H3C H3C
TsCl, Py Na CN H3C
DMSO
Inversión de la
inversiónde la
configuración
confi guración
Mecanismo:
CH3
Cl N
OH O
O S O
H3C H S
O
O
H3C
CH3
Cloruro de tosilo
CH3
O SO3Na
C N
S
O
O H3C
+
H3C
C N
CH3
116 MARCO BRITO ARIAS
R EACCIÓN DE ELIMINACIÓN
Br
KOH
Se puede observar que de los dos posibles alquenos que pueden ser formados, se ob-
tiene preferentemente el más sustituido, llamado también producto Saytzeff.
La eliminación E1 difiere de la E2 en el tipo de intermediario involucrado, siendo en el
primer caso un intermediario catiónico y en el segundo un estado de transición de tipo
concertado.
La reacción E1sigue una cinética de primer orden similar a la SN1, por lo que el diagra-
ma de energía potencial es similar y presenta dos estados de transición, uno necesario
para la formación del carbocatión y el segundo para la pérdida de un hidrógeno como
protón. El paso limitante es la formación del carbocatión como resultado de la pérdida
del grupo saliente.
Br
paso determinante
H
H + H2O + KBr
OH
K
Br
Br
paso determinante
H
H OH + H2O + KBr
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 117
Etambutol
HO
Cl
+ OH
H
N
Cl NH2 N
H
´
Tuberculostatico OH
Difenhidramina
Br
Na2CO3
N(CH3)2
+ HO
N(CH3)2
O
´
Antialergenico
a)
Br
b) OH
118 INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS
c) H2SO4
OH
CH3
d)
O CH2
H H
e)
f)
UNIDAD VII
ARENOS
Los arenos (también llamados compuestos aromáticos) son estructuras orgánicas de gran
importancia, pues además de estar ampliamente distribuidos en la naturaleza forman par-
te de compuestos de interés farmacéutico y alimenticio sintetizados en el laboratorio.
Se le da el nombre de aromático a aquel compuesto orgánico que presenta como ca-
racterísticas particulares el ser de geometría plana, tener dobles enlaces alternados con
enlaces sencillos, que presentan conjugación (los dobles enlaces se deslocalizan alrede-
dor del anillo) y cumplen con la regla de Hückel 4n + 2.
La molécula representativa de esta clase de compuestos es el benceno, que se puede
representar de tres formas resonantes diferentes debido al movimiento continuo de sus
tres pares de electrones de doble enlace. Presenta hibridación sp2, ángulos de enlace de
120º y longitud de enlace C-C de 1.39 Å.
El benceno es una molécula plana altamente simétrica con tres dobles enlaces alter-
nados con enlaces sencillos, lo que permite un movimiento continuo de los electrones pi
(π) sobre el anillo. Esta característica de movimiento continuo de electrones pi, llamado
también resonancia, es lo que diferencia las estructuras aromáticas de los alquenos sim-
ples. La deslocalización de estos electrones trae por consecuencia la estabilización de la
molécula, lo que le confiere propiedades reactivas características.
R EGLAS DE AROMATICIDAD
119
120 MARCO BRITO ARIAS
4 electrones π 10 electrones π
6 electrones π 4n + 2 = 10
4n + 2 = 6 no coincide con
cuando n = 2
cuando n = 1 ´ valor
ningun
4n + 2 aromático
aromático
antiaromático
14 electrones π 18 electrones π
4n + 2 = 14 4n + 2 = 18
cuando n = 3 cuando n = 4
aromático aromático
Esta regla también opera en compuestos con electrones libres, carga positiva y nega-
tiva. Ejemplos:
participa porque esto involucraría 10 y 12 electrones que son incompatibles con la regla
de Hückel y por lo tanto con los sistemas aromáticos. Por el contrario, en el caso del pi-
rrol existe la participación del par electrónico para acumular seis electrones compatibles
con la regla de Hückel, lo que le proporciona carácter aromático. Puede afirmarse que la
participación del par electrónico por parte del heteroátomo sólo se da cuando se requiere
para obtener aromaticidad.
N
N N
H
piridina pirrol quinolina
par electrónico par electrónico par electrónico
no participa en si´ participa en no participa en
la aromaticidad la aromaticidad la aromaticidad
O N
N
H
1 par electrónico par electrónico par electrónico
si´ participa en si´ participa en no participa en
la aromaticidad la aromaticidad la aromaticidad
NOMENCLATURA
común
C Tolueno Fenol Anilina Anisol
CHO CO2H
Benzaldehído ´
Acido benzóico
X X X
1 1 1
Y
2
3
Y 4
Y
orto meta para
CH3 NH2
CO2H
OH
Br
NO2
.
´
Acido orto- hidróxibenzoíco meta-Bromobenceno para- Nitroanilina
´
Acido 2-hidroxibenzóico 3-Bromobenceno 4-Nitroanilina
Sólo para ilustrar la gran importancia que los compuestos aromáticos revisten en los
sistemas vivos, presentamos algunas estructuras de origen natural y sintético dentro de
la gran diversidad existente:
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 123
OH
CH3
NH2
CO2H
HO
HO
Tirosina
Estradiol
Hormona Aminoácido
NH2
N
CH3 CH3
N
Anfetaminas Nicotina
Psicoestimulante Psicoestimulante
CH3 NHCOCH3
NHCOCH2N(Et)2
CH3
OH
Lidocaína Acetominofeno
Anestésico local Analgésico
1 2
3 4
MÉTODOS DE OBTENCIÓN
H H H
H H
H H
H H Pt-Re-Al2CO3
H
H
H H
H H
H H
H
R EACCIONES DE ARENOS
H2, Ni
1-2 atm
H2, Ni
200-300 atm
126 MARCO BRITO ARIAS
E X
+ HX
E
E X
X
Adición electrofílica (AE)
X2
AlCl3 o FeBr3 + HX
X = Cl, Br
halogenación
NO2
HNO3-H2SO4 + H2O
nitración
SO3H
H2SO4
+ H2O
sulfonación
R
R-Cl
+ HCl
AlCl3
alquilación de
Friedel y Crafts
RCO-Cl COR
AlCl3
+ HCl
acilación de
Friedel y Crafts
Además de estas reacciones características existen otras importantes variantes que si-
guen el principio de sustitución electrofílica, como son la adición de alqueno, la reacción
128 MARCO BRITO ARIAS
CH2CH3
CH2 CH2
O
Etilbenceno
C H
CO + HCl
AlCl3-CuCl
O
Benzaldehído
C R
R C N
HCl-ZnCl2
Alquilacetofenona Cl
Cl
O S O
O S O
OH
CH2Cl Clorosulfonbenceno
HCHO + HCl
ZnCl2
Clorometilbenceno
Formación de especies electrófilas E+. En las reacciones antes mencionadas una con-
dición necesaria para que el benceno o algún compuesto aromático reaccionen, es la for-
mación de una especie electropositiva. Para las cinco reacciones principales las especies
que se forman son:
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 129
Sulfonación:
O O
H O S O H + H O S O H
O O
H O S + HSO4 + H2O
Ion sulfonio
Nitración:
O
O
N O H + H O S O H
O
O
O
N + HSO4 + H2O
O
Ion nitronio
Cl Cl + Cl Al Cl
Cl
Cl
Cl + Cl Al Cl
Ión cloronio
Ion cloronio Cl
130 MARCO BRITO ARIAS
R Cl + Cl Al Cl
Cl
Cl
R + Cl Al Cl
Carbocatión
Cl
O
R + Cl Al Cl
Cl
Cl
Cl
O
+ Cl Al Cl
R
Cl
Catión acilo
Disustitución. Cuando se lleva a cabo una reacción de sustitución electrofílica aromá-
tica (SEA) sobre un benceno que contiene un sustituyente (benceno monosustituido), se
realiza una segunda sustitución de tipo SEA para dar lugar a un benceno disustituido. La
orientación de la segunda sustitución está determinada por la orientación que le confiera
el primer sustituyente. Los grupos que proporcionan densidad electrónica al anillo aro-
mático se denominan activadores y orientan la segunda sustitución hacia las posiciones
1,2- (-orto) y (-para), en tanto que los que sustraen densidad se les denominan desactiva-
dores y orientan hacia la posición 1,3- (-meta).
A A
A
H H H E H H
E
+
H H H H H H
H H E
Sustitución orto, para (1,2 y 1,4)
A=-OH,-NH2,-OCH3,-SH,-CH3,-Cl,-Br
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 131
D D
H H H H
E
H H H E
H H
Sustitución (1,3)
meta(1,3)
Sustitución meta
D = -CN,-NO2,-COOH,-CHO,-COR
En general, cuando se tiene un átomo con pares de electrones de no enlace unido di-
rectamente al benceno se obtiene un efecto activador de la resonancia, lo que promueve
la sustitución -orto y -para, en proporciones casi similares. Esta mezcla de productos se
obtiene inevitablemente y únicamente puede ser separada en el laboratorio por técnicas
de separación como la cromatografía o la cristalización. Sólo en el caso de tener un gru-
po voluminoso como activador, como es el del grupo acetamido, es posible orientar la
disustitución a la posición -para. Por el contrario, si trata de un átomo unido a través de
dobles enlaces a elementos electronegativos se tiene un desactivador y consecuentemen-
te la orientación es exclusivamente -meta.
Activadores fuertes
H
H CH3 H
O O S N H X
X = Cl, Br
Activadores moderados
CH3
H
CH3 N
O
132 MARCO BRITO ARIAS
Desactivadores
O O O O
N C N C H C OH
H H H H
O O O O
E
ataque orto y para
Por el contrario, el efecto desactivador del sustituyente provoca que la posición -orto
y -para tengan deficiencia electrónica, razón por la cual el electrófilo se une a la posición
-meta que es la que conserva la mayor densidad electrónica.
O O O O
O O O O
N N N N
ataque meta
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 133
Br
Br Br
CH3
CH3-Cl
+
AlCl3
-orto
-orto CH3
activador
-para
-para
NO2 NO2
HNO3
H2SO4
NO2
desactivador -meta
-meta
SO3H SO3H
Cl2
AlCl3
Cl
desactivador -meta
-meta
CH3
CH3 CH3 O
O
H3C Cl +
CH3
AlCl3
activador -orto
-orto O CH3
-para
-para
134 MARCO BRITO ARIAS
Activador-desactivador –1,2:
A A A
D E D D
E
+
Activador-desactivador –1,3:
A A
A
E
E
+ +
D D
D
E
A A
E D D
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 135
Activador-desactivador –1,4:
A
A
E
D
D
Activadores –1,2:
A1
A1 A1
A2
A2 A2
E
+
E
E
A1 A1
A2 E A2
Activadores –1,3:
A1 A1 A1 A1
E E
E
+ +
A2 A2 A2 A2
E
136 MARCO BRITO ARIAS
Activadores –1,4:
A1 A1
A1
E
E
+
A2 A2
A2
Desactivadores –1,2:
D1 D1
D1
D2 D2
D2
E
+
D1 D1
D2 E D2
Desactivadores –1,3:
D1 D1
D2 E D2
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 137
Desactivadores –1,4:
D1 D1 D1
E
E
+
D2 D2 D2
Hasta ahora sólo se han mencionado aquellas reacciones que pueden ocurrir sobre el
anillo aromático de manera directa a través de una reacción tipo SEA. Sin embargo, es
posible una vez que se ha introducido un sustituyente modificarlo para generar otro tipo
de grupo funcional. Esto es importante si consideramos que algunos grupos funcionales
no son posibles de introducir de manera directa por ser nucleófilos, por lo que se deben
hacer primero las reacciones permitidas por el benceno, y después realizar la correspon-
diente transformación del sustituyente.
La obtención de anilina y ácido benzoico no se lleva a cabo de manera directa, por lo
que se proponen los procedimientos 1 para el primer caso, y 2, 3 y 4 para el segundo.
NH2
NH3
138 MARCO BRITO ARIAS
Procedimiento 1:
NO2 H2-Ni NH2
HNO3
H2SO4
Fe-HCl
HCOOH
Procedimiento 2:
Br MgBr COO
Br2 Mg CO2
FeBr3
COOH
HCl
Procedimiento 3:
CH3 COOH
CH3-Cl KMnO4
Procedimiento 4:
C N COOH
H3O
Obtención de benzaldehído:
O
C H
CO + HCl Zn(CN)2
X Nu
Nu
+ X
Como ejemplo de reacción de tipo SNA se tiene la que se emplea para obtener fenol
partiendo de ácido bencensulfónico o clorobenceno bajo condiciones alcalinas. Sin em-
bargo, se observa que las condiciones empleadas para la reacción son un tanto drásticas
(300oC presión), por lo que su uso tiene cierta limitación.
Fusión alcalina
SO3H OH Cl
NaOH NaOH
140 MARCO BRITO ARIAS
El método más versátil de SNA para obtener una variedad de compuestos es la reac-
ción de Sandmeyer que involucra la formación de sales de diazonio consideradas exce-
lentes grupos salientes.
NO2 NH2 N N Cl
NaNO2
HCl
Sal de diazonio
La reacción de formación de estas sales emplea una mezcla de nitrito de sodio en
ácido clorhídrico que al combinarse produce ácido nitroso, el cual es responsable de la
transformación de la anilina en la sal de diazonio. Esta reacción debe conducirse a baja
temperatura (0oC) para evitar su descomposición.
O N O Na + H Cl O N O H + Na Cl
0oC
A través de este procedimiento es posible obtener una variedad de derivados bencéni-
cos, algunos de los cuales no se obtienen de manera directa.
CN
Br H
CuBr CuCN
H3PO2
Cl N N Cl F
CuCl HBF4
Sal de diazonio
KI
H3O EtOCS2
OH I
SH
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 141
CH3
HO
CH3
N N Cl
HO
N
Grupo azo
N
CH3
CH3
Fenilazonaftol
´ II)
(Sudan
142 MARCO BRITO ARIAS
Las plantas transgénicas son especies a las que se les ha incorporado por manipulación
genética un gen exógeno con el fin de expresar alguna proteína de interés. Idóneamente la
manipulación genética en plantas busca (a pesar de las controversias) que la información
genética incorporada permita mejorar el contenido nutricional de los cultivos, la adqui-
sición de resistencia frente a patógenos (hongos, virus, insectos), o la mejor adaptación a
condiciones de estrés (alta salinidad, sequía etc.).
Las construcciones génicas deben llevar insertado un marcador genético que permita
monitorear la actividad y región probable donde el gen ha sido introducido. En plantas,
el marcador genético más extensamente empleado para desarrollar plantas genéticamente
modificadas se conoce como fusión génica de β-glucuronidasa (GUS) desarrollada por
Jefferson y col.
Para detectar la actividad de esta enzima en los tejidos de la planta donde se expresa
la actividad se emplea el sustrato comercial indólico llamado X-Gluc, el cual produce un
precipitado azul como consecuencia de hidrólisis y oxidación subsecuente para producir
el colorante dimérico de índigo.
Sin embargo, este sustrato comercial de alto costo antes de dimerizarse sufre cier-
to grado de difusión y produce en algunos casos baja sensibilidad. Como alternativa
se han sintetizado glicósidos constituidos por los colorantes azoicos Sudán II y IV
unidos a ácido glucurónico y empleados como sustratos para detectar actividad de
β-glucuronidasa en plantas transgénicas. En la foto se observan estomas de planta Ara-
bidopsis thaliana transformadas que contienen el promotor rha1/gus incubado con el
sustrato Sudán IV-Gluc. Se observan cristales del colorante azoico Sudán IV que resul-
tan de la actividad de la β-glucuronidasa indicando claramente los sitios de actividad
del marcador genético.
CH3 COOH
CH3Cl KMnO4
NaOH ac.
COOH
CH3Cl
AlCl3
CH3
´
Acido 3-metilbenzóico
CH3
CH3 CH3
CH3
CH3Cl CH3Cl
+
AlCl3 AlCl3
COOH CH3
COOH
KMnO4 COOH
NaOH ac.
COOH
´
Acido 1,2 y 1,4 ftereftálico
144 MARCO BRITO ARIAS
OH
NO2 NH2
O S O
HNO3 Fe/HCl Cl
H2SO4
NH2
RNH2
O S O
NHR
Sulfonamida
OH O Na OH
COO Na
NaOH CO2 H2SO4
150-160oC
4 atm
O
OH O O O
COOH COOH
H3C O CH3
´
Acido acetilsalicílico
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 145
NH2
O O HN CH3
H2SO4
Et3N, DMAP, CH2Cl2
O O O
1) Fe-HCl H3O
2) HNO2
NO2 N N Cl OH
Acetominofén
Cl
CH3
CH3 CH3
O S O
OH SO2Cl
1) KMnO4 SO2Cl
2) NH3 1) NH4OH
COOH
O 2) Bu N C O
SO2NH2
-H2O CH3
NH
S
O
O
Sacarina
Bu = Butilo SO2NHCNHBu
O
Tolbutamida
146 MARCO BRITO ARIAS
Ejercicio 1:
Cl2 Fe-HCl
AlCl3
Cl Cl
NH2
NH2 NH2
CH3 H3C
CH3Cl
+ +
AlCl3
Cl
Cl Cl
CH3
Ejercicio 2:
OH
OH OH
NO2
HNO3
+
H2SO4
CH3COCl NO2
AlCl3 CH3COCl
AlCl3
OH OH OH
COCH3 NO2
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 147
X
H E H E
H H H H H H
E X
+ HX
H H H H H H
H H H
Disustitución
A A A
H H H E H H
E
+
H H H H H H
H H E
A=-OH,-NH2,-OCH3,-SH,-CH3,-Cl,-Br
D D
H H H H
E
H H H E
H H
E G
H H H H
H H H H
H H
G Nu
H H H H
Nu + G
H H H H
H H
Ejercicios:
NH2
O COOH
NH2
HO
CH3O NH2
NO2
OH OH
UNIDAD VIII
ALCOHOLES Y FENOLES
Los compuestos orgánicos de fórmula R-OH se denominan alcoholes. Éstos pueden ser
de tipo alifático cuando el grupo R es un derivado de alcano, vinílicos si contienen un
doble enlace en el carbono 2, o bien, aromáticos, si el alcohol está unido a un anillo
bencénico o equivalente aromático. El oxígeno de los alcoholes forma cuatro orbitales
híbridos de tipo sp3, dos de ellos ocupados por dos pares de electrones de no enlace y dos
que forman dos enlaces sigma, uno de los cuales une al grupo R y el otro al hidrógeno.
El ángulo de enlace formado por la unión R-O-H es cercano a 109º y presentan por lo
tanto una geometría de tipo tetrahédrica.
O
R H
o
109
δ
δ O δ
R H
δ H δ R H
δ
O δ δ δ δ δ
O
O
O O δ
R H H R H H N H
R H
H
151
152 MARCO BRITO ARIAS
NOMENCLATURA
En la forma común se utiliza la palabra alcohol y el nombre derivado del alcano que corres-
ponda. En el sistema IUPAC se da la palabra derivada del alcano con la terminación –ol. En
algunos casos sólo se utiliza un nombre que puede ser el común o el internacional.
OH
HO CH3 OH OH
OH CH2OH
OH
OH
OH
OH
OH
Etilenglicol
Etilen glicol Glicerol Fenol Alcohol bencílico
MÉTODOS DE OBTENCIÓN
El proceso industrial que se usa para la obtención de metanol utiliza una mezcla de hi-
drógeno y monóxido de carbono a presiones de 50 a 100 atm, temperatura de 260oC y
catalizador de cobre.
Cu
2 H2 + CO CH3OH
H2O
H2C CH2 CH3CH2OH
H3PO4
Otros alcoholes alifáticos menores pueden ser obtenidos de manera análoga emplean-
do los alquenos correspondientes. Como se ha mencionado en la reacción de adición
electrofílica de alquenos, los alcoholes secundarios se obtienen bajo condiciones de hi-
dratación, en tanto que los primarios pueden obtenerse por hidroboración (véase adición
electrofílica en alquenos).
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 153
H3O
OH
2-Pentanol
BH3
OH
n-Pentanol
También pueden ser obtenidos por sustitución nucleofílica de haluros de alquilo con
una base. La sustitución de haluros primarios procede vía SN2, en tanto que para los
secundarios y los terciarios proceden vía SN1. Se debe considerar que en este tipo de
reacción existe otra en competencia que es la reacción de eliminación
Na OH
+ NaBr
Br H2O OH
2-Pentanol
Para formar dioles, los tres métodos más estudiados son el de sustitución de halohi-
drinas, el de apertura de epóxidos y la oxidación de etileno con tetróxido de osmio o
permanganato de potasio en medio básico.
O
H2C CH2
Etileno ´
Oxido de etileno
1) NaOH
OsO4
2) HCl
OH OH OH
cis OH
trans
154 MARCO BRITO ARIAS
R EACCIONES DE ALCOHOLES
La reactividad de los alcoholes puede deberse a dos tipos de ruptura de enlace: la del
enlace O–H y la del enlace C–O. La primera es dependiente de las propiedades de
acidez, y la segunda del comportamiento del grupo –OH frente a la sustitución y/o
eliminación.
C O H
a b
b C O
Ruptura C–O (ruta a). Para que se lleve a cabo la ruptura del enlace C–O se debe de
inducir la salida del grupo –OH dejando en consecuencia un intermediario catiónico que
puede generar un producto de sustitución o de eliminación.
El grupo –OH no es considerado un buen grupo saliente y esto se debe a que el grupo
–
OH no estabiliza suficientemente la carga negativa que se genera producto del rompi-
miento C–O. Por lo general, los buenos grupos salientes son bases conjugadas que pro-
vienen de ácidos fuertes, como es el caso de ácidos halogenados binarios (HCl, HBr, HI)
que generan los buenos grupos salientes Cl–, Br –, I–, o bien, oxiácidos como el H2SO4 que
genera como buen grupo saliente el éster sulfónico –OSO3H.
Sin embargo, el grupo –OH puede transformarse en un buen grupo saliente a través
de dos procedimientos principales, que son: la protonación para formar un ion oxonio, o
bien, la sulfonación para generar un éster sulfónico tipo tosilato o mesilato.
O O
C H
Cl S R H
O
O O mesilato
C S o tosilato
R
O
R= Me-, Ph-
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 155
Una vez que el grupo –OH ha sido transformado en un buen grupo saliente, la reac-
ción de sustitución o eliminación ocurre de manera óptima:
H H B
H2C CH2 + HB + H2O
H2C O
C H
H2 Nu
H3C Nu
C + H2O
H2
Halogenación con ácidos binarios. Esta reacción involucra un alcohol y un agente ha-
logenante. Algunas de las condiciones de halogenación de alcoholes son:
HBr
+ H2O
Br
O HI
I + H2O
H H2SO4
HCl
+ H2O
Cl
ZnCl2
HO H S Cl H
Cl Cl
Mecanismo:
O
Cl
HO H S O
Cl Cl H
S
Cl O H
Cl
O Cl H
H O O
S + HCl
Cl O H + S
HO H S H Cl
Cl Cl
Piridina
(S)- 2 Butanol (R)- 2 Clorobutano
Otras halogenaciones:
OH I
tolueno, reflujo
OH PBr3 Br
PBr5
N OH N Br
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 157
OH
H2SO4
OSO3H
NaOH
OSO3 Na
Laurilsulfato de sodio
Formación de ésteres de nitrato. La reacción del alcohol con ácido nítrico forma los
ésteres nitrato, y la aplicación más relevante se da en la preparación de nitroglicerina
utilizada en la prevención de infartos y en la producción de explosivos.
OH ONO2
3 HNO3
OH ONO2 + 3 H2O
H2SO4
OH ONO2
Glicerina Nitroglicerina
O O Et
Et3N
R OH + Cl P OH R O P OH + Et N H Cl
O O Et
Ruptura O–H (ruta b). Este tipo de ruptura está asociada con las propiedades áci-
das de los alcoholes. En este sentido, la acidez de los alcoholes alifáticos es muy baja
(pka de metanol 15.5 y etanol 15.9), en tanto que la de los alcoholes aromáticos (fenoles)
es considerablemente mayor. Como consecuencia, cuando un alcohol alifático se some-
te a condiciones básicas, sólo se forma una solución etanólica de base, en tanto que si se
hace reaccionar fenol con base se forma el fenóxido correspondiente.
OH O Na
NaOH
+ H2O
Reacciones por ruptura O–H. Para poder llevar a cabo la ruptura de los alcoholes
alifáticos se emplean metales del grupo IA, particularmente el sodio metálico. El produc-
to que se obtiene es un alcóxido que tiene características de base fuerte y se usa amplia-
mente en reacciones de condensación aldólica.
o
Na
CH3CH2OH CH3CH2O Na + 1/2 H2
ÉTERES Y EPÓXIDOS
pondiente epóxido. Cabe mencionar que en el caso de las halohidrinas, la base sí es ca-
paz de sustraer el hidrógeno del alcohol, lo cual aumenta considerablemente el carácter
nucleofílico del oxígeno.
Br Br
NBS K2CO3
H2C CH2 H2C CH2 H2C CH2
H2O
OH O
O Na
NBS = N Br
O
+ NaBr
O H2C CH2
m-CPBA O
H2C CH2
H2C CH2
O
C OOH
m-CPBA =
R1 R2
O R2
K2CO3
MeOH
R1
160 MARCO BRITO ARIAS
O OH
O Nu
H3O
H2C CH2 H2C CH2
H2C CH2
δd Nu
Nu
El ataque del nucleófilo ocurre por la cara opuesta del epóxido, por lo que la disposi-
ción del nucleófilo y el alcohol resultante es de tipo anti. Algunos de los compuestos que
se pueden obtener vía apertura de epóxido son:
OMgBr OH
O CH3MgBr H3O
H2C CH2 H2C CH2 + HOMgBr
H2C CH2
δd CH3 CH3
OH OH
O H2C CH2
HOCH2CH2OCH2CH3OH
H2C CH2
H
O Na OH
O
Na CN H3O
H2C CH2 H2C CH2 H2C CH2
CN CN
CH3
HC O CH2CH2N
CH3
Ranitidina
Inhibidor de
Inhibidor de la
la secreción
secresión ácido
ácido-gástrica
gástrica
Difenilhidramina
Antihistamínico
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 161
CH3 CH3
N
OH
H3C
O O C5H11
HO OH CH3
Morfina Tetrahidrocanabnol
´
Analgesico Psicotrópico
NH2
CH2CHCOOH
NHCOCH3
H3CO CH2CH2NH2
H3CO I I
OCH3 O
OC2H5
Mezcalina Fenacetina
Psicoestimulante Analgésico I I
OH
Tiroxina
Hormona tiroidea
O O
O O
OH H OH
OH O
O
O
OH ´
no hay reaccion
sal de Fremy
Fenol
O
Quinona
El fenol puede ser oxidado a para-hidroxifenol con persulfato de potasio (K 2S2O8) en
medio alcalino.
OH OH
K2S2O8
KOH
Fenol
OH
p-Hidroxifenol
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 163
Otro derivado del fenol que puede ser oxidado con carbonato de plata es el orto-
hidroxifenol (catecol) para obtener las orto-quinonas.
OH O
OH O
Ag2CO3
celita
Fenol Ortoquinona
S
H H
CH3CH2 Br CH3CH2 SH + HBr
N N Cl H
S S
S OEt
1) NaOH ac.
S
S OEt 2) H3O +
HOCOEt
-N2
Los tioles se comportan como especies nucleofílicas y por lo tanto pueden llevar a
cabo reacciones tipo adición o sustitución nucleofílica para dar lugar a tioles disustitui-
dos como tioéteres o ditianos, siendo estos últimos importantes grupos protectores que
además de proteger funciones carbonílicas pueden inducir inversión de la reactividad
(efecto umpolung) en aldehídos y cetonas.
H2C CH2
O
HSCH2CH2SH + S S + H2O
H3C CH3
H3C CH3
164 MARCO BRITO ARIAS
Preparación de alcoholes
y fenoles en el ámbito farmacológico
Terbutalina
O O
H
HO Br NH2 HO N CH3
Et3N
+
benceno CH3
H3C CH3
OH OH
HO H
H
HO N CH3
NaBH4
EtOH CH3
OH
Broncodilatador
Isoproterenol
O O
H
HO Br NH2 HO N CH3
Et3N
+
benceno CH3
H3C CH3 HO
HO
HO H
H
HO N CH3
NaBH4
EtOH CH3
HO
Broncodilatador
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 165
Esmolol
O
O
Cl
HO CH2CH2CO2Me
O CH2CH2CO2Me
K2CO3/acetona
NH2
OH
N O CH2CH2CO2Me
Antiarrítmico
1
-Tetrahidrocanabinol
Me
Me Me
LiOBn MeMgBr
THF OH
OAc éter
OAc
Me OH
Cl O BnO O Me
OH Me
1) p-TsOH OH
HO C5H11
2) ZnBr2, MgSO4
Me
O C5H11
Me
Psicotrópico
166 INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS
Ejercicios
O OH OH
HO Br
OH OH
HO
OH OH
4. Escribir el producto de reacción entre el gas venenoso “sulfur mustard” con etilen-
glicol.
S
+ HO
Cl Cl OH
O O
HN HN
O
CH2CH3
UNIDAD IX
ALDEHÍDOS Y CETONAS
Este par de compuestos químicamente similares pertenecen, junto con los ácidos carboxí-
licos y sus derivados, a la familia de los compuestos carbonílicos. El grupo carbonilo es
aquel que se forma cuando se da una interacción de doble enlace entre un carbono y un
oxígeno. Esta interacción enlazante C=O confiere a la molécula un comportamiento quí-
mico característico en todas aquellas estructuras que posean este grupo. La hibridación
del grupo carbonilo es sp2, su geometría es trigonal y sus ángulos de enlace son de 120º.
C
R R'
En los aldehídos uno de los grupos R es una fracción alifática o aromática, y el otro
es un hidrógeno. En las cetonas los dos grupos R pueden ser alifáticos, aromáticos o
mixtos.
O O
C C
R H R R
R = Alifático R = Alifático
o aromático o aromático
NOMENCLATURA
O O O O
C C C C
H H CH3 H CH3CH2 H CH3CH2CH2 H
H O
H O H O
H O
C
OH
OCH3
Formilciclopentano Benzaldehído p-Anisaldehído Salicilaldehído
Ciclopentancarbaldehído 4-Metoxibenzaldehído 2-Hidroxibenzaldehído
O O O
C C C
CH3 CH3 CH3CH2 CH3 CH3CH2 CH2CH3
O O O
CH3
O
O
CH3
Benzalacetona Dibenzalacetona
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 169
MÉTODOS DE OBTENCIÓN
O
250o
CH3OH + 1/2 O2 + H2O
50 atm
H H
Formaldehído
O
H2CrO4
CH3CH2OH
H3C H
Acetaldehído
O O
O O
N O
B H2SO4
N + NO2 + H2O
R2
H2O R1 R2
H
R1 R1 R2
Las cetonas pueden obtenerse por oxidación del correspondiente alcohol secundario
con un agente oxidante. La acetona se obtiene en forma directa por oxidación de 2-pro-
panol, para lo cual se usa alguno de los agentes oxidantes de alcoholes ya mencionados.
170 MARCO BRITO ARIAS
OH Na2Cr2O7
O
H2SO4
H2O
65-70o
OH O
MnO2
pentano
25oC
OH O
CrO3
H2SO4
H2O
O O
CrO3
Piridina
25oC
OH O
R EACCIONES DE ALDEHÍDOS
Y CETONAS
δ
O
Nu O Nu H3 O HO Nu
C
R R'
δ R R' R R'
δ
O
Nu HO Nu
C
R R' R R'
δ
H3 O
δ
O O
Nu
C C + X
R X R Nu
δ H3 O
La reactividad de los aldehídos es mayor que sus homólogos de cetona frente a la adi-
ción del nucleófilo y esto se debe a dos factores principales: que son el efecto inductivo y
el efecto estérico. El primer efecto se refiere a la contribución electrónica de los grupos
R a un centro electropositivo y el segundo al efecto de volumen que ejercen sustituyentes
de mayor tamaño, lo que impide la adición del nucleófilo al carbono parcialmente posi-
tivo. Ambos efectos son más evidentes en las cetonas, y en consecuencia su reactividad
disminuye comparativamente con la de aldehídos.
172 MARCO BRITO ARIAS
Cetonas Aldehídos
O O
Los cinco principales tipos de nucleófilos que se adicionan a carbonilo son: carbonos
nucleofílicos (carbaniones), oxígenos, aminas, hidruros y tioles. Todos actúan mecanís-
ticamente de la misma forma y los intermediarios obtenidos pueden permanecer como
los productos directos de la adición, o bien ser subsecuentemente transformados a otros
productos de interés.
Adición de carbonos nucleofílicos. Dentro de este tipo encontramos a los carbanio-
nes metálicos (reactivo de Grignard, organolitio), iones acetiluro, iones cianuro, ílidos de
fosfina y enolatos, principalmente.
O
1) BrMgR 1)
O
HO R 2) H3 O
HO
R R' 2) H3 O
R R'
1) LiR
HO R O 1) NaCN HO C N
2) H3 O
C
R R' R R'
R R' 2) H3 O
HO C CR CRR
1) NaC CR Ph3P CRR'
C
R R'
2) H3 O R R'
reactividad del carbono. Como consecuencia de este cambio es posible pasar de un car-
bono parcialmente positivo con características electrofílicas a un carbono parcialmente
negativo de carácter nucleofílico.
o
Li δ δ
R Li
δ δ
R Cl o
Mg δ δ
R MgCl
´
eter
R R
R O
O
H RC N δ δ R Y
N R MgBr
R R
R
R R N
R NHR
R X
R R
Adición de acetiluro. Un alquino en presencia de una base fuerte forma un ion ace-
tiluro que se adiciona a un carbonilo de aldehído o cetona.
O
HO C N
1) Na C N
R R
R R
2) H3 O
carbono alfa se hace reaccionar con una base para formar un enolato (véase acidez de
hidrógenos alfa). Esta especie nucleófila se adiciona a su vez a un carbonilo de alde-
hído o cetona para formar el producto de adición (véase reacciones de condensación
aldólica).
O
O O O HO H
1) Na OEt 1)
H R R
R C R C R R C
2) H3 O
R R R 2) H3 O R R
Enolato
O
O
1) Na C N HO C N HO C OH
H3 O
R R
R R R R
2) H3 O
1) TMS-Cl
TMS-Cl = (CH3)3Si-Cl 2) n-BuLi
TMSO C N
R R
inversión de carga
umpolung
Ph H Br Ph H Ph R
n-Bu Li
Ph P + Br C R Ph P C R Ph P C
Ph R Ph R Ph R
Ph R
Ph P C
Ph R
Ilido de fosfina
El mecanismo para la formación del doble enlace involucra el ataque inicial del car-
bono aniónico al carbonilo. El intermediario heterocíclico resultante se rearregla para
formar la nueva unión C = C en lugar de la existente C = O.
δ
O O PPh3 O PPh3
Ph3P CR3R4
C R1 C C R4 R1 C C R4
R1 R2
R2 R3
δ R2 R3
R1 R3
C C + Ph3P O
R2 R4
δ H
H H
O O O
O
H H R HO O R
C C C C
R1 R2 R1 R2 R1 R2 R1 R2
δ
H R H R
HO O R O
H H O O R H O O R
C
C C
R1 R2
R1 R2 R1 R2
Hemicetal
R O O R
C + H2O + H
R1 R2
Cetal
O HO O R R O O R
R-OH R-OH
C C C
R1 H R1 H R1 H
Acetal
´
Aldehido Hemiacetal
Hidrato o
gem-diol
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 177
OH
O S O
p-TsOH =
CH3
Adición bisulfítica. Los carbonilos reaccionan con bisulfito de sodio a través del oxí-
geno aniónico para dar el producto de adición bisulfítica.
O
O O O SO2H HO O SO2H
S
Na O OH H3 O
C C C
R R R1 H R1 H
H H H
O
O
H2N R HO N
H
C R
C C
R1 R2
R1 R2 R1 R2
H H R
H R N
H O N R N
C
C C R1 R2
R1 R2 R1 R2
Imina
178 MARCO BRITO ARIAS
H R
H2 N
+ H2O + H
Ni
CH
R1 R2
Amina
Formación de enaminas. Cuando en lugar de una amina primaria se emplea una ami-
na secundaria que se hace reaccionar con un carbonilo previamente activado con ácido,
se obtiene una unión de tipo C=C-N llamado enamina.
O R
H R H
R
H C N N R
H HO H O
C R + N R R
C C
H R2HC R R2HC R
R R R R
N N
H C + H2O
C
C R C R
Enamina
H N O H H
O
O H H
H HO N H
C O
C C
R R
R R R R
H H
H H O
H
N O N
H O
+ H2O
C C
R2HC R R R
Oxima
H
O
N R N
C + H C N
N
R R
R H
H
Fenilhidrazina Fenilhidrazona
δ
O H2C CH2 H2C CH2
H n-BuLi
C + HSCH2CH2SH S S S S
R H C C
δ Li
R H R
1,3-Ditianos
δ δ
R' Cl
O H2C CH2
H2O, HgCl2
C S S
R R' CH3CN C
R R'
δ
O
H2 H OH
C C
R R Pd R R
δ
180 MARCO BRITO ARIAS
Adición de hidruros. Los hidruros son átomos de hidrógeno con carga negativa de
comportamiento nucleofílico o de base que se adicionan eficientemente a carbonilos para
formar alcoholes. Estas especies provienen de reactivos de uso comercial como son el
borohidruro de sodio (NaBH4) y el borohidruro de litio y aluminio (LiAlH4).
δ
O H Na
H O BH3Na H2O H OH
C + H B H
C + Na3BO3
C
R R R R R R
δ H
O
NH2-NH2 H H
C C + N2 + H2O
KOH
R R R R
reflujo
Reducción con levadura (Baker Yiest). No sólo los reactivos químicos son buenas
opciones para transformar sustancias químicas. Existe un área emergente llamada bioca-
tálisis que utiliza microorganismos, o bien enzimas aisladas para lograr transformacio-
nes que en muchos casos ofrecen superiores resultados en cuanto a estéreo selectividad.
Un ejemplo de biocatálisis es la reacción de reducción de algunos aldehídos a alcoholes
utilizando levadura comercial (Baker Yiest), como se puede observar en la figura.
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 181
C H CH2OH
Levadura
"Baker yeast"
C H C O NH4
H OH H OH
HO H Ag(NH3)2 OH HO H o
+ Ag + H2O + 3H2O
H OH H OH
espejo de plata
H OH H OH
CH2OH CH2OH
precipitado de color rojo ladrillo de óxido cuproso que indica indirectamente el proceso
oxidativo del aldehído.
HO CO2H
O O
CH CH
O 2 O
Cu
O O
O O
O HO CO2H O 1+
+ Cu2O + 3 H2O
R H R O
Rojo ladrillo
O
O
O O
H O R O O
H O R
R1 R2
R1 R2
O O
R2 +
R1 O HO R
C
R H
a b
Nu OH HO Nu
C C
R H R H
Mezcla racémica
Ejemplo:
O
1 )LiAlH4 H OH HO H
C +
C C
CH3CH2 CH3 2 ) H3 O CH3CH2 CH3 CH3CH2 CH3
Nu
O Nu M P
M P HO
R G
R
G Producto Cram
o Felkin-Ahn
Por otra parte, cuando puede existir interacción carbonilo con algún sustituyente a
través de un metal, decimos que se establece una interacción quelato, y para tal caso se
obtiene el producto Cram-quelato o anti Felkin-Ahn
M G
G O HO Nu
Nu
M P
M R R
P
Anti-Cram
Quelato
Anti Felkin-Ahn
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 185
Algunas reacciones donde se observa estéreo control debido a los sustituyentes loca-
lizados en carbono α y β son las siguientes:
O OH OH
Et MgBr Ph Ph
Ph
Et Et + Et
Me Me Me
Producto Felkin a
Producto Anti-Felkin
´ 80:20
proporcion
O OH OH
60:40 A
anti-Felkin
Felkin
OH O OH HO H
OH H OH
NaBH4
+
Ph Ph THF-MeOH Ph Ph Ph Ph
Cis-diol Trans-diol
99:1
OH O
OLi Ph
O OPh
Ph Me Me
Me OPh
Ph +
Me OH O
Ph
OPh
Me Me
80:20
186 MARCO BRITO ARIAS
OH O
Me
OTMS
iPr
O
OBn Me
Me Me iPr +
H
OH O
OBn
Me
iPr
OBn Me
88:12
H3CO H3CO CN
1) NH3
H3C NH2
O 2) HCN
HO HO
HO COOH
HCl
H3C NH2
130oC
HO
Antihipertensivo
Nitrofurazona
O O H
O N NH2
O O2 N N
O2N +
H H2NHN NH2
O
Antimicrobiano local
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 187
Me Me
Respuesta:
O Me
1) MeMgBr HO
Me Me 2 ) H3O Me Me
Me H
Respuesta:
O OH
1) EtOH EtO
Me H 2 ) p-TsOH Me H
3. Completar el siguiente esquema de reacción:
O
NH3 H2-Ni 1) CH3I
A B C
H 2) Ag2O/H2O
Respuesta:
H
NH H
O N
H
NH3 H2-Ni
H CH3 CH3
1) CH3I
CH2
2) Ag2O/H2O
188 INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS
Ejercicios
NaBH4
CH3CH2NH2
a) c)
O
O
C2HNa CH3CH2MgBr
d)
b) H
CN OH
A+B H
C C4H6O2
O O
a) b)
O OH
UNIDAD X
ÁCIDOS CARBOXÍLICOS Y DERIVADOS
Esta familia de compuestos se caracteriza por tener un grupo carbonilo unido por una
parte a un grupo R (de alquilo o arilo) y por otra a un heteroátomo (átomo diferente a C
o H), como puede ser O, N o halógeno.
´
Formula condensada Grupo funcional Nombre
O
´
Acido carboxílico
RCOOH
R OH
RCONH2 Amida
R NH2
´
Ester
RCOOR
R OR
O O
RCOOCOR Anhídrido
R O R
Los ácidos carboxílicos y sus derivados son sustancias de origen natural o sintético, y
sus aplicaciones pueden verse manifiestas en diversas áreas como la farmacéutica (aspi-
rina), alimenticia (benzoato de sodio), bioquímica (aminoácidos), de polímeros (Kevlar),
sólo por citar algunos ejemplos.
189
190 MARCO BRITO ARIAS
Los ácidos carboxílicos pueden formar parte de ciclos metabólicos, fármacos, sus-
tancias reguladoras de crecimiento, los ésteres confieren el sabor característico de una
variedad de frutas, además de formar parte de los triglicéridos, las amidas son parte
constitutiva del enlace peptídico responsable de la unión de los aminoácidos para formar
proteínas, los cloruros de ácido y anhídridos aunque son menos abundantes que los ante-
riores son materias primas idóneas para sintetizar una importante variedad de sustancias
farmacológicamente activas.
Propiedades físicas. Los ácidos carboxílicos más simples son líquidos y tienden a
solidificar a medida que aumenta su peso molecular. Una característica importante de los
ácidos carboxílicos es la formación de puentes de hidrógeno, lo cual forma estructuras
diméricas que les produce un incremento significativo en su punto de ebullición.
Ejemplo: punto de ebullición del ácido acético: 118oC, punto de ebullición del ácido
butanoico: 163oC.
O R
H
O O
H
R O
Acidez de los ácidos carboxílicos. Los compuestos orgánicos que presentan mayor
acidez son los ácidos carboxílicos. El ácido acético es considerado un ácido débil con un
valor de pka = 4.76 debido a que éste, en solución, no se ioniza completamente.
CH3COO H3O
Ka = = 1.74 x 10-5
CH3COOH H2O
O O
O
Cl H H H
F H
O O
O
´ ´
Acido cloroacético ´
Acido acético
Acido fluoroacético
pKa = 2.59 pKa = 2.86 pKa = 4.76
O O O O
H
CH3 O CH3 O CH3 O CH3 O
NOMENCLATURA
La nomenclatura común le da el nombre a los ácidos carboxílicos con base en algún ori-
gen o propiedad característica. En la nomenclatura IUPAC se nombran usando la palabra
ácido, después le sigue el nombre que se le asigne de acuerdo con la cadena más larga de
carbonos, seguido de la terminación -ico.
O O
O
H H
H
CH3 O CH3CH2 O
H O
Común ´
Acido fórmico ´
Acido acético ´
Acido propiónico
IUPAC ´
Acido metanoico ´
Acido etanoico ´
Acido propanoico
COOH
O
H
CH3(CH2)7CH CH(CH2)7COOH
CH3CH2CH2 O
´
Acido butírico ´
Acido benzóico ´
Acido oléico
´
Acido butanoico
192 MARCO BRITO ARIAS
HOOC
HOOC COOH HOOC COOH
COOH
´
Acido etanodioico ´
Acido propanedioico ´
Acido butanedioico
´
Acido oxálico ´
Acido malónico ´
Acido succínico
´
Acido pentanedioico ´
Acido hexanedioico
´
Acido glutárico ´
Acido adípico
COOH
COOH
COOH
COOH
´
Acido 1,2- bencendicarboxílico ´
Acido 1,4-bencendicarboxílico
´
Acido f
Ftálico
´
Acido tereftálico
MÉTODOS DE OBTENCIÓN
CO + H3 O
COOH
Presión
O O O O
H2O
+
O OH HO
aumenta
hidrólisis
O O
H2O
+ ROH
OR OH
O O H
H2O
+ R N
NHR OH H
H3O
R C N R C N H R C NH
O
H H
O
H H
R H3O R H R
C NH C N C N H
HO HO H HO
H
194 MARCO BRITO ARIAS
H3O
OH OH H H
O
+ NH3
R C N H R C N H
OH H OH H R OH
O
+ NH4OH
R OH
H O
O
O
H
R'
R' R O
R OR'
R O
H
O H
O O
H2O
H
+ H
R'-OH R O
R R O
H
O
+ H
R OH
COOH
1) COCl2/AlCl3
2) H2O
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 195
Algunas de las reacciones más importantes que involucran a los ácidos carboxílicos son
la formación de sales, la reducción, la conversión a los derivados de ácidos carboxílicos, la
halogenación de carbono α y la descarboxilación.
Formación de carboxilatos. Los ácidos carboxílicos se comportan como ácidos débi-
les típicos y cuando reaccionan con una base forman la sal del carboxilato y agua. Esta
reacción es de gran aplicación en la preparación de jabones.
O O
NaOH
H + H2O
R O R O Na
O O O
BH3
R H R
O O O OH
NaBH4
no reacciona
Por otra parte, la reducción parcial de un ácido carboxílico al aldehído puede efectuar-
se si se utiliza el agente reductor voluminoso hidruro de diisobutilaluminio (dibal) a baja
temperatura.
Al
O O
H
H
R O - 78o C R H
DCC = Diciclohexilcarbodiimida
DCU = Diciclohexilurea
C + S C S
R OH Cl Cl R O Cl
H
Cl
O O O
O Cl
C S + HCl C S
R O Cl R O
O
O O
+
S
R Cl
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 197
H
H
O O
O HO O R'
H H R'
H H H
R O R O R O
H H
O O
H O O R'
R' R' + H
H
R O R O
R O
O
O
H + CH2N2
CH3 + N2
R O ´
eter
R O
O
O O
2 P2O5
H + H2O
R O R O R
Este método no es útil para la obtención de anhídridos no simétricos, y para tal caso
se condensa un cloruro de acilo con la sal de un ácido carboxílico.
198 MARCO BRITO ARIAS
O O
O O R'
+
R O Na Cl R'
R O Cl
O O
+ NaCl
R O R'
O H O
DCC
+ N R' + DCU
R OH H R NHR'
DCC = N C N
O
DCU = N C N
H H
También los anhídridos, cloruros de acilo y ésteres pueden formar amidas al ser trata-
dos con las aminas primarias, lo cual es lógico si partimos del hecho que estos derivados
son más reactivos que los ácidos carboxílicos, y esto debido a que presentan mejores
grupos salientes (véase sustitución nucleofílica).
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 199
R Cl
H
N R
O O O
H
R O R' R NHR'
R OR'
R
O O K OH OH
Br2
R R OH
OH PBr3 OH
NH3 O
Br
R
OH
NH2
H O OH O O
O C O + C
O
C CH2 R CH2 R CH3
β-cetoácido
200 MARCO BRITO ARIAS
δ O δ O
Nu
R R' R X
δ δ
X = Grupo saliente
O Nu O Nu
R R' R X
H3O
O
HO Nu
+ X
R R' R Nu
NH3
O NH + H2O
O O
O O
+ H2N CH3
CH3CH2 Cl NHCH3 + HCl
CH3CH2
O O O
+ HOCH2CH3 + CH3COOH
CH3 O CH3 CH3 OCH2CH3
O O
H
OH
HO + H2O
O
O
O
CH3OH
Cl
OCH3
+ HCl
O
O
CH3CH2OH
CH3
CH2CH3 + CH3OH
CH3 O
CH3 O
H
O
O
AlCl3
+ CH3
+ AlCl4
Cl CH3
O
O
+ HN + HCl
CH3 N
CH3 Cl
202 MARCO BRITO ARIAS
O O
OH
O O O
+
EtO
O O
4-Metilcumarina
O OEt O OEt
Et3N
+ Cl
NH2 O O(CH2CH2O)9CH3 HN
HO(CH2CH2O)9CH3
MeONa
HN
Antitusivo
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 203
Cefalexina
H2N
CO2H S
DCC
+
N
NHBoC
CH3
O
COOH
NHBoC
H
N S 1) CF3CO2H
2) amberlita
O N
CH3
O
COOH
NH2
H
N S
O N
CH3
O
COOH
Antibiótico
Quinfamida
HO
HO O
CH2Cl2
+ Cl
Cl N
N
H Cl
O CHCl2
O O
O O
Cl
O
N
O CHCl2
Amebicida
204 MARCO BRITO ARIAS
Ratidina
O
+
S
KN
O Br
O
1) HCHO
S
O N 2) Me2NH
O
NH2-NH2
N S
O N
CH3 N C C-NO2
N S
O NH2
NO2
N S
O N NHMe
H
Ejercicios
CH3CH2OH
OCH3
a)
H
O 1) LiAlH4
b)
OCH3 2) H
O O O
a)
b)
OH OH
O O O
R R R
H R' OR'
H H H H H H
B B B
O O O
R R R
H R' OR'
H H H
FORMACIÓN DE ENOLATOS
Los enolatos son especies nucleofílicas que establecen estructuras resonantes, al deslo-
calizar la carga negativa entre el carbono alfa y el oxígeno.
207
208 MARCO BRITO ARIAS
O
O
R
R
R'
R'
H
H
No sólo los carbonilos con hidrógenos en alfa pueden formar carbaniones, llamados
en este caso particular enolatos cuando reaccionan con bases fuertes, en general cual-
quier hidrógeno alfa a grupos fuertemente electroatractores pueden generar los corres-
pondientes carbaniones, de entre los que podemos mencionar grupos ciano y los nitro.
H H H
B
C N C N + BH
R
R
H H
H B
NO2 NO2 + BH
R R
O O
O O R'
R CH2 R R'
R R''
H3O
O R' O HO R'
R EACCIONES DE CONDENSACIÓN
O O O O
EtONa
+ H +
CH3 H H CH3 H H
O H O HO H O O
H3O
Crotonaldehído
O
O O
1) KOH
+
H 2) HCl dil
2-Butanona Acetaldehído
O
O O
O
H 1) KOH
+
H 2) HCl dil
O
O
O
NaOEt
H CH3 O
O
O
O OEt O O O
+ EtO
CH3 O CH3 O
O H
O O O
O O
+ AcONa O
O
OH O O O
H3O O H3O
OH
+ CH3COOH
+ H2O
Reacción de Stobbe. Con este nombre se conoce a la reacción entre un éster activado,
como el éster succínico con aldehídos o cetonas en presencia de una base como NaOEt,
o NaH.
O
COOEt EtO O
O
NaOEt
+ EtO
O
H
COOEt O
COOEt
COOEt
O
O + EtOH
COOEt
γ-lactona
COOEt COOEt
COOEt
H NaOEt CH3CH2 Br Et
+ NaBr
H H COOEt
H COOEt COOEt
COOH O
H3O Et Et COOH + C
H COOH O
Cl NaOEt
Cl +
OEt OEt H
O O O
O
+ NaCl
OEt OEt
Cl
O O
EtO OEt
+ H2O
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 213
O O
EtO EtO
NaOEt
OEt OEt
H H O H
O
O
O
1) NaOH
C + OEt OEt
O 2) H3O/
EtO O
O O
O
O
H2N OH H
H3N O
NH3 +
H H H H
H H
OH
H
NH2 O
H H2C R
H2N O
H H H2N R
H H -H2O
O O O
Cl H Cl
NaOEt
NaOEt
O OEt O OEt
H
Et C N
NaOEt
C N R C N
R H H
NH O
C N H3O
C N
Et Et + NH4OH
R H R H
C OH
O H O
H O H
HO
2
NaOH O
H C H
O H
OH
C O Na C
H
OSiMe3 O O
1) TiCl4 HO R4
+
R1 CHR2 R3 R4 2) H2O R1 R3
H R2
O OLi OLi
LDA
-78oC 0oC
Z E
23 77
216 MARCO BRITO ARIAS
O O
Me (Me)2NH Me
HCHO
CH2MgCl
O
O
Cl Et
OH Et
O
Me
Me
CH2N(Me)2
CH2N(Me)2
Analgésico-narcótico
Nifedipina
CHO
NO2
NO2 CO2Me O O
NH4OH
+ 2
reflujo MeO OMe
CO2Me
Me N Me
H
Antihipertensivo
Ketoprofen
O
O O O CN
CH2CN Na
OEt
EtO O OEt
EtONa O
O CN
CH3 O CH3 H
OEt H3O
CH3I
COOH
O -CO2
Analgésico
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 217
Clorfeniramina
NC CH3
NC N
CH3
CH3
+ N NaNH2
Cl CH3
Cl
Cl
CH3 CH3
N 1) H2SO4
N N
CH3 2) NH3 N CH3
N Cl NC
NaNH2 - CO2
Cl Cl
Antihistamínico
Ejercicios
1. Mediante condensación aldólica intermolecular proponer una síntesis para los si-
guientes compuestos:
a) b)
a) b) (CH3)2CHCH2CH2CO2H
CH2COOH
218 INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS
O
O
NaOEt
+
EtOH
Las aminas son compuestos orgánicos de gran importancia biológica ampliamente dis-
tribuidos en la naturaleza. Las podemos encontrar en una gran variedad de plantas en
forma de alcaloides siendo muchos de éstos de interés por ser sustancias farmacológi-
camente activas, o como sustancias endógenas en organismos superiores como el neu-
rotransmisor acetilcolina, adrenalina, serotonina, etc. Por otra parte, un gran número
de aminas tienen un origen sintético y forman parte de la gran cantidad y variedad de
fármacos que se usan comúnmente en el tratamiento de diversas enfermedades.
CH3
O
N
O
H3C CH3
OCH3
N
H3C O CH3
O
Acetilcolina
Neurotransmisor
Cocaína O
Psicoestimulante
CH3
CH3
N
O OH
HO
Morfina Nicotina
Analgésico Psicoestimulante
219
220 MARCO BRITO ARIAS
OH
H
NH2 N
CH3
CH3
Anfetamina Adrenalina
Anoréxico Neurotransmisor
Las aminas se definen como aquellos compuestos orgánicos que presentan nitrógeno
en su estructura. Pueden ser de tipo primario, secundario o terciario dependiendo del
número de grupos R unidos al nitrógeno. Pueden a su vez ser alifáticas o aromáticas, y
cuando el nitrógeno forma parte de un ciclo o anillo se le define genéricamente como
una amina heterocíclica.
R'''
N N N N
H H R R
H R' R'' R''
R R R' R'
Las aminas presentan hibridación sp3 con ángulos cercanos a 108º y en la forma neutra
poseen un par de electrones que ocupan un orbital de no enlace. Este par de electrones
es el responsable de la reactividad de las aminas y explican el comportamiento típico de
éstas como bases, nucleófilos, o ambos.
Nu
N
H B
H
R
NOMENCLATURA
Ejemplos
CH2NH2 NH2
HO
NH N
OH
HO
H H
N N
N
N
H
N N
H N
O NH2 O NH2
N N
N NH N
NH
N N N O
H N NH2 H N N O
H H
O NO2 NH2
H
N H
S N
Ph
N N OH
N N O
CH3 O
CH3
Ph COOH
Diazepam Metronidazol Cefalexina
Sedante Amebicida Antibiótico
Propiedades físicas. Las aminas más simples son líquidas y establecen puentes de
hidrógeno con otras sustancias polares como los alcoholes y el agua. A medida que
aumentan su peso molecular, tienden a disminuir su carácter polar y esto es debido a la
presencia de grupos R hidrofóbicos.
R H
H H
H
N O
N N
H H
H H
R R
MÉTODOS DE OBTENCIÓN
δ H
H NH3
N + δ N Br
Br
H
H
N Br NH3 N
H N H H
H
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 223
H
Br NH3 N NH3 N
N
Síntesis de Gabriel. Un método más eficiente para obtener aminas primarias es la sín-
tesis de Gabriel, que también se usa en la preparación de aminoácidos y consiste en hacer
reaccionar la sal de potasio de la ftalimida con el haluro de alquilo correspondiente. El
intermediario resultante se hace reaccionar con hidrazina con la finalidad de liberar la
amina primaria.
O O
δ δ
KOH CH3 I
NH N K
O O
O O
NH2 NH
N CH3 + CH3-NH2 + + KI + H2O
NH2 NH
O
O
Reducción de compuestos nitro. Los grupos nitro (–NO2) son intermediarios útiles
en la obtención de aminas. Esta transformación se realiza mediante un proceso de reduc-
ción del nitro pasando de una forma oxidada a una reducida: –NO2 → –NH2.
NO2 NH2
Fe
HCl
Reducción de grupos ciano. El triple enlace del grupo ciano puede ser reducido de
forma similar al de un alquino mediante hidrogenación en presencia de un catalizador o
con una fuente de hidruros como puede ser LiAlH4.
224 MARCO BRITO ARIAS
2 H2 H H
R C N
Pd-C
R NH2
Ni
OH H
N H2
N H
H + H2O
Ni
O
1) LiAlH4 H H
R'
R' + H2O
R N
H 2) H3O R N
H
1) NaN3
+ N2 + H2O
2) HCl
OO N + NaCl
H
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 225
R EACCIONES DE AMINAS
Las aminas neutras tienen un comportamiento reactivo dual y pueden funcionar como
nucleófilos o como bases. La reactividad de las aminas recae en el par de electrones
libres del nitrógeno. La capacidad nucleófila de las aminas se manifiesta cuando el par
de electrones del nitrógeno es utilizado para formar un nuevo enlace entre el nitrógeno
y una especie deficiente (electrófilo). Por otra parte, las aminas neutras cumplen con el
concepto de base de Lewis en el sentido de ser una especie capaz de ceder un par de
electrones. En general, las aminas presentan mejores propiedades nucleófilas que la base
y su comportamiento dependerá de la especie con la que se haga reaccionar. En ambos
casos en que el par de electrones es compartido, el nitrógeno adquiere cuatro enlaces y
queda cargado positivamente en forma de amina cuaternaria.
E
E
N N
H H
H H
R R
H
H
N N
H H
H H
R R
H H
N N
H NaOH H
H H
R R
Formación de iminas. Estas especies resultan de reaccionar una amina primaria con
un aldehído o cetona. Inicialmente se genera un alcohol que se deshidrata para formar el
doble enlace C=N (véase adición de aminas primeras a aldehídos y cetonas).
226 MARCO BRITO ARIAS
CH2CH3
N
CH3CH2-NH2 + (CH3)2CO + H2O
Imina
Etilamina ´
Acetaldehido CH3 CH3
Oxima
O H2N R" O
H2N R''
O
R"
R X R N
R X
H H
X
O
R" + HX
R N
H
H OH
(CH3)3N + H2O
N(CH3)3
Ácido nalidíxico
O
CO2Et
(Ph)2O 1) Et-Br CO2H
2) NaOH
CH3 N N
CH3 N N
Et
Bactericida
Ciprofloxacino
O O
F CO2Et F CO2Et
Cl NaOH
+
CO2Et CO2Et
Cl Cl Cl Cl
O
O
CO2Et
H OEt F 1) NH2
O
-CO2
H 2) NaOH
Cl Cl
228 MARCO BRITO ARIAS
O O
F CO2Et HN NH F CO2Et
N N
Cl N
HN
Antibacteriano
Fluorouracilo
O O
O O
EtONa Et
F + CH3 H O
OEt O H
EtOH
F
O
H
N O
H2N NH2
MeONa/MeOH NH
F
Antineoplásico
Mebendazol
O F O
+ AlCl3
F
F
O
2) NH3
NH2
CH3 S CO2CH3
O O
N
NH2 N
H2N
NHCO2CH3
N
NH2 H
Antihelmíntico
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 229
Omeprazol
OMe
Me Me
NH2 Br
CS2 N N
SH
NH2NH2 N
MeO NH2 MeO H
OMe
OMe
Me Me
Me Me
N
N m-ClPBA N
N
S
S
N
MeO H N
MeO H O
´ metacloroperbenzóico
m-ClPBA = acido
Antiulcerante
Ejercicios
H3C OH
NH2
NH2
CO2H
Br
NH3 1) CH3-I
A
2) Ag2O
230 INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS
H2N
UNIDAD XIII
POLIMERIZACIÓN
El término se emplea para describir los distintos procedimientos que existen para prepa-
rar los materiales conocidos como polímeros. Como se sabe, los polímeros son estruc-
turas macro-moleculares de gran importancia industrial y biológica, conformados por
unidades estructurales llamadas monómeros.
CLASIFICACIÓN
Sintéticos
Polímeros Naturales
Semisintéticos
Por adición
Polímeros sintéticos
Por conjugación
231
232 MARCO BRITO ARIAS
TIPOS DE POLIMERIZACIÓN
Mecanismos de Catiónica
polimerización por
adición Aniónica
Ziegler-Natta
O
O Luz uv
O
2
O ó
PhCOO
.
Radical benzoílo
2 + CO2
Ph
Radical fenilo
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 233
Paso de iniciación:
Iniciación:
PhCOO
PhCOO
alqueno In-alqueno-radical
PhCOO
+
PhCOO
+
PhCOO
Terminación
PhCOO OOCPh
PhCOO OOCPh
234 MARCO BRITO ARIAS
In In
H
Iniciación
F3B
F B F +
Propagación
F3B
F3B
+
F3B
+
F3B
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 235
Terminación
H
O
H H
F3B F3B
OH
Polimerización aniónica. Este tipo de polimerización utiliza como iniciador una es-
pecie aniónica, o nucleófila, entre los cuales destacan para estos fines los alquil litios.
Iniciación
B
Propagación
+ B
Terminación
H
B B
H
Cl Cl CH2CH3
Ti Al
Cl CH2CH3
CH2
H3C
TiCl4/Al(CH2CH3)2Cl
H H
n
H R
MgCl2 R R R
Isotáctico
Polímeros Sindiotáctico
estereorregulares
Atáctico
Un polímero isotáctico acomoda todos los sustituyentes (grupos R) del mismo lado,
un sindiotáctico de manera alternada y un atáctico lo hace sin un orden determinado.
Isotáctico
R R R R
Sindiotáctico
R R R R
Atáctico
R R R R
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 237
Monómero Polímero
CH2 CH2
n
Etileno Polietileno (PE)
CH2 CHCl n
Cl Cl Cl Cl
F F F F F F
CF2 CF2 n
F F F F F F F F
Teflón
Estireno
S)
Poliestireno (PEs)
CH2 CH2CH3 n
CH3 CH3 CH3
Propileno
Polipropileno (PP)
238 MARCO BRITO ARIAS
H2C CH2CN n
CN CN CN
Acrilonitrilo
´
Poliacrilonitrilo (Acrilan)
OCH3 n
H2C C
R1 R2 R1 R2 R1 R2
CN
Acrilonitrilo
Poli α -cianoacrilato (kola loca)
R1 = CN
R2 = CO2CH3
CH2 CHOAc
n
Acetato de polivinilo
Ac = CH3CO-
CH2 CCl2 n
Cl Cl Cl Cl Cl Cl
1,1-Dicloroetileno
Polidicloroetileno (Sarán)
Isopreno Caucho
n
+
Nailon 6.6
O O
Cl C C Cl + H2N NH2
O O O O
H H
Cl C C N N C C Cl
n
Kevlar
240 MARCO BRITO ARIAS
O O
O O O O
Dacrón
O C N CH2 N C O + HO CH2CH2 OH
Diisocianato Etilenglicol
O
H
O C N CH2 N C O CH2CH2 O H
n
Poliuretano
O O
H2N NH2
O O +
O O
O O
H2N N N n NH2
H H
HOOC COOH
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 241
calor
O O
N N
H2N O O NH2
Poliimida termorresistente
Polímeros naturales. Las proteínas, los ácidos nucleicos y los carbohidratos son ma-
teriales poliméricos esenciales y constituyen la base estructural y funcional en células
tanto animales como vegetales. Las proteínas son componentes estructurales de mem-
branas y se encuentran unidas con azúcares formando glicoproteínas, las cuales tienen
un importante papel en el reconocimiento celular. Asimismo, todas las enzimas son
responsables de llevar a cabo todas las reacciones químicas a nivel celular, son de natu-
raleza proteica (aunque no todas las proteínas son enzimas). La formación de la estruc-
tura primaria de éstas ocurre cuando dos aminoácidos se condensan a través del grupo
carboxílico de uno con el amino de otro (véase aminoácidos), formando un enlace amido
conocido como enlace peptídico.
O H
H2N C OH + H N COOH
H R H R
L-aminoácido L-aminoácido
O H R O H R
H
H2N C N C
N C N COOH
H H n
H R O H R
Los carbohidratos se acoplan entre sí a través del enlace glicosídico para formar uni-
dades poliméricas conocidas como polisacáridos, de entre los que destacan la celulosa,
el almidón y la quitina. En los dos primeros casos el monómero es la glucosa en forma de
piranósido y en el tercero la N-acetilglucosamina. Las posiciones de unión de las unida-
des de azúcar es la 1,4, aunque las uniones 1,6 ocurren en el caso de la ramificación del
almidón. La única diferencia entre la celulosa y el almidón se debe a que en el primero la
unión es β-1,4 y en el segundo α-1,4. Esta pequeña diferencia estereoquímica tiene una
importante repercusión bioquímica en los humanos, pues las enzimas (amilasas) encar-
gadas de la degradación de estos polisacáridos sólo reconocen enlaces alfa, razón por la
cual el almidón es un elemento nutricional y no así la celulosa.
OH OH
O O OH
OH
+
HO HO
HO OH HO OH
OH OH OH OH
O O O O O O
n
HO OH O HO OH O HO OH O HO OH
Almidón
Enlace O-glicosídico -1,4
OH OH
O OH O OH
+
HO HO
HO OH HO OH
OH OH OH OH
O O O O O O O O
O
HO HO HO HO n
OH OH OH OH
Celulosa
´
Enlace O-glicosidico -1,4
El tercer polímero natural de gran importancia por su función biológica es el que re-
sulta de la repetición de unidades de nucleótidos, conduciendo a la formación del mate-
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ORGÁNICA Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS 243
rial genético conocido como ácido desoxirribonucleico (ADN), que es la base del código
genético de plantas, animales y organismos unicelulares como bacterias, virus y hongos.
Cada nucleótido está compuesto por una base nitrogenada, un azúcar en forma de fura-
nósido y un grupo fosfato. La condensación del grupo fosfato de un nucleótido con la po-
sición 3 de la furanosa de otra unidad conduce a la formación del enlace nucleotídico.
NH2
O N
N
O P O Adenina
O N N
O
NH2
O
N
Citosina
O P O
O N O
O
O
O
N
NH
O P O Guanina
O N N NH2
O
O
O
NH
O P O Timina
O N O
O
O
Introducción a la química orgánica y síntesis de fármacos
del autor Marco A. Brito Arias
Editado en la Dirección de Publicaciones
Revillagigedo 83, Col. Centro, CP 06040
Impreso en Cargraphics, SA de CV
Av. Presidente Juárez 2004, Col. Industrial Puente de Vigas,
CP 54090, México, Estado de México
Diciembre de 2008
Producción bajo demanda
en un contrato de mil ejemplares