W. Rivera M.

1
UNIVERSIDAD AUTÓNOMA “TOMÁS FRÍAS”
CARRERA DE CIENCIAS QUÍMICAS


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5
1
4
2
3
9
8
6
7
11
12
14
13
16
15
CH
3
17
CH
3
20
CH
3
19
C H
3
18
H
H

O
O
O
O
O
O

C H
2
CH
CH
2
CH O
O
CH
2
O

NH
NH
NH
N
O
O




Q
Q
U
U
Í
Í
M
M
I
I
C
C
A
A
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O
R
R
G
G
Á
Á
N
N
I
I
C
C
A
A
I
I
I
I




N
N
NH
2
C H
3
N
+
S
CH
3
OH
Cl
-


OH
O
O
OH
OH
O H O P




Br Si O
CH
3
C H
3
C H
3
CH
3
C H
2
R


WILBERT
RIVERA
MUÑOZ
2008
W. Rivera M.
2






PRÓLOGO A LA SEGUNDA EDICIÓN




La buena acogida que tuvo la primera publicación de Química Orgánica II y la imperiosa necesidad de encarar la
enseñanza y el aprendizaje de la química orgánica dentro el paradigma de la retrosíntesis, postulada por J. E. Corey y
practicada en nuestra universidad, en los últimos años, con relativo éxito, se constituyen en los alicientes y estímulos
suficientes para encarar esta nueva edición.
A partir de la aplicación de las diversas reacciones orgánicas en la preparación de moléculas primero de poca
complejidad y posteriormente de mayor exigencia para el alumno, estoy convencido que se formará y/o generará un
nuevo contingente de futuros químicos, que estarán en condiciones de enriquecernos y deleitarnos con su dominio y
creatividad, al afrontar retos importantes de abrir caminos de la investigación en la síntesis de diferentes moléculas
orgánicas, con aplicaciones en las industrias: farmacológica, de alimentos, de ciencia de los materiales, de fibras y
textiles, etc.
De lograrse esta nueva meta, el objetivo del libro, se habrá cumplido sobreabundantemente y la recopilación bibliográfica
de las diferentes temáticas, desde luego enriquecida con el sello personal del autor, no habrá sido un esfuerzo, estará
vano.
Es necesario reiterar, que la estructuración del libro se basa en una selección de la información que se puede encontrar
en los sitios Web y los libros señalados en la Bibliografía que se indica al final de la obra.
Sin embargo el enfoque de algunas reacciones químicas, así como sus mecanismos y los más de 170 problemas resueltos
a lo largo de los diferentes capítulos son de responsabilidad exclusiva del autor.




W. Rivera M.



Potosí, septiembre de 2008





W. Rivera M.
3

CONTENIDO

Pág.
CAPITULO 1. REVISIÓN Y COMPLEMENTACIÓN DE QUÍMICA ORGÁNICA I
1.1. Alcanos y Cicloalcanos ……………………………………………………… 6
1.2. Halogenuros de Alquilo …………………………………………………….. 9
1.3. Reactivos Organometálicos …………………………………………………….. 12
1.4. Alquenos y Cicloalquenos ……………………………………………………. 14
1.5. Alquinos …………………………………………………….. 27
1.6. Problemas de Repaso …………………………………………………….. 34
CAPÍTULO 2. INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS ORGÁNICA
2.1. Generalidades ……………………………………………………… 36
2.2. Metodologías en la Elaboración de un Plan de Síntesis …………………………………………………….. 38
2.3. Ejemplos de Síntesis, por el método del árbol de síntesis ….……………………………………………………… 40
2.4. Simetría, Selectividad y Control …………………………………………………….. 42
2.5. Síntesis de moléculas polifuncionales ……………………………………………………… 50
2.6. Problemas Propuestos …………………………………………………….. 53
CAPÍTULO 3. SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA
3.1. La Halogenación Aromática ………………………………………………………. 54
3.2. La Nitración Aromática ………………………………………………………. 55
3.3. La Sulfonación Aromática ………………………………………………………. 55
3.4. Alquilación de los Anillos Aromáticos. Reacción de Friedel-Crafts ………………………………………………… 56
3.5. Acilación de Friedel-Crafts .………………………………………………………. 57
3.6. Ciclación de Friedel-Crafts ………………………………………………………. 59
3.7. Problemas Resueltos ……………………………………………………….. 59
3.8. Resumen de las Reacciones de Sustitución Aromática y la Introducción de otros Grupos …. 61
3.9. Síntesis de Bencenos Disustituidos ………………………………………………………. 63
3.10. Reglas para Predecir la Orientación en los Bencenos Disustituídos ……………………………………………… 66
3.11. Comportamiento de los Fenoles ………………………………………………………. 67
3.12. Reacciones de Talación ……………………………………………………… 70
3.13. Hidrocarburos Aromáticos Policíclicos ………………………………………………………. 71
3.14. Problemas Resueltos ………………………………………………………. 80
3.15. Problemas Propuestos ………………………………………………………. 82
CAPÍTULO 4. ALCOHOLES, TIOLES Y FENOLES
4.1. Nomenclatura de Alcoholes y Fenoles ……………………………………………………….. 83
4.2. Alcoholes ………………………………………………………. 84
4.3. Síntesis de Alcoholes ………………………………………………………. 86
4.4. Reacciones de los Alcoholes ………………………………………………………. 88
4.5. Síntesis de Tioles ……………………………………………………….. 90
4.6. Reacciones de los Alcoholes ……………………………………………………….. 92
4.7. Tioles ……………………………………………………….. 95
W. Rivera M.
4
4.8. Alcoholes Polihidroxílicos ……………………………………………………….. 95
4.9. Fenoles ……………………………………………………….. 97
4.10. Problemas Resueltos ……………………………………………………….. 99
4.11. Problemas Propuestos ………………………………………………………… 101
CAPÍTULO 5. ÉTERES, EPÓXIDOS Y SULFUROS
5,1, Éteres ………………………………………………………….. 103
5.2. Éteres Cíclicos: Epóxidos …………………………………………………………. 108
5.3. Éteres Corona ………………………………………………………… 109
5.4. Sulfuros …………………………………………………………. 110
5.5. Problemas Resueltos ………………………………………………………… 110
5.6. Problemas Propuestos ……………………………………………………….. 112
CAPÍTULO 6. SÍNTESIS Y REACCIONES DE LAS AMINAS
6.1. Propiedades de las Aminas …………………………………………………………. 113
6.2. Nomenclatura de las Aminas ………………………………………………………… 114
6.3. Síntesis de las Aminas ………………………………………………………… 115
6.4. Arilaminas (Anilinas) ………………………………………………………… 118
6.5. Reacciones de las Aminas ………………………………………………………… 119
6.6. Profundización de Algunas Reacciones Estudiadas ………………………………………………………… 120
6.7. Problemas Resueltos ………………………………………………………… 122
6.8. Problemas Propuestos ………………………………………………………… 124
CAPÍTULO 7. REACCIONES DE ADICIÓN NUCLEOFÍLICA DE ALDEHIDOS Y CETONAS
7.1. Aldehídos y Cetonas ………………………………………………………….. 126
7.2. Nomenclatura de Aldehídos y cetonas …………………………………………………………. 127
7.3. Síntesis de Aldehídos y Cetonas ………………………………………………………… 127
7.4. Reacciones de Aldehídos y Cetonas ……………………………………………………….. 130
7.5. Problemas Resueltos ………………………………………………………… 142
7.6. Problemas Propuestos …………………………………………………………. 145
CAPÍTULO 8 LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS; REACCIONES DE ENLACE MULTIPOLAR
8.1. Estructura y Propiedades …………………………………………………………. 147
8,2, Acidez y Basicidad de los Ácidos Carboxílicos …………………………………………………………. 147
8.3. Nomenclatura de los Ácidos Carboxílicos ………………………………………………………… 148
8.4. Síntesis de los Ácidos Carboxílicos ………………………………………………………… 149
8.5. Reacciones de los Ácidos Carboxílicos ……………………………………………………….. 150
8.6. Hidrólisis de Nitrilos ……………………………………………………….. 153
8.7. Problemas Resueltos ……………………………………………………….. 156
8.8. Problemas Propuestos ………………………………………………………. 160
CAPÍTULO 9. DERIVADOS DE LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
9.1. Nomenclatura de los Derivados de Ácidos Carboxílicos ………………………………………………………… 163
9.2.Síntesis de Derivados de Ácidos Carboxílicos …………………………….. ………………………… 163
9.3. Resumen General de las Reacciones de los Derivados de Ácidos Carboxílicos …………………………….. 168
9,4, Poliamidas y Poliésteres ………………………………………………………. 181
9.5. Problemas Resueltos ……………………………………………………….. 181
9.6. Problemas Propuestos ………………………………………………………… 185
W. Rivera M.
5

CAPÍTULO 10. SUSTITUCIÓN ALFA A GRUPOS CARBONILO Y
ADICIÓN A SISTEMAS o-|-INSATURADO CARBONILO
10.1. Reacciones de Sustitución Alfa (o), en Moléculas con Grupos Carbonilo …………………………………………. 187
10.2. Tautomería Ceto-Enol ………………………………………………………….. 187
10.3. Preparación de Enolatos …………………………………………………………… 1188
10.4. Resumen de las Reacciones ………………………………………………………… 189
10.5. Preparación y Química de los Compuestos o-|-Insaturados Carbonílicos …………………………………… 201
10,6, Problemas Resueltos ………………………………………………………… 205
10.7. Problemas Propuestos ………………………………………………………… 210
CAPÍTULO 11. INTERACCIONES ENTRE GRUPOS FUNCIONALES
11.1. Reacciones de los Dioles …………………………………………………………. 212
11.2. Compuestos o-Hidroxicarbonílicos: Hidroxialdehídos, Hidroxicetonas e Hidroxiácidos ……………… 213
11.3. Ácidos o-Oxocarbonílicos (o-aldehidoácidos y o-cetoácidos) …………………………………………………….. 216
11.4. Preparación de Compuestos |-Dicarbonílicos ……………………………………………………… 217
11.5. Síntesis Acetoacética ……………………………………………………… 219
11.6. Síntesis Malónica ………………………………………………………. 220
11.7. Condensación de Knoevenagel ……………………………………………………….. 221
11.8. La Adición de Michael ……………………………………………………….. 221
11.9. Problemas Resueltos ……………………………………………………….. 222
11.10. Problemas Propuestos ………………………………………………………. 226
CAPÍTULO 12. SISTEMAS CONJUGADOS Y REACCIONES DE CICLOADICIÓN
12.1. Sistemas Conjugados ………………………………………………………. 227
12.2. Dienos Conjugados ……………………………………………………….. 230
12.3. Reacción de Cicloadición de Diels –Alder ……………………………………………………….. 232
12.4. Problemas Resueltos ………………………………………………………. 236
12.5. Problemas Propuestos ………………………………………………………. 240
BIBLIOGRAFÍA ………………………………………………………. 242

W. Rivera M.
6
CAPÍTULO 1
REVISIÓN Y COMPLEMENTACIÓN DE QUÍMICA ORGÁNICA I
Los alcanos menores, desde el metano hasta el n-pentano y el isopentano, pueden obtenerse en forma pura por destilación
fraccionada del petróleo y del gas natural. Más allá de los pentanos, el número de isómeros de cada homólogo se hace tan grande y
las diferencias en sus puntos de ebullición tan pequeños, que resulta imposible aislar compuestos individuales puros; estos alcanos
deben ser sintetizados por alguno de los métodos que a continuación se exponen:
1.1. ALCANOS Y CICLOALCANOS
1.1.1. SÍNTESIS DE ALCANOS
a.- Hidrogenación de alquenos.
Reacción general:

Ejemplo:

b.- Reducción de halogenuros de alquilo.
(a) Hidrólisis de reactivos de Grignard.

Ejemplo:

(b) Reducción con metal y ácido.

Ejemplo:

c.- Acoplamiento de halogenuros de alquilo con compuestos organometálicos.
Ejemplos:


W. Rivera M.
7
La hidrogenación de alquenos es la más importante de las reacciones de obtención de alcanos. La única limitación del
procedimiento es la asequibilidad del alqueno apropiado, la cual no es un problema muy serio, pues los alquenos se pueden
preparar fácilmente de alcoholes, que a su vez pueden sintetizarse sin dificultad en gran variedad de tamaños y formas.
La reducción de un halogenuro de alquilo por medio de un reactivo de Grignard o directamente con metal y ácido, implica sólo el
reemplazo de un átomo de halógeno por uno de hidrógeno; el esqueleto carbonado permanece intacto. Este método tiene más o
menos la misma amplitud que el anterior, puesto que los halogenuros de alquilo, al igual que los alquenos, generalmente se
preparan de alcoholes. El acoplamiento de los halogenuros de alquilo con compuestos organometálicos es el único de estos
métodos que forma enlaces carbono-carbono, generando un esqueleto carbonado nuevo y de mayor tamaño.
1.1.2. SÍNTESIS DE CICLOALCANOS
Los cicloalcanos o compuestos alicíclicos normalmente se preparan en dos etapas: (a) conversión de algún compuesto o
compuestos de cadena abierta en uno que contenga un anillo, proceso al que se denomina ciclación; (b) la conversión de un
derivado cíclico como por ejemplo un alcohol, un haluro etc., inicialmente en un alqueno y posteriormente en el alcano
correspondiente.
a) acoplamiento de dihaluros
Br Br
Zn
cal or
+
ZnBr
2

Zn, NaI ZnCl
Cl
Cl
Cl

b) Hidrogenación catalítica de cicloalquenos o compuestos aromáticos
H
2
/Pd


H
H
H
H
H
2
/Ni H
2
/PtO
2
cis-decali na trans-decal i na naftal eno

c) a partir de las reacciones pericíclicas
Reacciones electrocíclicas:
+
hv

+
hv

Reacciones de Diles-Alder
COOEt
+
calor
COOEt COOEt
H
2
/Pd

COOEt
+
calor
COOEt
COOEt H
2
/Pd

+
calor
H
2
/Pt

d) La adición de carbenos a olefinas (La reacción de Simmons- Smith)
2CH
2
I
2
Zn, CuCl

2CH
2
I
2
Zn, CuCl

e) Reacciones de reducción de aldehídos o cetonas cíclicas
Reducción de Wolf-Kishner
CHO
Nh
2
NH
2
,KOH
calor
CH
3

Nh
2
NH
2
,KOH
calor
O
i ndeno

W. Rivera M.
8
Reducción de Clemmensen
O
Zn(Hg)/HCl
azuleno

Zn(Hg)/HCl
CHO CH
3
meti l.fenal eno
1.1.3. REACCIONES DE LOS ALCANOS Y CICLOALCANOS
a.- Halogenación.

Ejemplo:

b.- Combustión.

Ejemplo:

c.- Pirólisis.

Con alcanos más complejos, las mezclas de cloración son irremediablemente más complejas. Por ello la cloración de alcanos no es
una reacción general adecuada para preparar cloruros de alquilo. Existe un tipo de compuestos para el que la cloración tiene
utilidad práctica en las preparaciones de laboratorio. Cuando todos los hidrógenos son equivalentes, existe sólo un producto
monoclorado posible. En tales casos, el producto deseado puede ser separado del hidrocarburo y las especies cloradas mediante la
destilación fraccionada de la mezcla. Dos ejemplos son la cloración del ciclohexano y la del 2,2-dimetilpropano.


La reacción con el flúor es tan fuertemente exotérmica que resulta difícil llevar a cabo una fluoración controlada. La yodaci ón está
en el extremo opuesto. La reacción del metano con el yodo es endotérmica.
La bromación del metano es menos exotérmica que la cloración. Desde el punto de vista mecanístico el bromo es mucho más
selectivo que el cloro en sus reacciones con otros alcanos. Por ejemplo, la bromación del propano a 330 ºC en fase de vapor
arroja un 92% de bromuro de isopropilo y solamente un 8% del bromuro de n-propilo.

Los pasos de abstracción de hidrógenos para la formación de los dos isómeros son:
W. Rivera M.
9
.
La selectividad del bromo en comparación con la del cloro se hace más evidente cuando el alcano tiene hidrógenos terciarios.
Por ejemplo, cuando el 2,2,3-trimetilbutano se somete a
bromación, se obtiene más de un 96% del bromuro terciario, a
pesar de que el alcano tiene solamente un hidrógeno terciario
frente a quince hidrógenos primarios.
Así pues, la bromación es un procedimiento un poco más útil que la cloración para propósitos preparativos. Sin embargo, cuando
existe solamente un hidrógeno terciario y muchos secundarios en una molécula, se seguirán produciendo mezclas muy complejas.
d. Reacciones de adición a cicloalcanos altamente tensionados (ciclopropano y ciclobutano)
Br
2
H
2
H
2
SO
4
HBr
BrCH
2
CH
2
CH
2
Br
CH
3
CH
2
CH
3 CH
3
CH
2
CH
2
Br
CH
3
CH
2
CH
2
OSO
3
H

H
2
/Pt
200 oC
C H
3
CH
3

e. La cloración de alcanos con SO
2
Cl
2
(cloruro de sulfurilo). La reacción ocurre en presencia de peróxidos y sólo los cicloalcanos
producen derivados monoclorados con alto rendimiento.
SO
2
Cl
2
peróxi dos
Cl

SO
2
Cl
2
peróxi dos
Cl

f. Deshidrogenación catalítica de cicloalcanos
Pt/C 300º

1.2. HALOGENUROS DE ALQUILO
Sería difícil estudiar la química orgánica por mucho tiempo sin encontrar los alcanos halosustituidos. Entre sus muchos usos, los
halogenuros de alquilo se emplean como solventes industriales, anestésicos inhalables para cirugía, refrigerantes, plaguicidas,
agentes fumigantes, etc. Los halogenuros de alquilo abundan también en la naturaleza, aunque más en los organismos marinos que
en los terrestres.
Antes de abordar la química de los halogenuros de alquilo, debe decirse que principalmente se hablará de compuestos que tienen
átomos de halógeno unidos a átomos de carbono saturados, con hibridación sp
3
. Existen otras clases de halogenuros orgánicos,
como los aromáticos (de arilo) y de alquenilo (vinílicos), pero gran parte de su comportamiento químico es diferente.
Los halogenuros de alquilo pueden obtenerse mediante halogenación por radicales de alcanos, pero este método es de poca utilidad
general dado que siempre resultan mezclas de productos. El orden de reactividad de los alcanos hacia la cloración es idéntico al
orden de estabilidad de los radicales: terciario > secundario > primario.
Los halogenuros de alquilo también pueden formarse a partir de alquenos. Estos últimos se unen a HX, y reaccionan con NBS para
formar el producto de bromación alílica. La bromación de alquenos con NBS es un proceso complejo por radicales que ocurre a
través de un radical alilo.
W. Rivera M.
10
Los alcoholes reaccionan con HX para formar halogenuros de alquilo, pero este método sólo funciona bien para alcoholes
terciarios, R
3
C-OH. Los halogenuros de alquilo primarios y secundarios normalmente se obtienen a partir de alcoholes usando
SOCl
2
o PBr
3
. Los halogenuros de alquilo reaccionan con magnesio en solución de éter para formar halogenuros de alquil-magnesio,
o reactivos de Grignard, RMgX. Algunos reactivos de Grignard son tanto nucleófilos como básicos, y reaccionan con ácidos de
Bronsted para formar hidrocarburos. El resultado global de la formación del reactivo de Grignard y su protonación es la
transformación de un halogenuro de alquilo en un alcano (R-X → RMgX → R-H).
Los halogenuros de alquilo también reaccionan con litio metálico para formar compuestos de alquil-litio, RLi, que en presencia de
CuI forman diorganocupratos o reactivos de Gilman, R
2
CuLi, estos reaccionan con halogenuros de alquilo para formar
hidrocarburos de acoplamiento como productos. (Síntesis de Corey-House de alcanos y alquenos).
1.2.1. SÍNTESIS DE HALOGENUROS DE ALQUILO
a.- A partir de alquenos por bromación alílica.


b.- A partir de alquenos por adición de HBr y HCl.


c.- A partir de alcoholes.
(a) Reacción con HX, donde X = Cl, Br o I; Orden de reactividad: 3º > 2º > 1º.

Ejemplo:

(b) Reacción de alcoholes primarios y secundarios con SOCl
2
en piridina.

Ejemplo:

(c) Reacción de alcoholes primarios y secundarios con PBr
3,
en éter.


d. Bromación alílica de alquenos.
Los alquenos reaccionan con N-bromosuccinimida (que se abrevia NBS) en presencia de luz, para formar productos que resultan
de la sustitución de hidrógeno por bromo en la posición adyacente al doble enlace (la posición alílica). Por ejemplo, el ciclohexeno
se convierte en 3-bromociclohexeno, con un 85% de rendimiento.
Esta bromación alílica con NBS es muy parecida a la reacción de halogenación de alcanos: En ambos casos se rompe un enlace C-H
de un carbono saturado, y el átomo de hidrógeno es reemplazado por un halógeno.
W. Rivera M.
11

Ciclohexeno 3-bromociclohexeno (85%)
La analogía es adecuada, pues se ha demostrado que las
bromaciones con NBS efectivamente ocurren a través de un
mecanismo por radicales. Si bien el mecanismo exacto de la
reacción es complejo, el paso crucial que determina el
producto implica la sustracción de un átomo de hidrógeno
alílico y la formación del radical correspondiente.
e. Obtención de halogenuros de alquilo a partir de alcoholes
El mejor método para producir halogenuros de alquilo es la síntesis a partir de alcoholes. El método más sencillo (aunque
generalmente el menos útil) para la conversión de un alcohol en un halogenuro de alquilo consiste en el tratamiento del alcohol con
HCl, HBr o HI:

El método funciona bien cuando es aplicado a alcoholes terciarios, R
3
C-OH. Los
alcoholes secundarios y primarios también reaccionan pero a velocidades
menores y a temperaturas de reacción considerablemente altas. La reacción de
HX con un alcohol terciario es tan rápida que a menudo se efectúa simplemente
burbujeando el HX gaseoso puro en una solución fría de alcohol en éter. La
reacción suele realizarse en unos cuantos minutos.

La mejor forma de transformar los alcoholes primarios y secundarios en halogenuros de alquilo es tratándolos con reactivos como
el cloruro de tionilo (SOCl
2
) o tribromuro de fósforo (PBr
3
). Estas reacciones normalmente ocurren en condiciones suaves, menos
ácidas, y es menos probable que ocasionen transposiciones catalizadas por ácido que el método con HX.


Como indican los ejemplos anteriores, el rendimiento de las reacciones con PBr
3
, y el SOCl
2
generalmente son altos. No suelen
interferir otros grupos funcionales como éteres, carbonilos o anillos aromáticos.
1.2.2. REACCIONES DE LOS HALOGENUROS DE ALQUILO
a.- Formación de reactivos de Grignard

Donde X = Br, Cl, o I y R = Alquilo 1º, 2º, 3º, arilo o vinilo
Ejemplo:

El organomagnesiano que se forma, generalmente suele prepararse “in situ” en condiciones anhidras, es decir en el mimo
recipiente o rector donde será utilizado. Las restricciones a tomarse en cuenta son: Total ausencia de agua en el medio de
reacción, el haluro de alquilo, no puede tener otro punto en la molécula que denote presencia de acidez en la misma, o contener un
grupo funcional con el que reaccione el Grignard. Sin embargo toda vez que se efectúe el uso del reactivo de Grignard, para
culminar la reacción se requiere de la adición de agua acidulada.
b.- Formación de diorganocupratos (reactivos de Gilman)

R = alquilo 1º, 2º , 3º, arilo o vinilo
W. Rivera M.
12
Ejemplo:

Ejemplo:


c.- Acoplamiento de compuestos organometálicos


d.- Conversión de halogenuros de alquilo en alcanos


1.3. REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS
Los reactivos organometálicos son una fuente de carbono nucleofílico, y por lo tanto de gran utilidad en la química orgánica sobre
todo en síntesis. Recuérdese que hasta ahora siempre se ha visto al carbono en sus compuestos estudiados como un centro
electrófilo.
Puesto que los metales son elementos electropositivos, los enlaces metal-carbono pueden tener un alto grado de carácter iónico.
Es decir, las estructuras resonantes dipolares contribuyen a menudo de forma importante a las estructuras de estos compuestos.
[R-M ↔ R
-
M
+
] = δ
-
R-Mδ
+

El grado de covalencia de este género de enlaces metal-carbono depende considerablemente del metal y se relaciona con la
electronegatividad del mismo. Los compuestos organometálicos de los metales alcalinos pueden ser considerados simplemente
como sales iónicas del catión metálico alcalino y el correspondiente anión orgánico denominado carbanión.
Muchos de los compuestos organometálicos se descomponen con el agua; no obstante, son solubles en varios disolventes
orgánicos apróticos. Los disolventes típicos son los éteres y los alcanos. Hay un elevado número de compuestos organometálicos
usados en síntesis orgánica, debido a su solubilidad en disolventes adecuados y a su reactividad extrema, no se purifican
normalmente y se hace uso de sus disoluciones sin aislamiento previo (in situ).
1.3.1. REACTIVOS DE GRIGNARD.
Los halogenuros orgánicos de muy variadas estructuras, -de alquilo, de
arilo y vinílicos- reaccionan con magnesio metálico en éter o
tetrahidrofurano (THF) como disolvente para producir halogenuros de
alquil-magnesio, RMgX. Estos productos, llamados reactivos de Grignard en
honor a su descubridor, Víctor Grignard, son ejemplos de compuestos
organometálicos, ya que contienen un enlace carbono-metal.

Donde R = alquilo 1º, 2º o 3º, arilo o alquenilo; X = Cl, Br o I.

Bromobenceno Bromuro de sec-butilmagnesio

2-Clorobutano Cloruro de sec-butilmagnesio
Muchas clases de halogenuros orgánicos forman reactivos de Grignard. El impedimento estérico en los halogenuros no parece ser
un factor determinante en la formación de los reactivos de Grignard, dado que reaccionan fácilmente halogenuros de todo tipo,
sean primarios, secundarios o terciarios. Los halogenuros de arilo y de alquenilo también reaccionan, aunque en estos casos es
mejor usar tetrahidrofurano como solvente. El halogenuro puede ser Cl, Br o I, aunque los cloruros son algo menos reactivos que
los bromuros y los yoduros. Los fluoruros orgánicos rara vez reaccionan con magnesio.
W. Rivera M.
13
Como podría esperarse en base en lo expuesto sobre la electronegatividad y la
polaridad de los enlaces, el enlace carbono-magnesio está altamente polarizado, lo
cual hace al átomo de carbono nucleófilo y básico:
En sentido formal, puede considerarse que un reactivo de Grignard es un anión de
carbono o carbanión; es decir, la sal de magnesio de un hidrocarburo ácido. Sin
embargo es más exacto considerar que los reactivo de Grignard contienen un enlace
C-Mg covalente altamente polar y no un enlace iónico entre C y X
+
MgX.


Debido a su carácter nucleófilo/básico, los reactivos de Grignard reaccionan tanto con ácidos como con una amplia variedad de
electrófilos, tal como se ha comentado a lo largo de los capítulos anteriores. Por ejemplo, reaccionan con dadores de protones
(ácidos de Bronsted) como H
2
O, ROH, RCOOH o RNH
2
, para formar hidrocarburos. La secuencia total es un método sintético útil
para transformar un halogenuro de alquilo en un alcano. R-X → R-H. También reaccionan con compuestos carbonílicos para dar
alcoholes, R-CO-R‟ → R-CH(OH)-R‟.



1-Bromodecano Decano (85%)
Propanona ter-Butanol
1.3.2. REACTIVOS DE ALQUIL-LITIO Y OTROS
Es posible obtener otros reactivos organometálicos de manera
semejante a como se hace para los reactivos de Grignard. Por
ejemplo, los compuestos de alquil-litio pueden producirse por
reacción de un halogenuro de alquilo con litio metálico.

1-Bromobutano Butil-litio
Los compuestos de alquil-litio son tanto nucleófilos como bases, y su comportamiento químico es semejante en muchos aspectos al
de los halogenuros de alquil-magnesio. Como los compuestos organolíticos son más difíciles de manejar, se prefiere el uso de los
reactivos de Grignard en el caso de adiciones sencillas a compuestos carbonílicos. Sin embargo, la mayor reactividad de los
reactivos organolíticos permite su adición a grupos carbonilo bastantes impedidos, con buenos rendimientos.
Otros compuestos organometálicos como los organosódicos y organopotásicos; son tan reactivos que rara vez se utilizan para
adiciones a grupos carbonilos. Deben ser manejados con sumo cuidado, pues reaccionan con éteres y pueden inflamarse
espontáneamente en contacto con el aire.
En cambio, los compuestos organocíncicos
(organocinc) son no demasiado reactivos, por
lo que dan lugar a reacciones muy selectivas.
Así, mientras que los reactivos de Grignard
reaccionan fácilmente con ésteres, los
derivados de cinc son prácticamente inertes
frentes a ellos, aunque, sin embargo, se
adicionan al grupo carbonilo de aldehídos y
cetonas.

Bromoacetato de etilo Bromocincacetato de etilo 3-Fenil-3-hidroxi-
propanoato de etilo (64%).
Esta selectividad se utiliza en la reacción de Reformatsky. Se prepara el
derivado organocíncico de un α-halogenoéster y se adiciona a continuación sobre
un compuesto carbonílico. La reacción constituye un método de preparación de
β-hidroxiésteres.
1.3.3. TRANSMETALACIÓN
Los compuestos organometálicos con metales que no sean litio o magnesio pueden prepararse por una reacción nucleófila del
alquil-litio o del reactivo de Grignard con haluros metálicos. Esta transformación se denomina transmetalación ya que convierte
un organometálico en otro.
Transmetalación general
R-M + M‟-X → R-M‟ + M-X
W. Rivera M.
14
Transmetalaciones:
4 RMgX + SiX
4
→ SiR
4
+ 4 MgX
2

Tetraalquisilano
2 RMgX + CdX
2
→ CdR
2
+ 2 MgX
2

Dialquilcadmio
3 RLi + AlX
3
→ R
3
Al + 4 LiX
Trialquilaluminio
2RLi + CuI → R
2
CuLi + LiI
Dialquilcuprato de litio
RCu + RLi → R
2
CuLi
Dialquilcuprato de litio


1.3.4. REACCIONES DE LOS COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS
1.- Hidrólisis (obtención de alcanos)
2.- Acoplamiento de halogenuros de alquilo con compuestos organometálicos.
3.- Adiciones nucleofílicas
4.- Adición de compuestos organometálicos a aldehídos y cetonas
5.- Adición de compuestos organometálicos a otros compuestos que contienen carbonilo
6.- Apertura nucleofílica de epóxidos por compuestos organometálicos
Limitaciones del uso de los reactivos de Grignard
Los reactivos de Grignard son tan sensibles a los compuestos ácidos que cuando se los prepara debe tenerse especial cuidado en
evitar que haya humedad en el aparato y debe utilizarse éter anhidro como disolvente, entonces no es posible prepara uno de estos
reactivos a partir de un grupo orgánico que contenga un hidrógeno ácido; y por hidrógeno ácido debe entenderse a cualquier
hidrógeno más ácido de los hidrógenos de un alcano o alqueno. Así no es posible preparar un compuesto de Grignard a partir de un
compuesto que contenga OH-, NH-, SH-, -COOH, -SO
3
H.
En general, los reactivos de Grignard no se pueden preparar a partir de halogenuros de alquilo
que contengan los siguientes grupos funcionales (GF):
molécula
Br
GF

Donde GF = -OH, -NH
2
, -SH. –COOH El reactivo de Grignard se protona con estos grupos
GF: -CHO, -COR, -CONR
2
, -CN, -NO
2
, -SO
3
H El reactivo de Grignard se adiciona a estos grupos
Aún los hidrógenos acetilénicos son lo suficientemente ácidos
para reaccionar con los compuestos de Grignard. Esta
limitación puede ser de utilidad para preparar derivados
alquílicos: Ejemplo:
C
2
H
5
MgBr
éter
MgBr
C
2
H
5
CHO
C
2
H
5
OH

1.4. ALQUENOS Y CICLOALQUENOS
Son hidrocarburos alifáticos que contienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono, identificados en la nomenclatura IUPAC por
la terminación-eno; también se conocen como olefinas. Tales compuestos se denominan insaturados, puesto que tienen una
relación hidrógeno-carbono más pequeña que en los alcanos correspondientes. El doble enlace carbono-carbono es más corto
(1.34 Aª) y más fuerte que un enlace sencillo correspondiente y tiene una configuración planar.
Las reacciones de polimerización en las que intervienen, dieron origen a los primeros polímeros: polietileno, polipropileno, etc. Por
lo que son sumamente importantes. En la naturaleza se encuentran ampliamente distribuidos compuestos más complejos que
contienen dobles enlaces, y cuyos nombres derivan a partir de su origen botánico. Limoneno (de aceites cítricos), los alfa y beta
W. Rivera M.
15
pineno (de la trementina), la vitamina A, el ácido cariofileno, etc. Las reacciones de eliminación, transcurren por los mecanismos E
2

o E
1.

OH
Vi tamina A

l imoneno
|-pi neno
o-pi neno

1.4.1. SÍNTESIS DE ALQUENOS Y CICLOALQUENOS
La fuente industrial más importante para los alquenos simples, lo constituye el petróleo y el gas natural. Los alcanos por medio del
cracking en sus diversas formas, producen los hidrocarburos aromáticos (benceno, tolueno y los xilenos) y los alquenos menores:
etileno, propileno y los butilenos.
Los métodos de síntesis en un laboratorio más comunes comprenden la eliminación de una molécula pequeña o simple, considerada
inorgánica (ejem. Agua o haluro de hidrógeno) a partir de un compuesto saturado que contiene, -OH, Halógenos. NH
2
, Etc. En
muchos casos la eliminación sigue dos cursos diferentes, originándose los isómeros respectivos, para lo cual deben tomarse en
cuenta reglas generales como la de Saytzeff o de Hoffmann y tener cuidado de posibles transposiciones en sustratos altamente
sustituidos.
La reacción de Wittig, es regioespecífica, razón por la cual la posición del doble enlace formado se puede predecir y conocer con
certeza, así como la reducción parcial de los alquinos, que en esencia es una adición controlada de hidrógeno a un triple enl ace
carbono-carbono.
a. Deshidrogenación de compuestos alifáticos y arenos
Cr
2
O
3
-Al
2
O
3
520º
C H
3
CH
3
500 -700º
C H
2
CH
2

b. Deshidrohalogenación de haluros de alquilo y cicloalquilo
Cl
KOH
CH
3
OH
producto principal
KOH
CH
3
OH
Br

Según la regla de Saytzeff, se debe obtener el alqueno más estable, es decir aquel doble enlace con el mayor número de
sustituyentes entorno a los carbonos involucrados en el doble enlace. Si los H y X que se eliminan se hallan en la posición anti, se
obtiene la mezcla de isómeros cis/trans. Las bases típicas utilizadas en esta eliminación pueden ser: KOH, C
2
H
5
ONa, (CH
3
)COK, etc.
La facilidad de deshidrogenación de los RX, es como sigue: 3º › 2º > 1º.
c. Deshidratación de alcoholes
OH
O H
H
2
SO
4
al 75%
175º
H
2
SO
4
60%
95º

H
2
SO
4
al 75%
150º
H
2
SO
4
60%
95º
OH
OH
buteno-2(ci s y trans)
mayoritari o
buteno-1 (minoritari o)


Ácidos típicos utilizados para la deshidratación de alcoholes:
sulfúrico, fosfórico (H
3
PO
4
) y calor
H
2
SO
4
50%
130º
H
2
SO
4
50%
130º
mayori tario
OH
OH

W. Rivera M.
16
En algunos alcoholes existe transposición de hidruro y alquilo, dependiendo de la estructura del carbocatión:
Desplazamiento 1-2 de hidruro, en la deshidratación de alcoholes
OH
H
calor
producto pri ncipal

Desplazamiento 1,2- de alquilo, en las reacciones de deshidratación
H
calor
producto princi pal
OH

OH
H
H
2
SO
4
conc.
cal or


Preparación de alcadienos
O H
OH
H
calor

Otros procesos que permiten obtener resultados similares:
Facilidad de deshidratación de ROH: 3º>2º>1º.
Estabilidad de carbocationes: 3º>2º>1º>metilo.

Deshalogenación de vec-dibromuros


Hidrogenación de alquinos
Facilidad de formación de alquenos.
R
2
C=CR
2
> R
2
C=CHR> R
2
C=CH
2
> RHC=CHR> RHC=CH
2




Pirolisis de ésteres
De este modo se evita las reacciones de transposición, de ahí que a
veces los alcohol se esterifican previamente para formar una
alqueno e su esqueleto carbonado
CH
3
COO(CH
2
)
4
CH
3
CH
3
(CH
2
)
2
CH=CH
2
450º
85%

H
O
O
575º

H
5
C
6
O H Et
O
500º
H
5
C
6

Pirolisis de hidróxidos cuaternarios de amonio
Este tipo de pirolisis solo puede ocurrir si uno de los grupos alquilo
unidos al nitrógeno tiene átomos de hidrógeno en el carbono beta.
Se forma siempre el alqueno menos sustituido.
Esta reacción se conoce como la reacción de degradación de
Hoffmann.
(Ar) RCH
2
CH
2
NH
2
CH
3
I exceso
(Ar) RCH
2
CH
2
N(CH
3
)
3
I
Ag
2
O, H
2
O
(Ar) RCH
2
CH
2
N(CH
3
)
3
OH Ag
calor
(Ar) RCH=CH
2
N(CH
3
)
3


N
1) CH
3
I exceso
2) Ag
2
O, H
2
O N
+
OH
calor
N
1) CH
3
I exceso
2) Ag
2
O, H
2
O
N
+
OH
calor
N H
2
O
W. Rivera M.
17

La reacción de Wittig
Se calienta aldehído o cetona con un alquilidén fosforano: (Ph)3P=CHR.
El grupo R, puede contener otros grupos funcionales como por ejemplo,
dobles o triples enlaces, grupos aldehído o cetona, derivados de ácido
carboxílico, pueden ser grupos cíclicos, etc., aspecto que le confiere a la
reacción una gran aplicabilidad en problemas de síntesis
(C
6
H
5
)
3
P=CH
2
C
6
H
5
COCH
3
calor
75%

(C
6
H
5
)
3
P=CH
2
calor
CHO
CHO
2

calor
(H
5
C
6
)
3
P PhCHO
PhCH


Reacciones Pericíclicas
Reacciones de cicloadición: (reacciones de Diels – Alder)
R : debe ser un buen grupo atractor de electrones


Reacciones electrocíclicas:
Es una ciclación concertada a partir de un sistema conjugado de
electrones π

R
hv
R
di eno di enófi lo
aducto

O
hv
O

calor

cal or

Reducción de alquinos por el diborano
En esta reacción se forman las olefinas cis
Et n-Pr 3
1) B
2
H
6
2) CH
3
COOH, 0º
H
Et n-Pr
H
3
98%


Reducción de anillos aromáticos
Se utilizan soluciones de sodio o litio en amoníaco líquido, para
formar compuestos alicíclicos
Na
+
etil ami na

CH
2
CH
2
OH
1) Li , eti lami na
2) H
2
O
CH
2
CH
2
OH

La reacción de Birch (reducción).
Esta reacción es regioespecífica, ello se puede observar cuando en
el anillo bencénico se tiene inicialmente un grupo dador de
electrones (R, OH, NH
2
), un doble enlace involucra al carbono que
tiene dicho sustituyente. En caso de existir un sustituyente atractor
de electrones (-CHO. COR. COOR, CONH
2
), el doble enlace no
contiene al carbono en el que se halla unido dicho sustituyente.
Na, NH
3
l íqui do
EtOH

OEt
OEt
Na, NH
3
l íqui do
EtOH

COOMe
COOMe
Na, NH
3
l íqui do
EtOH

W. Rivera M.
18
1.4.2. REACCIONES DE LOS ALQUENOS Y CICLOALQUENOS
(a) Hidrogenación catalítica( Adición cis)

Ejemplo:

(b) Hidrohalogenación

Donde HX, puede ser HCl, HBr o HI, se observa regioquímica
Markovnikov: El H se une al carbono menos sustituido y el X lo hace al
carbono más sustituido.



Se observa adición anti-Markovnikov, funciona bien con HBr.
Ejemplos:






(c) Halogenación (Adición Anti)


Donde X
2
= Cl
2
o Br
2,
mecanismo vía ión halonio.



(d) Formación de Halohidrinas (Adición Anti)

Se observa regioquímica Markovnikov y estereoquímica anti.


(e) Formación de Haloéteres vecinales (Adición Anti)

Se observa regioquímica Markovnikov y estereoquímica anti.
W. Rivera M.
19

(f) Hidratación

Se observa regioquímica Markovnikov y estereoquímica anti.


(g) Oximercuración-Desmercuración

Se observa regioquímica Markovnikov; el grupo OH se une al carbono
más sustituido, Adición sin.



(h) Hidroboración-Oxidación

Se observa adición anti-Markovnikov sin.

1) BH
3
, THF
2) H
2
O
2
, OH-
OH

(i) Epoxidación

Adición concertada.


(j) Dihidroxilación sin vecinal (cis)



Se observa adición sin.



W. Rivera M.
20
(k) Dihidroxilación anti vecinal (trans)

Se observa adición anti.



(l) Ozonólisis

Dependiendo del tipo de alqueno, los grupos carbonilos pueden ser
cetonas, aldehídos o ambos


(m) Ozonólisis reductiva

Dependiendo del tipo de alqueno, los alcoholes pueden ser 1º o 2º.




(n) Formación de ciclopropanos

Adición vía carbeno.

Conocida como reacción de Simmons-Smith.
(o) Ruptura oxidativa de alquenos



Se diferencia de la dihidroxilación anti en que el KMnO
4
se usa
concentrado y en caliente.










W. Rivera M.
21
(p) Reacciones de polimerización:
1,1-Dicloroetileno
n C H
2
Cl
Cl
cat.
H
2
C
Cl
Cl
n
SARAN

Cloruro de vinilo
n C H
2
Cl
cat.
H
2
C
Cl
H
n
PVC

Tetrafluoroetileno
n
F
F
F
F
cat.
C C
F
F F
F
n
TEFLÓN

Acrilonitrilo
n
n
C H
2
CN
cat.
H
2
C CH
CN
ORLÓN

Cloropreno
n
n
cat.
C H
2
CH
2
Cl
H
2
C
CH
2
Cl
NEOPRENO

(q) Hydroxilación de Milas


(r ) Reactivo de Normant
Se constituye en una buena alternativa en
medios donde es difícil obtener el
compuesto de Grignard

(s) Alilación de Trost



HIDROGENACIÓN DE ALQUENOS
Los alquenos reaccionan con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado para formar productos de adición. Los alcanos
saturados correspondientes. Platino y paladio son los dos catalizadores utilizados para la mayoría de las hidrogenaciones de
alquenos. El paladio suele emplearse finamente dividido y con un mineral inerte, como carbón, a manera de soporte para maximizar
el área superficial (Pd/C). El platino se emplea generalmente como PtO
2
, reactivo llamado catalizador de Adams.


La reacción de hidrogenación ha resultado difícil de estudiar mecanísticamente. Sin embargo, la experiencia ha demostrado que la
hidrogenación suele ocurrir con estereoquímica sin; ambos hidrógenos se unen al doble enlace desde la misma cara. El primer
paso de la reacción es la adsorción del hidrógeno en la superficie del catalizador. Después se forma un complejo entre el
W. Rivera M.
22
catalizador y el alqueno mediante la superposición de orbitales vacantes del metal con el orbital pi lleno del alqueno, a continuación
el producto saturado se separa del catalizador.
HIDROHALOGENACIÓN
El protón de ácido fuerte puede adicionarse a un doble enlace para dar una carbocatión, mediante un ataque electrofílico y
posterior captura por el nucleófilo (X
-
). Para la reacción se requieren temperaturas bajas, para evitar transposiciones. Si los
carbonos del alqueno no están igualmente sustituidos, el protón del haluro ataca al carbono menos sustituido, dejando de esa
manera un carbocatión más estable y en consecuencia el halógeno tiende hacia el carbono más sustituido. Este hecho se denomina
regla de markovnikov
Mecanismo de adición electrofílico de HX a alquenos

Ejemplos:


Adiciones radicalarias sobre los alquenos: formación del producto anti-Markovnikov
El bromuro de hidrógeno puede adicionarse de forma anti-Markovnikov a los alquenos: en un nuevo mecanismo, el mecanismo de
esta reacción de adición no sigue una secuencia iónica, sino una más rápida en cadena radicalaria. La condición es tratar al
alqueno en HBr y presencia de un peróxido.
Mecanismo de hidrobromación radicalario:



El cloruro de hidrógeno (HCl) y el yoduro de hidrógeno (HI) no dan productos de adición anti-Markovnikov con los alquenos debido a
una cinética desfavorable.
HALOGENACIÓN DE ALQUENOS
Los reactivos que no contienen átomos electrófilos pueden atacar electrofílicamente a los dobles enlaces. Un ejemplo es la
halogenación de los alquenos, que tiene lugar con adición al doble enlace de dos átomos de halógeno para dar un dihaluro vecinal.
Esta reacción va bien con el cloro y el bromo. El flúor reacciona demasiado violentamente y la formación de un diyoduro es neutra
desde el punto de vista termodinámico.
La estereoquímica de la adición es anti (trans). ¿Cuál es el mecanismo que explica esta estereoquímica? ¿Cómo ataca el halógeno
al doble enlace rico en electrones, si parece que no contiene ningún centro electrófilo?. La nube electrónica π del alqueno es
W. Rivera M.
23
nucleófila y ataca a un extremo de la molécula de halógeno con desplazamiento simultáneo del segundo halógeno como anión
haluro.
El intermedio que resulta es un ión halonio cíclico. Un posterior ataque nucleófilo del X
-
vía una S
N
2 por la cara contraria al ión
halonio explica claramente una adición anti. Cuando los iones halonio son simétricos, el ataque es igualmente probable en
cualquiera de los dos átomos de carbono, dando por lo tanto el producto racémico.
Mecanismo de halogenación.
ión halonio

Cuando el halógeno es bromo el intermedio es un ión
bromonio cíclico. La principal característica de esta
especie es que el bromo se une a los átomos de carbono
del doble enlace inicial para formar un anillo de tres
miembros. Una importante característica de este ión
bromonio cíclico es que explica la estereoquímica de la
bromación. La estructura de este ión es rígida y
únicamente puede ser atacada por el lado opuesto al
bromo.
Ejemplos:

1-Cloro.2.metilciclohexeno 1,1,2,Tricloro-2-metilciclohexano

1-Hexeno 1,2-Dibromohexeno

Ciclohexeno trans-1,2-Dibromociclohexano
racémico

trans-2-Buteno meso-2,3-Dibromobutano
¿El ión halonio puede reaccionar con otros nucleófilos?. En presencia de otros de otros nucleófilos, el ión haluro competirá con
ellos para atrapar al ión halonio cíclico. Por ejemplo la bromación del ciclopenteno en presencia de un exceso de ión cloruro
(añadido como sal) da una mezcla de trans-1,2-dibromociclopentano y trans-1-bromo-2-ciclopentano.

De este mismo modo se pueden explicar la formación de las halohidrinas y haloéteres vecinales. Ejemplos:

Ciclopenteno trans-2-Bromociclopentanol

Ciclohexeno Trans-1-bromo-2-metoxiciclohexano

W. Rivera M.
24
HIDRATACIÓN ELECTRÓFILA
En la reacción global, los elementos del agua se han adicionado al doble enlace, o sea, ha tenido lugar una hidratación. Este proceso
es el inverso de la deshidratación de alcoholes inducida en medio ácido. El mecanismo es el mismo pero a la inversa.
Cuando un alqueno se trata con una
disolución acuosa de un ácido que
contenga un contraión que sea un mal
nucleófilo, como el ácido sulfúrico, el agua
juega el papel de nucleófilo e intercepta al
carbocatión que se ha formado después
de la protonación inicial.
Mecanismo de hidratación:


Otro método de obtener alcoholes o éteres desde alquenos es la oximercuración-
desmercuración. Estos métodos en general conducen al producto más sustituido,
adición Markovnikov.
HIDROBORACIÓN-OXIDACIÓN
El resultado global de una hidroboración-oxidación, es la adición de agua a un doble enlace. Al contrario de las hidrataciones
descritas anteriormente, esta es anti-Markovnikov.
El borano, BH
3
, se adiciona al doble enlace sin activación catalítica. Esta reacción se denomina hidroboración. La hidroboración,
además de ser estereoespecífica (adición sin), es también regioselectiva. Al contrario de las adiciones electrófilas descritas con
anterioridad, sólo controlan la regioselectividad los factores estéricos (y no los electrónicos): el boro se une al carbono menos
impedido (menos sustituido). La posterior oxidación del producto de hidroboración con peróxido de hidrógeno en medio básico
acuoso, da lugar a la oxidación del alquilborano, produciendo la formación del alcohol.
Mecanismo propuesto:

Hidroboración

Oxidación
Ejemplos:


HIDROBORACIÓN-HALOGENACIÓN: HIDROHALOGENACIÓN ANTI-MARKOVNIKOV
Los alquilboranos también pueden ser precursores de haloalcanos. El resultado global de esta hidroboración-halogenación es la
hidrohalogenación de un alqueno de forma regioselectiva y estereoespecífica. El halógeno, al contrario de las adiciones
Markovnikov, se coloca en el carbono menos sustituido. Ejemplos.


W. Rivera M.
25
EPOXIDACIÓN DE ALQUENOS
El grupo -OH de los ácidos peroxicarboxílicos, RCO
3
H, contienen un oxígeno electrófilo. Estos compuestos reaccionan con los
alquenos, adicionando este oxígeno al doble enlace con formación de oxaciclopropanos. El otro producto de la reacción es el ácido
carboxílico, que se elimina mediante extracciones con base acuosa. (Véase el mecanismo en el capítulo formación de epóxidos).
DIHIDROXILACIÓN ANTI VECINAL (FORMACIÓN DE DIOLES TRANS)
Al tratar un oxaciclopropano con agua, en presencia
de cantidades catalíticas de un ácido o una base, tiene
lugar la apertura del ciclo con formación del
correspondiente diol vecinal. En esta reacción el agua
ataca nucleofílicamente al anillo de tres miembros
por la parte opuesta a donde se. encuentra

el oxígeno
DIHIDROXILACIÓN SIN VECINAL (FORMACIÓN DE DIOLES CIS)
El permanganato potásico reacciona, en solución fría, con los alquenos para dar los correspondientes dioles vecinales sin. El otro
producto de esta reacción es el dióxido de manganeso, que es un oxidante débil e insoluble en el medio de reacción. En estas
condiciones neutras el MnO
2
no reacciona ni con el alqueno ni con el diol.
¿Cuál es el mecanismo de esta transformación? La reacción del enlace π con permanganato constituye una adición
concertada con movimiento simultáneo de tres pares de electrones para dar un éster cíclico que contiene Mn(V). Por razones
estéricas, la única manera de formarse el producto es cuando los dos átomos de oxígeno se introducen por el mismo lado del doble
enlace: sin. Este intermedio es reactivo y en presencia de agua se hidroliza para dar el diol libre.
La dihidroxilación sin puede conseguirse con mejores rendimientos usando tetróxido de osmio OsO
4
, muy similar al permanganato
en su modo de acción. Si se utilizan en cantidades estequiométricas se pueden aislar los ésteres cíclicos, pero normalmente estos
se reducen con H
2
S o bisulfito, NaHSO
3
. Sin embargo, al ser el OsO
4
caro y muy tóxico se utilizan cantidades catalíticas en
presencia de cantidades estequiométricas de peróxido de hidrógeno.
Mecanismo de oxidación de los alquenos con permanganato:

Dihidroxilación vecinal sin, con tetróxido de osmio:

REACCIÓN DE OZONOLISIS DE ALQUENOS
En todas las reacciones de adición de alquenos que se han considerado hasta aquí, el esqueleto carbonado del material de partida
ha permanecido intacto. El doble enlace carbono-carbono se ha transformado en nuevos grupos funcionales, por adición de
diferentes reactivos, pero no han roto o transpuesto enlaces del esqueleto de carbono. Sin embargo existen reactivos fuertemente
oxidantes que rompen los enlaces carbono- carbono para producir dos fragmentos.
El ozono (O
3
) es el reactivo más útil para la ruptura de dobles enlaces. Este compuesto que se elabora convenientemente en el
laboratorio haciendo pasar oxígeno a través de una descarga eléctrica de alto voltaje, se une rápidamente a los alquenos a bajas
temperaturas para formar intermedios cíclicos llamados molozónidos. Una vez formados, los molozónidos se transponen con
W. Rivera M.
26
rapidez para formar ozónidos. Los ozónidos son explosivos, y por tanto nunca se aíslan, sino que suelen tratarse con un agente
reductor, como zinc metálico en ácido acético, para transformarse en compuestos carbonílicos.
Reacción de ozonólisis.

Alqueno Ozónido Productos carbonílicos
Mecanismo de la ozonólisis:
ETAPA 1. Formación y ruptura del molozónido

Molozónido Oxido de carbonilo
ETAPA 2. Formación y reducción del ozónido

Ejemplos.

(Z)-3-Metil-2-penteno 2-Butanona Etanal

1-Metilciclohexeno 6-Oxoheptanal


Isopropilidenciclohexano Ciclohexanona Acetona
OZONOLISIS A ALCOHOLES (OZONOLISS REDUCTIVA)
Al tratar el ozónido con borohidruro sódico se obtienen alcoholes. De esta forma, un doble enlace puede romperse oxidativamente
para producir alcoholes, estamos hablando de una ozonólisis reductiva.

4-Octeno 1-Butanol (95%)
W. Rivera M.
27
Otros agentes oxidantes además del ozono
también causan ruptura del doble enlace.
Por ejemplo, el permanganato de potasio en
solución neutra o ácida provoca la ruptura
del alqueno, formando productos
carbonílicos con rendimiento bajo o
moderado. Si en el doble enlace están
presentes hidrógenos, se producen ácidos
Ejemplo

3,7-Dimetil-1-octeno Ácido-2,6-dimetilheptanoico(45%).
carboxílicos, si hay dos hidrógenos en un mismo carbono, se forma CO
2
.
ADICIÓN DE CARBENOS A ALQUENOS: SÍNTESIS DE CICLOPROPANOS
La última reacción de adición a alquenos que se considerará en esta sección es la adición de un carbeno a un alqueno para
producir un ciclopropano. Un carbeno R
2
C: , es una molécula neutra que contiene un carbono divalente con sólo seis electrones en
su capa de valencia. Por ello es altamente reactivo, y sólo puede generarse sólo como un intermediario de reacción, no como una
sustancia aislable.
Uno de los mejores métodos para generar un carbeno sustituido es el tratamiento de cloroformo, CHCl
3
, con una base fuerte como
hidróxido de potasio. La pérdida de un protón del CHCl
3
genera el anión triclorometano,
-
:CCl
3
, el cual libera un ión cloruro para
convertirse en diclorocarbeno, :CCl
2
.
Si se genera diclorocarbeno en presencia de un doble enlace, ocurre la adición del carbeno, electrófilo, al doble enlace, y se forma
un diclorociclopropano. La adición es estereoespecífica, lo cual significa que se forma un solo estereoisómero como producto.
Ejemplo:

Ciclohexeno (60%)

cis-2-penteno (65%)
El mejor método para producir ciclopropanos no halogenados es la reacción de Simmons -Smith. Ejemplo:

Ciclohexeno Biciclo (4.1.0) heptano (92%)
1.5. ALQUINOS
Los alquinos son hidrocarburos que se caracterizan por poseer un grupo funcional del tipo triple enlace carbono-carbono. La
fórmula general de los alquinos es C
n
H
2n-2
. El acetileno, H-C C-H, que es el alquino más simple, fue ampliamente usado en la
industria como materia prima para la elaboración de acetaldehído, ácido acético, cloruro de vinilo y otros productos químicos, pero
ahora son más comunes otros procesos más eficientes en los que se usa etileno como materia prima. Los átomos de carbono de
los alquinos tienen hibridación sp, y el triple enlace está formado por un enlace sigma (σ) sp-sp y dos pi(π) p-p. Existen pocos
métodos generales para la síntesis de alquinos.
Por analogía con los alquenos, el relativo carácter s de los orbitales híbridos del carbono de los alquinos sustituidos se traduce en
la presencia de momentos dipolares, excepto en el caso en que los sustituyentes se encuentren distribuidos de forma totalmente
simétrica.

μ = 0.74 D

μ = 0.80 D

μ = 0 D
W. Rivera M.
28

Por las mismas razones, los alquinos terminales son más
ácidos que los alcanos o alquenos homólogos. El pKa del etino,
por ejemplo, es de 25, marcadamente bajo comparado con los
del eteno (pKa = 44) y del etano (pKa = 50).

Hibridación: sp sp
2
sp
3

pKa: 25 44 50.
1.5.1. SÍNTESIS DE ALQUINOS
(a) Deshidrohalogenación de dihalogenuros vecinales


Ejemplos:


2,3-dibromo-pentano 2-pentino 2-cloro-2-buteno 2-butino
(b) Alquilación del ión acetiluro
Acetileno Un alquino terminal Un Alquino terminal Un alquino interno
Ejemplos:
NH
2
Na
NH
3
líquido
Br
C Na
+

Acetileno
CH
NH
2
Na
NH
3
l íqui do
C C H
3
Na
CH
3
Br

1.5.2. REACCIONES DE LOS ALQUINOS
(a) Adición de HX, donde X = Br o Cl


Ejemplos:


1-butino 2-bromo-2-buteno 1-butino 1-bromo-1-buteno
(b) Adición de X
2
, donde X = Br o Cl

W. Rivera M.
29
Ejemplos:

1-butino 1,2-dibromo-1-buteno 1-butino 1,1,2,2,-tertrabromopentano
(c) Hidratación catalizada por sulfato mercúrico

Ejemplos:


1-butino butanona 2-pentino 2-pentanona 3-pentanona
(d) Hidroboración-oxidación

Ejemplos:


1-butino butanal 1-ciclopentiletino 2-ciclopentiletanal
(e) Reducción
1.- Por hidrogenación catalítica


Ejemplos:


1-ciclopentilpropino propilciclopentano 1-ciclopentilpropino cis-1-ciclopentilpropeno
2.- Por litio en amoniaco

Un alqueno trans

1-ciclopentilpropino trans-1-ciclopentilpropeno
(f) Acidez: conversión en aniones acetiluro

Ejemplos:

W. Rivera M.
30
(g) Alquilación de aniones acetiluro

Acetileno Un alquino terminal

Un Alquino terminal Un alquino interno
Ejemplos: (véase alquilación del ión acetiluro)
h) Ruptura oxidativa

Ejemplos:


2-butino ácido acético 2-pentino ácido acético ácido propanoico
FORMACIÓN DE ALQUINOS: REACCIONES DE ELIMINACIÓN DE DIHALOGENUROS
Los alquinos pueden obtenerse por eliminación de HX a partir de halogenuros de alquilo de manera muy parecida a como se
obtenían los alquenos. Sin embargo, dado que un alquino está doblemente insaturado, es necesario eliminar dos moléculas de HX. El
tratamiento de un 1,2-dihalogenuro (un dihalogenuro vecinal) con un exceso de base fuerte, como KOH o NaOH, da como resultado
una doble eliminación, mediante un mecanismo E2. Los dihalogenuros vecinales requeridos se obtienen fácilmente por adición de
bromo o cloro a los alquenos. De este modo, la secuencia global de halogenación-deshidrohalogenación constituye un muy buen
método par transformar un alqueno en un alquino.
Si bien es posible utilizar distintas bases para la deshidrohalogenación, normalmente se prefiere el amiduro sódico, NaNH
2
, porque
suele tener mayores rendimientos. La doble deshidrohalogenación ocurre en pasos bien diferenciados a través de un halogenuro
vinílico intermedio, lo cual sugiere que los halogenuros vinílicos mismos se conviertan en alquinos cuando se tratan con bases
fuertes.
Ejemplo:

REACCIONES DE ALQUINOS: ADICIÓN DE HX Y X
2

Como regla general, los reactivos electrófilos se unen a los alquinos del mismo modo que a los alquenos. Por ejemplo, con HX, los
alquinos forman los productos de adición esperados. Aunque usualmente las reacciones pueden detenerse después de la adición de
un equivalente de HX, un exceso de ácido forma un dihalogenuro. Por ejemplo, la reacción de 1-hexino con dos equivalentes de HBr
produce el 2,2-dibromohexano.
La regioquímica de la adición sigue la regla de Markovnikov. El
halógeno se une al carbono más sustituido del triple enlace, y el
hidrógeno lo hace al menos sustituido. La mayoría de las veces
se encuentra en el producto la estereoquímica trans de H y X.

W. Rivera M.
31
Esto indica un mecanismo similar al de los alquenos es decir vía
carbocatión. En este caso el intermedio formado es un
Un alquino Un carbocatión vinílico Un bromuro vinílico
carbocatión vinílico.
Ejemplo:

1-Pentino 2-Bromo-1-pentino 2,2-Dibromopentano
El bromo y cloro también se unen a los alquinos para formar productos de adición, y también en este caso resulta una
estereoquímica trans. La adición es similar a la de los alquenos.
Ejemplo:

1-Butino (E)-1,2-Dibromo-1-buteno 1,1,2,2-Tetrabromobutano
HIDRATACIÓN DE ALQUINOS
Los alquinos pueden adicionar agua en analogía con la hidratación de alquenos. La adición va en el sentido Markovnikov para dar
enoles que tautomerizan a cetonas. La reacción esta catalizada por los iones mercurio. Los alquinos simétricos internos dan
solamente un compuesto carbonílico; los no simétricos conducen a mezclas de productos. Ejemplos:

3-Hexino Único producto (80%)

2-Pentino (50%) (50%)
(91%)

1-Pentino 2-Pentanona (78%)
Los tautómeros son tipos especiales de isómeros que se
interconvierten con rapidez por medio de un equilibrio, llamado
ceto-enólico

Tautómero enol Tautómero ceto
(menos favorecido) (Más favorecido).

Mecanismo de la hidratación de un alquino catalizada
por ión mercúrico para formar una cetona. La
reacción produce un enol intermediario que
rápidamente se tautomeriza para convertirse en una
cetona.



Una cetona Un enol

W. Rivera M.
32
HIDROBORACIÓN DE ALQUINOS
Los alquinos terminales pueden reaccionar con borano, aunque en la práctica es difícil detener la reacción en el paso del borano
vinílico. En circunstancias normales, experimentan una segunda adición al borano vinílico intermedio. Para evitar esta doble adición
puede usarse un borano voluminoso estéricamente impedido, como el bis-(1,2-dimetilpropil) borano (que se conoce comúnmente
como disiamilborano) en lugar del borano normal (BH
3
).

Cuando un alquino terminal reacciona con disiamilborano, ocurre la adición de B-H al triple enlace C-C con la regioquímica anti
Markovnikov esperada. Sin embargo, una segunda adición es bastante lenta, puesto que el volumen estérico del reactivo
dialquilborano dificulta el acercamiento al doble enlace. Por lo tanto, la oxidación del borano vinílico forma primero un enol y
finalmente un aldehído
Obsérvese que la secuencia de hidroboración-oxidación es complementaria de la reacción de hidratación directa de alquinos, ya
que resultan productos diferentes. La hidratación directa de un alquino terminal con ácido acuoso y sulfato mercúrico produce una
metil cetona, mientras que la hidroboración-oxidación del mismo alquino forma un aldehído.

REDUCCIÓN DE ALQUINOS
Los alquinos pueden hidrogenarse en las mismas condiciones empleadas para hidrogenar alquenos. Por lo general, el platino o el
paladio sobre carbón se colocan en suspensión en una solución que contiene al alquino, y la mezcla se pone en contacto con una
atmósfera de hidrógeno. En estas condiciones se produce la completa saturación del triple enlace. Ejemplos

5-Decino Decano (96%)

4-Metoxi-1-butino 1-Metoxibutano (100%)
La hidrogenación es un proceso por pasos, lo cual permite en ciertos casos detener la reacción a nivel del alqueno intermedio.
Otra alternativa es evitar la hidrogenación del alqueno
a base de emplear catalizadores modificados. Uno de
tales sistemas es paladio precipitado sobre carbonato
cálcico y tratado con acetato de plomo y quinoleína, y
se conoce como catalizar Lindlar . La superficie del
metal en el catalizador de Lindlar adopta una
Ejemplo:

1-Decino cis-5-Deceno (96%)
W. Rivera M.
33
configuración menos activa que la del paladio sobre
carbón, de forma que solamente el primer enlace pi
(t) del alquino, más reactivo, es hidrogenado.
Al tratarse de una adición sin, constituye un método de síntesis
estereoselectiva de alqueno cis.
Un segundo método para la conversión de alquinos en alquenos es emplear sodio o litio metálico en amoniaco líquido como
disolvente. Este método es complementario al de la reducción de Lindlar, puesto que con él se producen alquenos trans en vez de
alquenos cis
El mecanismo en sí implica la donación de un electrón al
triple enlace para producir un anión radical intermedio
(tiene número impar de electrones) como un anión (tiene
carga negativa). Este intermediario acepta un protón del
amoniaco para formar un radical vinílico.

5-Decino trans-5-Deceno (78%)
La adición de un segundo electrón al radical vinílico produce un anión vinílico, el cual toma un segundo protón del amoniaco para
formar el alqueno trans como producto.
ACIDEZ DE LOS ALQUINOS: FORMACIÓN DE ANIONES ACETILURO
La diferencia más notable entre la química de los alquenos y la de los alquinos es que los alquinos terminales son débilmente
ácidos. Cuando un alquino terminal se trata con una base fuerte, como el amiduro sódico, NaNH
2
, el hidrógeno terminal es eliminado
y se forma un anión acetiluro:

ALQUILACIÓN DE ANIONES ACETILURO
La presencia de un par de electrones no compartidos hace que los aniones acetiluro sean fuertemente nucleófilos. Como resultado,
cuando están disueltos en tetrahidrofurano estos aniones reaccionan con halogenuros de alquilo, para sustituir el halógeno y
formar un nuevo alquino como producto.
La alquilación de alquinos no se limita al ión acetiluro. Cualquier alquino terminal puede convertirse en un anión acetiluro
correspondiente y alquilarse por tratamiento con un halogenuro de alquilo para formar un alquino interno. Debido a su generalidad,
la alquilación de acetiluros es el mejor método para formar alquinos sustituidos a partir de precursores más simples.
La alquilación de iones acetiluro se limita al uso de bromuros y yoduros de alquilo primarios, RCH
2
X, por razones estéricas, dado
que son sustituciones nucleofílicas del tipo S
N2
. Además de su reactividad como nucleófilos, los iones acetiluro son suficientemente
fuertes para causar deshidrohalogenación en vez de sustitución cuando reaccionan con halogenuros de alquilo secundarios o
terciarios. Ejemplos:

1-Hexino 5-Decino (75%)

Propino 2-Butino (75%)

1-Pentinilciclohexano (85%)


W. Rivera M.
34
RUPTURA OXIDATIVA DE ALQUINOS
Los alquinos, como los alquenos, pueden romperse por reacción con agentes oxidantes fuertes, como el permanganato de potasio u
ozono. Sin embargo, un triple enlace suele ser menos reactivo que un doble enlace, y los rendimientos de los productos de ruptura
algunas veces son bajos. La reacción es demasiado compleja mecanísticamente para ser tratada con detalles. Los productos que
se obtienen son ácidos carboxílicos. Si se oxida un alquino terminal se forma CO
2
como uno de los productos. Ejemplos:

3-Hexino Ácido propanoico (2 moles)

Butino Ácido propanoico
1.6. PROBLEMAS DE REPASO DE QUÍMICA I
1. En la reacción siguiente, los productos que se forman tienen la fórmula molecular
C
10
H
11
Br. Cuál es la estructura de los mismos?. Fundamente su respuesta en el
mecanismo probable de la reacción.
HBr
HBr
H
2
O
2
C
10
H
11
Br

2. Predecir la estructura del producto, justificar la misma en base al mecanismo de reacción por el que transcurren dichas
transformaciones químicas:
HBr

H
2
SO
4
H
2
O, cal or

HBr
H
2
O
2
C H
3
C H
2
CH
3
CH
3
C H
3

CH
3
OsO
4
H
2
O
2

CH
3
CH
3
HCl

CH
3
CH
3
1) Hg(AcO)
2
H
2
O
2) NaBH
4

1) Hg(AcO)
2
H
2
O
2) NaBH
4
C H
3
C H
3
CH
3
C H
3

CH
3
C H
3
H
3
CO CH
2
HCl (gas)

CH
3
1) BH
3
2) H
2
O
2
, NaOH

C H
3
CH
2
H
2
Pd/BaSO
4
Qui nol ina

CH
3
CH
3
HBr
H
2
O
2

C H
3
C H
3
CH
3
C H
3
Br
2
CCl
4

C H
3
C H
3
CH
3
C H
3
1) O
3
2) (CH
3
)
2
S

CH
3
C H
3
HCl
H
2
O

C H
3
+ Cl
2
H
2
O

1) O
3
C H
2
CH
3
CH
2
2) H
2
O
2
, H
2
O

CH
3
CH
3
C H
3
Br
2
hv

C H
3
CH
3
CH
3
Br
2
H
2
O

C H
3
CH
3
SOCl
2
AIBN

CH
3
CH
3
C H
3
C H
3
+
Cl
2
C H
3
+
Br
2


W. Rivera M.
35
3. Cómo realizaría las siguientes transformaciones químicas?. Utilice los reactivos y materiales simples de partida necesarios.
a. 2-propanol a metilciclopropano
b. Propeno a trans-2-hexeno
c. Propano a butanona
d. 1-butano a 2-butino
e. 2-clorobutano a trans-1,2-dimetilciclopropano
f. 2-butanol a butanona
g. 2-propanol a cis-2-buteno
h. 1-buteno a cis-2-butino
4. Qué reacciones y condiciones utilizaría para justificar las siguientes trasformaciones químicas?
CH
3
OHC
CH
3
O

CH
3 Br
Br

C H
3
Br
Br

CH
2
CH
3

C H CH
C H
3
CH
3
O

CH=CH
2
CH
3

C H
CH
3
C H
3
CH
3
O

CH
3
Br

CHO

C H
3
CH
H H
CH
3
CH
3


C H
3
CH
3
C H
3
O
CH
3




W. Rivera M.
36
CAPITULO 2
INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS ORGÁNICA
2.1. GENERALIDADES
Uno de los desafíos más importantes para el químico, es la preparación de moléculas orgánicas conocidas o no. Debido a la rel ativa
complejidad de las mismas, su síntesis eficiente (construcción, preparación, obtención, etc.) requiere (salvo en casos muy simples)
de varias etapas, cada una de las cuales usa reacciones químicas que llevan específicamente a una estructura.
Las motivaciones, que llevan a sintetizar compuestos orgánicos, son diversas, de entre las cuales se puede resaltar las siguientes:
- Por el desafío cognitivo que implica la labor de encarar una síntesis.
- Para confirmar la estructura y/o estereoquímica propuesta para un producto natural.
- Obtener cantidades importantes de un producto natural que se aísla en pequeñas cantidades o cuya fuente natural es de
difícil renovación (caso de la quinina, taxol, etc.).
- Realizar estudios detallados de actividad biológica, muy utilizados en la industria farmacéutica.
- Para obtener una nueva estructura a la que teóricamente se le predicen determinadas propiedades/actividades (muy
usado en el diseño de nuevos fármacos, polímeros, etc.)
El objetivo en cualquier síntesis es obtener el producto (molécula objetivo) (MOb) en forma pura por el procedimiento más eficiente
y conveniente posible.
Si el proceso de síntesis será utilizado comercialmente también se deberá considerar el costo de los reactivos y los residuos y
efluentes que deberán descartarse.
El esquema de síntesis o “ruta de síntesis”, debe tener el menor número de pasos posibles, ya que el rendimiento total cae
rápidamente a medida que aumenta el número de pasos o etapas. La secuencia de reacciones que se use en una síntesis puede ser
lineal o convergente.
Síntesis lineal:
A B C D E F G MOB
90% 90% 90%
90% 90% 90% 90%

Rendimiento total: R = 0.90
7
x 100 = 47.8%
Síntesis convergente:
G
A B
C D
E
F
H
MOB
90%
90%
90%
90%
90%
90%
90%





Rendimiento total: R= 0.9
3
x100 = 72.9%
Sin duda que la estrategia convergente es la más eficiente. En la práctica el esquema convergente ·puro· no siempre es aplicable y
es más común usar una combinación de ambas estrategias.
La síntesis total de un compuesto orgánico requeriría partir de los elementos que lo componen. Sin embargo a partir de ellos se
puede obtener compuestos orgánicos simples como la úrea, el metano, metanol, acetileno, ácido acético, etanol y así siguiendo se
puede ir construyendo estructuras cada vez más complejas. No obstante esto no es práctico ni necesario ya que existen una gran
cantidad de compuestos orgánicos que están disponibles comercialmente o son asequibles económicamente y se puede usar éstos
como materiales de partida. Estrictamente hablando todos ellos derivan de los elementos o pueden derivarse de ellos, así que
cualquier síntesis que se encare a partir de esas materias primas es “formalmente” una síntesis total.
W. Rivera M.
37
La metodología para encarar una síntesis exitosa ha ido cambiando con el transcurrir del tiempo y el desarrollo de la misma
química como ciencia, de ahí que se conocen, las siguientes:
- Metodología de la “asociación directa”
- Metodología de la “aproximación intermedia”
- Metodología del “análisis lógico”
La metodología de la asociación directa, fue la que llevó en el siglo XIX y principios del XX a la obtención de muchas moléculas de
interés, como el o.terpineol (Perkin 1904), alcanfor (Komppa 1903 y Perkin 1904, tropinona ( Robinsón 1917). En esta metodología,
se reconoce directamente en la estructura de la molécula objetivo (MOb), una serie de subestructuras o unidades, que puedan ser
colocados apropiadamente en la estructura de la molécula objetivo o precursora, empleando reacciones conocidas.
Generalmente se tiende a que los grupos se inserten en un solo paso, lo que exige del químico conocimientos bastos sobre
reacciones orgánicas y ante todo mucha experiencia en síntesis, para poder asociar una reacción específica al objetivo de ubi car
la subestructura en el lugar deseado.
OH

o.terpineol
…..
O

Alcanfor
…..
N
O

Tropinona
Entre 1920 y 1945 se lograron síntesis de moléculas más complejas que se basaron en el conocimiento de reacciones para formar
moléculas políciclicas y en un planteamiento detallado que permitiera aplicar esos métodos.
Después de la 2da Guerra Mundial y hasta 1960 se pasó a otro nivel de sofisticación gracias a la formulación de los mecanismos de
las reacciones orgánicas, la introducción del análisis conformacional, el desarrollo de métodos espectroscópicos, el uso de
métodos cromatográficos de análisis y separación y el descubrimiento y aplicación de nuevos reactivos selectivos.
Muchas de estas síntesis que tenían 20 o más pasos fueron posibles gracias a la evaluación previa de cada paso basada en el
conocimiento de mecanismos de reacción, intermedios reactivos, efectos estéricos y electrónicos en la reactividad, efectos
conformacionales y estereoelectrónicos. A pesar de ello en esa época cada problema sintético se encaraba como un caso especial
y con un análisis individualizado.
Se hacía mucho uso de la intuición y no se aplicaban técnicas generales de solución de problemas, se insistía mucho que la síntesis
química se asemejaba más a un arte. Uno de los grandes representantes de esta corriente es el químico y premio Nóbel (1965)
R.B. Hoodward, por su aporte a la síntesis orgánica, con la síntesis de moléculas complejas como la quinina, el colesterol, etc.
“Una estructura conocida, pero aún no sintetizada es para el químico lo
que para otros hombres puede representar una montaña todavía no
escalada, un mar no surcado, un campo nunca cultivado o un planeta
aún no alcanzado”. R.B. Hoodward.
En cambio la metodología del Análisis Lógico, tiene como uno de sus propulsores y defensores a otro químico orgánico
contemporáneo. J.E. Corey, también premio Nobel por su aporte a la síntesis. La metodología supone la elección y aplicación de una
determinada estrategia como el empleo táctico de los diferentes recursos que la moderna química orgánica nos ofrece y
constituye “una metodología limitada únicamente por las fronteras de la química y el poder creador de la inteligencia humana”1

1 SERRATORA F. HEURISKÓ. Introducción a la Síntesis Orgánica. Pág. 37
W. Rivera M.
38
El punto central de esta metodología es un análisis racional y penetrante de la estructura molecular de la Molécula Objetivo (MOb) y
de las moléculas precursoras generadas en sentido antitético. La mejor aplicación se ha encontrado en una serie de Software
creados, para generar las diferentes rutas de síntesis.
“El químico sintético es más que un lógico y un estratega; es un
explorador fuertemente inclinado a especular, imaginar e incluso
crear”. E.J. Corey.
El método se conoce como el “método de las desconexiones” o el “método del sintón” y se basa en un nuevo paradigma de la
química orgánica, conocida como la RETROSÍNTESIS.
La mayoría de los químicos orgánicos, planean las síntesis, con un mínimo de análisis lógico, haciendo uso simultáneamente las
metodologías de la “asociación directa” y de “análisis lógico”, lo que origina consiguientemente la metodología de la “aproximación
intermedia”. Los métodos que mejor se conocen dentro de esta metodología y el paradigma retrosintético, son:
- El “árbol de síntesis” y
- Las “Hojas de síntesis”
Por ser esta sección sólo una introducción a la síntesis orgánica, limitaremos el estudio al método del árbol de síntesis.
2.2. METODOLOGÍAS EN LA ELABORACIÓN DE UN PLAN DE SÍNTESIS.
Un plan de síntesis para una molécula con cierta complejidad en su estructura, dentro el paradigma retrosintético y cualquiera sea
el método empleado para su diseño, toma en cuenta los siguientes elementos generales:
- En principio, uno debe conocer y familiarizarse con todo los detalles estructurales de la molécula objetivo (MOb).
- Cuando se trata de una sustancia natural, es necesario disponer de toda la información posible, sobre los antecedentes
químicos de la molécula y en consecuencia deducir sus probables propiedades, como también es imprescindible conocer
sus propiedades físicas.
- La “regla de oro” para elaborar un plan de síntesis, es proceder en sentido inverso (antitético) al que en la práctica se
seguirá en el laboratorio químico. Se empieza con la MOb y se hace una “degradación mental” de su estructura, lo que
genera una secuencia de moléculas precursoras que también son sometidos a similar análisis, hasta llegar a los
materiales de partida, que a su vez deben ser simples y fácilmente asequibles.
2.2.1. MÉTODO DEL ÁRBOL DE SÍNTESIS
La elaboración de un “árbol de síntesis” a base de generar moléculas intermedias o precursoras, paso a paso en dirección
antitética (retrosíntesis), es decir a partir de la molécula objetivo, constituye un método que puede comprenderse mejor al
considerar los siguientes principios generales de dicho proceso.
1. Comenzar con la estructura final (MOb). Partiendo de la estructura final, la molécula objetivo, se trabaja hacia atrás
(retrosíntesis) hasta lograr materias primas fácilmente accesibles. Si la materia prima de partida está especificada en el
problema de síntesis, esto tan sólo limita el número de posibles rutas sintéticas a ser encaradas.
2. Caracterización de la molécula objetivo (MOb). Al examinar la estructura de la molécula objetivo, es necesario
responder las siguientes interrogantes:
a. ¿Qué tipo de compuesto es?
b. ¿Qué grupo (s) funcional (es) contiene?
c. Cuál es la naturaleza del esqueleto carbonado?
d. ¿Tiene la molécula una cadena alquílica normal o con ramificaciones?
e. ¿Contiene anillos y son éstos cicloalquílicos o aromáticos?.
f. ¿La MOb tiene simetría real o potencial?
W. Rivera M.
39
3. El Grupo Funcional. Sobre el particular será también bueno responder a las siguientes interrogantes:
a. ¿Es conocida la reactividad, sensibilidad e inestabilidad de los grupos funcionales que posee la MOb?
b. ¿Qué métodos generales se tiene disponibles para su preparación?
c. ¿Cuál de ellos es aplicable al grupo funcional específico de la molécula problema?
4. Aspectos estereoquímicos. Se analizará en la MOb, preferentemente:
a. Centros de quiralidad
b. Conformación y configuración de anillos
c. Efectos de proximidad entre grupos
5. El esqueleto carbonado. El principal problema en la mayoría de las síntesis orgánicas es la construcción del esqueleto
carbonado. El intercambio de grupos funcionales (IGFs) a menudo es simple de hacer, como por ejemplo, cetona a alcohol,
aldehído a ácido ó alcohol a bromuro. Las preguntas que se hace con respecto a la construcción de enlaces C-C se
relacionan con las que ya se han planteado a propósito del grupo funcional.
a. ¿Algunos de los métodos disponibles para formar grupos funcionales, son aplicables para generar enlaces C-
C?.. Si es así.
b. ¿Es compatible el método con el esqueleto carbonado específico de la molécula objetivo?. Si no lo es.
c. ¿Hay un procedimiento para formar una cadena carbonada que produzca una función convertible en la
requerida?
6. Moléculas Precursoras (MP)
El análisis de la estructura de la molécula problema y la consideración de las
preguntas planteadas en las etapas 1) a 5), dará origen a dos posibles tipos de
moléculas precursoras. Uno de ellos es un grupo funcional equivalente al de la
estructura final.
El otro es un conjunto de compuestos con menos átomos de carbono que la
molécula objetivo. Cuando se juntan estos últimos, se logra la cadena
carbonada final.
La generación de cualquiera de estos tipos de molécula precursora, debe
resultar una simplificación del problema.
En general, si una ruta proyectada conduce a precursores más difíciles de
sintetizar que el problema mismo (objetivo) debe buscarse otro camino
MOb
MP MP
MP MP
MP MP
MP MP MP MP MP MP MP MP
Materi ales de partida asequi bles

ARBOL DE SÍNTESIS
Sintetizar el 2,3-dimetil-2-penteno (MOb 01), partiendo de materiales simples con no más de dos átomos de carbono, como por
ejemplo, haluro de alquilo, formaldehído, ácido acético, etc.
Solución
Analizando en sentido retrosintético, se concluye que la MOb.01, es un alqueno no simétrico. Recuérdese que los mejores sustratos
o precursores de los alquenos son los alcoholes o haluros de alquilo, que por reacciones de eliminación forman el alqueno
correspondiente. Por lo tanto una buena molécula precursora (o mejor sustrato) de la MOb 01, será el 2,3-dimetil-3-pentanol, que
tratado con ácido sulfúrico concentrado, producirá la MOb 01.
Este alcohol puedo haber sido preparado a partir de otras moléculas precursoras como son la 2-butanona y un reactivo de
Grignard, bromuro de isopropil magnesio, que se obtiene a partir del bromuro de isopropilo con Mg metálico.
W. Rivera M.
40

El bromuro requerido, se prepara a partir del alcohol isopropílico y
tribromuro de fósforo.
La cetona a su vez, se prepara a partir de la oxidación del precursor
2-butanol, el cual es también preparado a través de una reacción de
Grignard bromuro de etil magnesio con el acetaldehído.
El Grignard es consecuencia de la reacción del bromuro de etilo con
Mg metálico en éter seco. Se llega al Grignard a través del bromuro de
etilo.
Se ha recurrido a la reacción de Grignard, por el nivel de conocimiento
sobre las reacciones orgánicas, hasta el momento abarcado.
Desde luego que existen otras rutas, en función de las reacciones a
ser utilizadas.
O H
H
2
SO
4
80%
O Mg
Br
2) H
3
O
+
Br
Mg
éter seco
OH
PBr
3
CH
3
MgBr
2) H
3
O
+
CH
3
CHO
OH
CrO
3
/H
2
SO
4
CH
3
CH
2
MgBr
CH
3
CHO
2) H
3
O
+
CH
3
Br Mg
éter seco
Mg CH
3
CH
2
Br
éter seco
(MOb 01)

2.3. EJEMPLOS DE SÍNTESIS POR EL MÉTODO DEL “ÁRBOL DE SÍNTESIS”
Partiendo de materiales simples y los reactivos necesarios, proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:
MOb02. N-Hexanol
La MOb 02, es un alcohol primario, cuya cadena carbonada no presenta ramificaciones. Por lo tanto, la estrategia se reduce en
buscar reacciones que permitan hacer crecer la cadena en un buen número de átomos de carbono. No es aconsejable que el
crecimiento de la cadena sea de uno en uno, ya que dicho camino conduciría a un plan de síntesis con muchas etapas,
consiguientemente un bajo rendimiento.
En tal virtud, la apertura de anillos epóxido
por un compuesto de Grignard se puede
adecuar a este propósito; como también se
puede combinar con la síntesis acetilénica
(utilización de derivados del acetiluro de
sodio y posterior saturación del triple
enlace).
El epóxido necesario para que se combine
con el Grignard se prepara a partir de un
alqueno y un ácido perácido.
Así, se llega a deducir el presente plan de
síntesis, donde los materiales de partida
pueden ser el acetileno y el etanol.
OH
O
Mg
Br
2) H
3
O
+
CH
2
=CH
2
MCPBA
H
2
/cat. Lindl ar
Mg
Br
éter seco
OH
PBr
3
O
CH
3
CH
2
MgBr
2) H
3
O
+
CH
3
CH
2
Br
Mg
éter seco
CH
3
CH
2
OH PBr
3
(MOb 02)


W. Rivera M.
41
MOb 03. 7-metil-3-penteno
La MOb 03, es un alqueno no simétrico.
La mejor opción para generar una molécula precursora es
recurrir a la síntesis acetilénica, es decir considerar al
alqueno, como un producto de una hidrogenación parcial del
triple enlace del alquino, para ello la mejor opción es la
utilización del catalizador de Lindlar.
Posteriormente se hace reaccionar los haluros de alquilo
respectivos con los acetiluros de sodio que se forman con la
sodamida.
Nuevamente encontramos como molécula intermedia
precursora un alcohol, que requiere ser preparado por
apertura de epóxido.
Los materiales de partida son el acetileno y el acetaldehído
H
2
/cat. Li ndlar
CH
3
CH
2
Br
CNa
NaNH
2
CNa
Br
OH
PBr
3
O
Mg Br
2) H
3
O
+
Br
Mg
éter seco
OH
PBr
3
CH
3
CHO
CH
3
MgBr
2) H
3
O
+
(MOb 03)

MOb 04. Hexanodial
El Hexanodial, es una molécula simétrica y la
extensión de la cadena, sugiere que la misma sea
producto de la apertura de un anillo de seis
miembros. Adicionalmente el grupo formilo del
aldehído es muy reactivo y tendrá que haberse
formado el mismo también de manera preferente
en la última etapa de la ruta de síntesis.
Estas consideraciones, permiten proponer como
molécula precursora de la MOb. Un cicloalqueno,
que por una ozonólisis reductiva, formará el
hexanodial.
El ciclohexeno, puede ser preparado por
diferentes vía, se indican dos alternativas. La
alternativa que se reduce al etanal (acetaldehído)
como material de partida es la que se aproxima
mejor a un material de partida simple y asequible
OHC
CHO
O
3
/Zn, H
2
O
Cl
KOH/cal or
Cl
2
/hv
hv
Br
Br
KOH/cal or
Br
2
/CCl
4
OH
H
2
SO
4
con
CH
3
CHO
CH
3
CH
2
MgBr
2) H
3
O
+
mayori tario
(MOb 04)

MOb 05. 4-metoxi-1, 2- pentanodiol
La MOb 05. es polifuncional presenta un diol
y un grupo éter, que también es portador de
un grupo alcohol. No es posible pensar en
formar el grupo éter selectivamente frente a
los otros alcoholes. Pero si es posible
formar un diol estando presente un grupo
éter como protector de otro grupo –OH en la
MOb.
Por lo tanto es correcto proponer como
molécula precursora el 4-metoxi-1-penteno,
que por hidroxilación con tetróxido de osmio,
seguido de acidificación forma el diol
correspondiente, sin afectar al grupo éter.
OH
O H
OCH
3
OCH
3
OsO
4
/NaHSO
3
O H
(Me)
2
SO
4
CH
3
CHO
2) H
3
O
+
Mg
Br
Mg/eter seco
Br
NBS
CH
3
CHO
Ph
3
P=CH
2
(MOb 05)

Este grupo puede formarse estando presente un doble enlace, a través de la metilación con
sulfato de dimetilo, como se señala en el árbol de síntesis
W. Rivera M.
42
2.4. SIMETRIA, SELECTIVIDAD Y CONTROL
Además de los principios generales anteriormente estudiados, son de extraordinaria importancia otros tres principios sintéticos
más, que permiten tomar decisiones para seleccionar una u otra ruta de síntesis, principalmente cuando la molécula objetivo (MOb)
presenta dos o más grupos funcionales.
Una síntesis racional y exitosa de un compuesto polifuncional debe emplear uno o más de los principios de síntesis siguientes:
simetría, selectividad y control.
2.4.1. SIMETRÍA
Cuando la molécula a sintetizarse presenta en su estructura una simetría real o potencial (ejes de simetría o planos de simetría),
su síntesis se facilita, pues si se tiene por ejemplo grupos funcionales idénticos en posiciones simétricas en la estructura de la
molécula, los mismos pueden ser generados simultáneamente, es decir al mismo tiempo, a través de una misma operación o
reacción determinada.
Ejemplo: MOb 06. ¿Cómo se puede efectuar la transformación siguiente?:
CH
2
=CH
2
HOOCCH
2
CH
2
COOH

Solución:
La MOb 06 es un ácido dicarboxílico que
presenta una simetría en la posición de los
dos grupos carboxílicos, por lo que será
necesario pensar en una operación que
genere simultáneamente ambos grupos.
Ello se consigue por la hidrólisis del grupo
HOOCCH
2
CH
2
COOH
H
3
O
+
/cal or
NCCH
2
CH
2
CN
2NaCN
BrCH
2
CH
2
Br
Br
2
/CCl
4
CH
2
=CH
2
(MOb 06)

–CN.: Como se ilustra con la secuencia de reacciones en el árbol de síntesis descrito.
2.4.2. SELECTIVIDAD
La mayoría de los compuestos orgánicos contienen más de un grupo funcional y cada grupo funcional presenta una reactividad
característica. Por lo tanto, a veces hay que predecir qué grupo funcional va a reaccionar, dónde y cómo lo va a hacer. Conocer la
respuesta a estas preguntas es lo que nos permitirá conseguir selectividad en la síntesis.
Hay diferentes tipos de selectividad, las más frecuentes son: quimioselectividad, regioselectividad y estereoselectividad.
Quimioselectividad: qué grupo funcional reacciona
Regioselectividad: dónde reacciona
Estereoselectividad: cómo reacciona (estereoquímica de los productos)
En general se debe planear la síntesis de una molécula de modo de evitar que se generen grupos de idéntica reactividad que deban
reaccionar en forma diferente en las etapas siguientes
Quimioselectividad. Diferenciar entre grupos funcionales con reactividad química idéntica o similar
Se habla de quimioselectividad cuando en una reacción un grupo funcional reacciona en presencia de otros grupos funcionales
similares o iguales que se mantienen inalterados. En este caso se dice que la reacción es quimioselectiva y el reactivo
quimioselectivo.
El borohidruro de sodio, es un reductor que no ataca a dobles o triples enlaces y
tampoco lo hace con el grupo carbonilo derivado de ácidos carboxílicos. En cambio sí
reacciona con el carbonilo de aldehídos y cetonas. Mientras que un reductor más
potente como el LiAlH
4
reduciría ambos grupos carbonílicos y no así el doble enlace
O
COOEt
O H
COOEt
NaBH
4

W. Rivera M.
43
También, se puede aplicar el término quimioselectividad, cuando un grupo funcional en una molécula determinada reacciona de
forma selectiva o diferente frente a distintos reactivos o condiciones de reacción.
Cuando dos dobles enlaces de un dieno difieren en su grado de sustitución, el
más sustituido reaccionará mucho más rápidamente con un peroxiácido.
PhCOOOH
1 equiv
O

Regioselectividad. Diferenciar entre posiciones o regiones de una molécula con reactividad similar que darán lugar a isómeros
estructurales.
Una reacción que puede dar lugar a diversos productos que son isómeros estructurales (o regioisomeros) será regioselectiva si
da lugar casi exclusivamente a un único producto. Una reacción se dice que es regioespecífica cuando potencialmente puede dar
lugar a dos o más isómeros constitucionales pero da preferentemente uno. En general es un factor que puede controlarse por una
elección cuidadosa de reactivos y condiciones.
Para ilustrar esta definición véase por ejemplo la bromación de
alcoholes arílicos. Cuando el 3-butenol se trata con ácido
bromhídrico conduce a una mezcla de bromuros en el que el
mayoritario es el que resulta del ataque del ión bromonio a la
posición menos impedida estéricamente.
O H
OH
2
CH
2
Br
Br
HBr
Br Br
20% 80%

Estereoselectividad. Se refiere a la obtención preponderante de un estereoisómero frente a otro.
Una reacción estereoselectiva es aquella que pudiendo transcurrir a través de diferentes mecanismos lo hace preferentemente a
través de uno de ellos obteniéndose así, un estereoisómero del producto de forma mayoritaria.
La hidrogenación de alquinos en presencia de un catalizador envenenado conduce únicamente al alqueno Z, mientras que la
reducción con metales en amoníaco líquido conduce al alqueno E. en consecuencia ambos procesos son estereoselectivos.
OCH
3
O
O
OCH
3
O O
H
H
H
2
Pd-BaSO
4
/quinol ina
Z

Na
NH
3
l íqui do
H
H
E

Obsérvese en el primero de los ejemplos que además, el proceso de reducción del triple enlace es quimioselectivo respecto a la
cetona, el éster y el doble enlace del producto final. Además, el estereoisómero que se obtiene depende de la estereoisomería del
material de partida. Todas las reacciones estereoespecíficas son estereoselectivas pero la inversa no es cierta.
Una reacción realizada sobre un compuesto que no tiene estereoisómeros puede ser estereoselectiva pero NO estereoespecífica.
Ejemplo:
H H
H
2
/cat.Li ndlar

Estereoselectiva pero NO estereoespecífica
Si los estereoisómeros resultantes son diastereómeros se habla de diastereoselectividad y si son enantiómeros de
enantioselectividad, Un ejemplo de reducción enantioselectiva muy bien estudiado es la hidrogenación en presencia de un
catalizador quiral "La síntesis asimétrica del analgésico napoxeno implica una reducción de un doble enlace en atmósfera de
hidrógeno y en presencia de un catalizador quiral
W. Rivera M.
44
MeO
MeO
H
H
2
((S)-BINAP)Ru(AcO)
2

2.4.3. CONTROL
El contro| en síntesis orgánica es una operación sintética que puede englobar o considerar también a los aspectos de simetría y
selectividad. Sin embargo este término se ha reducido en la química orgánica, más a una serie de operaciones, que demandan del
químico, ciertas habilidades cognitivas y destrezas similares a las artísticas, para la construcción de las moléculas orgánicas.
“El constructor civil, hace de sus materiales de construcción edificaciones que maravillan a
la humanidad. El químico hace de las moléculas y los átomos (materiales de partida),
moléculas (polímeros, fármacos, piezas para sustituir órganos en el cuerpo humanos, etc.)
que también maravillan al mundo”, W. Rivera
Esta serie de operaciones de control en síntesis, pueden clasificarse del siguiente modo:
- Protección y/o desprotección
- Activación y/o desactivación molecular
2.4.4. PROTECCIÓN
En el diseño de una síntesis de una molécula con varios grupos funcionales, es muy común que un reactivo que produce una
transformación sobre un grupo funcional afecte también a otro grupo en otra parte de la molécula. En los casos en que no se
puede lograr una quimioselectividad adecuada, el grupo que debe permanecer inalterado se protege convirtiéndolo temporalmente
en una funcionalidad inerte a las condiciones de la reacción.
La operación de protección, requiere del siguiente procedimiento:
- Proteger el grupo o los grupos funcionales más reactivos
- Efectuar la reacción sobre el grupo funcional requerido
- Desproteger el grupo funcional, sometido a protección
Esa protección debe satisfacer los siguientes requisitos básicos:
- La reacción debe se tener buen rendimiento y ser quimioselectiva
- El nuevo grupo funcional debe ser estable en las condiciones de la reacción del grupo que reaccionará
- La funcionalidad introducida no debe agregar centros quirales a la molécula que puedan generar diasterómeros
- El grupo funcional original debe poder regenerarse con buen rendimiento y sin afectar al resto de la molécula
No existe en la práctica un grupo protector ideal para cada funcionalidad, si existe una gran batería de protectores posibles cada
uno de los cuales cumple las condiciones anteriores en determinadas circunstancias. Una lista muy breve se recoge en la tabla 1:
El uso de protectores debe reducirse al mínimo indispensable y su elección debe ser tal que no se requiera reemplazarlos a lo
largo de la síntesis ya que los pasos de introducción y remoción (desprotección) suman costo y trabajo a la síntesis y disminuyen
el rendimiento.
Ejemplo.
O
COOMe
OH OH
COOMe
O O
2 CH
3
MgBr
O O
O H
H
3
O
+
O
OH

Se ha protegido el grupo cetónico de la molécula transformándolo en un cetal cíclico, con un etanodiol en medio ligeramente ácido,
posteriormente se ha hecho reaccionar esta molécula con dos moles del bromuro de fenil magnesio, que actúa sobre el grupo
éster, para transformarlo en alcohol. Finalmente se hidroliza el cetal cíclico para regenerar la cetona.
W. Rivera M.
45
Tabla 1 : Grupos Protectores más comunes
Grupo
Forma de
protección
(GP)
Operación de
síntesis
Eliminación El GP resiste a; El GP reacciona con:
Aldehído
Cetona
Acetal
RCH(OR‟)
2

R‟OH/H
+
H
2
O, H
+

Bases, nucleófilos
Oxidantes, reductores
Electrófilo, ácidos
Ácidos
(Ar)RCOOH
Ésteres
(Ar)RCOOMe‟
(AR)RCOOEt
(Ar)RCOOBn
(Ar)RCOOt-Bu
Anión:
(Ar)RCOO-

CH
2
N
2

EtOH, H
+

BnOH, H
+
t-BuOH, H
+


base

H
2
O, OH
-

H
2
, o HBr
H
+
H
+


ácido
Ácidos y bases débiles
Electrófilos




Nucleófilos
Bases fuertes,
nucleófilos,
agentes reductores



Electrófilos
Alcohol

ROH
Acetales: THP DHP, H
+
H
2
O, H
+
Nucleófilos, bases, agentes
reductores
Electrófilos, ácidos
éteres:
ROBn
ROTr

BnBr, NaH
TrCl, base

H
2
o HBr
H
2
O, H
+

Ácidos y bases, oxidantes
Reductores, nucleófilos,
Electrófilos débiles
HX (X= nucleófilo)

ácidos
Sililéteres:
TES
TBDMS
TBDPS

TESCl
TBDMSCl
TBDPSCl

F, o H
2
O, H
+




Bases, oxidantes, Nucleófilos



Ácidos


Ésteres:
R‟COOR

R‟COCl, piridina
H
2
O, H
+
o H
2
O,
OH
-


Electrófilos, agentes oxidantes
Ácidos, bases y
nucleófilos
Dioles Acetales Bases, nucleófilos
Oxidantes, reductores

Tioles Tioésteres Electrófilos

Aminas
(Ar)RNH
2

Amidas:
R‟CONHR
Uretanos:
R‟OCONHR
R‟COCl, base


R‟OCOCl, base
H
2
O, OH
-
o H
2
O,
H
+


Si R‟= Bn:
H
2
, cat, o HBr
Si R‟ = t-Bu:
H
2
O, H
+

Electrófilos


Electrófilos, agentes oxidantes






Base, nucleófilos


PROTECCIÓN DE ALDEHÍDOS Y CETONAS
Una forma de protección de las cetonas y los aldehídos es su conversión en acetales.
R
2
R
1
O
+
2 R'OH
H
+
R
1
R
2
OR' R'O
+
O H
2
acetal

Los acetales se pueden desproteger en condiciones suaves mediante reacciones de hidrólisis ácida. En la reducción de un
cetoéster a cetoalcohol. La protección de la cetona en forma de acetal es muy conveniente porque el acetal resiste las condiciones
reductoras en que se emplearán en la conversión del grupo éster en grupo hidroxilo. En el siguiente esquema se da la secuencia de
síntesis completa que permite conseguir la reducción del éster sin afectar a la cetona:
W. Rivera M.
46
OH OH
H
+
COOEt
O
COOEt
O O
Li AlH
4
/THF
CH
2
OH
O O H
3
O
+
CH
2
OH
O

En la primera etapa la cetona se convierte en un acetal cíclico por reacción con etilenglicol en presencia de un catalizador ácido.
En la segunda etapa se reduce el éster con LiAlH4. Este reactivo no ataca al acetal. Finalmente, en la tercera etapa el alcohol-acetal
se trata en medio ácido acuoso. En estas condiciones el acetal resulta hidrolizado regenerándose el grupo carbonilo cetónico. Cada
una de las tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la reacción preferente de un grupo funcional
en presencia de otro.
PROTECCIÓN DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
a) ésteres de etilo y metilo
La forma de protección más corriente de los ácidos carboxílicos es
su conversión en ésteres. Los ésteres más empleados son los de
etilo y metilo que pueden obtenerse fácilmente mediante la reacción
de esterificación de Fischer.
OH R
1
O
+
R'OH
H
+
OR' R
1
O
+
O H
2
éster


La desprotección se lleva a cabo mediante la hidrólisis ácida o básica (saponificación)
del grupo éster.
R OH
O
R OR'
O
ác. carboxíli co éster
H
2
O, H
+
(ó H
2
O, OH-)

b) ésteres de bencilo
La desprotección de ésteres de etilo o metilo puede ser problemática en sistemas polifuncionales debido a la elevada acidez o
basicidad que se debe emplear en el proceso de hidrólisis. Por ello se emplean otro tipo de ésteres que permiten efectuar la etapa
de desprotección en condiciones neutras o de baja acidez,
Los ésteres de bencilo se pueden desproteger mediante hidrogenólisis
(ruptura de enlaces por H
2
) del enlace C-O, a temperatura ambiente y en
condiciones neutras.
R OH
O
R O
O
ác. carboxíli co éster de bencil o
+
H
2
Pd/C
+
tolueno

c) ésteres de t-butilo
Los ésteres de t-butilo se pueden hidrolizar fácilmente a los
correspondientes ácidos carboxílicos, en condiciones suaves de
acidez y temperatura ambiente, debido a la fácil formación del
carbocatión t-butilo.
R O
O
ác. carboxíli co
+ +
O H
2
R O
O
H OH
éster de t-buti lo t-butanol

PROTECCIÓN DE ALCOHOLES
a) como acetales
El DHP (dihidropirano) se emplea para la conversión de alcoholes
en acetales mixtos.
Como el alcohol se convierte en acetal, la desprotección se
efectúa mediante hidrólisis ácida.
R OH
+
O
O RO
RO THP
al cohol di hidropirano (DHP)
acetal

W. Rivera M.
47
b) como éteres de bencilo
Puesto que los éteres son uno de los grupos funcionales menos reactivos no es de extrañar que muchos de ellos se empleen como
grupos protectores. Sin embargo, la inercia química de los éteres es un inconveniente a la hora de utilizarlos como grupos
protectores porque la etapa de desprotección obliga, en muchos casos a la utilización de condiciones de reacción muy drásticas.
Es por ello que, en la práctica, el número de tipos de éter que se
emplean como protectores de alcoholes se ve notablemente reducido.
Uno de los éteres más empleados en el proceso de protección de
alcoholes es el bencil éter (ROBn). La etapa de protección se consigue
por la ionización previa del alcohol, por ejemplo con NaH, seguida de
ataque SN2 del alcóxido generado sobre bromuro o cloruro de bencilo.
R OH + NaH RO Na +
H
2
RO Na +
Br
R O
SN
2
+ NaBr
bencil éter (ROBn)


Los bencil éteres son muy populares entre los químicos orgánicos de síntesis
porque conjugan una gran facilidad de introducción, una gran inercia química, y
una gran quimioselectividad en la etapa de desprotección. La desprotección se
efectúa en condiciones neutras y a temperatura ambiente, mediante una
reacción de hidrogenólisis.
R OH
R O
+
benci l éter (ROBn)
+
H
2
Pd/C
al cohol tolueno

c) como tritil éteres
Los tritil éteres, o éteres de trifenil metano, se emplean para la protección quimioselectiva de hidroxilos primarios. Los grupos
hidroxilo secundario y terciario, al estar estéricamente más impedidos que los primarios, no forman éteres de tritilo porque el
cloruro de trifenilmetilo (cloruro de tritilo) es un reactivo muy voluminoso.
Los éteres de trifenilmetano (éteres de tritilo) se
obtienen mediante la reacción de alcoholes primarios
con el cloruro de tritilo en presencia de una base
nitrogenada terciaria no nucleofílica, como la piridina.
La misión de la base es neutralizar el HCl que se genera
en la reacción.
R OH
+
al cohol
Cl
Ph
Ph Ph
N
O
Ph
Ph Ph
R
+
N
+
H
Cl
cloruro de tritil o tri ti l éter (ROTr)


La desprotección de este tipo de éteres se consigue mediante una
hidrólisis ácida suave. Los productos son dos alcoholes
R OH
+
al cohol
O
Ph
Ph Ph
R
+
tri ti l éter (ROTr)
H
+ H
2
O
Ph
Ph Ph
O H

c) como silil éteres
Los silil éteres se obtienen por reacción de los alcoholes con cloruros
de sililo. Como el cloruro de trietilsililo (Et
3
SiCl), el cloruro de t-
butildimetilsililo (t-BuMe
2
SiCl) o el cloruro de t-butildifenilsililo (t-
BuPh
2
SiCl). La síntesis de estos éteres se efectúa en presencia de una
base no nucleofílica para neutralizar el HCl que genera la reacción
R OH
+
al cohol
Cl Si
Et
Et Et
N
N
+
H
Cl
cloruro de tri etil si li lo
O Si
Et
Et Et
R
+
TES éter (ROTES)

R OH
+
al cohol
Cl Si
N
N
+
H
Cl
O Si R +
cloruro de t-butil dimeti lsi li lo TBDMS éter (ROTBDMS)

R OH
+
al cohol
Cl Si
Ph
Ph
N
N
+
H
Cl
O Si
Ph
Ph
R +
cloruro de t-buti ldi feni lsi li lo TBDPS éter (ROTBDPS)

W. Rivera M.
48
Los silil éteres se pueden desproteger de forma altamente
quimioselectiva mediante la reacción con sales que
contengan el anión fluoruro. Esta desprotección se basa en la
fortaleza del enlace Si-F, uno de los enlaces covalentes más
fuertes que existen, que impulsa la reacción hacia la
formación del correspondiente fluorosilano.
R OH
+
al cohol
O Si
Ph
Ph
R
+
TBDPS éter (ROTBDPS)
F M
RO M
F Si
Ph
Ph
al cóxi do
RO M +
O H
2
H
+
+
M OH

El otro producto de esta reacción es una sal del anión alcóxido (RO
-
M
+
). Para obtener el alcohol se procede a efectuar una etapa de
hidrólisis para provocar la protonación del anión alcóxido.
El tamaño de los tres reactivos de sililación , aumenta en el siguiente orden:
Et
3
SiCl < t-Bu(CH
3
)
2
SuCl < t-Bu(Ph
2
)SiCl

Aumenta el tamaño del reactivo de sililación
d) protección como ésteres
Los alcoholes también se pueden proteger mediante
su conversión en ésteres. Uno de los ésteres más
comunes en la estrategia de protección-
desprotección de alcoholes es el éster de ácido
acético (acetatos)
R OH
+
al cohol
+
O
O O
O
O
R
N
N
+
NH
2
CH
3
COO
anhi dri do acéti co
acetato

PROTECCIÓN DE AMINAS
El par electrónico libre situado sobre el átomo de nitrógeno de las aminas es el responsable de la nucleofilia y de la basicidad de
éstas. La forma evidente de ocultar las propiedades básicas y nucleofílicas de las aminas es su conversión en compuestos en os
que el par electrónico del nitrógeno esté conjugado con un grupo electrón-atrayente.
La conversión de aminas en amidas puede ser una
buena solución para la protección de los grupos amino
porque la deslocalización de la densidad electrónica
asociada al átomo de nitrógeno disminuye la basicidad
y la nucleofilia de este par electrónico.
R NH
2
+
amina
Cl
R
1
O
R
NH
R
1
O
R
N
+
R
1
O
H
base
amida

Esta protección tiene un inconveniente: la etapa de desprotección. Las amidas son poco reactivas y la hidrólisis del grupo amida
hay que efectuarla en condiciones de alta basicidad (o acidez) y temperatura que puede afectar a otros grupos funcionales
presentes en la estructura. Por ello, las aminas se suelen proteger en forma de uretanos y no de amidas. En los uretanos la
densidad electrónica del átomo de nitrógeno también está disminuida por conjugación con un grupo carbonilo. La ventaja de estos
protectores es que pueden eliminarse en condiciones suaves y muy quimioselectivas.
Uno de los reactivos empleados en la protección de aminas en forma de uretanos es el cloruro de t-butiloxicarbonilo. Los uretanos
obtenidos con este reactivo se abrevian como RNHBoc
R NH
2
+
amina
Cl O
O
R
NH
O
O
R
N
+
O
O
H
base
cloruro de t-buti loxi carboni lo
uretano (RNHBoc)

La reacción de los RNHBoc con ácidos acuosos, en condiciones suaves de acidez y temperatura, genera un ácido carbámico que es
inestable y se descarboxila in situ dando lugar a la amina libre.
W. Rivera M.
49
Otro tipo de uretanos empleados en la protección de aminas son los que se obtienen en la reacción con cloruro de
benciloxicarbonilo. Las aminas (RNH
2
) protegidas como uretanos de benciloxicarbonilo se abrevian como RNHCBz
NH
2
+
Cl O Ph
O
R
NH O Ph
O
base
amina
cloruro de bencil oxicarboni lo
uretano (RNHCBz)

Estos uretanos se desprotegen en condiciones neutras mediante una reacción de hidrogenólisis.
Desprotección de N-CBz derivados:
1º. Generación del ácido carbámico por hidrogenólisis

Ph CH
3
R
NH
O
Ph
O
uretano (RNHCBz)
H
2
, Pd/C
R
NH
O
H
O
+
ácido carbámico
tolueno


2º. Descarboxilación espontánea del ácido carbámico

R
NH O
H
O
ácido carbámi co
N H
R
H
+
O C O
amina

2. 4.5. ACTIVACIÓN DESACTIVACIÓN
Muchas veces es necesario activar una parte de una molécula para que la reacción ocurra preferentemente en ese lugar o
sencillamente es necesario desactivar un grupo activante, para disminuir la reactividad de la molécula. Esto puede observarse en
los siguientes ejemplos.
a) Cuando se pretende obtener la orto nitroanilina a partir de la anilina, una nitración directa de la misma, proporcionaría
una mezcla de isómeros orto y para anilinas, debido a que el grupo –NH
2
es activante de la molécula de benceno para las
sustituciones electrofílicas. De manera que la estrategia debe contemplar una necesaria disminución del poder activante
del grupo amino, lo que se consigue transformándolo en un grupo amida, con la ácido acético o anhídrido acético.. Se
forma la acetanilida.
El nuevo grupo sigue siendo orientador orto para, preferentemente para, debido a que por ser voluminoso el grupo amida,
se origina un efecto estérico, que impide a que cualquier electrófilo pueda aproximarse exitosamente a la posición orto
del anillo bencénico, estando libre la posición para.
NH
2
CH
3
COOH
gl aci al
NHCOCH
3
ani li na acetani li da
H
2
SO
4
conc.
NHCOCH
3
SO
3
H
mayoritari o
HNO
3
H
2
SO
4
NHCOCH
3
SO
3
H
NO
2
H
2
SO
4
(1:1)
NH
2
NO
2
o-nitroani li na

Esto se puede aprovechar para sulfonar la acetanilida, obtener el isómero mayoritario para-sulfo-acetanilida, que luego
es sometida a nitración, que luego por hidrólisis ácida del grupo amida y del grupo sulfónico, se libera la orto nitro anilina
solicitada.
b) Frecuentemente se requiere que los carbono alfa de un compuesto carbonílico, por ejemplo una cetona, se transformen
en buen nucleófilo, para participar de reacciones con altos rendimientos, esto se puede lograr de las dos maneras
siguientes:
O
N
H
N
enamina


O
LDA
OLi
enol ato

W. Rivera M.
50
5. SÍNTESIS DE MOLÉCULAS POLIFUNCIONALES
Para la síntesis de moléculas polifuncionales, es necesario la aplicación de los principios generales y fundamentalmente los tres
principios que se acaban de explicar (simetría, selectividad y control), de acuerdo a las características la molécula objetivo que se
desee sintetizar.
MOb. 07. Proponer un plan de síntesis para el 2-metil-3-etil-2,6-hexanodiol.
OH
OH
(MOb 07)

Solución. LA MOb 7 es bifuncional y los grupos son hidroxílicos: uno terciario y otro primario. El esqueleto carbonado presenta dos
ramificaciones: un metilo y un etilo. Puesto que la molécula posee poca simetría, es improbable que ambos grupos puedan
introducirse simultáneamente.
Para empezar por el final, considérese cómo se podría intentar la introducción de una función, en presencia de la otra. En forma
arbitraria, inténtese introducir un grupo oxhidrilo primario en una molécula precursora que tenga el OH terciario. Para esto se
tiene dos posibilidades: Hidroboración/oxidación de una olefina terminal y adición de un reactivo de Grignard al formaldehído.
Br
OH
OH
1) BH
3
2) H
2
O
2
/-OH
1) Mg/éter
2) HCHO
3) H
3
O
+
OH
O H

Si se analiza con detenimiento, la segunda ruta es improbable, puesto
que es imposible formar un compuesto de Grignard del mismo ya que
el OH terciario es suficientemente ácido como para descomponer el
Grignard que estuviera formándose.
L La reacción de hidroboración/oxidación del primer camino
resulta ser un proceso selectivo: no afecta el grupo hidroxilo ya
existente en una molécula.
Se debe considerar ahora cómo formar el alcohol olefínico terciario requerido para la reacción de hidroboración. Puesto que este
alcohol también contiene dos funciones; nuevamente se debe considerar la introducción de un grupo funcional en presencia de
otro.
Los alcoholes terciarios se forman comúnmente por adición de un reactivo de
Grignard una cetona y el doble enlace no altera la reacción, siendo por lo tanto
también selectiva. De este modo, puede prepararse el alcohol partiendo de un
precursor cetónico no saturado.
OH
O
1) CH
3
MgBr
2) H
3
O
+

Ahora se puede centrar la atención en la construcción del esqueleto carbonado. Se puede recurrir para ello nuevamente a una
síntesis de Grignard; sin embargo se puede observar que el último precursor está estructuralmente relacionado con el éster
acetoacético ya que la estructura típicamente se puede obtener a partir del éster acetoacético o es una metil cetona o es un
producto de transformación de ella.

En consecuencia, se puede obtener el
compuesto intermedio por alquilización
del acetoacetato de etilo: primero con
bromuro de etilo y luego con bromuro
de alilo, para finalmente hidrolizar y
descarboxilar el producto, para generar
la MOb 7.

OH
OH
OH
1) BH
3
2) H
2
O
2
/-OH
O
1) CH
3
MgBr/THF
2) H
3
O
+
O
COOEt
1) H
3
O
+
2) calor/(-CO
2
)
COOEt
O
1) EtONa
2) CH
2
=CHCH
2
Br
CH
3
COCH
2
COOEt
1) EtONa
2) CH
3
CH
2
Br
(MOb 07)

W. Rivera M.
51
El bromuro de alilo se prepara de la siguiente manera:
CH
2
=CHCH
3
NBS
CH
2
=CHCH
2
Br NBS =
NBr
O
O


MOb 08. Las feromonas, son agentes químicos que utilizan los insectos para sus
comunicaciones. El atrayente sexual de la polilla tiene la siguiente estructura:
O
C C
H H
MOb 08

Proponer un plan de síntesis para la misma.
Solución:
El grupo funcional de la molécula es un epóxido, su esqueleto
carbonado tiene una sola ramificación: un grupo metilo. El epóxido
es un isómero geométrico del tipo cis.
Con estas consideraciones se puede mencionar a continuación, que
para la preparación de un grupo epóxido se dispone de los métodos
de la reacción de un alqueno con un perecido y un alqueno con
hipodromito seguido de la acción de una base hidróxilica .
Por otra parte, el isómero geométrico epóxido tiene que obtenerse
de su similar alqueno cis.
Entonces el alqueno precursor debe ser:
a)
C H
2
CH
2
RCO
3
H
O

b)
C H
2
CH
2
HOBr
O H
CH
3
Br
OH
O

C C
CH
3
C H
3
H
H
C H
3

La deshidratación de un alcohol, normalmente genera el alqueno trans, por lo que el precursor “no será” un alcohol y por lo tanto
debe desecharse esta posibilidad, por tal razón el método más adecuado para la formación del alqueno será una reducción parcial
de un compuesto acetilénico sustituido, es decir, un acetileno interno.
El plan de síntesis que se propone a continuación se basa en las consideraciones anteriormente descritas. Los compuestos (A) y
(B), deben ser todavía sintetizados a partir de moléculas más simples.
Las aplicaciones en los siguientes capítulos estarán centradas en las interrogantes: ¿cómo se justifica la siguiente
transformación?. ¿Cómo se sintetiza la siguiente molécula?. En la solución de ellos se irán ampliando más aspectos de la síntesis
orgánica
C C
H H
O
C C
(CH
2
)
7 (CH
2
)
3
H
H
C
6
H
5
COOOH
(CH
2
)
7
(CH
2
)
3
H
2
/Pd-BaSO
4
C CNa
(CH
2
)
3
CH
3
(CH
2
)
8
CH
2
Br (A)
(CH
2
)
4
C
NaNH
2
CNa
(CH
2
)
4
Br
(B)

W. Rivera M.
52
MOb 09. (1E,4E)-hepta-1,4-dienilcyclopentano
Proponer un plan de síntesis, a partir de materiales simples y los reactivos necesarios, para la siguiente molécula:
(MOb 09)

Solución.
Una adecuada combinación de la síntesis acetilénica y de Grignard, permite elaborar un plan de síntesis factible a partir del ciclopentanol y el
acetaldehído. Es necesario hacer notar que a esta altura de los conocimientos de las reacciones, no permite aún plantearse la preparación del
anillo de cinco miembros. Sin embargo se debe tener cuidado que el haluro que reacciona con el ión acetiluro deba ser necesariamente
primario, con los haluros secundarios y terciarios, la reacción que predomina es la de eliminación y no ocurre la sustitución.
Se aprovecha adecuadamente la bromación del sistema alílico que se forma con la succinimida, Los acetiluros también son nucleófilos que
pueden atacar un epóxido formando, luego de la hidrólisis ácida un alcohol.
CH
3
CH
2
Br
CNa
Li /NH
3
NaNH
2
CNa
Br
NBS
OH
POCl
3
CH
3
CHO
Mg
Br
2) H
3
O
+
Mg/THF
Br
PBr
3
OH
HCHO
MgBr
2) H
3
O
+
OH
1) HBr/refl ujo
2) Mg/éter seco
(MOb 09)


MOb. 10. ¿Cómo se efectúa la transformación siguiente?.
Utilice todos los reactivos necesarios con la finalidad de justificar la
transformación indicada.
esti reno

Solución:
La MOb 10, incrementa en un grupo metilo la cadena
alquílica del compuesto aromático.
El punto de instauración sugiere que el mismo puede
prepararse a partir de la deshidratación de un
alcohol. Esto permite pensar que el grupo metilo
proviene de un compuesto de Grignard, que a su vez
forma simultáneamente el alcohol.
OH
H
2
SO
4
conc.
CHO
1) CH
3
MgBr
2) H
3
O
+
OH
Py.CrO
3
.HCl
1) BH
3
2) H
2
O
2
, -OH
(MOb 10)

Esta reacción sólo podrá ocurrir si la molécula precursora es un aldehído, el cual a su vez es formado por la oxidación de un alcohol, con PCC.
El alcohol requerido puede formarse por hidroboración de la molécula de partida que es el estireno
W. Rivera M.
53
6. PROBLEMAS PROPUESTOS. Proponer un plan de síntesis para las moléculas que se indican:
a)
COOH
CH
3

b)
COOPh
CH
3
CH
3

c)
COOH
Et
Et

d)
N
+
N
H
O
O
O
CH
3
CH
3

e)
CHO

f)
O
CH
3
CH
2
Br
O

g)
Et
CH
3
COOH

h)
OHC

i)
OH
OH

j)
O
OEt
O

k)
O
CH
3
O

l)
O
CH
2









W. Rivera M.
54
CAPÍTULO 3
SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA
La sustitución electrofílica aromática es la reacción más importante de los compuestos aromáticos. Es posible introducir al anillo
muchos sustituyentes distintos por este proceso. Si se elige el reactivo apropiado pueden efectuarse reacciones de bromación,
cloración, nitración, sulfonación, alquilación y acilación, estas seis son reacciones directas, y a partir de ellas se pueden
introducir otros grupos.
En este capítulo se estudiará estas reacciones, más las que se puedan obtener a partir de ellas, como también la introducción de
un segundo sustituyente.
Como ya se tiene indicado, la reacción más importante de los compuestos
aromáticos es la sustitución electrofílica aromática (SE
Ar
). Es decir la
introducción de un electrófilo (E
+
), en el anillo bencénico.



Seleccionando las condiciones y los reactivos apropiados, el anillo
aromático se puede halogenar, nitrar, sulfonar, acilar y alquilar.
Todas estas reacciones y muchas otras proceden a través de un
mecanismo similar.


3.1. LA HALOGENACIÓN AROMÁTICA
El benceno es normalmente inerte en presencia de halógenos, debido a que los halógenos no son lo suficientemente electrófilos
para destruir su aromaticidad. Sin embargo, los halógenos pueden activarse mediante ácidos de Lewis como los haluros de hierro,
FeX
3
o de aluminio, AlX
3
, para dar electrófilos más potentes.
MECANISMO DE LA BROMACIÓN:
1) Activación del bromo por un ácido de Lewis (FeBr
3
)

2) Ataque electrófilo sobre el benceno por bromo activado

3) El FeBr
4
-
formado en la etapa anterior actúa ahora como base abstrayendo el protón del catión hexadienilo.

Br Br FeBr
3 Br Br FeBr
3 Br Br FeBr
3
H
+ Br Br FeBr
3
H
Br
+ FeBr
4
H
Br + FeBr
4
Br
+ HBr + FeBr
3
W. Rivera M.
55
En resumen, la halogenación del benceno se hace más exotérmica al pasar del I
2
(endotérmica) a F
2
(explosiva). Las cloraciones y
bromaciones se consiguen utilizando ácidos de Lewis como catalizadores que polarizan el enlace X-X y activan el halógeno
aumentando su poder electrófilo.
La dificultad termodinámica de la yodación puede
evitarse añadiendo una sal de plata a la mezcla de
nitración, que activa y elimina el producto (yoduro) de
la reacción por precipitación.

Para la fluoración del benceno puede emplearse la
reacción de Schiemann.

A su vez la sal de diazonio para la reacción de
Schiemann se prepara a partir de la anilina por
diazotación con nitrito de sodio en medio ácido:

3.2. LA NITRACIÓN AROMÁTICA
Los anillos aromáticos se pueden nitrar por reacción con una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico concentrado. Se piensa que
en ésta reacción el electrófilo es el ion nitronio, NO
2
+
, que se genera a partir del ácido nítrico por protonación y pérdida de agua.
MECANISMO DE LA NITRACIÓN
1) Activación del ácido nítrico por el ácido sulfúrico
(formación del ion nitronio)



2) Ataque nucleofílico sobre el ion nitronio y
estabilización de la carga positiva en el anillo
bencénico por resonancia

3) Abstracción del protón por parte de la base
conjugada del ácido sulfúrico.

La nitración de anillos aromáticos es una reacción de particular importancia, debido a que los nitroarenos que se producen pueden
reducirse con reactivos como hierro o cloruro estannoso para formar aninoarenos (derivados de la anilina).
3.3. LA SULFONACIÓN AROMÁTICA:
El ácido sulfúrico concentrado no reacciona con el benceno a temperatura ambiente excepto por protonación. Sin embargo, una
forma más reactiva, llamada “ácido sulfúrico fumante” da lugar a un ataque electrofílico por SO
3
. El ácido sulfúrico fumante
comercial se prepara por adición de aproximadamente un 8% de trióxido de azufre (SO
3
), a ácido sulfúrico concentrado. El
electrófilo reactivo es HSO
3
+
o SO
3
neutro, dependiendo de las condiciones de reacción.
MECANISMO DE LA SULFONACIÓN:

ácido bencensulfónico (95%)
H
+ I
2
I
+ AgI + HNO
3
AgNO
3
N
2
+
BF
4
-
A
F
+ N
2 + BF
3
NH
2
NaNO
2
HCl
N
2
+
Cl
-
HBF
4
N
2
+
BF
4
-
+ H OSO
3
H
HO N
O
O
H
2
O N
O
O
OSO
3
H +
H
2
O
(-)
NO
2
NO
2
H
+
H
NO
2
H
NO
2
OSO
3
H +
NO
2
+ H
2
SO
4
H
+
O
S
O
O
H
SO
3
SO
3
H
W. Rivera M.
56
La sulfonación es reversible, lo cual tiene utilidad sintética, debido a que el
sustituyente ácido sulfónico puede utilizarse como grupo protector para dirigir
una segunda sustitución en el anillo.

3.4. ALQUILACIÓN DE LOS ANILLOS AROMÁTICOS: REACCIÓN DE FRIEDEL-CRAFTS
En 1877, Charles Friedel y James Crafts descubrieron que los haloalcanos reaccionan con benceno en presencia de cloruro de
aluminio, para dar el producto de alquilación. La reacción de Friedel-Crafts es una sustitución electrofílica aromática en la cual el
anillo aromático ataca a un carbocatión electrofílico. El carbocatión se genera cuando el catalizador AlCl
3
ayuda al halogenuro de
alquilo a ionizarse, de forma muy similar a como el FeBr
3
cataliza las bromaciones aromáticas polarizando al bromo.
MECANISMO DE LA ALQUILACIÓN:
1) Activación del haloalcano



2) Ataque electrófilo



3) Pérdida del protón




Las alquilaciones de Friedel-Crafts intramoleculares pueden utilizarse
para la construcción de un nuevo anillo fusionado con el núcleo
bencénico.

Las alquilaciones de Friedel-Crafts además pueden llevarse a cabo con un alcohol o un alqueno en presencia de un ácido de Lewis,
tal como cloruro de aluminio anhidro, fluoruro de hidrógeno, trifluoruro de boro o cloruro de hierro (III).:

CH
2
OH
+
Ác. paratol uensulfónico
al c. bencíli co
di feni lmetano (78%)
+ H
2
O

Cada átomo de halógeno de un polihalogenuro reacciona con una molécula de hidrocarburo aromático de manera similar:
2
+ CH
2
Cl
2
Al Cl
3
, 45º C
Di feni lmetano (60%)
+ 3HCl

La autocondensación de dos moléculas de cloruro de bencilo da 9.10 dihidroantraceno, el cual puede oxidarse a antraceno:
CH
2
Cl
Cl H
2
C
+
Al Cl
3
[Ox]
Antraceno

El calentamiento prolongado de un alquilbenceno con un ácido de Lewis, da por resultado la eliminación del grupo alquilo y por
consiguiente la alquilación de Friedel – Crafts es reversible.
SO
3
H
H
2
O, H
2
SO
4
100 ºC
+ AlCl
3
R CH
2
X R CH
2
X AlCl
3
o
H
R CH
2
X AlCl
3
o
+
H
CH
2
R
+ AlCl
3
X
H
CH
2
R
+ AlCl
3
X
CH
2
R
+ HX + AlCl
3
Cl
AlCl
3
, CS
2
25 ºC, 72 h
+
HF
0ºC
W. Rivera M.
57
Si bien las alquilaciones de Friedel-Crafts son útiles en términos generales para la síntesis de alquilbencenos, están sujetas a
ciertas limitaciones. Una de ellas es que sólo se pueden usar halogenuros de alquilo, la reacción no funciona con halogenuros de
arilo y halogenuros vinílicos.
Halogenuros de arilo
Cl
NO HAY REACCIÓN¡¡¡
Cl

Halogenuros vinílicos
Una segunda limitación es que las reacciones de Friedel-Crafts no proceden con anillos aromáticos que estén sustituidos con
grupos que atraigan fuertemente a los electrones (desactivadores).
G
+
R-X
Al Cl
3
NO hay reacción


Donde:

G= -NR
3
, -NO
2
, -CN


Una tercera limitación es que estas reacciones son difíciles de detener en el
producto monosustituido, suelen dar el producto disustituido en para como
producto principal.

C(CH
3
)
3
C(CH
3
)
3
Al Cl
3
+
(CH
3
)
3
CCl +
C(CH
3
)
3

mayoritario
menor
Una limitación final a la reacción de Friedel-Crafts es la transposición del grupo alquilo que ocurre algunas veces durante la
reacción, en particular cuando se emplea un halogenuro de alquilo primario, con más de dos átomos de carbono en, su longitud.
CH
2
CH
2
CH
2
CH
3 CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
Cl
Al Cl
3
, 0ºC
+
sec-butil benceno Butil benceno
(66%) (34%)
Benceno

La reacción de Friedel – Crafts, es excepcional en el
sentido de que si ocurre dialquilación, los dos grupos
se introducirán en meta cuando la temperatura sea
de 80º o mayor en presencia de un catalizador
enérgico, pero se introducirán en orto y para en
condiciones más suaves. Esto puede deberse a que el
isómero meta es el más estable y por lo tanto será el
producto favorecido con un control termodinámico.
C
2
H
5
C
2
H
5
C
2
H
5
C
2
H
5
C
2
H
5
C
2
H
5
C
2
H
5
C
2
H
5
C
2
H
5
H
5
C
2
+
C
2
H
5
Cl
BF
3
, 25º
C
2
H
5
Cl /BF
3
, 25º
+
Al Cl
3
, 80º
C
2
H
5
Cl /Al Cl
3
, 80º
Al Cl
3
, 80º, C
2
H
5
Cl
C
2
H
5
/AlCl
3
, 80º

El AlCl
3
es un catalizador más poderoso que el BF
3
, el FeCl
3
y el HF.
3.5. ACILACIÓN DE FRIEDEL-CRAFTS
La reacción consiste en la introducción del grupo acilo -COR, al anillo aromático para la obtención de cetonas, es una de las
reacciones de sustitución aromática más empleadas, la sustitución tiene lugar sin reagrupamientos.
Puesto que los grupos carbonilo se reducen con facilidad a grupos metileno por los métodos de Clemmensen y Wolf -Kischner, la
acilación seguida de reducción es un procedimiento excelente para introducir grupos alquilo en las cadenas laterales.
El mecanismo de la acilación de Friedel-Crafts es similar al de la alquilación. El electrófilo reactivo es un catión de acilo
estabilizado por resonancia, el cual se genera por reacción entre el cloruro de acilo y el AlCl
3
. A diferencia de las alquilaciones, las
acilaciones nunca proceden más de una vez en un anillo, debido a que el acilbenceno producido es siempre menos reactivo que el
material de partida no acilado.

W. Rivera M.
58
MECANISMO DE LA ACILACIÓN:

Ejemplos de acilación de Friedel –Crafts.
O
CH
2
COCl
+
Al Cl
3
, CS
2
Feni lbenci lcetona

+
CH
3
COCl
Al Cl
3
, Cl CH=CHCl
COCH
3
COOH
4-aceti lbi feni lo
Cl
2
/NaOH
(Reac. del Hal oformo)
ác. parafeni lbenzoi co (86%)

CH=CHC(CH
3
)
3
COCH
2
C(CH
3
)
3
COCH
2
C(CH
3
)
3
(CH
3
)
3
CCH
2
COCl
Al Cl
3
87%
1) Li AlH
4
2) H
3
O
+
I
2
(POCl
3
)
(piridi na)

O
furano
(C
6
H
5
CO)
2
O
H
3
PO
4 O
C
6
H
5
O
1)C
6
H
5
MgBr
2) H
3
O
+
O
(C
6
H
5
)
2
OH

Los anillos aromáticos con sustituyentes orientadores en posición meta no son lo suficientemente reactivos para sufrir acilaciones
directamente; por consiguiente, las cetonas meta-sustituidas se deben obtener por procedimientos indirectos:
COCH
3 COCH
3
N
2
+
Cl -
COCH
3
NO
2
1) SnCl
2
2) HNO
2
/HCl
HNO
3
/H
2
SO
4
0º C
COCH
3
CN
COCH
3
Cl
Cu
2
(CN)
2
Cu
2
Cl
2

Cuál es el plan de síntesis más adecuado, para preparar la 3,5-dibromoacetofenona (MOb 11), a partir del benceno?
MOb 11. El grupo metilcetónico es desactivante
del anillo bencénico, razón por la cual es
imposible introducir el Br en la molécula. Sin
embargo se puede en la molécula precursora,
hacer aparecer un grupo que pueda activar el
anillo bencénico aún estando el grupo cetónico
en ella. Ese grupo el amino, activante débil, que
por diazotación y reacción con el H
3
PO
2
,
prácticamente vuelve a alejarse del anillo
bencénico.
El grupo amino es orientador orto para, lo que
permite introducir el bromo en las posiciones
requeridas
Br Br
COCH
3
Br Br
COCH
3
NH
2
1) NaNO
2
/HCl
2) H
3
PO
2
COCH
3
NH
2
Br
2
/H
2
O COCH
3
NHCOCH
3
HCl /H
2
O/calor
NHCOCH
3
CH
3
COBr/AlBr
3
, CS
2
0º C
70%
NH
2
(CH
3
CO)
2
O
NO
2
Sn/HCl
HNO
3
/H
2
SO
4
(MOb 11)

R C Cl
O
+ AlCl
3 R C Cl
O
AlCl
3
R C O R C O
H
+ R C O
H
C
O
R
AlCl
4
C
R
O
+ HCl + AlCl
3
+ AlCl
4
Catión acílico
W. Rivera M.
59
No obstante recuerde que tampoco es posible acilar directamente la anilina, por lo que el grupo amino se debe transformar en su amida, que
permitirá la acilación en la posición para preferentemente. El resto de reacciones ya no requieren de explicación, por ser demasiado obvias.
3.6. CICLACIÓN DE FRIEDEL-CRAFTS.
La ciclación intramolecular de ácidos | y ¸-arilalcanoicos (y cloruros de ácido) en condiciones ácidas, es un método elegante en
la síntesis de anillos carboxílicos condensados con núcleos aromáticos. Se han investigado una amplia variedad de condiciones de
reacción para la síntesis de sistemas policíclicos.
CH
2
CH
2
COCl
Al Cl
3
90 %
O
1-hi drandona

CH
2
CH
2
CH
2
COOH
HF seco
O
o-tetralona

HOOC
O
+ O
O
O
Al Cl
3
/CS
2
HF
Seco
O
O
Antraqui nona

Las ciclaciones intramoleculares de Friedel-Crafts se usan no solamente para la síntesis de nuevos sistemas en anillo, sino también
para la preparación de derivados de hidrocarburos polinucleares corrientes como el naftaleno, fenantreno y antraceno.
Todos los naftalenos monosustituidos se obtienen a partir del naftaleno, pero normalmente se obtiene una mezcla compleja de
isómeros que hace dificultan una separación práctica significativa; lo mismo ocurre con la monosustitución del fenantreno.
Las estructuras de los productos de sustitución se establecen mediante síntesis concretas, las cuales, usualmente, llevan consigo
ciclaciones. El anhídrido succínico y sus derivados se emplean particularmente en la formación de anillos. Combinando
convenientemente las reacciones de acilación de Friedel-Crafts, reducción de Clemmensen, adiciones de Grignard, reducciones
simples de grupos carbonilo y las reacciones de deshidrogenación de compuestos alicíclicos, se obtienen caminos que
proporcionan una gran cantidad de compuestos policíclicos sustituidos.
3.7. PROBLEMAS RESUELTOS
Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas, a partir del tolueno o xileno:
(MOb 12)
CH(CH
3
)
2

1-isopropil-7-metilnaftaleno
(MOb 13)

2,7-dimetilnaftaleno
(MOb 14)
CH(CH
3
)
2
1-isopropil-6-metilnaftaleno
(MOb 15)
OCH
3

4-metox-1,2,7-trimetilnaftaleno
Solución:
(MOb 12). En la estrategia se toma en
cuenta que la última etapa tiene que ser un
proceso de “aromatizacion”, por lo cual se
propone que la molécula precursora
presenta un anillo no aromático, con un
doble enlace sobre el carbono que contiene
el doble enlace y al grupo alquilico
Esta estructura se puede conseguir por la
acción del un Grignard sobre un carbonilo y
la posterior deshidratación del alcohol
formado.
CH(CH
3
)
2
CH(CH
3
)
2
Pd/calor (-H
2
)
O
1) (CH
3
)
2
CHMgBr
2) H
2
SO
4
conc.
HOOC
1) SOCl
2
2) Al Cl
3
HOOC
O
Zn(Hg)/HCl
O
O
O
Al Cl
3
(MOb 12)

La cetona se forma por la acilación sobre el compuesto bencénico adecuado con el anhídrido succínico y sus posteriores cierres
intramoleculares de acilación de Friedel -Crafts.
W. Rivera M.
60
(MOb 13). Nuevamente la molécula
precursora tiene que se “aromatizada”, la
estrategia más adecuada de entre otras
se basa en la combinación de acilación con
anhídrido succínico sustituido y la
reducción de Clemmensen.
El carbonilo final se reduce a alcohol que
será deshidratado luego con hidrógeno
molecular y un catalizador denominado
cromilo de cobre.
2) SOCl
2
3) Al Cl
3
HOOC
O
O
O
O
Al Cl
3
1) H
2
, CuCrO
2
2) H
2
SO
4
conc.
Pd/cal or (-H
2
)
O
1) Zn(Hg)/HCl (MOb 13)


(MOb 14). La aromatización final se consigue, luego
de reducir un grupo carbonílico a alcohol y luego
deshidratarse el mismo. La molécula precursora
de consigue con una acilación con el anhídrido
succínico.
E l carbonilo que tiene que ser atacado por un
Grinard para introducir el grupo alquilo y general
el alcohol que será deshidratado, es protegido
temporalmente como un cetal cíclico.
CH(CH
3
)
2
O
CH(CH
3
)
2
1) Li AlH
4
2) H
2
SO
4
conc.
O
O
1) SOCl
2
2) Al Cl
3
HOOC
O
O
O
O
Al Cl
3
O
O O
1) (CH
3
)
2
CHMgBr
2) H
2
SO
4
conc.
3) H
2
O
OH OH
H
+
(MOb 14)


(MOb 15). El anillo mas sustituido se considera que
corresponde al anillo aromático que por una
acilación adecuada con un derivado del anhídrido
succínico, permitirá el cierre de un anillo, con una
combinación inteligente de la acilación y reducción
del carbonilo. El anillo bencénico con la
funcionalidad requerida se prepara a partir del o-
xileno, que es sulfonado y el grupo –OH se protege
eterificándolo hasta el fina
OCH
3
OCH
3
2) SOCl
2
3) Al Cl
3
HOOC
O OCH
3
OCH
3
O
O
O
Al Cl
3
H
2
SO
4
conc.
1) Zn(Hg)/HCl
Se, cal or
4) Zn(Hg)/HCl
OH
SO
3
H
NaOH, fusi ón
(MOb 15)
(CH
3
)
2
SO
4
NaOH

La acilación del naftaleno está sujeta a un interesante efecto del disolvente. La reacción en disulfuro de carbono o disolvente
halogenado, produce un ataque predominantemente en la posición o , sin embargo, en solución de nitrobenceno, el tamaño del
agente electrofílico atacante se incrementa por solvatación con el nitrobenceno, atacándose la posición|, que es menos impedida
estéricamente.
CH
3
COCl
Al Cl
3
, CH
2
Cl
2
0º C
Al Cl
3
, C
6
H
5
NO
2
45º C
COCH
3
COCH
3
COCH
3
+
93% trazas
90%


W. Rivera M.
61
La succinoilación del naftaleno en nitrobenceno produce
una mezcla separable de isómeros o y |, los cuales se
usan en la síntesis de derivados del fenantreno

CO(CH
2
)
2
COOH
CO(CH
2
)
2
COOH
O
O
O
AlCl
3
, C
6
H
5
NO
2


El tetralín, se acila exclusivamente en la
posición|, lo que demuestra la resistencia
de los derivados 2-ftaloilo a ciclarse en la
posición 3 para dar productos condensados
lineales.


O
O
O
Al Cl
3
HOOC
O
O
O
+
O
O
H
3
PO
4
Zn, dest. 300º
Zn, dest. 500º
Naftaceno
1, 2 - Benzantraceno
3.8. RESÚMEN DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA Y LA INTRODUCCIÓN DE OTROS GRUPOS
Las reacciones de sustitución electrofílica aromática, estudiadas líneas arriba, se pueden resumir en la siguiente tabla:

ELECTRÓFILO (X
©
) REACTIVO REACCIÓN
R
+
RBr + AlCl
3
ROH + H
+

Alqueno + H
+

Alquilación Friedel-Crafts
RCO
+
RCOCl + AlCl
3
Acilación Friedel-Crafts
NO
2
+
HNO
3
+ H
2
SO
4
Nitración
Cl
+
Cl
2
+ FeCl
3
Cloración
Br
+
Br
2
+ Fe Bromación
HOSO
2
+
H
2
SO
4
Sulfonación
ClSO
2
+
ClSO
2
OH Clorosulfonación
Muchos compuestos aromáticos se preparan por desplazamiento nucleofílico a partir de sales de diazonio. A su vez las sales de
diazonio se pueden preparar de la siguiente manera:

H X
X
R R
NO
2
NH
2
N
2
H
2
, Pd/C
o bién
Sn, HCl
HONO
o bién
NaNO
2
/HCl
Cl
Sal de Diazonio
W. Rivera M.
62

Z REACTIVO
HO H
2
O
RO ROH
CN CuCN
Cl CuCl
Br CuBr
I KI
Ar ArH
H H
3
PO
2
o EtOH/H
+

F HBF
4
/calor
Para la preparación de otros derivados monosustituidos, distintos a los ya mencionados se procede a partir de alguno de ellos,
empleando las reacciones químicas clásicas, como oxidación, reducción, etc. Las cuales se resumen a continuación en la sigui ente
tabla.

Y X REACTIVO
REDUCCIÓN:
-NO
2


-NH
2

H
2
, Pd/C (o)
Sn, HCl, conc.
-COR -CH(OH)R NaBH
4

-COR -CH
2
R Zn/Hg, HCl, conc.
H
2
, Pd, Etanol
OXIDACIÓN:
-CH
2
Cl

-CHO

hexamina
-CH
2
R -CO
2
H KMnO
4

-CH
3

-COR -OCOR R‟CO
3
H
SUSTITUCIÓN:
-CH
3

-CH
3


-CCl
3

-CH
2
Br

Cl
2
, PCl
5

NBS, CCl
4

-CCl
3
-CF
3
SbF
3

-CN -CO
2
H HO
-
, H
2
O
-Br -NH
2
NH
2
-
Na
+
, NH
3

ArNH
2
ArN
2
ArZ
HONO
Z
Y
R
X
R
W. Rivera M.
63
3.9. SÍNTESIS DE BENCENOS DISUSTITUIDOS
Cuando la reacción de sustitución electrofílica se efectúa con el benceno, solamente se puede formar un producto; pero ¿qué
sucedería si efectuáramos una reacción con un anillo aromático que ya tiene un sustituyente?. Un sustituyente que ya está
presente en el anillo tiene dos efectos.
- Los sustituyentes afectan la reactividad del anillo aromático. Algunos sustituyentes activan el anillo, haciéndolo más
reactivo que el benceno y otros lo desactivan, haciéndolo menos reactivo.
- Los sustituyentes afectan la orientación de la reacción. Por lo general no se forman en cantidades iguales los tres
posibles productos disustituidos (otro, met, y para). En lugar de ello, la naturaleza des sustituyentes ya presente en el
anillo bencénico determina la posición de la segunda sustitución.
Una interacción entre los efectos inductivos y los de resonancia controla la reactividad y la orientación en las sustituciones
electrofílicas aromáticas.
Un efecto inductivo es la atracción o la donación de electrones a través de un enlace sigma (o ) a causa de la electronegatividad
y la polaridad de los enlaces en los grupos funcionales. Por ejemplo, los halógenos y los grupos carbonilo, los grupos ciano y los
grupos nitro atraen inductivamente a los electrones a través de un enlace sigma (o) que une al sustituyente con el anillo
aromático.
Por otra parte, los grupos alquilo son donadores inductivos de electrones. Es el mismo efecto donador que causa que los
sustituyentes alquilo estabilicen a los alquenos y a los carbocationes.
Un efecto de resonancia es la atracción o donación de electrones a través de un enlace pi (t), generado por el traslape de un
orbital p de un sustituyente con un orbital p del anillo aromático. Por ejemplo, los sustituyentes carbonilo, ciano y nitro atraen
electrones del anillo aromático por resonancia. Los electrones pi (t) fluyen de los anillos a los sustituyentes, dejando una carga en
el anillo. A la inversa, los sustituyentes halógeno, hidroxilo, alcoxilo (-OR) y amino donan electrones por resonancia al anillo
bencénico. Los electrones t fluyen de los sustituyentes al anillo y dejan una carga negativa en el anillo.
Activación y desactivación de los anillos aromáticos
Una de las formas más seguras de adquirir dominio de la química orgánica es resolver problemas de síntesis. La habilidad para
planear una síntesis satisfactoria en varios pasos de una molécula compleja requiere un conocimiento práctico de los usos y l as
limitaciones de varios cientos de reacciones orgánicas. Es necesario saber no sólo que reacciones emplear, sino también cuándo
utilizarlas. El orden en que se realizan las reacciones con frecuencia es crítico para el éxito del método total.
Ejemplo: Sintetizar el ácido p-bromobenzoico a
partir de benceno.
(MOb 16). Inicialmente es necesario preguntarse
“¿Cuál es un precursor inmediato del ácido p-
bromobenzoico?”
El análisis sintético hacia atrás (retrosintético) de la
Mob 16, revela dos rutas válidas que van del benceno al
ácido p-bromobenzoico.


Un segundo ejemplo de interés, es la síntesis del 4-cloro-1-nitro-2-propilbenceno (Mob. 17) a partir de benceno, en principio hay
tres posibles precursores disustituidos, pero sólo uno de ellos es el adecuado.
?
Br COOH
CH
3
Br
CO
2
H
Br
Br
CH
3
KMnO
4
Br
2
FeBr
3
CH
3
Cl
AlCl
3
Br
2
FeBr
3
CH
3
Cl
AlCl
3
Benceno
W. Rivera M.
64

La síntesis final de la MOb 17, se puede encarar por medio de
una ruta de cuatro pasos a partir del benceno:
Primero se acila el benceno con un cloruro de propanoilo
catalizado por un acido de Lewis.
El anillo acilado luego de clora con cloro molecular. El
orientador cetónico dirige a un posterior electrófilo Cl+
hacia la posición meta requerida

A continuación se realizara un pequeño estudio, para ver como se produce la entrada de un segundo grupo (E), dado que este
queda sujeto a la presencia del grupo ya presente en el anillo bencénico (G). Los sustituyentes en el anillo de benceno afectan tanto
la reactividad del anillo hacia posteriores sustituciones como la orientación de estas últimas.
Los grupos pueden clasificarse en tres categorías:
- activadores orientadores orto-para,
- desactivadores orientadores orto-para, y
- desactivadores orientadores meta.

La entrada y dirección del electrófilo (E) en la sustitución electrofílica aromática en bencenos monosustituidos (G) queda
gobernada por la naturaleza química del grupo G, los cuales a su vez se clasifican en activantes fuertes (orientadores orto-para),
activantes moderados (orientadores orto-para), activantes débiles (orientadores orto-para), desactivantes débiles (orientadores
orto-para), desactivantes fuertes (orientadores meta), que también pueden clasificarse de similar manera,
A continuación se muestran algunos de ellos en orden decreciente, de acuerdo a su poder activante o desactivante.

Cl
NO
2
Cl
NO
2
Cl
NO
2
HNO
3
H
2
SO
4
Este ani l l o se
encuentra desacti vado y
no experi menta l a al qui l aci ón
de Fri edel -Crafts.
Esta mol écul a no forma el
i sómero deseado por l a
reacci ón de cl oraci ón.
p-Cloronitrobenceno m-Cloropropilbenceno o-Nitropropilbenceno
O
Cl
O
Cl Cl
NO
2
CH
3
CH
2
CCl
O
AlCl
3
Cl
2
FeCl
3
H
2
, Pd/C
Etanol
HNO
3
H
2
SO
4
G
H
E
G
H
E
G
H E
G
H
E
H
E
G
G
H E
G
H
E
H
E
G
G
H E
G
G
G
+ E
+ E
+ E
G
E
G
E
G
E
orto
meta
para
W. Rivera M.
65
ORIENTADORES GRUPO ACTIVACIÓN
orto-para -NH
2
, -NHR , -NR
2,
-OH , OR Activantes fuertes
orto-para -NHCOR, -OCOR, Alquenos Activantes moderados
orto-para -R (alquilo) , -fenilo Activantes débiles
orto-para -F , -Cl , -Br , -I Desactivante débiles


meta
-CX
3
(X = F, Cl, etc.), -NO
2
; -NR
+
3
Desactivantes fuertes
-SO
3
H;, -CN Desactivantes moderados
COOH, -COOR, -COR , -CHO Desactivantes débiles
La bromación electrofílica, del metilbenceno (tolueno) da sustitución orto y para.

La bromación no es un caso particular; la nitración y la sulfonación dan los mismos resultados cualitativos, sustitución
principalmente en las posiciones orto y para, en la molécula del benceno.
Sólo el ataque en las posiciones orto y para da lugar a un catión hexadienilo en el que una estructura resonante tenga la carga
positiva adyacente al sustituyente alquilo, dejando un carbocatión terciario, en cambio en meta ninguna de las formas resonantes
deja un carbocatión terciario, por tal motivo predominan los productos orto y para dado que el intermedio es más estable, a su vez
el mayoritario es el para por efectos estéricos. Seguidamente se efectúa la explicación mecanistica para el caso del bromo:

Los sustituyentes desactivantes por efecto inductivo orientan en meta, como por ejemplo la nitración del trifluorometilbenceno, en
donde el único producto es el meta.

CH
3
Br
CH
3
Br
2
/ FeBr
3
CCl
4
CH
3
Br
CH
3
Br
+ +
39% < 1% 60%
CH
3
Br
CH
3
Br
CH
3
Br
orto
meta
para
CH
3
H
Br
CH
3
H
Br
CH
3
H Br
CH
3
H
Br
H
Br
CH
3
CH
3
H Br
CH
3
H
Br
H
Br
CH
3
CH
3
H Br
CH
3
CH
3
CH
3
+ Br
2
FeBr
3
+ Br
2
FeBr
3
+ Br
2
FeBr
3
Carbocatión 3º, muy
estable
Carbocatión 3º, muy
estable
CF
3
+
HNO
3
H
2
SO
4
CF
3
NO
2
Unico producto
W. Rivera M.
66
Explicación mecanistica:

Ahora el ataque en orto y para están más desfavorecidos, dado que hay intermedios inestables, el ataque se produce en meta, de
esta manera se evita la formación de intermedios inestables.
Los halógenos retiran densidad electrónica por efecto inductivo mientras que son donadores por resonancia, globalmente el efecto
inductivo prevalece y los haloarenos están desactivados, sin embargo la sustitución electrófila tiene lugar principalmente en las
posiciones orto y para.
3.10. REGLAS PARA PREDECIR LA ORIENTACIÓN EN LOS BENCENOS DISUSTITUIDOS
1.- Si todos los sustituyentes se refuerzan entre si, la entrada del tercer grupo no genera ningún tipo de problemas.

Ejemplos:

2.- Si un orientador orto-para y uno meta no se están reforzando, el orientador orto-para controla la orientación del tercer grupo.
(El grupo entrante se dirige principalmente orto hacia el orientador meta.)

Ejemplos:


CH
3
NO
2
CH
3
NO
2
CH
3
NO
2
orto
meta
para
CF
3
H
NO
2
CF
3
H
NO
2
CF
3
H NO
2
CF
3
H
NO
2
H
NO
2
CF
3
CF
3
H NO
2
CF
3
H
NO
2
H
NO
2
CF
3
CF
3
H NO
2
CF
3
CF
3
CF
3
Carbocatión 3º, muy
inestable
Carbocatión 3º, muy
inestable
HNO
3
H
2
SO
4
HNO
3
H
2
SO
4
HNO
3
H
2
SO
4
CH
3
CH
3
CH
3
NO
2
CH
3
CH
3
Br
2
FeBr
3
CH
3
CH
3
Br
CH
3
NO
2
CH
3
COCl
AlCl
3
CH
3
NO
2
CH
3
O
Cl
NO
2
CH
3
NO
2
Principal
Principal
Cl
NO
2
Cl
2
/ FeCl
3
Cl
NO
2
Cl
CH
3
NO
2
SO
3
/H
2
SO
4
CH
3
NO
2
SO
3
H
W. Rivera M.
67
3.- Un grupo fuertemente activador, que compite con un grupo débilmente activador, controla la orientación.

Ejemplos:

4.- Cuando compiten dos grupos débilmente activadores o desactivadores o dos grupos fuertemente activadores o desactivadores,
se obtienen cantidades considerables de ambos isómeros, hay muy poca preferencia.

Ejemplo:

5.- En la posición de impedimento estérico, entre los sustituyentes meta hay
muy poca sustitución.


Otras reacciones de interés en los arenos:

3.11. COMPORTAMIENTO DE LOS FENOLES
Son activantes fuertes, si se emplean directamente provocan la polisustitución, si se
desea obtener un compuesto disustituido a partir de ellos se debe proteger el grupo
alcohol como acetato, de esa manera conserva su poder orientador pero disminuye su
poder activador

OH
CH
3
(o,p-fuerte) OCH
3
CH
3
(o,p-moderado)
(o,p-débil)
(o,p-débil)
Principal
OCH
3
CH
3
HNO
3
/ H
2
SO
4
OCH
3
CH
3
NO
2
OH
CH
3
Br
2
FeBr
3
OH
CH
3
Br
Cl
CH
3
(o,p-débil)
(o,p-débil)
Cl
CH
3
(o,p-débil)
(o,p-débil)
+
+
Cl
CH
3
Br
2
FeBr
3
Cl
CH
3
Br
Cl
CH
3
Br
CH
3
CH
3
(Poca sustitución)
Ar CH
3
Cl
2
, Calor
CrO
3
,
(CH
3
CO)
2
O
Ar CHCl
2
Ar CH(OOCCH
3
)
2
Ar CHO
Ar X
Mg
éter
Ar Mg X
CO
2
Ar COOMgX Ar COOH
H
Ar CN
H
3
O
Ar COOH
Aldehído
Ácido carboxilico
H2O / H
+
OH
Br
Br
Br
Br
2
FeBr
3
OH
W. Rivera M.
68
Para obtener el para-bromofenol (MOb. 18) a partir de
fenol se debe proceder de la siguiente manera:



El mismo cuidado hay que tener con la Anilina, dado que el grupo amino es un activante
fuerte, problema que puede evitarse protegiéndolo como amida.



En consecuencia, la para-bromo anilina (MOb. 19),
podrá prepararse cómodamente del siguiente
modo



Halogenación radicalaria

Ejemplos:

Un exceso de halógeno puede conducir a sustituciones múltiples, tal como se ilustra para la cloración del tolueno:
Solvolisis:

Ejemplo: Etanólisis del 4-metilbencenosulfonato de fenilmetilo, preparado por la tosilación del fenol.

4-metilbencenosulfonato de fenilmetilo Bencil, etil, éter
OH
Ac
2
O / Py
OAc
Br
2
FeBr
3
OAc
Br
OAc
Br
+
NaOH / H
2
O
OH
Br
OH
Br
+
Mayoritario
NH
2
Br
Br
Br
Br
2
FeBr
3
NH
2
NH
2
Ac
2
O / Py
NHCOCH
3
Br
2
FeBr
3
NHCOCH
3
Br
NHCOCH
3
Br
+
NaOH / H
2
O
NH
2
Br
NH
2
Br
+
Mayoritario
W. Rivera M.
69
Reacciones de S
N
2
de los halometilbencenos:



Feniletanonitrilo
Ozonólisis del benceno:

Ejemplo:
Ozonólisis del orto-dimetilbenceno



Reducción de Birch

Regioselectividad observada para la reducción de Birch: Ejemplos:


.............................

Oxidación en la cadena lateral
Obtención de ácidos carboxílicos y cetonas


Otros posibles oxidantes:

Ejemplos:


W. Rivera M.
70

3.12. REACCIONES DE TALACIÓN:
El uso de trifluoroacetato de talio permite tener un método para introducir halógenos y otros grupos de manera regioespecífica en
un anillo bencénico. Los arenos reaccionan con el trifluoroacetato de talio en medio de ácido trifluoroacético formando un enlace
que es sumamente débil (25-30 kcal/mol) y que es fácil romperlo en forma homolítica o heterolítica, para lograr introducir ciertos
grupos que por otras vías presentan una reconocida dificultad.
ArH + Tl(OOCCF
3
)
3

CF
3
COOH
ArTl(OOCCF
3
)
2
+ CF
3
COOH
(trifluoroacetato bis-trifluoroacetato
de talio) de talio)
Sustitución con Yodo:
Los bis-trifluoro acetato de aril talio reacciona con yoduro de potasio para formar yoduros de arilo:
ArTl(OOCCF
3
)
2
+ KI → ArI (yoduro de arilo)
Sustitución con un grupo ciano:
La sustitución puede darse por reacción de los bis-trifluoroacetato de aril talio con: a) cianuro cuproso en dimetil formamida
(DMF) o por reacción con cianuro de potasio acuoso bajo la acción de luz ultravioleta.


ArTl(OOCCF
3
)
2

CuCN
DMF
KCN
hv

ArCN

Aril nitrilos

ArCN
Sustitución con un grupo oxhidrilo:
Los bis-trifluoroacetato ftálico son sustituido por oxhidrilo (OH), tratando los bis-trifluoroacetato de aril talio con tetraacetato de
plomo y trifenilfosfina seguidos por tratamiento con hidróxido de sodio. De este modo se pueden formar fenoles.

ArTl(OOCCF
3
)
2

1) Pb(Ac)
4
/(C
6
H
5
)
3
P
2) OH-


ArOH (un fenol)
Sustitución en la posición para:
La talación de los compuestos bencénicos que tienen un solo grupo
alquilo, halógeno o metoxilo ocurre casi exclusivamente y de manera
rápida en la posición para respecto al primer sustituyente.
Z
Tl (OOCCF
3
)
3
CF
3
COOH
Z
Tl (OOCCF
3
)
2

Z- = R-,
X- o
CH
3
O
En la bromación y acetilación también puede utilizar como catalizador ácido, el ácido trifluoroacético, que forma un complejo
voluminoso con el electrófilo, razón por la cual éste se ubica en posición para. NO existe en esta reacción propiamente la talación.


W. Rivera M.
71
Sustitución en orto:
Cuando el benceno presenta un
sustituyente que tenga oxígeno de
ácido carboxilo, éster, alcohol y éter,
la talación ocurre en la posición orto
a temperatura ambiente, debido a la
formación de un complejo del
trifluoroacetato de talio con el
oxígeno del primer sustituyente.
G
Tl (OOCCF
3
)
3
CF
3
COOH
G
Tl (OOCCF
3
)
2

G =
- COOH (ácido benzóico)
-COOCH3 (benzoato de metilo)
-CH2OH (Alcohol bencílico)
G =
-CH2OCH3 (éter bencil metílico)
-CH2CH2OH (2-feniletanol)
-CH3CH2OCH3 (éter 2-feniletil
metílico)
-CH2COOH (ácido 2-fenilacético)
-CH2COOCH3 (2-fenilacetato de
metilo)
Sustitución en meta:
Como la reacción de talación es reversible, se puede efectuar un control de la misma con la variación de la temperatura de
reacción, tal cual se puede observar en el siguiente esquema
:

CH(CH
3
)
2
CH(CH
3
)
2
Tl (OOCCF
3
)
2
CH(CH
3
)
2
Tl (OOCCF
3
)
2
Tl (OOCCF
3
)
3
CF
3
COOH
temp ambi ente
73º
más estable
más rápi do
CH(CH
3
)
2
I
CH(CH
3
)
2
I
KI/H
2
O
KI/H
2
O

Sustitución orto, meta y para del mismo compuesto:
CH
2
CH
2
OH
CH
2
CH
2
OCOCH
3
CH
2
CH
2
OH
I
CH
2
CH
2
OH
I
CH
2
CH
2
OH
1) Tl(OOCF
3
)
3
75º
2) KI/H
2
O
1) Tl(OOCF
3
)
3

2) KI/H
2
O
CH
3
COCl
1) Tl(OOCF
3
)
3

2) KI/H
2
O
3) H
3
O
+
calor

3.13. HIDROCARBUROS AROMÁTICOS POLICÍCLICOS
La fusión de anillos de bencenos conduce a una clase de moléculas denominadas hidrocarburos bencénicos policíclicos. En estas
estructuras, dos o más anillos de benceno comparten dos o más átomos de carbono. No existe un sistema simple para nombrarlos,
por lo que se denominan por sus nombres comunes.
En este capítulo trataremos de dar una visión general de este tipo de compuestos, desde su punto de vista estructural y químico
(síntesis y reactividad).


W. Rivera M.
72
3.13.1. COMPUESTOS AROMÁTICOS POLICÍCLICOS
Se dice que dos anillos aromáticos que comparten un par de
átomos de carbono que están fusionados son hidrocarburos
policíclicos.
En este capítulo se estudiara la química del hidrocarburo de
anillos fusionados más sencillo e importante, el naftaleno, C
10
H
8
,
y se tratara concisamente la de otros de grado superior.


NAFTALENO
Al contrario de lo que ocurre con el benceno, que es líquido, el naftaleno es un material cristalino e incoloro con un punto de fusión
de 80 ºC. Se le conoce como repelente e insecticida contra la polilla. El naftaleno se clasifica como aromático porque sus
propiedades se parecen a las del benceno. Su fórmula C
10
H
8
, permite suponer un alto grado de no saturación. Desde el punto de
vista químico da las típicas reacciones de sustitución electrofílica aromáticas, en las que desplaza hidrógeno en forma de ion,
conservándose su sistema anular.
De acuerdo con la teoría de la resonancia, el naftaleno puede
considerarse como un híbrido de resonancia de las tres
estructuras I, II y III; su energía de resonancia es de 61
kcal/mol, como lo indica el calor de combustión

I II III
De acuerdo con estas representaciones la estructura del naftaleno debería ser simétrica, con los anillos de benceno planos, casi
hexagonales, y con dos planos especulares perpendiculares diseccionando la molécula. Las medidas cristalográficas de rayos X
confirman esta predicción. Las distancias de los enlaces C-C se desvían sólo muy ligeramente de las del benceno (1.39 Å) y son
claramente muy diferentes de las de los enlaces sencillos (1.54 Å) y los dobles (1.33 Å). Por conveniencia, representaremos al
naftaleno por medio de la estructura IV, en las que los círculos representan sextetos aromáticos parcialmente traslapados.

IV
Representación orbitálica del solapamiento del Naftaleno

PREPARACIÓN DEL NAFTALENO:
El método en si consiste en una alcanoilación de Friedel-Crafts
con anhídrido butanodioico (succínico), reducción de
Clemmensen de la cetona resultante, subsiguiente
alcanoilación intramolecular de Friedel-Crafts para formar el
segundo anillo, reducción de la cetona bicíclica con
borohidruro sódico, deshidratación y deshidrogenación.



W. Rivera M.
73
REACCIONES DEL NAFTALENO:
1.- Oxidación

2.- Reducción

3.- Sustitución aromática electrofílica del naftaleno

(a) nitración

(b) halogenación

(c) sulfonación

(d) acilación de Friedel-Crafts

¿Por qué la nitración y la bromación se producen preferentemente en el C-1 y no en el C-2?. La respuesta se puede encontrar
inspeccionando las estructuras de resonancia.

W. Rivera M.
74
Reactivada electrófila del naftaleno: Ataque en c-1

Reactivada electrófila del naftaleno: Ataque en c-2

Aunque este resultado podría a primera vista indicar que el ataque es energéticamente similar en cualquier posición, existe una
diferencia importante entre los dos modos: el ataque en C-1 permite dos estructuras en resonancia que mantienen intacto el
un anillo benceno con todos los beneficios de la deslocalización. En cambio el ataque en C-2 permite únicamente una de tales
estructura. Esta es la razón fundamental de que predomina la sustitución en C-1 en la nitración, bromación y en la
alcanoilación de Friedel-Crafts.
ATAQUE ELECTRÓFILO SOBRE LOS NAFTALENOS MONOSUSTITUIDOS:
Las reglas de orientación en el ataque en bencenos monosustituidos (Capítulo 24) pueden hacerse fácilmente extensivas al núcleo
de naftaleno. El anillo sustituido es el más afectado por los sustituyentes ya presentes: un grupo activante normalmente diri ge al
electrófilo entrante al mismo anillo, mientras que un grupo desactivante lo dirige al otro.
HIDROCARBUROS BENCÉNICOS TRICÍCLICOS: ANTRACENO Y FENANTRENO
Debido a sus propiedades, también el antraceno y el fenantreno se clasifican como aromáticos. La descripción de los orbitales
atómicos sigue el mismo esquema para el naftaleno y conduce al mismo tipo de resultados: estructuras planas con nubes p que se
traslapan parcialmente por encima y por debajo del plano de la molécula. Desde el punto de vista de enlaces de valencia, se
considera que el antraceno es un híbrido de las estructuras I - IV.

I II III IV
y el fenantreno, un híbrido de las estructuras V - IX. Los calores de combustión indican que el antraceno tiene una energía de
resonancia de 84 kcal/mol, mientras que el fenantreno tiene una energía de resonancia de 92 kcal/mol.

W. Rivera M.
75
Por comodidad el antraceno y el fenantreno se pueden representar por
círculos, los que representan sextetos aromáticos que se traslapan
parcialmente.

PREPARACIÓN DEL ANTRACENO Y FENANTRENO
ANTRACENO:


FENANTRENO:

El método en es muy similar a la obtención del Naftaleno, consisten en una reacción de Friedel-Crafts del naftaleno con anhídrido
butanodioico (succínico) en nitrobenceno que conduce a la sustitución en C-1 y C-2, los dos productos así obtenidos se reducen en
las condiciones de Clemmensen para a continuación ciclarse y dar el esqueleto del fenantreno, por reducción, eliminación y
deshidrogenación.
REACTIVIDAD DEL ANTRACENO Y FENANTRENO
Reducción:

Halogenación:

Cicloadiciones:

W. Rivera M.
76

Síntesis del Fenantreno
El Fenantreno es un hidrocarburo aromático policíclico, que contiene tres anillos bencénicos fusionados, razón por la cual se
constituye en un isómero del antraceno.


ó

Los métodos de síntesis tradicionales del Fenantreno, aquellos que conllevan la formación de los ciclos y su posterior
“aromatización”, están vinculados a los propuestos por Haworth y a Bardhan – Sengupta (1932), como se verá a continuación.
Es posible también, proponer otros nuevos métodos, para el Fenantreno y en general para los compuestos aromáticos policíclicos,
en base a la utilización adecuada de las reacciones de acoplamiento de Ullman, la reacción de Heck, la de Suzuki y la de MacMurry,
así como las variantes y extensiones que presentan estas reacciones.
a) Síntesis de Haworth:
Este método, se basa en la reacción de acilación de Friedel – Crafts y presenta el inconveniente de que la ciclación final, para
formar el tercer anillo fusionado al naftaleno, no es selectiva, debido a que también, es posible que el cierre se produzca en el otro
carbono adyacente al grupo que contiene la función carboxílica y forme de este modo un isómero, que por las condiciones de
reacción resulta ser el minoritario.
Método A:
Los materiales de partida, suelen ser el naftaleno y
el anhídrido succínico. Para garantizar que la
reacción de acilación con el anhídrido ocurra en el
carbono 2 (beta) del naftaleno, es necesario
realizar la reacción a una temperatura superior a
los 60 ºC.
A temperatura ambiente, la posición de acilación
será el carbono 1 (alfa), lo cual origina una variante
al método, que sin embargo esencialmente son las
mismas reacciones que ocurren y también existe la
formación de otro isómero que es mucho menos
significativo que en el primer caso. Por lo cual es
preferiblemente utilizado como la reacción oficial
de preparación del Fenantreno por el método de
Howorth.




W. Rivera M.
77
Método B:

b) Síntesis de Bardhan – Sengupta (1932).
En esta síntesis, la estrategia, pasa por construir o “armar”, el ciclo intermedio que luego es reducido (aromatizado) por selenio
metálico y calor, la ciclación se la efectúa por la reacción de un alcohol, sobre un anillo bencénico, catalizado por pentóxido de
fósforo, que al mismo tiempo, abstrae los hidrógenos del ciclohexanol.
La ciclación resulta ser
regioespecífica, no se la efectúa por
la alquilación tradicional del Friedel –
Crafts, razón por la cual no se
presenta la formación de otros
isómeros.


c) Síntesis, basada en la estrategia de la reacción de Ullman.
Los grupos arilo, pueden acoplarse con buenos
rendimientos según la reacción de Ullman y
algunas de sus variantes. En la síntesis que se
propone seguidamente, se forma el ciclo interno
por un acoplamiento de dos bencenos que
cuentan en su estructura con un sustituyente
halógeno (bromo). La aromatización de este ciclo
se lo efectúa a través de la acción de una
quinona disustituida como el DDQ.
Debido a esta estrategia, se ubica en la posición
para, al bromo benceno, un grupo que
temporalmente deberá ocupar dicha posición y
cuyo alejamiento del anillo bencénico sea
posteriormente, relativamente fácil.

W. Rivera M.
78
d) Síntesis, basada en la estrategia de la reacción de Heck
El acoplamiento de haluros aromáticos a
alquenos, por la acción catalítica del Pd o
sus sales, puede ser otra de las
reacciones utilizadas en una estrategia
de síntesis, para poliarilos fusionados.


e) Síntesis, basada en la estrategia de la reacción de MacMurry
La reducción bimolecular de
aldehídos y cetonas, catalizada
por sales de Ti(III) o Ti(IV),
conocida como la reacción de
MacMurry, también puede ser
utilizada en una estrategia de
síntesis de compuestos
policíclicos condensados, como es
el caso del Fenantreno y como
puede apreciarse a continuación

f) Síntesis, basada en la estrategia de la reacción de Diels – Alder
La funcionalización del Fenantreno a un compuesto tricíclico no aromático, permite formar una molécula precursora del tipo
aducto, donde se puede vislumbrar la estructura del dieno y el dienófilo, lo cual permite aplicar la desconexión relacionada con
la reacción de Diels – Alder. Esta molécula precursora puede obtener a través de la reducción de Birch del bifenilo.
El bifenilo es resultado de la reacción de acoplamiento de dos moles de bromobenceno, según Ullman.

b) Variantes de la síntesis basada en acilaciones y alquilaciones de Friedel – Crafts.
Síntesis que no requieren de comentarios especiales, en razón a que las reacciones utilizadas son abundantemente conocidas.
W. Rivera M.
79
V.1.

V.2.

V.3.


W. Rivera M.
80
V.4.

3.14. PROBLEMAS RESUELTOS
Preguntas: Cuáles son las reacciones que justifican las siguientes transformaciones?.
CH

MOb. 20
CH
3
CH
3
Br

MOb. 24
CH=CH
2
NO
2
MOb. 21
OH
OH

MOb. 25
CH
3
PhCH
2
-CH
2
Ph

MOb, 22
t-Bu
CH
2
MOb 26
CH
3
O
2
N

MOb 23
Cl
CH
3
Br

MOb. 27
Soluciones:
MOb. 20. No existe la posibilidad de que el
ion acetiluro actúe directamente sobre el
benceno, por consiguiente el triple enlace
se obtiene a partir de un grupo alquilico
vec-dibromado, que se obtiene por
Bromación del estireno, obtenido
previamente por una deshidrobromacion
de un haluro de bencilo formado por una.
CH
2
Br
Br
CH
2
=CH
2
HF
KOH/etanol
Br
2
/CCl
4
Br
KOH/Etanol
Br
2
calor

Bromación por el mecanismo de radicales libres sobre el etilbenceno

W. Rivera M.
81
MOb. 21 El para nitroestireno, no es posible
obtener por nitración directa del estireno, debido a
que el grupo etenilo unido al anillo es inestable en
las condiciones de la nitración.
En tal virtud la molécula precursora tendrá un grupo
que sea fácil de deshidrobromar.
Este precursor se obtiene por Bromación de
radicales del grupo etilo ligado al anillo bencénico,
Br
O
2
N
CH
2
=CH
2
HF
KOH/etanol
O
2
N
Br
2
calor
CH=CH
2
NO
2
HNO
3
/H
2
SO
4

que previamente fue nitrado mayoritariamente en la posición para.
MOb. 22. La simetría de la molécula permite pensar en una estrategia que tome en cuenta la reacción de Corey-House. También es una buena
ruta si se utiliza el PhCH
2
CH
2
Cl, sobre el benceno o se toma en cuenta una acilación con PhCH2COCl y posterior reducción del grupo carbonilo
por la reducción de Clemmensen.
PhCH
2
-CH
2
Ph
PhCH
2
Br
(PhCH
2
)
2
CuLi
PhCH
3
Br
2
cal or
CuI
PhCH
2
Li
PhCH
2
Br
BuLi
PhCH
3
Br
2
/cal or


MOb 23. La molécula precursora
puede ser una cetona, cuyo grupo
carbonilo es reducido a metileno
por el reductor de Wolf-Kischner.
De este modo se evita la
presencia del Zn en medio „acido
que afectaría al grupo nitro. Otra
molécula precursora puede ser,
el haluro siguiente: O
2
N-PhCH
2
Cl
que actúe sobre una molécula de
benceno.
O
2
N
O
2
N
O
NH
2
NH
2
/KOH
COCl
O
2
N
Al Cl
3
COOH
O
2
N
SOCl
2
O
2
N
KMnO
4
HNO
3
/H
2
SO
4
i sómero
mayoritari o


MOb. 24. La posición del bromo en la molécula
precursora, es la típica posición alílica, la que se
obtiene por Bromación de radicales.
El grupo alquílico, sobre el anillo bencénico no
se puede obtener del haluro correspondiente,
por que se presentaría transposición. Entonces
se recurre a la acilación y posterior reducción
del grupo carbonilo, con amalgama de cinc en
medio acido (reducción de Clemmensen
Br
Br
2
/hv
O
Zn(Hg)/HCl
Cl
O
Al Cl
3
OH
O
SOCl
2
CH
2
OH
CrO
3
/H
2
SO
4


MOb. 25. El diol de esta molécula puede obtener por
un hidroxilación selectiva del estireno, como
molécula precursora. El estireno se forma a partir
de la deshidrobromacion, como en anteriores casos.

OH
OH
KMnO
4
dil .
Br
KOH/etanol, cal or
NBS
EtOH
Al Cl
3


W. Rivera M.
82
MOb. 26. La molécula precursora,
muestra una posible ruta a partir de
un halogenuro y se aprovecha el grupo
voluminoso del t-Butil, para introducir
en la posición para el grupo acilo
portador del grupo etilo.
t-Bu
t-Bu
Br
KOH/etanol
t-Bu
Br
2
(1mol)/hv
t-Bu
O
Zn(Hg)/HCl
t-Bu
CH
3
COCl
Al Cl
3
t-BuOH
Al Cl
3


MOb. 27. La estrategia pasa por definir la inclusión del
bromuro en una molécula precursora que no permita la
formación de ningún isómero.
El alqueno menos sustituido es el que obligatoriamente
se forma por una deshidrohalogenacion, de un grupo
formado por Halogenación de radicales.

Cl
Br
Cl
HBr/ROOR
Cl
Cl
EtONa/etanol
Cl
Cl
2
/AlCl
3
Cl
2
/hv
Cl
Al Cl
3
OH
PCl
3
3.15. PROBLEMAS PROPUESTOS
A partir de materiales simples y asequibles como materiales de partida, proponer un plan de síntesis para la preparación en el
laboratorio de las siguientes moléculas:

OH
O H


NO
2

Cl COCH
3

NH
2
Br

COOH
Br O
2
N

Br
Br

NO
2

COOH
NO
2

Br
Cl
NO
2

F
Br

Br N
H

O
2
N
Br
COOH

Br
Br Br

Cl
OH

OCH
3


H
3
CO COCH
3

COCH
3
Br Br







W. Rivera M.
83
CAPITULO 4
ALCOHOLES, TIOLES Y FENOLES
Los alcoholes, R-OH, figuran entre los compuestos orgánicos más versátiles. Están ampliamente distribuidos en la naturaleza, son
muy importantes en la industria y tienen una química extraordinariamente rica. Los alcoholes pueden obtenerse por un gran
número de métodos. En los métodos más importante de síntesis de alcoholes se emplean compuestos carbonílicos.
Los alcoholes experimentan una gran variedad de reacciones, se emplean para la obtención de halogenuros de alquilo. Además, los
alcoholes son débilmente ácidos (pKa = 16 a 18), reaccionan con bases fuertes y con metales alcalinos para formar aniones
alcóxido, R-O
-
, que se usan mucho en síntesis orgánica. La reacción más importante de los alcoholes es su oxidación a compuestos
carbonílicos.
Los tioles, R-SH, análogos azufrados de los alcoholes, suelen producirse por reacciones S
N
2 de un halogenuro de alquilo con
tioúrea. La oxidación suave de un tiol produce un disulfuro, R-SS-R, y la reducción suave de un disulfuro forma nuevamente el tiol.
Los fenoles ArOH, son la contraparte aromática de los alcoholes, pero son mucho más ácidos, puesto que los aniones fenóxido
ArO
-
, pueden estabilizarse por deslocalización de la carga negativa en el anillo aromático. La sustitución de este anillo con grupos
electroatrayentes eleva la acidez del fenol, mientras que la sustitución con grupos electrodonadores la reduce. En general los
fenoles se elaboran por uno de los dos métodos: (1) fusión alcalina de sulfonatos aromáticos o (2) hidrólisis de una sal de
arenodiazonio.
4.1. NOMENCLATURA DE ALCOHOLES Y FENOLES
Nomenclatura de los Alcoholes
Los alcoholes se clasifican en primarios (1º ), secundarios (2º ) o terciarios (3º ), dependiendo del número de sustituyentes unidos
al carbono que tiene el hidroxilo. En la nomenclatura del sistema IUPAC los alcoholes simples se designan como derivados del
alcano progenitor y se utiliza el sufijo –ol :
Reglas:
1. Seleccione la cadena de carbonos mas larga que contenga el grupo hidroxilo y derive el nombre del alcohol
reemplazando la terminación –o del alcano correspondiente con –ol.
2. Numere la cadena más larga de carbonos a partir del extremo más cercano al grupo hidroxilo.
3. Numere los sustituyentes de acuerdo con su posición en la cadena y escriba el nombre, mencionando los sustituyentes
en orden alfabético.
O H
2-metil -2-pentanol
H
O H
OH
H
cis-1, 4-ci cl ohexanodiol
O H
3-feni l -2-butanol
Algunos alcoholes sencillos que se encuentran en la naturaleza tienen nombres comunes o triviales que acepta la IUPAC. Ejemplos.
CH
2
OH
Al cohol benci li co
(fenil metanol)

CH
2
=CHCH
2
OH
Al cohol ali li co
(
2
-propen-1-ol)

OH
Al c. ter-butil ico
(2-metil -2-propanol)
HOCH
2
CH
2
OH
Etil engl icol
( 1, 2-etanodiol )

O H OH
O H
Gl icerol
( 1, 2, 3-propanotriol )



W. Rivera M.
84
Nomenclatura de Fenoles
La palabra fenol se utiliza como nombre de una sustancia específica (hidroxibenceno) o para nombrar a los compuestos
aromáticos hidroxisustituidos, de acuerdo a las reglas previstas para los compuestos aromáticos di o polisustituidos. Por tal razón
que –fenol se emplea ahora como nombre base, ocasionalmente los fenoles se denominan hidroxicompuestos.
OH
m-metil fenol

OH
NO
2
O
2
N
2, 4-dini trofenol

O H
Cl
o-cl orofenol
COOH O H
ac. p-hi droxi benzoi co
Muchos fenoles en la actualidad mantienen sus nombres comunes, con la aceptación de la IUPAC. Los metillfenoles por ejemplo se
denominan cresoles.
COOH
OH
Ac. Sal icil ico

OH
OCH
3
CHO
Vai nil li na

O H
OCH
3
CH
2
CH=CH
2
Eugenol

OH
CH(CH
3
)
2
Ti mol

4.2. ALCOHOLES
Los alcoholes son compuestos que tienen grupos hidroxilo unidos a átomos de carbono saturado, con hibridación sp
3
. Esta
definición excluye deliberadamente a los fenoles (grupo hidroxilo unidos a anillos aromáticos) y a los enoles (grupo hidroxilo unidos
a un carbono vinílico), debido a que la química de estos tres tipos de compuestos es muy diferente. Los alcoholes pueden
considerarse los derivados orgánicos del agua, donde uno de los hidrógenos es sustituido por un grupo orgánico: H-O-H pasa a ser
R-O-H.

Los alcoholes están ampliamente distribuidos en la naturaleza y tienen muchas aplicaciones industriales y farmacéuticas. El etanol,
por ejemplo, es una de las sustancias orgánicas más simples y mejor conocidas, y se usa como aditivo de combustibles, como
disolvente industrial y en las bebidas; el mentol, un alcohol aislado de la menta, se usa mucho como saborizante y en perfumería; y
el colesterol, un alcohol esteroide cuya fórmula tiene aspecto complicado, se considera un agente responsable de las
enfermedades cardiovasculares.
4.2.1. PROPIEDADES DE LOS ALCOHOLES
A) ENLACE DE HIDRÓGENO
Como ya se comentó, los alcoholes se pueden considerar derivados del agua, en el sentido de que uno de los hidrógenos ha sido
reemplazado por un grupo orgánico. De este modo los alcoholes tienen casi la misma configuración geométrica del agua. El ángulo
de enlace R-O-H tiene aproximadamente el valor tetraédrico (109º en el metanol, por ejemplo), y el átomo de carbono al que está
unido el –OH, presenta hibridación sp
3
.
Los alcoholes son muy distintos de los hidrocarburos y de los halogenuros de alquilo. No sólo su química es mucho más rica, sino
que sus propiedades físicas son también diferentes. Los puntos de ebullición de algunos alcoholes, alcanos y cloroalcanos simples,
son mucho mayores que sus homólogos del mismo peso molecular.
La causa de sus puntos de ebullición altos es que los alcoholes, al igual que el agua, están muy asociados en solución debido a la
formación de los llamados enlaces de hidrógeno.

W. Rivera M.
85
TABLA 2
Puntos de ebullición de alcanos, cloroalcanos y alcoholes (ºC)
Grupo alquilo, R Alcano, R-H Cloroalcano, R-Cl Alcohol. R-OH
CH
3
- -162 -24 64.5
CH
3
CH
2
- -88.5 12.5 78.3
CH
3
CH
2
CH
2
- -42 46.6 97
(CH
3
)
2
CH- -42 36.5 82.5
CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
- -0.5 83.5 117
(CH
3
)
3
C- -12 51 83
El átomo de hidrógeno de un grupo -OH en una molécula está polarizado positivamente, y forma un enlace débil (“enlace de
hidrógeno”) con el átomo de oxígeno polarizado negativamente de otra molécula. Aunque los enlaces (puentes) de hidrógeno tienen
una energía de sólo 5 kcal/mol, en contraste con las 103 kcal/mol de un enlace O-H típico, la presencia de muchos puentes de
hidrógeno significa que se debe agregar energía extra para romperlos durante la ebullición.

Puentes de hidrógeno en los Alcoholes.
4.2.2. ACIDEZ Y BASICIDAD
Como el agua los alcoholes son débilmente ácidos y débilmente básicos. Como bases de Lewis débiles, los alcoholes son protonados
reversiblemente por los ácidos para formar iones oxonio, R-OH
2
+
. Como podría esperarse, los alcoholes protonados son mucho
más reactivos que los alcoholes neutros hacia los nucleófilos, debido a que portan carga positiva.

Como ácidos débiles, los alcoholes actúan como donadores de protones. En solución acuosa diluida, se disocian ligeramente
donando un protón al agua.

Los efectos inductivos también son importantes para determinar la acidez de los alcoholes.
Por ejemplo, los sustituyentes halógeno, atrayentes de electrones, estabilizan un anión alcóxido ayudando a dispersar la carga en
una área grande, y haciendo así más ácido al alcohol.
Este efecto inductivo puede observarse comparando la acidez del etanol (pKa = 16) con la del 2,2,2-trifluoroetanol (pKa = 12.43), o
la del terc-butílico (pKa = 18) con la del perfluoro-2-metil-2-propanol (pKa = 5.4). (véase Tabla3)


W. Rivera M.
86
TABLA 3.-
Constantes de acidez de algunos alcoholes
Alcohol pKa
(CH
3
)
3
COH
CH
3
CH
2
OH
HOH (agua)
CH
3
OH
CF
3
CH
2
OH
(CF
3
)
3
COH
HCl
8.00 Ácido débil
16.00
15.74
15.54
12.43
5.4
-7.00 Ácido fuerte

Los grupos atrayentes de electrones estabilizan el alcóxido
y reducen el pKa.

pKa = 5.4 pKa = 18
Dado que los alcoholes son mucho más débiles que los ácidos carboxílicos o los ácidos minerales, no reaccionan con bases débiles
como aminas, ion bicarbonato o hidróxido metálico. Sin embargo, reaccionan con metales alcalinos y con bases fuertes como
hidruro de sodio (NaH), aminas de sodio (NaNH
2
), reactivos de alquil-litio (RLi) y reactivos de Grignard (RMgX). Las sales metálicas
de los alcoholes son por sí mismas bases fuertes, por lo que a menudo se usan como reactivos en química orgánica.
Ejemplos:

4.3. SÍNTESIS DE ALCOHOLES
REACCIÓN EJEMPLO
1. Hidratación de alquenos
a.- Catalizada por ácido: forma alcoholes Markovnikov
b.- Oximercuración – desmercuración: forma alcoholes Markovnikov
c.- Hidroboración y oxidación: forma alcoholes anti-Markovnikov
d.- Adición ácido hipohaloso a alquenos
C H
2
CH
2
OH
H H
X
X
2
, H
2
O
(HOX)


H
2
SO
4
, H
2
O ó
1) Hg(OAc)
2
, H
2
O
2) NaBH
4
OH


1) BH
3
.THF
2) H
2
O
2
, NaOH
H
O H

W. Rivera M.
87
2. Hidroxilación de alquenos(formación de dioles)
a.- hidroxilación sin, usando KMnO
4
/NaOH, o empleando OsO
4
/H
2
O
2


b.- hidroxilación anti, con perecidos (el mas usado es el ácido meta cloro
perbenzocio: MCPBA)
OsO
4
/H
2
O
2
o
KMnO
4
/NaOH
H
OH
OH
H

MCPBA/H
+
H
2
O
H
OH
H
OH

3. Sustitución nucleofílica de los haluros de alquilo.
a.- sustitución de segundo orden: halogenuros primarios y algunos
secundarios

b.- sustitución de primer orden: halogenuros terciarios (y algunos
secundarios)
C H
3
C H
3
Br
KOH
H
2
O
C H
3
C H
3
OH

CH
3
C H
3
C H
3
Cl
acetona/agua
calor
CH
3
C H
3
C H
3
OH
CH
2
C H
3
C H
3
2-methylpropan-2-ol 2-methylprop-1-ene

4.- Reducción de compuestos carbonílicos
a.- Hidrogenación catalítica de aldehídos y cetonas:
C H
3
CH
3
O
H
2
Ni Raney
C H
3
CH
3
OH


Este método no es tan selectivo ni tan efectivo
como el empleo de hidruros como reactivos
b.- Empleo de hidruros como reactivos reductores:
(b1) Aldehídos


(b2) Cetonas


(b3) Ésteres

Esta reacción también ocurre con los haluros de ácido
COOEt
1) Li AlH
4
2) H
2
O
OH


(b4) Ácidos carboxílicos



5.- Adición nucleofílica de reactivos de Grignard a compuestos
carbonílicos.
a.- Formaldehído



W. Rivera M.
88
b.- Aldehídos



c.- Cetonas



d.- Ésteres

Esta reacción también ocurre con los halogenuros de ácido, lactonas y
anhídrido, para dar el mismo tipo de alcohol
CH
3
COOEt
MgBr
2
1) éter seco
2) H
3
O
+
CH
3
OH

H
OC
2
H
5
O
(
1
) 2PhCH
2
MgBr
(
2
) H
3
O
+
(PhCH
2
)
2
CHOH

6. Otros nucleófilos y sustratos que forman alcoholes
a.- Adición de un grignard a óxido de etileno, para dar un alcohol primario
(con dos átomos de carbono agregados) se adiciona por el lugar menos
impedido.
b. Adición de acetiluros provenientes de compuesto organometalicos como el
Li y Na, sobre epóxidos y compuestos carbonílicos, aldehídos y cetonas
c. Adición de alquinil de Grignard sobre epóxidos, aldehídos y cetonas

MgBr
1)
2) H
3
O
+
O
OH

C H CLi
+
O
2) H
3
O
+
OH
C H

C H CMgBr
2) H
3
O
+
O
CH
OH
1)

4. 4. REACCIONES DE LOS ALCOHOLES
REACCION EJEMPLO
1.- Ruptura del protón del hidroxilo:
C H
3
O H

a.- Desprotonación para formar un alcóxido:
(a1) ROH + NaH → RO
-
Na
+
+ H
2

(a2) ROH + Na → RO
-
Na
+
+ H
2


Alcóxidos
Los metales activos pueden ser: Na, K, Li, Mag, Ca, Ba, Al, Zn, etc.

b.- Acilación para formar ésteres:
R OH
R
1
Cl
O
R O
O
R
1
éster

OH
H
Me Cl
O
O
H
Me
O
HCl
cyclohexanol cyclohexyl acetate

W. Rivera M.
89
c.- Tosilación.
R OH
C H
3
S
O
O
Cl
pi ri dina
C H
3
S
O
O
OR
cloruro de tosi lo (TsCl )
tosi lato de al quil o

OH
C H
3
C H
3
TsCl, pi ri dina
OTs
C H
3
C H
3

El grupo – OTs es buen saliente y puede ser sustituido por una gran
variedad de nucleófilos.
d.- Síntesis de Williamson para éteres:
R O-
R
1
X
R O R
1
X-
(R
1
debe ser primari o)

EtONa CH
3
I
CH
3
CH
2
OCH
3
meti l eti l éter
e.- Conversión a ésteres:
(e1) Con ácido carboxílico y catálisis ácida (síntesis de Fischer):
RCOOH
H
+
H
2
O
R
1
OH
RCOOR
1

(e2) Con haluros de ácido:
RCOCl
H
+
HCl
R
1
OH
RCOOR
1

CH
3
COOH
EtOH
H
+
CH
3
COOEt H
2
O

COCl
EtOH
COOEt
HCl

2.- Ruptura del grupo hidroxilo del alcohol:
C H
3
O H

a.- Deshidratación para formar alquenos:
(a1).- Alcoholes terciarios



(a2).- Alcoholes secundarios y terciarios


(a3).- En los alcoholes primarios normalmente se presentan
rearreglos en el esqueleto carbonado:

C H
3
OH
H
2
SO
4
conc.
o H
3
PO
4
conc.
C H
3
CH
3
C H
3
CH
2
Producto pri ncipal
menor a 30%

b.- Conversión de alcoholes a halogenuros de alquilo:
R OH
HCl o SOCl
2
/piridi na
R Cl
R OH
HBr o PBr
3
R Cl
R OH
HI o P/I
2
R Cl

OH
C H
3
C H
3
HCl
Cl
C H
3
C H
3

CH
2
OH
C H
3
C H
3
PBr
3
CH
2
Br
C H
3
C H
3

CH
3
(CH
2
)
4
CH
2
OH
P/I
2
CH
3
(CH
2
)
4
CH
2
I

c.- Deshidratación de alcoholes para formar éteres:
2ROH
H
+
R-O-R H
2
O

H
+
H
2
O
2EtOH CH
3
CH
2
OCH
2
CH
3

3.- Reacciones de óxdo – reducción:
a.- Alcohol primario


W. Rivera M.
90

Aldehído


Un ácido carboxílico

b.- Alcohol secundario

Una cetona


4.5. SÍNTESIS DE LOS TIOLES

4.5.1. REACCIONES DE LOS TIOLES
a.- Oxidación de tioles a disulfuros



b.- Otras homologas a la de los alcoholes

Seguidamente se estudiará con un poco mas de detalle algunas síntesis y reacciones de los alcoholes, que son de mayor utilidad.
OBTENCIÓN DE ALCOHOLES POR REDUCCIÓN DE GRUPOS CARBONILOS
El método más generalizado para producir alcoholes es la reducción de compuestos carbonílicos:


Donde [H] es una agente reductor generalizado
Una reducción orgánica es una reacción en la cual se incrementa el contenido de hidrógeno o disminuye el de oxígeno, nitrógeno
o halógeno de una molécula. A la inversa, una oxidación orgánica es una reacción en la cual disminuye el contenido de hidrógeno o
se incrementa el de oxígeno, nitrógeno o halógeno de una molécula.
Se dispone de muchos reactivos para reducir cetonas y aldehídos a alcoholes, pero usualmente se elige el borohidruro de sodio,
NaBH
4
, debido a la seguridad y la facilidad de su manejo. Este compuesto es un sólido cristalino blanco que se puede manipular y
pesar sin peligro en atmósfera abierta y usar en agua o en solución alcohólica. Suelen obtenerse altos rendimientos de alcohol.
El hidruro de aluminio y litio, LiAlH
4
, es un polvo blanco soluble en éter y tetrahidrofurano, es otro agente reductor que se usa
algunas veces para la reducción de cetonas y Aldehídos. Si bien es más potente y reactivo que el NaBH
4
, el LiAlH
4
es también
peligroso, y debe ser manejado por personas experimentadas. Reacciona violentamente con el agua, se descompone cuando se
calienta a más de 125ºC. No obstante estos inconvenientes, el LiAlH
4
es un reactivo en extremo valioso y usado a diario en cientos
de laboratorios.
W. Rivera M.
91
Los ésteres y los ácidos carboxílicos pueden reducirse para formar alcoholes primarios. Estas reacciones son más difíciles que las
reducciones correspondientes de aldehídos y cetonas. Por ejemplo, el borohidruro de sodio reduce lentamente los ésteres y no
reduce los ácidos. Así, las reducciones de los ésteres, los haluros de acilo y los ácidos carboxílicos usualmente se realizan con
hidruro de litio y aluminio. Todos los grupos carbonilos, incluyendo ésteres, ácidos, cetonas y aldehídos, se reducen por medio de
LiAlH
4
con alto rendimiento, como se puede ver en los siguientes ejemplos:







Mecanismo de la reducción con NaBH
4
:

Mecanismo de la reducción con LiAlH
4
:


W. Rivera M.
92
OBTENCIÓN DE ALCOHOLES POR ADICIÓN DE
REACTIVOS DE GRIGNARD A GRUPOS CARBONILOS.
Los reactivos de Grignard, RMgX, reaccionan con los compuestos carbonílicos para producir alcoholes de manera semejante a
como lo hacen con los hidruros. El resultado es un método muy útil y general de síntesis de alcoholes.

La reacción consiste en un ataque nucleofílico del R al
carbono electrofílico del grupo carbonilo.
Debido al carácter nucleofílico del grupo alquilo en los reactivos organometálicos de litio y magnesio, puede utilizarse para la
síntesis de alcoholes por adición a compuestos carbonílicos y apertura nucleófila de anillos de oxaciclopropano (epóxidos).
Mecanismo:

Por reacciones de Grignard es posible obtener un gran número de alcoholes, dependiendo de los reactivos usados, obsérvese los
siguientes ejemplos:

Bromuro de ciclohexil Formaldehído Ciclohexilmetanol
magnesio (65%)

3-Metilbutanal Bromuro de 3-Metil-1-fenil-1-butanol
Fenilmagnesio (73%)
Z

Ciclohexanona 1-Etilciclohexanol (89%)

Pentanoato de etilo Bromuro de 2-Metil-2-hexanol
metilmagnesio 85%
4.6. REACCIONES DE LOS ALCOHOLES
Las reacciones de los alcoholes pueden dividirse en dos grupos. Las que ocurren en el
enlace C-O y las que ocurren en el enlace O-H.
En el resumen de las reacciones están representadas casi todas ellas, a continuación
realizaremos algún comentario de las más significativas.

DESHIDRATACIÓN DE ALCOHOLES PARA PRODUCIR ALQUENOS
Una de las reacciones más importantes del enlace C-O de los alcoholes es la deshidratación para formar alquenos. Se rompe el
enlace carbono-oxígeno, se rompe el enlace C-H vecino y se forma un enlace pi (π) de alqueno.
Debido a la importancia de la reacción, se ha desarrollado un gran número de formas alternativas de realizar las
deshidrataciones. Uno de los métodos más comunes y que funciona particularmente bien para los alcoholes terciarios es el método
catalizado por ácido. Las deshidrataciones catalizadas por ácido normalmente siguen la regla de Saytzeff. En la práctica normal de
laboratorio, sólo los alcoholes terciarios se deshidratan con ácido. Puede hacerse que los alcoholes secundarios reaccionen, pero
las condiciones son más severas (H
2
SO
4
al 75%, 100ºC) y las moléculas sensibles no las resisten. Los alcoholes primarios son
menos reactivos aún que los secundarios, y se requieren condiciones todavía más severas para la deshidratación (H
2
SO
4
al 95%,
150º C) .
W. Rivera M.
93
Una vez que se ha reconocido que la deshidratación catalizada por ácido es una reacción E1, se esclarece la causa por la cual los
alcoholes terciarios reaccionan más rápido. Los sustratos terciarios siempre reaccionan con más rapidez en las reacciones E1,
debido a que conducen a carbocationes intermedios muy estabilizados.

Dos electrones del átomo de oxígeno se unen al H
+
, produciendo un alcohol protonado intermediario, el
cual a su vez es un buen grupo saliente.


ompe el enlace carbono-oxígeno y los dos electrones del enlace quedan en el oxígeno, dejando el
carbocatión intermediario.


Dos electrones de un enlace carbono-hidrógeno vecino forman el enlace pi del alqueno, y se elimina un H
+
(un protón).

Para evitar la necesidad de ácidos fuertes y poder deshidratar alcoholes secundarios de un modo más suave, se han desarrollado
otros reactivos que son eficaces en condiciones básicas suaves. Uno de tales reactivos, el oxicloruro de fósforo (POCl
3
), a menudo
es capaz de provocar la deshidratación de alcoholes secundarios y terciarios a 0ºC en piridina (una amina básica) como
disolvente.

1-Metilciclohexanol 1-Metilciclohexeno (96%)

Ciclohexanol Ciclohexeno (97%)
Mecanismo:

El grupo hidroxilo del alcohol reacciona con POCl
3
para formar un diclorofosfato intermedio. La eliminación E2 procede por el
mecanismo usual de un paso, la piridina, una amina básica, sustrae un protón del carbono vecino al mismo tiempo que el grupo
diclorofosfato está saliendo.
CONVERSIÓN DE ALCOHOLES EN HALOGENUROS DE ALQUILO
Una segunda reacción del enlace C-O de los alcoholes es su conversión en halogenuros de alquilo. Los alcoholes terciarios se
convierten con facilidad en halogenuros de alquilo por tratamiento con HCl o HBr a 0ºC. Sin embargo, los alcoholes primarios y
secundarios son mucho más resistentes a los ácidos, y se transforman mejor en halogenuros por tratamiento ya sea con SOCl
2
o
con PBr
3
.

W. Rivera M.
94
Obtención de cloruros de alquilo con SOCl
2


Mecanismo:


Obtención de bromuros de alquilo con PBr
3
:

Mecanismo:


A continuación, el HOPBr
2
reaccionará con dos o más moléculas del alcohol por mecanismos análogos al de la primera etapa.
CONVERSIÓN DE ALCOHOLES EN TOSILATOS CON CLORURO DE P-TOLUENSULFONILO, (P-TOSCL)

Los alcoholes reaccionan con cloruro de p-toluensulfonilo en solución de piridina para formar tosilatos de alquilo, R-OTs.
En esta reacción sólo se rompe el enlace O-H del alcohol;
el enlace C-O queda intacto, y no ocurre cambio en la
configuración si el alcohol es quiral.
El tosilato de alquilo resultante tiene comportamiento
químico muy similar al de los halogenuros de alquilo, y
como éstos sufren reacciones de sustitución S
N
1 y S
N
2
con facilidad.

OXIDACIÓN DE ALCOHOLES
La reacción más importante de los alcoholes es su oxidación para producir compuestos carbonílicos. Los alcoholes primarios
forman aldehídos o ácidos carboxílicos; los alcoholes secundarios generan cetonas, y los alcoholes terciarios no reaccionan con la
mayoría de los agentes oxidantes, excepto en condiciones más vigorosas.
La oxidación de los alcoholes primarios y secundarios puede efectuarse con un gran número de reactivos, como KMnO
4
, CrO
3
y
Na
2
Cr
2
O
7
ó K
2
Cr
2
O
7
. Los alcoholes primarios se oxidan a aldehídos o ácidos carboxílicos, dependiendo de los reactivos
seleccionados y de las condiciones de reacción. Probablemente el mejor método para elaborar aldehídos a partir de alcoholes
primarios es por medio del clorocromato de piridinio (PCC), en diclorometano como disolvente, seguido del reactivo de Collins
(Py.CrO
3
.Py)
W. Rivera M.
95
Todas estas oxidaciones ocurren por rutas estrechamente
relacionadas con la reacción E2. El primer paso implica la
reacción entre el alcohol y un reactivo de Cromo VI para
formar un cromato intermedio. Una eliminación bimolecular
posterior forma el producto carbonilo.
Ejemplos:

1-Decanol Ácido decanoico (93%)

(85%)

4-tercButilciclohexanol 4-tercButilciclohexanona
(91%)

Citronelol Citronelal (82%)

4-metilpentanol 4-
metilpentanal

4.7. TIOLES
Los tioles, R-SH, son análogos azufrados de los alcoholes. Los tioles se nombran por medio del sistema que se usa para los
alcoholes, con el sufijo -tiol en lugar de -ol. El grupo -SH mismo se conoce como grupo mercapto.
La característica física más notable de los tioles es su olor en extremo desagradable. Por ejemplo, el olor del zorrillo o mofeta se
debe principalmente a los tioles simples 3-Metil-1-butanotiol y 2-Buteno-1-tiol. Al gas natural se le agregan pequeñas cantidades de
tioles con bajo peso molecular que sirven como advertencia fácil de detectar en caso de fugas.
Los tioles suelen elaborarse a partir de los correspondientes halogenuros de alquilo por desplazamiento S
N
2 con un nucleófilo de
azufre, como el anión sulfhidrilo, -SH.

1-Bromooctano 1-Octanotiol
Los tioles pueden ser oxidados por reactivos suaves, como bromo o yodo, para formar disulfuros, R-SS-R. La reacción es
fácilmente reversible; los disulfuros se pueden reducir a tioles por tratamiento con cinc y ácido.
4.8. ALCOHOLES POLIHIDROXÍLICOS
Los compuestos que contienen dos grupos oxhidrilo se llaman “glicoles” o dioles. El diol más simple es el compuesto inestable
metilén glicol o metanodiol, que resulta ser un gem-diol ( un diol que tiene ambos grupos oxhidrilo unidos al mismo carbono).
Los gem-dioles que contienen grupos que atraen fuertemente a los electrones pueden
aislarse. Es el caso del hidrato de cloral, que se utiliza como somnífero. Cl
3
C
OH
OH
H

Hidrato de cloral
W. Rivera M.
96

Los vic-dioles son mucho más estables que los gem–dioles.
Los vic-dioles pueden prepararse por hidroxilación de
alquenos:
H
OH
H
O H
H
H
H
OH
H
H
O H
H
H
OH
H
O H
H
H
KMnO
4
frío
1) RCOOOH
2) H
2
OO
1) OsO
4
2) Na
2
SO
3

Un importante triol es el glicerol (1,2,3-propanotriol), cuyos ésteres con compuestos muy importantes en bioquímica, son utilizado
como agente humectante por ser un líquido viscoso higroscópico e inocuo. Los compuestos que contienen dos o más grupos –OH
unidos a carbono adyacentes, sufren una oxidación con rupturas de enlaces carbono-carbono, al ser tratados con ácido peryódico.
(HIO
4
)
4.8.1. SÍNTESIS DE LOS GLICOLES
Los métodos que mayormente se han estudiado en la preparación de glicoles toman en cuenta a los alquenos como moléculas
precursoras, de los cuales se pueden mencionar los siguientes:
H
X H
H
O H
H
H
O H H
H
O H
H
X
2
, H
2
O
Hal ohidrina
HO
H
2
O

OH
OH
KMnO
4
H
2
O/OH- o
1) OsO
4
2) Na
2
SO
3


Hidroxilación syn
O
H
OH
H
H
O H
H
(Ar)RCOOOH
peroxi áci do
H
+
H
2
O
O
2
, Ag
calor


Hidroxilación anti
H
X H
H
X
H H
O H H
H
O H
H
X
2

HO
H
2
O CCl
4
Di haluro veci nal

Las reacciones de hidrólisis del haluro vecinal y de la halohidrina son típicas de las reacciones de sustitución nucleofílica. Dada la
posibilidad de eliminación, éstos haluros de alquilo suelen hidrolizarse mediante una solución de carbonato de sodio acuoso.
4.8.2. REACCIONES DE LOS GLICOLES
A las ya mencionadas, incluiremos de la oxidación del ácido peruyódico. Los glicoles, los α- oxialdehidos, las α-oxicetonas y los
compuestos α,β-dicarbonílicos son oxidados por ácido peryódico, HIO
4
. En todas ellas se rompe un enlace carbono-carbono,
además de formarse ácido yódico como subproducto (HIO
3
).
O H
R
R
1
O H
R
1
R
HIO
4
O
R
R
1
O
R
1
R


Aldehídos o cetonas dependiendo de R y R
1

W. Rivera M.
97
Pero no ocurre lo mismo con la siguiente molécula:
R
R
1
O H
O H
R
1
R


Compuestos α-oxialdehidos o cetonas:

R
2
O
R
R
1
OH
HIO
4
O
R
R
1
O H
R
2
O

R2 = H, α-oxialdehido Aldehido ácido carboxílico
R2 = grupo alquilo o arilo o cetona

Compuestos α, β-dicarbonílicos:

HIO
4
R
R
1
O
O
R
OH
O
R
1
O H
O
acidos carboxi li cos
R y R
1
pueden ser
H, al qui lo o aril o

4.9. FENOLES
Los fenoles mas sencillos son líquidos o sólidos de bajo punto de fusión; tienen puntos de ebullición elevados, debido a que forman
puentes de hidrogeno. El fenol tiene cierta solubilidad en agua debido a la formación de puentes de hidrogeno con ella. La mayoría
de los otros fenoles son esencialmente insolubles. Son incoloros y se oxidan con facilidad por lo que se encuentran coloreados.
Los fenoles son compuestos bastante ácidos mucho mas que los alcoholes. Hidróxidos acuosos convierten fenoles en sus sales; los
ácidos minerales acuosos los reconvierten nuevamente en fenoles libres. Los fenoles y sus sales tienen propiedades de solubilidad
opuestas: las sales son solubles en agua e insolubles en disolventes orgánicos.
4.9.1. REACCIONES DE OBTENCIÓN DE FENOLES
Preparación por sustitución aromática nucleófila
Hidroxilación aromática nucleófila directa

Sustitución nucleófila en halobencenos

Hidrólisis de sales de arenodiazonio

Ruptura de éteres

Ejemplos:

W. Rivera M.
98

4.9.2. REACCIONES DE FENOLES Y ALCOXIBENCENOS
Síntesis de éteres de Williamson


Ejemplos:




Formación de ésteres (esterificación)


Ejemplos:



Reacción de Kolbe (carboxilación de Kolbe-schmitt)

Ejemplo:

Transposición de Claisen

Ejemplo:

W. Rivera M.
99
Oxidación a quinonas

Ejemplos:



4.10. PROBLEMAS RESUELTOS
Proponer un plan de síntesis, para las moléculas objetivo señaladas a partir de moléculas simples que se indican (MOb 26 -38).
Para ello utilice los reactivos y condiciones de reacción que crea necesarios:

Estrategia: La molécula de partida (MOb 28) ha sido deshidratada y en
la posición alílica referida al doble enlace se ha sustituido un
hidrógeno por el grupo ciano o nitrilo. Esta última reacción ocurre sólo
si la molécula precursora es un haluro de alílico, razón por la cual se
propone como precursora de la MOb 28 una sustancia con esta
estructura.
El Br se introduce en la posición deseada con el NBS y el alqueno es
producto de la deshidratación de la molécula de partida.
O H
NC
MOB. 28
Br
NaCN, DMF
NBS, hv
H
2
SO
4
conc., calor


Estrategia: (MOb 29), Se trata de un tío éter, la
molécula precursora necesaria será un haluro del
1,3-ciclopentadieno. Este haluro se prepara por la
acción del NBS, sobre el cicloalqueno dienico, el cual
a su vez es preparado por la deshidrobromación de
la molécula precursora, al que se llega por la acción
del NBS sobre el cicloalqueno formado previamente
por deshidrohalogenación de la molécula de partida
bromada por radicales
SCH
3
Br
NaSCH
3
NBS, hv
Br
t-BuOK, calor
Br
NBS, hv
t-BuOK, calor
NBS, hv
MOb. 29



Estrategia: Es similar a la utilizada en la
obtención de la MOb 28

O H
Ph
Ph
Ph
Ph
NC
Ph
Ph
NaCN, acetona
NBS, hv
H
2
SO
4
conc, cal or
MOb 30
Ph
Ph
Br

W. Rivera M.
100
Estrategia: La MOb 31 tiene un incremento de
dos grupos alquilo (metilo y etilo) en relación a
la molécula de partida, los cuales se
introducen en diferentes etapas, por lo cual se
propone como precursora una cetona,
portadora del grupo etilo, que es introducido
en el aldehído obtenido del alcohol de partida.
OH
OH
O
1) CH
3
MgBr
2) H
3
O
+
OH
PCC
CHO
1) CH
3
CH
2
CH
2
MgBr
2) H
3
O
+
PCC
MOb 31

Estrategia: La MOb 32, muestra que un grupo etilo
inicial fue transformado en aldehído, que obviamente
se formará a partir de un alcohol, y este ultimo por
hidratación de un alqueno, al que se llega por
deshidrobromación de una molécula bromada por
radicales, del material de partida

H
H
CHO
H
CH
2
OH PCC
Br
Br
2
, hv
NaOH al c. 1) BH
3
/THF
2) H
2
O
2
/OH-
MOb 32

Estrategia: MOb 33, Se propone como molécula precursora
un alqueno, que es bromado en condiciones antimarkovnikov.
El alqueno se preparó por deshidratación del alcohol
formado, por la acción de un Grignard sobre una cetona, que
es preparada por oxidación del ciclohexanol.

OH
Br
O
OH PCC
1) CH
3
MgBr
2) H
3
O
+
H
2
SO
4
conc.
HBr/ROOR
MOb 33


Estrategia: La MOb 34, tiene el doble de
átomos de C, que el de partida. Entonces se
propone un alcohol como precursor, el mismo
que será preparada entre un Grignard y un
aldehído formados de la misma molécula de
partida
OH
O
OH
CHO
Br MgBr
Mg
THF
PBr
3
PCC
2) H
3
O
+
PCC
MOb 34


Estrategia: La cetona metílica de la MOb 35, puede prepararse
por oxidación de un grupo acetiluro con sales de Hg (II) en
medio ácido, el alcohol no es afectado por este reactivo.
El alcohol se formó por la acción del acetiluro de sodio sobre
una cetona derivada del alcohol de partida por oxidación
OH O H
O
O
O H
HgSO
4
/H
2
SO
4
1) CNa
2) H
3
O
+
CrO
3
/H
2
SO
4
MOb 35


Estrategia: El material de partida se oxida a
aldehído con disiamilborano, que atacado por un
Grignard adecuado forma la MOb 36

OH
CHO
1) (Sia)
2
BH, THF
2) H
2
O
2
/OH-
1) EtMgBr
2) H
3
O
+
MOb 36


W. Rivera M.
101
Estrategia: Como la MOB 37 es un aldehído, se
propone un alcohol como la molécula precursora,
que a su vez, es preparado por apertura de un
epóxido con un Grignard formado a partir del
bromuro de la molécula de partida. Ésta es
bromada por radicales, para tener el compuesto
necesario.
Br
MgBr
OH
CHO
Br
2
, hv
Mg/THF 1)
O
2) H
3
O
+
PCC
MOb 37


Estrategia: MOb 38. Los haluro se obtiene a partir de alquenos o alcoholes,
este último es la mejor opción, debido a que la acción del grupo de un
Grignard que contenga el grupo fenilo, permite formar el alcohol requerido
como molécula precursora.

OH
O
Cl
Ph
OH
Ph
SOCl
2
PCC
1) PhMgBr
2) H
3
O
+
MOb 38

4.11. PROBLEMAS PROPUESTOS
1. ¿Qué reactivo de Grignard y que compuesto carbonílico utilizaría como materia prima para preparar los siguientes alcoholes?
OH

CH
2
Br
OH

CH
2
CH
3
OH

CH
2
OH

CH
2
CH
2
CH
2
OH

OH

2. La testosterona2 es una de las hormonas esteroidales masculinas más importantes. Cuando se deshidrata tratándola con
acido, se efectúa una transposición para dar el producto que se muestra. Proponga un mecanismo para explicar dicha
reacción.
O
H
H
H
OH
H
O
H
H
H
H
3
O
+
Testosterona

3. A partir de la testosterona (problema 2), ¿Cómo prepararía las sustancias siguientes?
O
O

O
O

O H
OH

O H
OH

4. Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer una ruta de síntesis, para cada una de las siguientes moléculas:

2 MCMURRY J. Química Orgânica. Sexta Edición México. 2004
W. Rivera M.
102
OH

OH

OH
Ph

OH


OH

OH

OH

COH
3

Ph
OH COOEt

OH

OH

O

OH

OH
HOOC
COOH
OH

O

O

O O

O C
6
H
5
O

OH
C
6
H
5

5. Proponer las reacciones químicas que respalden la transformación que se indica, pueden hacerse en varios pasos y con los
reactivos que crea más necesarios.
COOH

a) 3-metil-2-2-pentanol
b) 3-metil-3-pentanol
A partir del alcohol sec-butílico
O

C
2
H
5
C
2
H
5
O

H
O H
H
H
H
NC

O
OH

S
C
2
H
5

O
n-Pr O
O

OH
O

OH
OH

OH
OH
OH
H
H
OH











W. Rivera M.
103
CAPÍTULO 5
ÉTERES, EPÓXIDOS Y SULFUROS
Un éter es una sustancia que tiene dos residuos orgánicos unidos al mismo átomo de oxígeno, R-O-R’. Los residuos orgánicos
pueden ser alquílicos, arílicos o vinílicos, y el átomo de oxígeno puede formar parte ya sea de una cadena abierta o de un anillo. El
éter mejor conocido es el éter dietílico, una sustancia familiar que se ha usado en medicina como anestésico y se emplea mucho en
la industria como disolvente.
En el laboratorio, los éteres normalmente se elaboran por Síntesis de Williamson o por una secuencia de alcoximercuración-
desmercuración. Los éteres son inertes a la mayoría de los reactivos comunes, pero son atacados por ácidos fuertes para
formar los productos de ruptura. Los epóxidos son éteres cíclicos con anillos de tres miembros que contienen oxígeno, difieren de
los otros éteres cíclicos en su facilidad de ruptura.
Los sulfuros, R-S-R’, son análogos azufrados de los éteres. Se producen por una reacción S
N
2 de tipo Williamson entre un anión
tiolato y un halogenuro de alquilo primario o secundario.
5.1. ÉTERES
Los éteres pueden considerarse derivados orgánicos del agua, en los cuales los átomos de hidrógeno han sido
reemplazados por fragmentos orgánicos; es decir, H-O-H por R-O-R‟. De este modo, los éteres tienen casi la
misma configuración geométrica que el agua. Los enlaces R-O-R` tienen ángulos de enlace aproximadamente
tetraédrico (112º en el éter dimetílico), y el átomo de oxígeno tiene hibridación sp
3
.
La presencia del átomo de oxígeno, electronegativo, hace que los éteres tengan un ligero momento dipolar y,
por tanto, sus puntos de ebullición son un poco más altos que los alcanos correspondientes.
En la Tabla 13.1 se comparan los puntos de ebullición de algunos éteres comunes con los de los hidrocarburos
correspondientes en los que el átomo de oxígeno se ha sustituido por un -CH
2
-.

Hibridación sp
3

TABLA 4
Comparación de los puntos de ebullición de éteres e hidrocarburos.
Éter Hidrocarburo Punto de ebullición (ºC)



Como en los anteriores capítulos, las reacciones de los éteres y tioeteres serán presentadas en forma de tabla, y al final de la
misma se realizara una explicación mucho mas profunda sobre las reacciones más significativas de ese grupo de compuestos
orgánicos.
Se culminará el capitulo con varios ejercicio s resueltos y propuestos, para que el estudiante pueda autoexaminar su ritmo de
asimilación de las reacciones orgánicas, aplicadas a la síntesis de moléculas orgánicas, relativamente simples, es decir, no
complejas por la naturaleza de su estructura.
W. Rivera M.
104
5.1.2. SÍNTESIS DE ÉTERES, EPÓXIDOS Y SULFUROS
REACCIÓN EJEMPLO
1) Éteres simétricos de bajo peso molecular:
2 R-OH
H
2
SO
4
140º
R-O-R + H
2
O
R = primario o secundario, no puede ser arilo
OH
H
2
SO
4
conc
140º
O
ethanol diethyl ether

A mayores temperaturas predomina el producto de eliminación
2) Síntesis de Williamson:
a.- Alcóxidos y haluros de alquilo y no bencilo

El halogenuro de alquilo debe ser primario debido a que transcurre por
el mecanismo S
N
2
Recuérdese que los alcóxidos se preparan desde los alcoholes
por tratamiento básico y/o métales alcalinos

b.- La variante del empleo de tosilatos
R OH S Cl
O
O
CH
3
S O
O
O
CH
3
R Cl
B-H
R no puede
ser terciario
cloruro de
p-tol uensulfonil o
(TsCl)
B:
base
p-Toluensul fonato de al quil o
(tosil ato, R-OTs)

H
5
C
2
OH S Cl
O
O
S O
O
O
H
5
C
2
cloruro de tosilo
(TsCl)
B:
base
(tosilato de etilo)

c.- La variante del sulfato de dimetilo
2RO (o 2ArO ) C H
3
O S O CH
3
O
O
2ROCH
3
(o 2ArOCH
3
) SO
4
-2

ONa
(CH
3
O)
2
SO
2
OCH
3
2 2

3) Alcoximercuración-desmercuración.


Se observa orientación Markovnikov. (Adición Sin)


4) Epoxidación de alquenos con peroxiácidos.


El ácido peroxibenzoico y el m-cloroperoxibenzoico son lo más
utilizados con cloroformo como disolvente
5) Reacción de un alqueno con haluro acuoso
C H
2
CH
2
Cl
2
H
2
O
Cl OH
H
H H
H
OH
O
H
H
H
H

Br
2
H
2
O
Br OH
OH
O

6) Formación de sulfuros
a.- Tioéteres a partir de tioles alquílicos

W. Rivera M.
105
R Br KOH H
2
S (exceso)
EtOH
calor
RSH KBr H
2
O
RSH KOH
R-S-K
R-S-K KBr R-S-R
R Br

b.- Tioéteres fenólicos a partir de tiofenoles
ROK R
1
X ROR
1
KX

Ocurre también con los fenóxidos

PhOK CH
3
CH
2
CH
2
Br PhOCH
2
CH
2
CH
3
KBr

5.1.3. REACCIONES DE LOS ÉTERES, EPÓXIDOS Y SULFUROS
REACCIÓN EJEMPLO
1.- Reacciones de los éteres.
(a) Ruptura con HX de éteres alquílicos

Donde HX = HI > HBr > HCl




(b) Ruptura por ácidos (HX) de éteres ArOR
ArOR
+
HX calor ArOH
+
RX
ArOAr
1

+
HX calor no reacciona


O
HBr
calor
OH

2.- Reacciones de los epóxidos
(a) Apertura de anillos de epóxidos catalizada por base.
(a1) En medio básico y con alcohol

La reacción ocurre en el sitio de menor impedimento estérico (Adición
Anti).
(a2) Ocurre algo similar con los fenoles:
ArOH ArO
OH
O
OAR
O
H
H
H
H
H
+
OAR
O H
H
H
H
H

(a3) con el agua en medio básico seguido de una acidificación para
neutralizar, se forman los glicoles




O
OK
O OH

(b) Apertura del anillo epóxido por reactivos ácidos: (El nucleófilo se une al
carbono más sustituido):
(b1) Reacción con agua:
(b2) Reacción con alcohol o fenol
(b3) Reacción con ácido hidrácido
H
2
O
H
+
OH OH

H
+
OH OR(Ar)
ROH (ArOH)

OH X
HX
anhi dro

W. Rivera M.
106
(c) Apertura de epóxido por reactivos de Grignard

La reacción ocurre en el sitio de menor impedimento estérico (Adición Anti).


(d) Hidrólisis de epóxidos catalizada por ácido.


La reacción ocurre en el sitio más impedido; se producen 1,2-dioles trans a
partir de epóxidos cíclicos.



(e) Apertura de anillos de epóxido inducida por ácido.

La reacción ocurre en el sitio más impedido (Adición Anti).


3.- Reacción de oxidación de sulfuros.
(a) Formación de sulfóxidos.



(b) Formación de sulfonas.



SÍNTESIS DE ÉTERES DE WILLIAMSON
Los alcóxidos metálicos reaccionan con los halogenuros de
alquilo primarios y con los tosilatos a través de una ruta S
N
2
para producir éteres, un proceso conocido como síntesis de
éteres de Williamson . Aunque se descubrió en 1850, la síntesis
de Williamson es todavía el mejor método para elaborar éteres,
tanto simétricos como asimétricos.

Ciclopentóxido de potasio Yodometano Éter ciclopentil metil
(74%)
Los iones alcóxido necesarios de la síntesis de Williamson normalmente se obtienen de la reacción de un alcohol con una base
fuerte como el hidruro de sodio, NaH. Una reacción ácido-base entre el alcohol y el hidruro de sodio genera la sal de sodio del
alcohol. Otra forma de obtenerlos es empleando metales alcalinos
ROH + NaH → RO
-
Na
+
+ H
2

Alcóxido
ROH + Metal Alcalino (Na, K) → RO
-
Na
+
+ H
2

Alcóxido
ALCOXIMERCURACIÓN - DESMERCURACIÓN DE ALQUENOS
Una reacción de Alcoximercuración ocurre cuando se trata un alqueno con un alcohol en presencia de acetato de mercurio. (El
trifluoroacetato de mercurio, Hg(OOCCH
3
)
2
, funciona aún mejor). La posterior desmercuración es inducida con borohidruro de
sodio, produciendo un éter. Como lo muestran los siguientes ejemplos, el resultado neto es la adición Markovnikov del alcohol al
alqueno:
W. Rivera M.
107

Estireno 1-Metoxi-1-feniletano (97%).

Ciclohexeno Éter ciclohexil etílico (100%).
El mecanismo de la reacción de alcoximercuración-desmercuración se inicia con una adición electrofílica del ion mercúrico al
alqueno, seguida de la reacción del catión intermedio con el alqueno. El desplazamiento de mercurio con el borohidruro de sodio
completa el proceso.
Mecanismo:



1-Metoxi-1-feniletano
Es posible emplear una amplia variedad de alcoholes y de alquenos en la reacción de oximercuración.
REACCIONES DE LOS ÉTERES: RUPTURA ÁCIDA
Los éteres son en su mayoría inertes a la totalidad de los reactivos utilizados en química orgánica, una propiedad que explica su
amplio uso como disolventes inertes. Halógenos, ácidos suaves, bases y nucleófilos carecen de efecto sobre la mayoría de los
éteres. De hecho, los éteres experimentan sólo una reacción de uso general: se rompen con ácidos fuertes. El HI acuoso es aún el
reactivo preferido para la ruptura de éteres simples, aunque también puede usarse HBr. Ejemplos:

Ácido 2-etoxipropanoico

Éter etil isopropílico

Éter etil fenilíco

Éter terc-butil ciclohexílico
Las rupturas ácidas de éteres son reacciones de sustitución nucleofílica típicas que transcurren por una ruta S
N
1 o por una ruta
S
N
2, dependiendo de la estructura del éter. Los éteres alquílicos primarios y secundarios reaccionan por una ruta S
N
2 en la cual el
ion yoduro o bromuro ataca al éter protonado en el sitio menos sustituido. Los éteres terciarios, bencílicos y alílicos tienden a
romperse a través de un mecanismo S
N
1.
W. Rivera M.
108

5.2. ÉTERES CÍCLICOS: EPÓXIDOS
En gran medida, los éteres cíclicos se comportan como los éteres acíclicos. La química de un grupo funcional éter es la misma,
tanto si dicho grupo está en una cadena abierta como si se encuentra en un anillo. Por ejemplo, los éteres cíclicos comunes como
el tetrahidrofurano y el dioxano a menudo se usan como disolventes debido a que son inertes, aunque pueden romperse con ácidos
fuertes.
El único grupo de éteres cíclicos que se comportan de manera diferente de como lo hacen los éteres de cadena abierta es el
formado por los anillos de tres miembros que contienen oxígeno, llamados epóxidos u oxiranos. La tensión en el anillo de éter de
tres miembros ocasiona que los epóxidos sean reactivos y les confiere una reactividad química única. En el laboratorio, los
epóxidos normalmente se elaboran por tratamiento de un alqueno con un peroxiácido, RCO
3
H:

Pueden emplearse muchos peroxiácidos para la epoxidación. A escala de laboratorio, el ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) es el
reactivo preferido. Los peroxiácidos transfieren oxígeno a través de un mecanismo complejo en un solo paso, sin intermedios. Sin
embargo existen pruebas que demuestran que el oxígeno más alejado del grupo carbonilo es el que se transfiere.
Mecanismo:

Ciclohepteno Peroxiácido 1,2-Epoxicicloheptano Ácido
En otro método para la síntesis de epóxidos se emplean halohidrinas, producidas por adición electrofílica de HO-X a alquenos.
Cuando las halohidrinas se tratan con base, se elimina HX y se produce un epóxido. Este método en realidad es una síntesis de
éteres de Williamson intramolecular. El átomo de oxígeno (nucleófilo) y el átomo de carbono (electrófilo) están en la misma
molécula.

Mecanismo:

Bromohidrina Sustitución intramolecular Epóxido
5.2.1. REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO DE LOS EPÓXIDOS
Los anillos de epóxidos pueden romperse por tratamiento con ácido, de modo muy parecido a como ocurre con los éteres. La
principal diferencia es que los epóxidos reaccionan en condiciones mucho más suaves debido a la tensión en el anillo. Un ácido
mineral acuoso diluido a temperatura ambiente basta para provocar la hidrólisis de los epóxidos y formar los 1,2-dioles, también
W. Rivera M.
109
llamados glicoles vecinales. La apertura del anillo de epóxido catalizada por ácido procede por ataque S
N
2 de un nucleófilo sobre
el epóxido protonado.
Ejemplo:

1,2-Epoxiciclohexano trans-1,2-Ciclohexanodiol (86%)
Los epóxidos protonados también pueden ser abiertos por otros nucleófilos, además del agua. Por
ejemplo, si se emplea HX anhidro, los epóxidos pueden convertirse en halohidrinas trans.

Los epóxidos, a diferencia de los éteres, también pueden romperse con bases, la reactividad del anillo de tres miembros es
suficiente para que los epóxidos reaccionen con ion hidróxido a temperaturas elevadas.

Una ruptura nucleofílica de anillo similar se observa cuando los epóxidos se tratan con reactivos de Grignard. El óxido de etileno se
utiliza con frecuencia, y permite convertir un reactivo de Grignard en un alcohol primario con dos carbonos más que el halogenuro
de alquilo de partida.

Bromuro de butilmagnesio -Hexanol (62%).
5.2.2. REGIOQUÍMICA DE LA APERTURA DEL ANILLO DE EPÓXIDO
La dirección en la cual se abren los anillos de epóxidos asimétricos depende de las condiciones de reacción. Si se emplea un
nucleófilo básico en una reacción s
n
2 típica, el ataque ocurre en el carbono menos impedido del epóxido, sin embargo si se emplean
condiciones ácidas la reacción sigue un curso distinto y el ataque del nucleófilo ocurre principalmente en el átomo de carbono más
sustituido.
5.3. ÉTERES CORONA
Los éteres corona, descubiertos a principios de la década de 1960 por Charles Pedersen en la compañía
Du Pont, constituyen una adición relativamente reciente a la familia de los éteres.
La importancia de los éteres corona deriva de su extraordinaria capacidad de solvatar cationes metálicos,
secuestrando el metal en el centro de la cavidad del poliéter

Éter 18-corona-6
Diferentes éteres corona solvatan diferentes cationes metálicos, dependiendo de la
compatibilidad entre el tamaño del ion y el tamaño de la cavidad. Por ejemplo, el 18-
corona-6 es capaz de formar complejos muy estables con el ion potasio.
Los complejos entre éteres coronas y sales inorgánicas son solubles en disolventes
orgánicos no polares, lo que permite efectuar muchas reacciones en condiciones
apróticas que de otra manera tendrían que llevarse a cabo en soluciones acuosas.

KMnO
4
, solvatado por 18-corona-6,
(este solvato es soluble en benceno)
Muchas sales inorgánicas, como KF, KCN, y NaN
3
, pueden hacerse solubles en disolventes orgánicos empleando éteres coronas. El
efecto de su uso para disolver una sal en un disolvente aprótico polar, como DMSO, DMF o HMPA. En ambos casos, el catión metálico
W. Rivera M.
110
es fuertemente solvatado, dejando al anión desnudo. Así, la reactividad S
N
2 de un anión se incrementa en presencia de un éter
corona.
5.4. SULFUROS
Los sulfuros, R-S-R’, son análogos azufrados de los éteres. Se nombran siguiendo las mismas reglas que para los éteres, usando
el término sulfuro en vez de éter.

Sulfuro dimetílico Sulfuro metil fenílico 3-(Metiltio)ciclohexeno
Los sulfuros se elaboran por tratamiento de un halogenuro de alquilo primario o secundario con un anión tiolato, RS
-
. La reacción
transcurre por un mecanismo S
N
2, Los aniones tiolatos son de los mejores nucleófilos que se conocen y los rendimientos que se
obtienen suelen ser altos en estas reacciones de sustitución.

Bencenotiolato de sodio Sulfuro metil fenílico (96%)
Puesto que los electrones de valencia del azufre están más lejos del núcleo y son retenidos menos fuertemente que los del oxígeno
existen algunas diferencias importantes entre la química de los éteres y la de los sulfuros. Por ejemplo, el azufre es más
polarizable que el oxígeno, y por tanto los compuestos de azufre son más nucleófilos que sus análogos de oxígeno. A diferencia de
los éteres dialquílicos, los sulfuros dialquílicos son nucleófilos tan eficaces que reaccionan rápidamente con halogenuros de alquilo
primarios a través de un mecanismo S
N
2. Los productos de tales reacciones son las sales de trialquilsulfonio, R
3
S
+
.

Sulfuro dimetílico Yodometano Yoduro de trimetilsulfonio
Una segunda diferencia entre los sulfuros y los éteres es que los primeros se oxidan fácilmente. El tratamiento de un sulfuro con
peróxido de hidrógeno, H
2
O
2
, a temperatura ambiente, produce el correspondiente sulfóxido (R
2
SO), y la oxidación posterior del
sulfóxido con un peroxiácido produce una sulfona (R
2
SO
2
).

Sulfuro metil fenilíco Metil fenil sulfóxido Metil fenil sulfona
5.5. PROBLEMAS RESUELTOS
1. ¿Cómo prepararía los éteres indicados (MOb 39 al 44)?
Estrategia: La naturaleza de los sustituyentes en torno al átomo
de oxigeno en el éter (MOb 39), señalan que la única posibilidad
es que se haya formado a partir de precursores, como un
haluro de propilo y un fenóxido metálico, lo contrario es
imposible, pues un halobenceno no participa de la síntesis de
Williamson
O
CH
2
CH
2
CH
3
(MOb. 39)
ONa
CH
3
CH
2
CH
2
Br
OH
NaH/ref lujo.
1) H
2
SO
4
/SO
3
2) KOH/f usión
HBr/calor


W. Rivera M.
111
Estrategia: El sustituyente alquilico en torno al oxigeno del éter, debería
proporcionar el haluro de alquilo correspondiente, pero al ser el mismo
secundario, el rendimiento seria demasiado bajo, ya que es siempre
preferible (S. W,) un haluro primario. Por lo tanto se recurre a la
alcoximercuración – desmercuración, en base al propeno, como se indica en
el esquema
O
(MOb. 40)
OH
OH
CH
3
CHO
1) CH
3
MgBr/éter
2) H
3
O
+
1) H
2
SO
4
/SO
3
2) NaOH/f usión
1) Hg(CF
3
COO)
2
2) NaBH
4
H
2
SO
4
conc.


Estrategia, La molécula precursora de un epóxido trans,
debe ser un alqueno también trans, el mismo que se puede
obtener por un hidrogenación parcial de un acetiluro
correspondiente
O
(MOb 41)
H
H
MCPBA
Li/NH
3
CH
3
Br
CNa
NaNH
2


Estrategia: La naturaleza de os sustituyentes, nuevamente, nos induce
a pensar en la alcoximercuración – desmercuración de un
ciclopentenilo, para formar el éter requerido.

O
(MOb. 42)
O H
1) Hg(CF
3
COO)
2
2) NaBH
4
CH
3
COOMe
2 mol CH
3
MgBr
2) H
3
O
+
1) Cl
2
/calor
2) NaOH/EtOH/calor


Estrategia; El dieter trans, requiere de un diol trans
como molécula precursora, la misma se obtiene por
apertura acida de un epóxido, el cual es obtenido por
la oxidación del cicloalqueno con MCPBA.
El ciclohexeno se forma por deshidrocloración del
derivado clorado del ciclohexano.
OCH
3
H
H
OCH
3
(MOb 43)
OH
H
H
OH
2 CH
3
Br
O
H
3
O
+
MCPBA
1) Cl
2
/hv/hv
2) KOH/EtOH/calor
CH
3
OH
PBr
3


Estrategia: La estructura simple del éter, permite su preparación a partir del
acetileno, con etanol en medio básico y aplicación de calentamiento y presión al
sistema de reacción
O
(MOb 44)
CH
3
CH
2
OH/KOH
calor
presi ón

2. Justifique con las reacciones necesarias las siguientes transformaciones.(MOb. 45 al 50 )
Estrategia: La síntesis de éteres de Williamson es inaplicable para la MOb
46, por lo que se recurre al método de alcoximercuración-desmercuración.
Se podría pensar que el alqueno necesario sea el ciclohexeno, pero es
incorrecto ya que de todas maneras el alcohol secundario, debería ser
preparado previamente. El diseño propuesto es mas consistente y produce
mayores rendimientos de la reacción
O
(MOb 45)
OH
1) Hg(CF
3
COO)
2
2) NaBH
4
H
2
SO
4
dil.
CH
3
CHO
Ph
3
P=CHCH
3


Estrategia. Una reacción directa del éter de partida con HBr, no
produce el haluro con la estequiometría indicada, entonces primero se
hace reaccionar con HBr y el alcohol formado (mas el bromuro de
metilo como subproducto), es sometido a la acción del tribromuro de
fósforo, para llegar a la MOb. 46

H
OCH
3
H H
H
Br
(MOb 46)
H
OH
H
HBr
PBr
3

Estrategia: La apertura del epóxido que se forma a partir del alqueno
en medio acido, permite obtener el dios trans e isomeriza el hidrógeno
unido al grupo isobutilo.
H
H
OH
O H
H
(MOb 47)
O
MCPBA
H
3
O
+

W. Rivera M.
112

Estrategia: Es posible en utilizar en la MOb, la síntesis de
Williamson, para lo cual se generan el haluro de alquilo
primario y el alcóxido metálico correspondiente. El haluro
se obtiene por adición de HBr por radicales sobre la
molécula de partida previamente hidrogenada
parcialmente.
OCH
3
(MOb 48)
Br
CH
3
ONa
Pd/Lindl ar
HBr/hv

Estrategia: El éter no simétrico se puede obtener por la
alcoximercuración - desmercuración en metanol, sobre el
alqueno formado por una saturación parcial de la
molécula de partida.
OCH
3
(MOb 49)
H
2
/Li ndlar
1) Hg(CF
3
COO)
2
/CH
3
OH
2) NaBH
4

Estrategia: El diol trans, se prepara por apertura ácido
del epóxido correspondiente y este último se prepara por
acción del perácido MCPBA sobre un alqueno.
El alqueno es producto de la deshidratación de un alcohol
formado por la acción de un reactivo de Grignard sobre
la ciclohexanona de partida.
O
OH
OH
H
(MOb 50)
O
OH
1) CH
3
MgBr
2) H
3
O
+
POCl
3
MCPBA
H
3
O
+

4. El safrol, una sustancia aislada del aceite de sasafrás, se utiliza en perfumería. Proponga una síntesis del safrol (MOb 51) a
partir del catecol (1, 2-bencenodiol)
O
O
CH
2
CH=CH
2
Saf rol (MOb 51)
O
O
CH
2
CHO
Ph
3
P=CH
2
O
O
CH
2
Cl
O H
O H
CH
2
Cl
HCHO/H
+
O H
O H
O H
O H
CH
3
Cl/AlCl
3
Cl
2
/hv
H
2
O/OH-

5.6. PROBLEMAS PROPUESTOS
1. Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer una ruta de síntesis factibles, para cada una de las siguientes moléculas:
O

Cl
O

O
O

OHH

H O
O H
C
2
H
5

OH

C
2
H
5
O H

O
NO
2
Ph
H

2. Proponer las reacciones que ocurren en las transformaciones que se indican, puede ocurrir la misma en varias etapas.
OH
O

OH
OCH
3
Ciclohexeno

Benceno
OCH
3
Br

OH
OCH
3

OCH
3
OH

O
OH
OC
6
H
5

W. Rivera M.
113
CAPÍTULO 6
SÍNTESIS Y REACCIONES DE AMINAS
Las aminas son compuestos orgánicos derivados del amoniaco, de la misma forma que los alcoholes y éteres son compuestos
orgánicos derivados del agua. Se clasifican como primarias (RNH
2
), secundarias (R
2
NH) o terciárias (R
3
N). De las sustancias
orgánicas existentes las aminas muestran una basicidad apreciable y su química en muchos aspectos es similar a la de los
alcoholes y éteres, es decir pueden formar puentes de hidrógenos y actuar como nucleófilos en las reacciones de sustitución. Sin
embargo hay ciertas diferencias en la reactividad, porque el nitrógeno es menos electronegativo que el oxígeno.
En este capítulo se resaltará algunas de estas diferencias, como también se efectuará un resumen de sus métodos sintéticos y sus
respectivas reacciones, resaltando los mecanismos más significativos. Al final se culminará como es ya costumbre, con un
conjunto de problemas resueltos y una lista de problemas propuestos.
6.1. PROPIEDADES DE AMINAS
6.1.1. FÍSICAS
Las aminas son compuestos altamente polares. Las aminas primarias y secundarias pueden formar puentes de hidrógeno
intramoleculares en el estado líquido y por tanto tienen puntos de ebullición mayores que los alcanos de peso molecular
equivalente. Una característica de las aminas de bajo peso molecular es su olor a pescado, que en cierta medida es distintivo.

Metilamina, formando puentes de hidrógeno en el
estado líquido
6.1.2. BASICIDAD DE LAS AMINAS
La basicidad y la nucleofilicidad de las aminas está dominada por el par de electrones no compartido del nitrógeno, debido a este
par, las aminas son compuestos que se comportan como bases y nucleófilos, reaccionan con ácido para formar sales ácido/base, y
reaccionan con electrófilos en muchas de las reacciones polares que se han estudiado anteriormente (Ej. Sustituciones
Nucleofílicas).

Amina Un ácido Una sal (ión amonio)
BASICIDAD DE ALGUNAS ALQUILAMINAS
NOMBRE ESTRUCTURA pK DEL ION AMONIO
- AMONIACO :NH
3
10.64
AMINAS PRIMARIAS
- METILAMINA
- ETILAMINA

CH
3
-NH
2

CH
3
CH
2
-NH
2


16.64
10.75
AMINAS SECUNDARIAS
- DIMETILAMINA
- DIETILAMINA
- PIRROLIDINA

(CH
3
)
2
NH
(CH
3
CH
2
)
2
NH


10.73
10.94
11.27
AMINAS TERCIARIAS
- TRIMETILAMINAS
- TRIETILAMINA

(CH
3
)
3
N:
(CH
3
CH
2
)
3
N:

9.79
10.75
W. Rivera M.
114
Sales de aminas: (sales de amonio)
La basicidad de las aminas permite su protonación o alquilación, lo que da
lugar a las sales de amonio. Dependiendo del número de sustituyentes que
tenga el nitrógeno, las sales pueden ser primarias, secundarias o
cuaternarias.
La diferencia en el comportamiento de las aminas y sus sales, en cuanto a
solubilidad, puede utilizarse tanto para detectar aminas, como para
separarlas de sustancias no básicas. Un compuesto orgánico insoluble en
agua que se disuelve en ácido clorhídrico acuoso, diluido, debe ser
apreciablemente básico, lo que significa que, de seguro, se trata de una
amina.

Esta puede separarse de compuestos no básicos por su solubilidad en ácidos; una vez separada, puede regenerarse alcalinizando la
solución acuosa.
Estereoquímica del Nitrógeno
El nitrógeno utiliza orbitales sp
3
, que se dirigen hacia los vértices de un tetraedro. En consecuencia, las aminas son piramidales
como el amoniaco y tienen casi los mismos ángulos de valencia (180º en la trimetilamina, por ejemplo).
La distribución tetraédrica alrededor del nitrógeno de una amina sugiere que debería ser quiral si los tres sustituyentes fueran
diferentes, puesto que el par solitario actuaría como el cuarto. Un comportamiento así y su imagen especular, por analogía con los
centros quirales basados en el carbono no son superponibles. Esto se puede ilustrar con la N-metiletilamina, que es una
alcanoamina quiral.

Imágenes especulares de la N-metiletilamina


Sin embargo, dichos enantiómeros no han podido aislarse. Estudios espectroscópicos demostraron que la barrera energética entre
los dos arreglos piramidales en torno al nitrógeno, por lo común es tan baja que ambos se interconvierten rápidamente. La
molécula se puede visualizar como un equilibrio entre las dos formas.
6.2. NOMENCLATURA DE LAS AMINAS
La forma más simple de denominar a las aminas, está vinculada a la designación de los sustituyentes sobre el nitrógeno, en orden
alfabético y concluir con el sufijo -amina, en los aromáticos simples se los nombra como derivados de la anilina y en otras
estructuras heterocíclicas como derivados de las aminas, cuyo nombre es trivial o común. Los ejemplos que se indican a
continuación muestran el uso de la nomenclatura de las aminas:
NH
etilmetilamina


NH
metilciclopentilamina

N(CH
3
)
2
N,N-dimetilanilina

H
H
Cl
cis-1-amino-2-clorociclohexano

El átomo de nitrógeno de una mina puede ser parte de un sistema anular, como se ilustra en las siguientes aminas heterocíclicas
de ocurrencia común:
N
H
azi ri di na o
eti l eni mi na
NH
azetidina

N
H
pi rrol i di na
N
H
pi rrol

N
H
pi peri dina


W. Rivera M.
115
N
Pi ri dina

N
H
Indol

N
Qui nol eina

N
Isoquinol ei na


6.3. SINTESIS DE LAS AMINAS
Los diferentes métodos utilizados en el laboratorio para la preparación de aminas se ilustraran en la siguiente tabla, siguiendo los
estilos anteriores (reacción - ejemplo).
1.- Alquilación S
N
2 con halogenuros de alquilo
(a) Amoniaco

(b) Primaria

(c) Secundaria

(d) Terciaria

Por desgracia, estas reacciones no se obtienen limpiamente después de que ha ocurrido una sola alquilación. Puesto que las
aminas primarias, secundarias y aun las terciarias tienen reactividad similar, los productos monoalquilados que se forman
inicialmente experimentan una reacción posterior para formar una mezcla de productos, como se ilustra para el 1-bromooctano
con un exceso al doble de amoniaco, se puede tener mayor rendimiento del primero empleando un gran exceso de amina inicial, por
lo que este método no es del todo bueno sintéticamente hablando.
CH
3
(CH
2
)
6
CH
2
Br
+
NH
3
CH
3
(CH
2
)
6
CH
2
NH
2
[CH
3
(CH
2
)
6
CH
2
]
2
NH
[CH
3
(CH
2
)
6
CH
2
]
3
N [CH
3
(CH
2
)
6
CH
2
]
4
N
+
Br-
+
Octil ami no ( 45%)
Di octi lamino ( 43%)
trazas trazas
1-Bromooctano

2.- Aminas primarias a partir de nitrilos
RCH
2
X
+
Na
+
CN-
SN
2
DMF
RCH
2
CN
1) Li AlH
4
, éter
2) H
3
O
+
RCH
2
NH
2

3.- Aminas primarias a partir de azidas
R-X
+
Na
+
N
3
-
Sn
2
Etanol
R-N
3
1) Li AlH
4
, éter
2) H
3
O
+
R-NH
2


4.- Aminas primarias a partir de nitrocompuestos
(a) Nitroalcanos:

Br NO
2
NH
2 NaNO
2
DMF
Fe/FeSO
4
H
3
O
+

W. Rivera M.
116
(b) Nitroarenos (Nitrobenceno)


5.- Síntesis de Gabriel, para aminas primarias



NH
O
O
K
2
CO
3
N-K
+
O
O
CH
3
CH
2
CH
2
Br
DMF, 100º
NCH
2
CH
2
CH
3
O
O
120º
H
2
SO
4
H
2
O
CH
3
CH
2
CH
2
NH
3
+
HSO
4
-
+
OH
OH
O
O
NaOH, H
2
O
CH
3
CH
2
CH
2
NH
2 +
ONa
ONa
O
O

6.- Aminas por reducción de amidas
(a) Primarias


(b) Secundarias


(c) Terciarias


7- Aminación reductiva de cetonas/aldehídos
(a) Primarias


(b) Secundarias


W. Rivera M.
117
(c) Terciarias


(d) Vía oxima


8.- Transposición de Hofmann


9.- Transposición de Curtius


10.- Transposición de Schmidt


PROFUNDIZACION DE ALGUNAS DE LAS SINTESIS SEÑALADAS.
Síntesis de Gabriel


En la síntesis de aminas de Gabriel, informada en 1887, se
hace uso de la alquilación de imidas, lo que constituye un
medio alternativo para producir aminas a partir de
halogenuros de alquilo. En la síntesis de Gabriel se emplea el
anión de la imida cíclica del ácido 1,2-bencenodicarboxílico
(ftalimida) como nucleófilo, analicemos el proceso completo
para la síntesis de la bencilamina


Aminación reductiva de cetonas/aldehídos
La aminación reductiva ocurre vía la formación de una imina como intermediario por una reacción de adición nucleofílica, y a
continuación se reduce la imina. En la reacción de aminación reductiva es posible usar amoniaco, una amina primaria o una amina
secundaria, para producir aminas primarias, secundarias o terciarias, respectivamente.
W. Rivera M.
118

Cetona/aldehído Imina Amina
La reacción es posible a la selectividad de los reductores:
hidrógeno activado catalíticamente o cianoborohidruro de sodio,
NaBH
3
CN. Ambos reaccionan más rápidamente que el doble
enlace de imina que con el del grupo carbonilo. El procedimiento
habitual consiste en dejar equilibrar el compuesto carbonílico y
la amina con la imina y el agua en presencia del reductor.

Ciclopentanona Imina de ciclopentanona Ciclopentanoamina
(NO SE AÍSLA)
Transposición de Hofmann, Curtius y Schmidt
Los ácidos carboxílicos y los derivados de los ácidos carboxílicos pueden convertirse en aminas primarias con la pérdida de un
átomo de carbono, tanto en la Transposición de Hofmann y en la de Curtius, participa un derivado de ácido, amida y cloruro de
ácido respectivamente, en la de Schmidt, participa un ácido carboxílico, pero en general proceden por mecanismos similares:
Mecanismo de transposición de Hofmann:



Mecanismo de la
transposición de Curtius, vía
una azida de acilo:

Cloruro de ácido Azida de acilo Isocianato Amina
La transposición de Schmidt tiene lugar a través de la misma secuencia, pero se inicia con un ácido carboxílico y conduce
directamente a la amina. La adición-eliminación inicial que produce la azida de alcanoilo está catalizada por ácido sulfúrico, que se
neutraliza una vez terminada la reacción.
6.4. ARILAMINAS (ANILINA)
a) REACCIONES DE FORMACIÓN

Reducción de nitrobencenos






b) REACCIONES DE ARILAMINAS

Formación de sales de arenodiazonio


W. Rivera M.
119

Reacciones tipo Sandmeyer


Acoplamiento de sales de diazonio


Oxidación a quinonas

Ejemplos:


6.5. REACCIONES DE LAS AMINAS (REACTIVIDAD)
Las reacciones de aminas están controladas por el potencial nucleofílico del átomo de nitrógeno, la tendencia del nitrógeno a
compartir el par de electrones libre, hace que estás sean buenos nucleófilos, buenas bases y una reactividad excepcional de los
anillos aromáticos con grupos o amino sustituidos
1.- Alquilación de halogenuros de alquilo. Véase la reacción Nº 1 de las Síntesis de amina
2.- Eliminación de Hofmann

Se favorece la producción del alqueno menos sustituido

Propeno (70%)

W. Rivera M.
120
3.- Sustitución nucleofílica en cloruro de ácidos (Obtención de amidas)
(a) Primarias

(b) Secundarias

(c) Terciarias




4.- Sulfonamidas
(a) Formación de una Sulfonamida N-sustituida

(b) Formación de una Sulfoamida N,N-disustituida





5.- Reacción de Mannich

6.- Síntesis de óxidos de aminas


7.- Eliminación de Cope


6.6. PROFUNDIZACION DE ALGUNAS REACCIONES ESTUDIADAS
ELIMINACIÓN DE HOFMANN
La eliminación de Hoffmann consiste en la completa metilación de una amina con un exceso de yodometano para producir un
yoduro de amonio cuaternario, el cual por calentamiento con óxido de plata sufre una reacción de eliminación para formar un
alqueno. En esta reacción se favorece la formación del alqueno menos sustituido, las razones de esta selectividad no se
comprenden del todo, pero es probable que sean de origen estérico.
W. Rivera M.
121
Debido al gran tamaño de la trialquilamina como grupo saliente,
el ión hidróxido debe sustraer un hidrógeno de la posición
menos impedida, o sea la posición estéricamente más
accesible

Ejemplo:

Posibles intermedios de reacción:

El intermedio que se forma para dar lugar al 1-penteno, es
energéticamenteamás estable tiene menor impedimento estérico,"y a la
base le es fácil sustraer el hidrógeno, dando mayoritariamente éste
producto.

En el caso de la formación del 2-penteno, el intermedio es
energéticamente menos estable, con un mayor impedimento estérico, el
hidrógeno a sustraer esta más bloqueado estéricamente por la presencia
del grupo metilo.

La eliminación de Hofmann es útil para la apertura de aminas
cíclicas, dando lugar a dienos, como ejemplo veamos la
apertura de la piperidina

REACCIÓN DE MANNICH
La reacción de Mannich es una condensación del metanal (formaldehído) con amoniaco, aminas primarias o secundarias, para
formar iones iminio, los cuales son suficientemente electrófilos para reaccionar con aldehídos y cetonas enolizables mediante un
proceso similar al de la reacción aldólica, con la formación de compuestos β-N-alquilaminocarbonílicos.
Ejemplo de la reacción de Mannich:


Mecanismo:
1) Formación del ión iminio

2) Enolización 3) Formación del enlace carbono-carbono
W. Rivera M.
122

ÓXIDOS DE AMINAS Y ELIMINACIÓN DE COPE
Las aminas son sensibles a los oxidantes; en presencia de estos, las aminas primarias y secundarias dan lugar a mezclas
complejas. Las aminas terciarias, sin embargo, se oxidan mediante peróxido de hidrógeno acuoso o ácidos peroxicarboxílicos a los
correspondientes óxidos de aminas, con muy buenos rendimientos. Si un óxido de amina, posee en el carbono β hidrógenos, puede
ocurrir una β-eliminación por calentamiento sobre 100º C, dando lugar a alquenos y N,N-dialquilhidroxilamina.
Ejemplos de formación de óxidos de aminas:



Ejemplo de eliminación de Cope:


Mecanismo:
El mecanismo es similar a la pirólisis de los ésteres, pero tiene lugar a temperaturas inferiores y es más útil sintéticamente para
la obtención de alquenos. Su mecanismo es una eliminación sin que transcurra a través de un estado de transición cíclico de cinco
miembros.
Aminas de Origen Natural (Alcaloides):
Las aminas de origen natural se conocen con el nombre de Alcaloides. El estudio de los alcaloides dio gran auge a la química
orgánica en el siglo XIX, y todavía es un área de investigación fascinante. Entre los alcaloides de origen natural se encuentran la
Morfina (analgésico), La Heroína (no natural, pero se sintetiza desde la Morfina), al igual que la Codeína. Siendo estos compuestos
agen~es farmacéuticos cleves.

Morfina

Codeína

Heroína
A nivel industrial tiene gran importancia la 1,6-hexanodiamina, la cual es necesaria en la manufacturación del nylon.

6.7. PROBLEMAS RESUELTOS
1. En relación con el estudio de anticoagulantes3, se preparó la MOb 52, cuya estructura sugería una actividad potencial.
Proponga un plan probable de síntesis para esta molécula. Solución:

3 ALCUDIA F. Y OTROS. “Problemas en Síntesis Orgánica”. Edit. Alambra. 1978
W. Rivera M.
123
La estrategia, pasa por analizar las reacciones que puede
efectuarse para formar el átomo mas sustituido, que en este caso
es el nitrógeno. Las cadena larga induce a pensar en el grupo (CN),l
para formar la amina e incrementar la cadena en un grupo -CH2.
Posteriormente la amina se formara por la reducción de una imina
que se forma entre una amina bencilica y el benzaldehido, catalizado
por medio acido.
El compuesto halonitrilo, se forma por la sustitución parcial de una
dihaluro por NaCN.
El butadieno necesario se obtiene a partir del ciclohexano por la
reacción de eliminación de Hofmann
N
(CH
2
)
5
N H
2
N
(CH
2
)
4
NC
LiALH
4
NH
ClCH
2
(CH
2
)
3
CN
N
H
2
, Pd
NH
2
CHO
H
+
ClCH
2
(CH
2
)
2
CH
2
Cl
1 Equiv . NaCN
1) Cl
2
2) H
2
/Pd
MOb 52

2. La Efedrina (MOb 53), es un aminoalcohol muy utilizado en el tratamiento del asma bronquial. Proponga un plan de síntesis
para este fármaco, a partir de materias primas simples. Solución:
La MOb 53, es un aminoalcohol, los cuales
generalmente se forman por apertura de un grupo
epóxido adecuado por la acción de un nucleófilo como
la metilamina.
La molécula precursora es un epóxido que por acción
de una amina, abre su anillo y forma la función alcohol
requerida.
La amina es preparada a partir del formaldehído y
amoniaco por Aminación reductiva y el epóxido se
forma a partir del benzaldehido con un reactivo de
Wittig.
CHNHCH
3
OH
O
CH
3
NH
2
2) H
3
O
+
NaBH
3
CN
HCH=NH
HCHO
NH
3
MCPBA
Ph
3
P=CHCH
3
CHO
MOb. 53
Gattermann Koch

El benzaldehido puede formarse por la clásica reacción de formilacion de
Gattermann Koch
3. La ciclopentamina (MOb 54), es un estimulante del sistema nervioso central, semejante a la anfetamina. Proponga una
síntesis de la MOB 54 a partir de materias primas de cinco carbonos o menos. Solución:
La MOb 54, es una amina secundaria, que por su
estructura, permite proponer como molécula
precursora una imina, que tiene que ser reducida,
esto conduce a otra molécula precursora, que es una
cetona no simétrica, pero que es del tipo metilica,
que puede formarse por la oxidación de un alquilo
terminal.
El alquilo terminal se prepara por la síntesis
acetilénica, y las moléculas precursoras que se van
generando empiezan en el ciclohexano.
CHNHCH
3
NCH
3
NaBH
3
CN
O
CH
3
NH
2
HgSO
4
/H
2
SO
4
CNa
Br
CH
2
OH
PBr
3
HCHO
2) H
3
O
+
MgBr
1) Br
2
/hv
2)Mg/eter
(MOb. 54)

4. La tetracaina (MOb 55) es una sustancia usada en medicina como anestésico espinal en punciones lumbares. Proponga un
plan de síntesis razonable. Solución:
L a MOb 55 tiene el grupo funcional amino en dos posiciones diferentes y además es un éster aromático. El grupo éster protege un grupo
carboxílico que provendrá de un grupo metilo sobre el anillo bencénico. Y en la posición, para (p), está una mina que se puede formar a partir
de una acetanilida, para evitar reacciones secundarias.
De este modo los materiales de partida simples son el benceno, la dietil amina y un etóxido.
W. Rivera M.
124
COOCH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
NHCH
2
CH
2
CH
2
CH
3
MOb. 55
N=CHCH
2
CH
2
CH
3
COOCH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
H
2
, Pd/C
CH
3
CH
2
CH
2
CHO
CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
OH
CH
3
CH
2
MgBr
O
2) H
3
O
+
Sn/HCl
(CH
3
)
2
NCH
2
CH
2
ONa
(CH
3
)
2
NCH
2
CH
2
OH
NaOH
O
2
N
1) KMnO
4
/H
+
2)SOCl
2
1) CH
3
Cl/AlCl
3
2) HNO
3
/H
2
SO
4
conc.
PCC
O
(CH
3
)
2
NH
COOCH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
NH
2
COOCH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
NO
2
NO
2
COCl

5. ¿Cómo sintetizaría el estimulante cardiaco propanolol (MOb. 56) a partir de 1-hidroxinaftaleno y cualquier otro reactivo que
sea necesario?. Solución:
La MOb 56. Es un amino alcohol con una función éter, y el
OH se halla a dos átomos de carbono del grupo amino,.
Entonces, la molécula precursora puede ser un epóxido
que es atacado por el núcleo isopropil amina, el epóxido
tiene un precursor que debe ser un alqueno.
Éste último se obtiene del grupo alílico, que reaccionado
con NBS, proporciona el haluro correspondiente para
formar el éter con el naftoxido de sodio correspondiente.
O
CH
2
NHCH(CH
3
)
2
OH
(MOb. 56
O
O
(CH
3
)
2
CHNH
2
(CH
3
)
2
C=NH
NaBH
3
CN
(CH
3
)
2
C=O
NH
3
O
MCPBA
ONa
Br
NBS
OH
NaOH
2) H
3
O
+

7 PROBLEMAS PROPUESTOS
1. El prontosil es un colorante azoico antibacteriano que alguna vez se utilizo para el tratamiento de
infecciones del tracto urinario. ¿Cómo lo prepararía a partir del benceno?
N=N
NH
2
N H
2
SO
2
NH
2
Prontosil


2. La mefenesina es un fármaco que se utiliza como relajante muscular y como sedante. Proponga una
síntesis de esta molécula a partir del benceno y cualquier otro reactivo que sea necesario.
OCH
2
CH(OH)CH
2
OH
Mef enesina


3. Proponer una síntesis para el sulfatiazol a partir del benceno y de cualquier amina que
sea necesaria.
S
O
O
NH
S
N
N H
2

W. Rivera M.
125
4. Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:
CH
2
NHCH
2
CH
3
OMe


CH
3
(CH
2
)
3
CH
2
NH
2

NH
2
CHO

NHCH
2
(CH
2
)
4
CH
3
Br

N
NO
2


COOH
NH
2
NH
2
NH
2
NH
2

NH
2
NH
2

COOEt N H
2

CH
2
CH
2
NH
2
O H

OCH
3
NH
2
COCH
3

NH
2
NH
2


5. Justificar las siguientes transformaciones químicas:

NH
2
H
3
CO
H
3
CO
NH
2
CH
2
NH
2
CH
2
N(CH
3
)
3
+
Cl-



W. Rivera M.
126
CAPÍTULO 7
REACCIONES DE ADICIÓN NUCLEOFÍLICA EN ALDEHÍDOS Y CETONAS
Los aldehídos y cetonas se encuentran entre los compuestos de mayor importancia, tanto en bioquímica como en la industria
química. En el laboratorio, los aldehídos normalmente se elaboran por ruptura oxidativa de alquenos, por oxidación de alcoholes
primarios o por reducción parcial de cloruros de ácidos o ésteres. Las cetonas se producen de manera similar por ruptura
oxidativa de alquenos, por oxidación de alcoholes secundarios, o por adición de diorganocupratos a cloruros de ácido.
La reacción de adición nucleofílica es la reacción más importante de los aldehídos y las cetonas, siendo posible elaborar una
gran cantidad de productos por adición nucleofílica. Las reacciones son aplicables a cetonas y aldehídos, pero en general estos
últimos son más reactivos por razones tanto estéricas como electrónicas.
En el presente capítulo abordaremos la forma de obtención de cetonas y aldehídos y a continuación las reacciones más
significativas de ellos, mostrándose en forma de resumen.
7.1. ALDEHÍDOS Y CETONAS
En la naturaleza, muchas de las sustancias necesarias para los sistemas vivos son aldehídos y cetonas. En la industria química se
sintetizan grandes cantidades de tales compuestos, que se usan como solventes o como materias primas para una multitud de
otros productos.
Propiedades de Aldehídos y Cetonas
El doble enlace carbono-oxígeno de los grupos carbonilos es similar en muchos aspectos al doble enlace carbono-carbono de los
alquenos. El átomo de carbono carbonílico tiene hibridación sp
2
y tres enlaces sigma. El cuarto electrón de valencia permanece en
un orbital p del carbono, y por superposición con un orbital p del oxígeno forma con él un enlace pi. El átomo de oxígeno tiene otros
dos pares de electrones no compartidos, que ocupan los dos orbitales restantes.




Como los alquenos, los compuestos carbonílicos son planares respecto al doble enlace, y tienen ángulos de enlace de 120º
aproximadamente. Como podría esperarse, el doble enlace carbono-oxígeno es más corto (1.22 Aº contra 1.43 Aº) y más fuerte (175
kJ/mol contra 92 kJ/mol) que un enlace sencillo carbono-oxígeno. Los dobles enlaces carbono-oxígeno se encuentran polarizados
debido a la elevada electronegatividad del oxígeno respecto a la del carbono.
La consecuencia más importante de la polarización del grupo carbonilo es la reactividad química del doble enlace carbono-oxígeno.
En vista de que el carbono carbonílico tiene carga parcial positiva, éste es un sitio electrófilo y es atacado por nucleófilos. A la
inversa, el oxígeno carboxílico tiene carga parcial negativa y es un sitio nucleófilo (básico).



Oxígeno nucleófilo; reacciona con ácidos y electrófilos
Carbono electrófilo; reacciona con bases y nucleófilos
Otra consecuencia de la polaridad del enlace carbonílico es que las moléculas de aldehídos y cetonas se asocian débilmente, lo cual
hace que tengan puntos de ebullición mayores que los alcanos con peso molecular semejante. Sin embargo, debido a que no pueden
formar puentes de hidrógeno, los aldehídos y las cetonas tienen puntos de ebullición menores que los alcoholes correspondientes.
El formaldehído, el aldehído más simple, es gaseoso a temperatura ambiente, pero todos los otros aldehídos y cetonas son líquidos.

W. Rivera M.
127
7.2. NOMENCLATURA DE ALDEHIDOS Y CETONAS
Nomenclatura de los aldehídos
Para nombrar a los aldehídos, se sustituye la terminación -o del nombre del alcano correspondiente por –al. La cadena de donde
proviene, debe contener el grupo –CHO, y el carbono del –CHO se numera como el carbono 1. En algunos casos se tienen nombres
comunes. Ejemplos:
CH
3
CHO
Etanal
(Acetal dehido)

HCHO
Metanal
(Formal dehi do)
CH
3
CH
2
CHO
Propanal
(Propionaldehido)
(CH
3
)
2
CHCHO
2-metil propanal
(isobutiraldehido)
CHO

2-etil-1-metilpentanal
CHO
Benzaldehido

CH
2
=CHCHO
Acrolei na

CH
3
CH
2
CH
2
CHO
n-buti ral dehi do

CHO
O
2-f ormil-2, 4, 4-trimetilciclohexanona
CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
CHO
Val eraldehido

En el caso de aldehídos mas complejos, en los que el grupo –CHO esta unido a un anillo, se utiliza el sufijo –carbaldehido o se
designa al grupo –CHO como sustituyente con el nombre de formilo
CHO
Ciclopentanocarbaldehido

CHO
2-naf talenocarbaldehido

CHO
1-f ormil-2-metilciclohexano
CHO
1-f ormilnaf taleno
Nomenclatura de las cetonas
Para dar nombre a las cetonas, se sustituye la terminación –o del nombre del alcano correspondiente con –ona. La cadena
principal es la más larga que contiene el grupo cetona, y la numeración empieza a partir del extremo más cercano al carbono del
grupo carbonilo.
Ejemplo:
O
3-hexanona

O
4-hexen-2-ona

O O
2, 4-hexanodiona

La IUPAC permite que algunas cetonas conserven sus nombres comunes:
O
Acetona

O
Acetof enona
O
Benzof enona

Si hay otros grupos funcionales presentes y el oxigeno con doble enlace se considera como sustituyente
en la cadena principal, se utiliza el prefijo oxo. Ejemplo

COOMe
O
3-oxohexanoato de metilo
7.3. SÍNTESIS DE ALDEHÍDOS Y CETONAS
Uno de los mejores métodos para la síntesis de aldehídos es la oxidación de alcoholes primarios y ruptura oxidativa de alquenos.
Para la síntesis de cetonas los métodos son análogos a los de aldehídos (véase capítulo de alcoholes y alquenos), en todo caso los
mismos se resumen en forma de tabla:
W. Rivera M.
128
REACCIONES GENERALES EJEMPLOS ESPECÍFICOS
1.- Formación de aldehídos

(a).- Oxidación de alcoholes primarios


CH
3
CH
2
OH
Cu
250º C
CH
3
CHO

(b).- Ozonólisis de alquenos


(c).- Reducción parcial de ésteres


DIBAL : AlH[CH
2
CH(CH
3
)
2
]
2
o también con AlH(t-BuO)
3

(d) Oxidación de Glicoles por el ácido peryódico
H
O H H
R
2
O H
R
1
HIO
4
H
R
1
O
H
R
2
O

H
O H H
C
2
H
5
O H
Ph
HIO
4
H
Ph
O
H
H
5
C
2
O

(e) Aldehídos fenólicos (Reacción de Reimer-Tiemann


OH
CHCl
3
. OH
H
2
O calor
OH
H
O

(f) Reducción de cloruros de acilo
(f1) Reducción de Rosenmund
(Ar)R
Cl
O
H
2
Pd(BaSO
4
)
(Ar)R
H
O


H
5
C
2
Cl
O
H
2
Pd(BaSO
4
)
H
5
C
2
H
O

(f2) Reducción con hidruro metálico

(Ar)R
Cl
O
H
5
C
2
H
O 1) LiAlH[OC(CH
3
)
3
]
3
2) H
3
O
+

PhH
2
C
Cl
O
PhH
2
C
H
O
1) LiAlH[OC(CH
3
)
3
]
3
2) H
3
O
+

LiAlH(O-t-Bu)
3
: tri(t-butoxi)hidruro de litio y aluminio

(g) Oxidación de los metilbencenos
Ar-CH
3
Cl
2
calor o luz
ArCHCl
2
H
2
O
CaCO
3
calor
Ar
H
O

Ph-CH
3
Cl
2
calor o luz
PhCHCl
2
H
2
O
CaCO
3
calor
Ph
H
O

O
2
N CH
3
1) CrO
3
, Ac
2
O
2) H
2
O
O
2
N CHO

CH
3
2CrO
2
Cl
2
CS
2
CH(OCrOHCl
2
)
2
H
2
O
CHO

(h) La formilación de Gatterman – Koch
CO, HCl
Al Cl
3
/CuCl
CHO

C H
3
CO, HCl
Al Cl
3
/CuCl
CHO
C H
3

W. Rivera M.
129
(i) Hidroboración-oxidación de alquinos terminales
R CH
1) Si a
2
BH
2) H
2
O
2
, NaOH
R
H OH
H
enol (no se aisl a)
R
CHO

H
5
C
6
CH
1) Si a
2
BH
2) H
2
O
2
, NaOH
H
5
C
6
CHO

Sia
2
BH: di(sec-isoamil)borano (disiamilborano)
(j) Alquilación del anión 1,3-ditiano
S S
1) Bu-Li
2) 1º R-X
S S
H R
1, 3 ditiano tioacetal
H
+
, HgCl
2
H
2
O
H R
O
al dehido

S S
1) Bu-Li
2) PhCH
2
Br
S S
H CH
2
Ph
1, 3 ditiano tioacetal
H
+
, HgCl
2
H
2
O
H CH
2
Ph
O

(k) A partir de nitrilos

CH
2
CN 1) DIBAL-H/Hexano,
- 78º 2) H
2
O
CH
2
CHO

(l) A partir de RX 1º.

C H
3
CH
2
Br
1) DMSO
2) H
2
O/OH-
C H
3
CHO

2.- Formación de cetonas

(a).- Oxidación de alcoholes secundarios


C H
3
CH
3
OH
CrO
3
/H
2
Cr
2
O
7
C H
3
CH
3
O

(b).- Ozonólisis de alquenos



(c).- Acilación de Friedel-Crafts

Esta reacción no ocurre si en el anillo existieran grupos

desactivantes como el –NO
2.
R puede ser alquilo o arilo
(d) Hidratación de alquinos
R CH
H
2
O
HgSO
4
/H
2
SO
4
R
CH
3
O

R CH
H
2
O
HgSO
4
/H
2
SO
4
R
CH
3
O

(e).- Reacción de diorganocupratos con cloruros de ácidos



f) Alquilación doble de los 1,3 ditianos

W. Rivera M.
130
S S
1) Bu-Li
2) 1º R-X
S S
H R
1, 3 ditiano
tioacetal
H
+
, HgCl
2
H
2
O
R
1
R
O
1) Bu-Li
2) 1º R
1
-X
S S
R
1
R
tiocetal
cetona

S S
1) Bu-Li
2) C
2
H
5
Br
S S
H C
2
H
5
1, 3 ditiano
tioacetal
H
+
, HgCl
2
H
2
O
H
3
C C
2
H
5
O
1) Bu-Li
2) 1º CH
3
-Br
S S
H
3
C C
2
H
5
tiocetal
cetona

g) A partir de ácidos carboxílicos utilizando organolitios
R
O
OH
2) R
1
Li
R
OH
OH
R
1
di anión
H
3
O
+
R
O
R
1

O
OH 2CH
3
Li
OLi
OLi
CH
3
H
3
O
+
O
CH
3

h) a partir de nitrilos
R-CN + R´MgX →
R R
1
N
MgX
→ RCOR‟
8º R‟-li
N
1) CH
3
CH
2
CH
2
MgBr
2) H
3
O
+
CH
3
O
Butirofenona
i) A partir de cloruros de acilo con organocadmio
(Ar)R-X
Mg
éter seco
(Ar) R-MgX
Cd(Cl)
2
(Ar)
2
R
2
Cd
(Ar)
2
R
2
Cd R
1
Cl
O
1) mezcl a
2) H
3
O
+
(Ar)R
R
1
O


n-Pr
Cl
O
Cd
2
se mezcl an
j untos
H
+
H
2
O
n-Pr
Ph
O

j) Síntesis acetoacética

k) Descarboxilación de ácidos |-cetónicos y malónicos.

Otra posibilidad:

7.4. REACCIONES DE ALDEHIDOS Y CETONAS
Oxidación de Aldehídos y Cetonas
Los aldehídos son rápidamente oxidados para producir ácidos carboxílicos, pero las cetonas no son reactivas hacia la oxidación
excepto en condiciones muy vigorosas. Esta diferencia de comportamiento es consecuencia de las diferencias estructurales entre
los dos grupos funcionales: Los aldehídos tienen un protón -CHO que puede ser extraído con facilidad durante la oxidación, pero no
así las cetonas.
W. Rivera M.
131
Muchos agentes oxidantes convierten aldehídos en ácidos
carboxílicos, entre ellos el ácido nítrico caliente y el permanganato
de potasio, pero el reactivo de Jones, CrO
3
en ácido sulfúrico
acuoso, es una elección más común a la pequeña escala del
laboratorio. Las oxidaciones de Jones ocurren con rapidez a
temperatura ambiente y tienen buenos rendimientos de

Heptanal ácido heptanoico (85%)
productos
Un inconveniente de la oxidación de Jones es que las
condiciones en que se realiza son ácidas, y las moléculas
sensibles pueden experimentar descomposición catalizada por
ácido. Cuando existe esta posibilidad de descomposición, con
frecuencia las oxidaciones de aldehídos se realizan usando una
solución diluida de óxido de plata, Ag
2
O, en amoniaco acuoso
(reactivo de Tollens).

Benzaldehído Ácido benzoico
Las cetonas son inertes a la mayoría de los agentes oxidantes comunes, pero experimentan con lentitud una reacción de ruptura
cuando se tratan con KMnO
4
alcalino caliente. El enlace carbono-carbono próximo al grupo carbonilo se rompe, y se producen
fragmentos de ácidos carboxílicos. La reacción sólo es útil para cetonas simétricas como ciclohexanona, puesto que a partir de
cetonas no simétricas se forman mezclas de productos.

Ciclohexanona Ácido hexanodioico (79%)
Reacciones de Adición Nucleofílica de Aldehídos y Cetonas
La reacción más importante de aldehídos y cetonas es la reacción de adición nucleofílica. Un nucleófilo ataca al átomo de
carbono del grupo carbonilo, electrófilo, en una dirección aproximadamente perpendicular al plano de los orbitales sp
2
del
carbonilo. El carbono carbonílico experimenta una hibridación de sp
2
a sp
3
, y se produce un ión alcóxido intermediario con
configuración geométrica tetraédrica. El nucleófilo atacante puede tener carga negativa (Nu:
-
) o ser neutro (:Nu-H). Sin embargo,
en este último caso suele tener un átomo de hidrógeno que puede ser eliminado posteriormente.
HO
-
ión hidróxido
H
-
ión hidruro
algunos nucleófilos con carga negativa R
3
C
-
un carbanión
RO
-
un ión alcóxido
NC
-
ión cianuro

Algunos nucleófilos neutros
H
2
O
ROH
H
3
N
RNH
2

agua
un alcohol
amoniaco
una amina
La adición nucleofílica a cetonas y aldehídos suele tener dos variantes. (1) El
intermedio tetraédrico puede ser protonado para formar un alcohol, o (2) el
átomo de oxígeno del carbonilo puede eliminarse (como HO
-
o como H
2
O) para
formar un nuevo doble enlace carbono-nucleófilo.



(1) (2)
W. Rivera M.
132
Las principales reacciones estudiadas hasta el momento, se ilustran en la roseta siguiente:

7.4.1. REACTIVIDAD RELATIVA DE ALDEHÍDOS Y CETONAS
Los aldehídos son en general más reactivos que las cetonas hacia la sustitución nucleofílica por razones tanto estéricas como
electrónicas. Por razones estéricas, porque la presencia de dos sustituyentes relativamente grandes en las cetonas, contra un
solo sustituyente grande en los aldehídos, hace que los nucleófilos atacantes puedan aproximarse con mayor facilidad a los
aldehídos. Electrónicamente, el mayor grado de polaridad del grupo carbonilo de los aldehídos los hace más reactivos que las
cetonas. Las reactividades se pueden resumir del siguiente modo:
 Aldehídos > cetonas
 Alifáticas > aromáticas
 Menos impedidas > mas impedidas
 Cíclicas > no cíclicas
7.4.2. RESUMEN DE REACCIONES DE ADICIÓN NUCLEOFÍLICA EN ALDEHIDOS Y CETONAS
REACCIONES EJEMPLOS
1.- Adición de hidruro: Reducción

Agentes reductores:
a) Hidrogenación catalítica: H
2
y Pd, Pt, Ni o CuCrO
2


b) Reducción química: LiAlH
4
después H
3
O
+
ó NaBH
4
después H
3
O
+

2.- Adición de reactivo de Grignard



3.- Adición de reactivo organolitio
R
1
R
2
O
RLi
éter
anhi dro
H
3
O
+
R
1
R
2
OH
R

Funciona bien con cetonas fuertemente impedidas
n-Bu-Li
éter
anhidro
H
3
O
+
O
OH
n-Bu



W. Rivera M.
133
4.- Adición de HCN: Cianohidrinas


5.- Adición de aminas primarias: Iminas

Iminas
Por ejemplo:
(a) Con hidroxilamina : NH
2
-OH se obtiene ; Oximas, R
2
C=NOH

(b) Con hidrazina, NH
2
-NHCONH
2
se obtiene; semicarbazonas,
R
2
C=N-NHCONH
2


(c) Con 2,4-dinitrofenilhidrazina, NH
2
NH-C
6
H
4
(NO
2
)
2
se obtiene la 2,4-
dinitrofenilhidrazonas, R
2
C=NNH-C
6
H
4
(NO
2
)
2



Butanona Imina de Butanona

Ciclohexanona Oxima de Ciclohexanona
Benzaldehído Semicarbazona de benzaldehído
6.- Adición de aminas secundarias: Enaminas


7.- Reducción de Wolff-Kishner



8.- Reducción de Clemmensen
R
1
R
2
O
al dehido o cetona
Zn(Hg)/HCl
calor
R
1
R
2

O
Zn(Hg)/HCl
calor

9.- Adición de alcoholes: Acetales




10.- Reacciones de Oxidación de Aldehídos
R
H
O
K
2
Cr
2
O
7
, H
2
SO
4
calor
calor
KMnO
4
/OH, H
2
O
Ag(NH
3
)
2
+
pr. de Tol lens
R
OH
O

Et
H
O
K
2
Cr
2
O
7
, H
2
SO
4
calor
calor
KMnO
4
/OH, H
2
O
Ag(NH
3
)
2
+
pr. de Tol lens
Et
OH
O

W. Rivera M.
134
11.- Adición de tioles: Tioacetales


12.- Desulfuración de tioacetales con níquel Raney



13.- Adición de iluros de fósforo: Reacción de Wittig



Adición Nucleofílica de H
2
O: Hidratación
Los aldehídos y cetonas reaccionan con agua para producir 1,1-dioles o dioles geminales (llamados comúnmente gem-dioles). La
reacción de hidratación es reversible; los gem-dioles pueden eliminar agua para regenerar cetonas o aldehídos. La posición exacta
del equilibrio entre gem-dioles y cetonas o aldehídos depende de la estructura del compuesto carbonílico. Aunque en la mayoría de
los casos el equilibrio favorece fuertemente al compuesto carbonílico.
La adición nucleofílica de agua a cetonas y aldehídos es un proceso lento en agua pura, pero se cataliza tanto con ácido como con
base. Si bien como en todas las reacciones catalizadas en ácido o en base no cambian la posición del equilibrio, influyen
fuertemente en la velocidad de la reacción de hidratación.
PROBLEMAS PROPUESTOS I.
Proponer rutas de síntesis factibles para las siguientes moléculas:
O
2
N
CHO

Br
OH

O

Cl
C
2
H
5


El ión hidróxido como
nucleófilo se une al grupo
carbonilo de la cetona o
del aldehído para producir
un ión alcóxido como
intermediario.
El ión alcóxido (básico)
como intermediario extrae
un protón (H
+
) del agua
para formar un gem-diol
como producto y
regenerar el ión hidróxido
que catalizó la reacción.

El catalizador ácido
protona al átomo del
carbonilo, básico,
haciendo de la cetona o
aldehído un mucho mejor
aceptor de nucleófilo.
La adición nucleofílica de
agua, neutra, produce un
gem-diol protonado.
La pérdida del protón
regenera el catalizador
ácido y forma como
producto un gem-diol
neutro.

Mecanismo de la hidratación catalizada por Base Mecanismo de la hidratación catalizada por Ácido
W. Rivera M.
135
Adición Nucleofílica de HCN: Cianohidrinas.
Los aldehídos y las cetonas no impedidas reaccionan con HCN para producir cianohidrinas, RCH(OH)CN, por tratamiento con HCN, el
benzaldehído forma la cianohidrina llamada mandelonitrilo, con un rendimiento del 88%. La reacción ocurre muy lentamente con
HCN puro, pero es rápida cuando se agrega una cantidad mínima de base o ión cianuro. Es posible entender este resultado
recordando que el HCN, es un ácido débil con pKa = 9.1, no se disocia ni es nucleófilo
Sin embargo, el ión cianuro es fuertemente nucleófilo, la
adición a cetonas y aldehídos ocurre por la vía típica de adición
nucleofílica. La protonación del intermediario tetraédrico
aniónico produce la cianohidrina y regenera el ión cianuro:

Benzaldehído Mandelonitrilo (88%).

La formación de cianohidrinas es útil debido a las reacciones posteriores que puede experimentar. Por ejemplo, los nitrilos (RCN)
pueden reducirse con LiAlH
4
para producir aminas primarias (RCH
2
NH
2
), y también hidrolizarse con ácido acuoso para formar
ácidos carboxílicos. Por tanto, la formación de cianohidrinas constituye un método para transformar aldehídos o cetonas en otros
grupos funcionales al mismo tiempo que alarga la cadena en un átomo de carbono.


2-Amino-1-feniletanol

Ácido mandélico (90%)
Adición Nucleofílica de Reactivos de Grignard: Formación de Alcoholes.
La síntesis de alcoholes por reacción de reactivos de Grignard con cetonas y aldehídos es simplemente una adición nucleofílica. Las
adiciones de Grignard suelen ser irreversibles. Para más detalles véase capítulo de alcoholes y reactivos organometálicos

Carbonilo Alcohol
Adición Nucleofílica de Hidruro: Reducción.
La reducción de aldehídos y cetonas para producir alcoholes es otra reacción de adición nucleofílica cuyo mecanismo ha sido
estudiado anteriormente.
Adición Nucleofílica de Aminas: Formación de Iminas y Enaminas.
Las aminas primarias, RNH
2
, experimentan adición a los
aldehídos y las cetonas para producir iminas, R
2
C=NR. Las
aminas secundarias hacen lo mismo para producir enaminas (-
eno + -amina; amina insaturada).



Una imina Una enamina
W. Rivera M.
136
Mecanismo de la formación de imina:

El ataque nucleofílico a una cetona o un aldehído por el par
electrónico de una amina forma un intermediario tetraédrico
dipolar.
Luego se transfiere un protón del nitrógeno al oxígeno, lo que
produce una carbinolamina neutra.


El catalizador ácido protona el oxígeno del hidroxilo.
El electrón no compartido del nitrógeno libera agua,
formando un ión iminio

La pérdida de H
+
del nitrógeno genera la imina (en el caso de
ser amina) como producto final


El grupo “G” puede
ser:
G = H, (NH
2
-H)
Amoníaco
G = -OH, (NH
2
-OH)
Hidroxilamina
G = -NH
2
, (NH
2
-NH
2
)
Hidracina
G = R, (NH
2
-R) Amina
primaria
G = -NHC
6
H
5
(NH
2
-
NHC
6
H
5
)
Fenilhidracina
G = -NHCONH2 (NH
2
-
NHCONH
2
)
Semicarbazida

Producto final
Imina
Oxima
Hidrazona
Imina

Fenilhidrazona
Semicarbazona

PROBLEMAS PROPUESTOS I.
Diseñe métodos de síntesis adecuados para preparar cada uno de los compuestos siguientes, utilizando materiales de partida
simples y asequibles.

H

O

OH

NO
2
SO
3
H

O
O
2
N
Br

O
NO
2

O
NO
2
Br


Las enaminas se forman cuando una cetona o un aldehído
reaccionan con una amina secundaria, R
2
NH. Hasta la fase del
ión iminio, el proceso es idéntico al de formación de iminas,
pero en este punto no existe un protón en el nitrógeno que
pueda ser perdido para producir un producto neutro.
En cambio, se pierde un protón del átomo de carbono alfa y se
obtiene una enamina.

Ciclohexanona Enamina de la ciclohexanona
W. Rivera M.
137
Mecanismo de formación de una enamina:
La adición nucleofílica de una amina secundaria a una cetona o un aldehído, seguida de la
transferencia de un protón del nitrógeno al oxígeno, produce una carbinolamina intermediaria
en la vía normal.



La protonación del hidroxilo por el catalizador ácido convierte aquél en un mejor grupo saliente.

La eliminación de agua por el par electrónico del nitrógeno genera un ión iminio intermediario.


La pérdida de un protón del átomo de carbono alfa forma la enamina como producto y regenera
el catalizador ácido.

Adición Nucleofílica de Hidrazina
Reacción de Wolff - Kishner.
Una variante importante de la formación de iminas anteriormente descritas es el tratamiento de una cetona o aldehído con
hidrazina (H
2
N-NH
2
), en presencia de KOH. Esta reacción, descubierta independientemente en 1911 por Ludwig Wolff en Alemania y
por N. M. Kishner en Rusia, es un método sintético en extremo valioso para la conversión de cetonas o aldehídos en alcanos, R
2
C=O
→ R
2
CH
2
. El mecanismo de reacción se describe en el siguiente cuadro:
La reacción de la cetona o el aldehído con la hidrazina produce una
hidrazona en la forma normal.

La base extrae uno de los protones débilmente ácidos del -NH
2
,
produciendo un anión hidrazona. Este anión tiene una forma de resonancia
“alílica” que coloca la carga negativa en el carbono y el doble enlace entre
los nitrógenos.


La protonación del anión hidrazona se realiza en el carbono y produce un
intermediario neutro.


Entonces la pérdida del nitrógeno inducida por la base produce un
carbanión, que se protona para formar un alcano neutro como producto.


W. Rivera M.
138


Ciclopropano Metilciclopropano
carbaldehído (72%)
La reacción de Wolff - Kishner frecuentemente se realiza a 240ºC en dietilenglicol a ebullición como solvente, pero una
modificación en la cual se usa dimetilsulfóxido como solvente permite que el proceso ocurra a temperatura cercana a la ambiental.
Reducción de Clemmensen:
Además de la reacción de Wolff-Kishner, existe un segundo
proceso, llamado reducción de Clemmensen, que también
realiza la conversión de cetonas o aldehídos a los alcanos
correspondientes. La reducción de Clemmensen, cuyo
mecanismo es complejo y no se comprende del todo, implica el
tratamiento del compuesto carbonílico con amalgama de cinc,
Zn (Hg) y HCl acuoso concentrado.

Propiofenona Propilbenceno (86%)
Esta reacción se usa principalmente cuando la cetona o el aldehído iniciales son sensibles a las condiciones fuertemente básicas
que se requieren para la reducción de Wolff-Kisner.
Adición Nucleofílica de Alcoholes: Formación de Acetales.
Cetonas y aldehídos reaccionan en forma reversible con alcoholes en presencia de un catalizador ácido para producir acetales,
R
2
C(OR’)
2
, antiguamente también llamados cetales.

Cetona/aldehído Un Acetal
La adición nucleofílica inicial del alcohol al grupo carbonilo
produce un hidroxiéter llamado hemiacetal, análogo al gem-diol
formado por la adición de agua. Los hemiacetales se forman de
manera reversible, normalmente con el equilibrio en favor del
compuesto carbonílico. Sin embargo, en presencia de ácido
puede ocurrir una reacción posterior.

Una cetona Un hemiacetal Un acetal
La protonación del grupo hidroxilo, seguida por la pérdida de agua a través de un mecanismo tipo E1, forma un catión (un ión
oxonio, R
3
O
+
) que une entonces un segundo equivalente de alcohol para producir el acetal.
Los acetales son compuestos extremadamente útiles, debido a
que pueden actuar como grupos protectores de cetonas y
aldehídos. Algunas veces sucede que el grupo funcional
interfiere en las reacciones químicas que se intentan en otro
lugar de una molécula compleja. Por ejemplo, si se deseara
reducir solamente el grupo éster del 4-oxopentanoato de
etilo, el grupo ceto interferiría. El tratamiento del cetoéster
con LIAlH4, reduciría el grupo ceto como el grupo éster,

4-Oxopentanoato de etilo 5-Hidroxi-2-pentanona
para formar un diol como producto. El problema anterior, puede
evitarse protegiendo al grupo ceto como un acetal

W. Rivera M.
139
Mecanismo de la formación de un acetal catalizado por ácido:

La protonación del oxígeno carbonílico polariza fuertemente al grupo carbonilo,
y activa a éste para el ataque nucleofílico por el par no compartido del oxígeno del alcohol.


La pérdida de un protón produce un hemiacetal neutro como intermediario tetraédrico.


La protonación del hidroxilo del hemiacetal lo convierte en un buen grupo saliente.

La deshidratación produce un ión oxonio como intermediario.

La adición de un segundo equivalente de alcohol origina un acetal protonado.

La pérdida de un protón forma el acetal neutro como producto.


El la práctica, es conveniente usar etilenglicol
(HOCH
2
CH
2
OH) como el alcohol y así formar un
acetal cíclico. El mecanismo de formación de un
acetal cíclico usando un equivalente de etilenglicol
es exactamente el mismo que cuando se usan dos
equivalentes de metanol u otro monoalcohol. La
única diferencia es que ahora los dos grupos
alcohol están en la misma molécula y no en dos
moléculas

Adición Nucleofílica de Tioles: Formación de Tioacetales.
Los tioles, RSH, experimentan adición a aldehídos y cetonas por
una ruta reversible catalizada por ácido para producir
tioacetales, R‟
2
C(SR)
2
. Como es de esperar, el mecanismo de
formación de un tioacetal es idéntico en todos los aspectos al
de formación de un acetal, con la excepción de que se usa un
tiol en vez de un alcohol. A menudo se emplea etanoditiol; el
tioacetal se forma rápidamente y con alto rendimiento.

3-Metilciclohexanona Un tioacetal (96%)
Los tioacetales son útiles debido a que experimentan desulfuración cuando se tratan con níquel pulverizado de preparación
especial llamado níquel Raney (Ni Raney). Dado que la desulfuración extrae azufre de una molécula reemplazándolo por hidrógeno,
la formación de un tioacetal seguida de la desulfuración con níquel Raney es un excelente método para la reducción de cetonas o
aldehídos a alcanos.
W. Rivera M.
140

Cetona/Aldehído Tioacetal Alcano

Adición Nucleofílica de Iluros de Fósforo: Reacción de Wittig
Cetonas y aldehídos se convierten en alquenos por medio de la reacción de Wittig. En este proceso, un iluro de fósforo,
R
2
C=(C
6
H
5
)
3
, se une a una cetona o un aldehído para producir un intermediario dipolar llamado betaina. La betaína intermediaria en
la reacción de Wittig no se aísla; se descompone para producir un alqueno y óxido de trifenilfosfina. El resultado neto es el
reemplazo del oxígeno del carbono por el fragmento orgánico que esencialmente estaba unido al fósforo.
Los iluros de fósforo necesarios para la reacción de Wittig se producen fácilmente por una reacción S
N
2 de halogenuros de alquilo
1º y algunos 2º (pero no terciarios) con trifenilfosfina, R
3
P, son excelentes nucleófilos en reacciones S
N
2, con altos rendimientos de
sales cristalinas de tetraorganofosfonio. El protón en el carbono próximo al fósforo con carga positiva es débilmente ácido y puede
extraerse con bases como hidruro de sodio o butil-litio (BuLi) para generar el iluro neutro. (reactivo de Wittig), Por ejemplo:

Trifenilfosfina Metilentrifenilfosforano
La reacción de Wittig es extremadamente útil, y a partir de combinaciones apropiadas de fosforanos y cetonas o aldehídos es
posible elaborar una gran cantidad de alquenos mono, di- y trisustituídos. Sin embargo, no pueden elaborarse alquenos
tetrasustituídos debido presumiblemente al impedimento estérico de la reacción.
Mecanismo de la reacción de Wittig:

Reacción de Cannizzaro:
Cuando un aldehído sin hidrógenos en el carbono
adyacente al grupo -CHO (como el benzaldehído)
se calienta en presencia de ión hidróxido, ocurre
una reacción de dismutación en la cual se
producen un equivalente de ácido carboxílico y
un equivalente de alcohol. La reacción fue

Benzaldehído Ácido benzoico Alcohol bencílico
descubierta en 1853 por S. Cannizzaro, a lo cual se debe su nombre reacción
de Cannizzaro
W. Rivera M.
141
La reacción de Cannizzaro ocurre por
adición nucleofílica de ión hidróxido al
aldehído para formar un intermediario
tetraédrico, que libera ión hidruro como
grupo saliente. Un segundo equivalente
de aldehído acepte entonces el ión
hidruro en otro paso de adición
nucleofílica. El resultado neto es que una
molécula de aldehído experimenta
sustitución acílica de hidruro por
hidróxido, de modo que se oxida para

Intermediario tetraédrico
convertirse en un ácido, mientras que una segunda molécula de aldehído experimenta
una adición de hidruro y, por tanto, se reduce para convertirse en un alcohol
La reacción de Cannizzaro tiene pocas aplicaciones prácticas y se limita al formaldehído y los benzaldehídos sustituidos.
Aldehídos y Cetonas con Iluros de azufre como reactivos de transferencia de metilenos:
Los iluros de azufre son nucleófilos y al igual
que en la primera etapa de la reacción de
Wittig, atacan al carbonilo de aldehído o
cetona para dar betaínas azufradas. Sin
embargo, a diferencia de las betaínas
fosforadas en dichos aductos el sulfuro de
dimetilo, que actúa como buen grupo
saliente es desplazado por ataque nucleofílico

del ión alcóxido con formación de un oxaciclopropano. De esta forma, el iluro de
azufre actúa como agente de transferencia de metileno.
El iluro de azufre se prepara a partir de dimetilsulfuro y yoduro de metilo y posterior tratamiento básico con BuLi en THF, en un
proceso análogo al reactivo de Wittig.

Ejemplos:

Ciclohexanona Betaína azufrada (82%)
Oxidación de Baeyer - Villiger
El carbono carbonílico de los aldehídos y cetonas puede ser atacado por el grupo hidroxilo de un ácido peroxicarboxílico como si
éste procediera de un alcohol. El resultado es un análogo de un hemiacetal con un grupo peróxido. Estos productos no son estables
y se descomponen a través de un estado de transición de ocho electrones.
En el aducto obtenido a partir de un aldehído, es
el hidrógeno el que migra para dar dos ácidos
carboxílicos. Uno se forma por oxidación del
aldehído, siendo el otro el correspondiente al
ácido peroxicarboxílico original. En el aducto
obtenido a partir de las cetonas, un grupo alquilo

migra de manera análoga para dar un éster.Esta transformación de denomina
oxidación de Baeyer-Villiger
W. Rivera M.
142
Ejemplos:

Ciclohexanona ε-lactona (90%)

Butanona Acetato de etilo (72%)

Butanal Ácido butanoico

Con cetonas asimétricas es en principio posible obtener dos ésteres diferentes. A partir de una serie de experimentos se ha
establecido una lista de “aptitudes migratorias”, la cual indica la facilidad relativa de migración de varios sustituyentes. Este orden
depende de la estabilidad del carbocatión en el carbono que migra.
Aptitudes migratorias en la reacción de Baeyer-Villiger
H > terciario > ciclohexilo > secundario ~ fenilo > primario > metilo
7.5. PROBLEMAS RESUELTOS
1. ¿Como efectuaría las siguientes transformaciones químicas?
Estrategia: La MOb 57, es una cetona metílica
asimétrica, siendo uno de los sustituyentes el
grupo n-butilo, que puede prepararse a partir del
alquino de partida, por reducción parcial y
halogenación posterior del alqueno resultante.
La cetona metílica se obtiene a partir de la
introducción del grupo acetiluro, en el derivado
O
(MOb 57)
Br
H
2
/Lindlar
HBr/H
2
O
2
CNa
HgSO
4
H
2
SO
4

halogenado de la molécula inicial, por la acción de la sal mercúrica.

Estrategia: Comparando la estructura del aldehído MOb 58, con el
isobutano como material de partida, se puede concluir que es
necesario transformar un grupo metilo del isobutano en un grupo
funcional para que se constituya en un precursor adecuado del
aldehído final. Ello ocurre si la molécula precursora se trata de un
alcohol, que puede ser oxidado por el reactivo de Collins.
El alcohol puede tener como precursor a un alqueno, que requiere
ser hidratado en condiciones antimarkovnikov, esto se da con la
hidroboración – oxidación. El alqueno requerido es resultado de la
deshidrohalogenación de un derivado halogenado del material de
H
CHO H
(MOb 58)
H
CH
2
OH
Br
PCC
1) BH
3
, THF
2) -OH, H
2
O
2
NaOH/alc
Br
2
/hv

partida.

Estrategia: Si bien la MOB 59, una cetona metílica puede
obtenerse a partir de un acetileno, el hecho de que el
mismo tenga el doble de átomos de C del alcohol inicial,
hace pensar que de éste se puede obtener el nucleófilo vía
formación de un Grignard y el aldehído necesarios, para
preparar el alcohol precursor de la molécula final, que se
desea sintetizar.
OH
O
(MOb 59)
Br MgBr
OH
CHO
PCC
H
3
O
+
Mg
THF
PBr
3
PCC
2)


W. Rivera M.
143
Estrategia: La MOb 60, es un ceto alcohol, con dos
átomos de C más en una de sus cadenas, referida a la
molécula de partida. Esto conduce a generar dicho
alcohol por la apertura de un epóxido de etilo, con un
nucleófilo, El nucleófilo lo provee, el Grignard que se
forma a partir del material de partida, previa protección
del grupo cetónico como acetal cíclico con etanodiol en
medio ácido leve.
Br
O
OH
O
(MOb 60)
Br
O O
OH OH
H
+
Mg, THF
O
1)
2) H
3
O
+ MgBr
O
O

Estrategia: El grupo funcional aldehído de la MOB 61, se
obtiene a partir de la oxidación de un alcohol primario
como molécula precursora. El alcohol se prepara por la
hidroboración – oxidación de un alqueno formado
previamente por la deshidrohalogenación de la molécula
de partida en medio básico.
Br
CHO
(MOb 61)
CH
2
OH
PCC
1) BH
3
,THF
2) -OH/H
2
O
2
t-BuOK


Estrategia: La ciclohexanona, MOb 62, se obtiene por oxidación de un alcohol
secundario, que tiene como molécula precursora un alqueno que fue hidratado por el
método de oximercuración – desmercuración.
A su vez el alqueno se forma por deshidrohalogenación del derivado halogenado
(bromado) del ciclopentano, material de partida.
O
(MOb 62)
Br
OH
NBS, hv
t-BuOK 1) Hg(AcO)
2
/H
2
OO
2) NaBH
4
/EtOH
PCC

2. Proponer un plan de síntesis para las moléculas objetivo (63 – 70), a partir de materias primas simples.
Estrategia: El acido insaturado MOb 63,
puede prepararse por la hidrólisis acida de
un nitrilo también insaturado. El nitrilo tiene
como molécula precursora una cianohidrina,
que es deshidratada por la acción del POCl
3
.
La cianohidrina se prepara por acción del
HCN sobre un aldehído que es obtenido por
oxidación del alcohol primario 2-
metilpropanol. El alcohol primario se prepara
por hidroboración de un alqueno formado.
COOH
CN
H
3
O
+
OH
CN
POCl
3
CHO
HCN
CH
2
OH
O
Ph
3
P=CH
2
PCC
1) BH
3
, THF
2) -OH/H
2
O
2
(MOb 63)

entre la cetona y un trifenil fosforano metílico, mediante la reacción de Wittig

Estrategia: Para preparar la función cetona de la MOb
64, se oxida un alcohol como precursor, protegiendo
previamente el grupo funcional CHO, con un diol.
El alcohol se forma a partir de la reacción de un
Grignard, formado de un haluro vinculado a la
estructura de la molécula inicial y el acetaldehído.
El haluro requerido se forma a partir de la
halogenación del 4-metilbenzaldehido por NBS.
El aldehído se prepara a partir de la formilación del
tolueno de partida por el método de Gattermann -Koch
OHC
O
(MOb 64)
OHC
OH
CH
3
CHO
OHC
MgBr
2) H
3
O
+
Br
OHC
OHC CO
2
, HCl /Cu
NBS/THF
1) CH
2
OHCH
2
OH/H
+
2) KMnO
4
/neutro
3) H
2
SO
4
dil ./cal or
Mg/THF

W. Rivera M.
144
Estrategia: La estructura heterocíclica de la MOb 65,
un derivado del hidropyrazol, muestra la presencia de
dos átomo de nitrógeno ligaos entre si, lo que hace
pensar que la hidracina (NH
2
NH
2
), participa en dicha
conformación.
Con este propósito se requiere de un compuesto
dicetónico para formar las iminas correspondientes.
NH
N
NH
N
OH
N
NH
2
O
N H
2
NH
2
O
O
t-BuOK
t-BuOK
HgSO
4
H
2
SO
4
CNa
CH
2
Cl
2
2
(MOb 65)

Estrategia: El doble enlace de la MOb 66, puede
formarse por deshidratación de un alcohol o la
reacción regioespecífica de Wiitig, que es lo que se
asume.
Esta estrategia genera dos moléculas precursoras,
(por lo tanto una síntesis convergente) fáciles de
preparar por medio del uso adecuado de la acilación
de Friedel- Crafts. Como se puede ver en el diseño
propuesto.
Los materiales de partida son el benceno y tolueno.
OCH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
O
Ph
3
P
O
1) Li AlH
4
2) PBr
3
3) Ph
3
PLi
CH
3
CH
2
COCl
Al Cl
3
COCl
Al Cl
3
1) KMnO
4
/OH-, cal or
2) SOCl
2
(MOb 66)


Estrategia: De la estructura de la MOb 67, se puede vislumbrar que
el mejor precursor de la misma es una cetona, que forma el alqueno
por una reacción de Wittig, a su vez la cetona es parte de una amida,
por lo que se prepara la misma por reacción entre el haluro de
benzoilo y la pirrolidina.
Ello significa que el material de partida puede ser el tolueno
N
O
N
Ph
3
P=CH
2
COCl
N
H
1) KMnO
4
/OH, calor
2) SOCl
2
(MOb 67)


Estrategia: La molécula precursora el
prolintano, MOb 68, es una enamina que
ha sido reducida a la amina. La cetona
requerida se forma entre el bromuro de
propil magnesio y el benzonitrilo, lo que
orienta que los materiales de partida
serán el tolueno y el n-propanol.
N
Proli ntano
N
H
O
CH
3
CH
2
CH
2
MgBr
2)H
3
O
+
CH
2
CN
CH
3
CH
2
CH
2
OH
1)PBr
3
2) Mg/THF
1) NBS
2) NaCN
(MOb 68)


Estrategia: La metanfetamina (MOb 69), tiene
como precursora un amino alcohol, que por
deshidratación y reducción catalítica, origina la
misma. La molécula precursora a su vez se
prepara del compuesto cetónico correspondiente,
que ha sido aminado por una reacción básica entre
un haluro y una amina. Esta ruta conduce al
benceno como material de partida
NH
NH
O H
1) HF seco
2)H
2
/Pd-C
NH
O
NaBH
4
Metanfetami na
O
1) Br
2
/H
+
2) CH
3
NH
2
CH
3
CH
3
COCl
Al Cl
3
(MOb 69)

Es importante recordar, que los diseños de síntesis propuestos hasta el momento, están concebidos en base a las reacciones
hasta el momento estudiadas, razón por la cual es necesario destacar que es posible proponer otras rutas en base a otras
reacciones que se irán estudiando.
W. Rivera M.
145
CH
3
CH CH
3
OH
Na
2
Cr
2
O
7
H
+
/ H
2
O / cool
benzoic acid
SOCl
2
reflux
LiAl(O-t-Bu)
3
H
CH
3
CH CH CH
3
O
3 Zn / H
2
O
CH
2
CH
2
CH
2
OH
CrO
3
H
+
/ H
2
O
SOCl
2
reflux
(CH
3
CH
2
-)
2
CuLi
CH C CH
2
CH
3
Hg
+
2
/ H
+
/ H
2
O
reflux
CH
2
CH
2
CH
3
Br
NaOH(aq) PCC
Cl
O
AlCl
3
S S
H H
ButLi
CH
2
CH
2
Br
H
3
O
+
HgCl
2
CH
2
CH
3
OH
PBr
3
KCN i-Bu
2
AlH H
+
/ H
2
O H+
H
2
O
SOCl
2
Estrategia: La molécula objetivo 70, es un buen
ejemplo, que muestra como se hacen uso de
reacciones básicas y simples para poder
construir dicha molécula.
Sin embargo existen otras reacciones que
podrían disminuir el número de etapas de la
síntesis de manera considerable.

Cl OH
NH
NH
2
Cl
OH
Br
Cl
O
1) NBS
2) NaBH
4
Cl
Cl
Br
Br
Cl
SO
3
H
Cl
Cl
HgSO
4
H
2
SO
4
Zn/KOH
Br
2
/CCl
4
1) H
2
SO
4
( 1: 1)
2) NaOH, al c.
SO
3
H
Cl
Cl
2
/AlCl
3
1) H
2
SO
4
conc 2) Cl
2
/hv
CH
3
CH
2
Cl
Al Cl
3
(MOb 70)

7.6. PROBLEMAS PROPUESTOS II
1. Complete las reacciones que se indican. Si no ocurre reacción escriba N.R.

a.


b.


c.


d.



e.

f.



g.


h.



i.
W. Rivera M.
146
benzoic acid
2 CH
2
CH
3
-Li H
3
O
+
j.
2. Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer un plan de síntesis para las moléculas que se indican:
O
NO
2

N
OH

N

N

O
O

N

OCH
3
H
3
CO

O
O

3. Proponer las reacciones que justiquen la transformación que se indica. Pueden ser en varios pasos y podrá utilizar los reactivos
que sean necesarios:
O
CHO
O
CH
2
OH

O
O

CH
2
OH

O
CHO
OH
CHO

O OH


O
CHO
OH
CH
2
OH

O
OH

OH

OH OH

CH
3
CO(CH
2
)
4
COCH
3
COCH
3

CHO CH(OH)COOH

CH
3
CH
2
CHO CHO

COC
2
H
5
C
2
H
5

O

O
CO
2
C
2
H
5
O
CH
2
OH

O
OH
COOC
2
H
5

O
CO
2
C
2
H
5 O
OH

4. Justificar la siguiente transformación química.
O
N
t-Bu
O



W. Rivera M.
147
CAPÍTULO 8
LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS: REACCIONES DE ENLACE MÚLTIPLE POLAR
Los ácidos carboxílicos Constituyen una muy importante clase de compuestos, no sólo en la industria de síntesis química, sino
también en los procesos biológicos. Muchos de los compuestos de fundamental significación biológica son ácidos carboxílicos, o
sus derivado, éstos incluyen las grasas y las proteínas, dos de las tres clases de productos alimenticios.
Las conversiones químicas de los ácidos carboxílicos y sus derivados forman parte de los procesos vitales de las plantas,
animales y microorganismos. En el presente capítulo se describirán los aspectos fundamentales de la química básica de los ácidos
carboxílicos y sus derivados más importantes serán tema del capítulo siguiente.
Algunos ejemplos importantes de estas moléculas son el ácido cólico, uno de los principales componentes de la bilis humana, y los
ácidos alifáticos de cadena larga como el ácido oleico y el ácido linoleico, precursores biológicos de grasas y otros lípidos. También
se encuentran en la naturaleza muchos ácidos carboxílicos saturados simples. Por ejemplo, el ácido acético, CH
3
CO
2
H, es el
principal componente orgánico del vinagre; el ácido butanoico, CH
3
CH
2
CH
2
CO
2
H, es el que da el olor a la mantequilla rancia, y el
ácido hexanoico (ácido caproico), CH
3
(CH
2
)
4
CO
2
H, es la causa del inconfundible olor de las cabras.
8.1. ESTRUCTURA Y PROPIEDADES FÍSICAS
Cuando se une un grupo hidroxilo a un grupo carbonilo se forma un nuevo grupo funcional, el grupo carboxilo, dando lugar a los
ácidos carboxílicos. Este nuevo grupo suele representarse como -COOH o -CO
2
H. Dado que el grupo funcional ácido carboxílico
esta relacionado estructuralmente con las cetonas y con los alcoholes, podría esperarse ver algunas propiedades familiares a
ellos. En efecto, los ácidos carboxílicos son similares a las cetonas y a los alcoholes en algunos aspectos, aunque también tienen
grandes diferencias. Como en las cetonas, el carbono carboxílico tiene hibridación sp
2
, con ángulos de enlace de 120º
aproximadamente. Al igual que los alcoholes, los ácidos carboxílicos están fuertemente asociados por puentes de hidrógeno entre
las moléculas. Este hecho hace que los ácidos carboxílicos tengan un punto de ebullición bastante alto con respecto a los alcoholes
de peso molecular comparable.
Propiedades químicas de los Ácidos:

Formación de dímeros (aumenta el p.eb.)

Dos puentes de hidrógeno
8.2. ACIDEZ Y BASICIDAD DE LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
Los ácidos carboxílicos tienen un pKa bajo (pH menor que 7.0) es decir son compuestos ácidos. Por lo tanto la desprotonación para
dar carboxilato es relativamente fácil, mientras que la protonación es más difícil. Suelen reaccionar con bases como el hidróxido
de sodio y bicarbonato de sodio para formar las sales correspondientes.

Un ácido carboxílico Una sal de ácido carboxílico
(Poco soluble en agua) (Soluble en agua)
Los ácidos carboxílicos suelen disociarse ligeramente en soluciones acuosas para formar H
3
O
+
y el anión carboxilato, RCOO
-
. Como
en todo ácido, es posible definir una constante de acidez, Ka.
W. Rivera M.
148


Casi en la mayoría de los ácidos carboxílicos, la constante de acidez Ka es del orden de 10
-5
, que corresponde a un pKa de 4.72.
8.3. NOMENCLATURA DE LOS ÁCIDOS CARBOXILICOS
Muchos de los ácidos comúnmente conocidos se obtuvieron primero a partir de fuentes naturales, especialmente de grasas y
aceites. En consecuencia, los ácidos normales (de cadena no ramificada) se llaman ácidos grasos, como puede verse en la
siguiente tabla.
El sistema IUPAC de nomenclatura puede ser aplicado a los
ácidos de cadena ramificada (y a los normales) sustituyendo
por –oico la o final en el nombre del alcano correspondiente a
la cadena mas larga que incorpora el grupo carboxilo
CH
3
CH
2
CH
2
COOH . ac. Butanoico
COOH
ac. 4, 4-di metil -2-etil pentanoi co
Al nombrar los compuestos cíclicos, algunas veces es ventajoso
considerar a la función carboxilo como un sustituyente:
COOH
HOOC
ac. 1, 1-cicl opropanodi carboxi li co
Átomos
carbono
Nombre Derivación del nombre
1 acido formico latín: formica, hormiga
2 acido acético latín, acetun, vinagre
3 acido propionico griego: proto, primero = pion,
grasa
4 acido butírico latín : butyrum, manteca
5 acido valerico latín: valere, raíz de valencia
6 acido caproico latín: caper, cabra
7 acido enántico griego: oenanthe, flor de uva
8 acido caprilico latín: caper, cabra
9 acido
pelargonico
pelargonium
10 acido caprico latín: caper, cabra
12 acido laurico laurel
14 acido miristico myristicatica (nuez moscada)
16 acido palmitico aceite de palma
18 acido esteárico griego: stear, sebo o grasa
20 acido araquidico arachis (maní)
A los ácidos carboxílicos que incorporan otros grupos funcionales, tales como dobles enlaces, grupos hidroxilo, amino y carbonilo,
se les denomina frecuentemente con nombres comunes (no sistemáticos).
COOH
ac. propenoico
o ac. aril ico

COOH
ac. 2-butenoi co o
ac. crotonico

CH
3
(CH
2
)
7
CH=CH(CH
2
)
7
COOH
ac. olei co

COOH
HOOC
O H
OH
ac. tartari co
(de l as uvas)

COOH
HOOC
O H
ac. mali co

O H
COOH
COOH
COOH
ac. ci tri co

COOH
COOH
ac. oxal i co
COOH
CH
2
COOH
ac. maloni co
COOH
(CH
2
)
2
COOH
ac. succini co
W. Rivera M.
149
COOH
(CH
2
)
3
COOH
ac. gl utari co
COOH
(CH
2
)
4
COOH
ac. adi pi co
COOH H
H COOH
ac. malei co

COOH H
HOOC H
ac. fumari co

COOH
O
ac. pi ruvico

COOH
O H
ac. l acti co

8.4. SINTESIS DE LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
De entre los métodos de síntesis de ácidos carboxílicos los más frecuentes son la oxidación, hidrólisis de nitrilos y reacción de
reactivos de Grignard con CO
2
. A continuación se ilustran estas reacciones, con su respectivo ejemplo.
a) Hidrólisis de otros derivados de ácidos carboxílicos


Donde X = -Cl, -OR‟, -OCOR‟, -NHR‟.



b) Oxidación de alquilbencenos


c) Ruptura oxidativa de alquenos y alquinos


d) Oxidación de alcoholes primarios o aldehídos


e) Hidrólisis de nitrilos


f) Transposición del ácido bencílico


g) Síntesis malónica
W. Rivera M.
150




h) Reacción de Kolbe



i) Carboxilación de reactivos organometálicos




j) Oxidación de cetonas



Como puede verse, hay varios métodos para la síntesis de ácidos carboxílicos por oxidación, carbonatación e hidrólisis de
moléculas precursoras adecuadas.
8.5. REACCIONES DE LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
Seguidamente se hará un resumen de las reacciones que dan los ácidos carboxílicos, las cuales pueden agruparse en cinco
categorías: Sustitución alfa; Descarboxilación; Desprotonación; Reducción y Sustitución nucleofílica en el acilo.
a) Desprotonación


b) Reducción a alcoholes primarios


c) Descarboxilación : Reacción de Hunsdiecker

d) Obtención de Haluros de ácidos
W. Rivera M.
151




e) Obtención de Anhídridos carboxílicos




Anhídridos cíclicos


Favorecido en el caso de anillos de cinco o seis miembros.
f) Obtención de Esteres




Esteres cíclicos: (lactonas)




g) Obtención de Amidas


Imidas:



W. Rivera M.
152
Amidas cíclicas: (lactamas)




h) Reacción con compuestos organometálicos


i) Formación y reacción de dianiones de ácidos carboxílicos


Utilidad de la reacción:






j) Bromación: Reacción de Hell-Volhard-Zelinsky


k) Reacciones de desplazamiento de ácidos 2-bromo carboxílicos.





Los ácidos carboxílicos se pueden identificar fácilmente por métodos espectroscópicos convencionales. Así, exhiben absorciones
características en el infrarrojo en la zona de 2500 y 3300 cm
-1
(debido al OH) y a entre 1710 y 1760 cm
-1
(debido al grupo C=O). En la
W. Rivera M.
153
RMN de
13
C, los ácidos carboxílicos también presentan absorciones en el intervalo de 165 a 185 ppm, y en la RMN de
1
H absorben
cerca de los 12 ppm.
A continuación se comentarán los mecanismos más significativos de las reacciones anteriormente mencionadas en las tabl as. La
mayoría de los métodos para la preparación de los ácidos carboxílicos, han sido mencionados con anterioridad en los capítulos
precedentes, como por ejemplo la oxidación de alquenos y alquinos; oxidación de alcoholes; organometálicos, etc.
Por todo ello se hará un breve comentario de los nuevos métodos aquí mencionados.
8.6. HIDRÓLISIS DE NITRILOS
El grupo funcional nitrilo R-CN, puede ser hidrolizado con ácidos o bases fuertes en solución acuosa para dar un ácido carboxílico.
El método es bueno para producir ácidos carboxílicos a partir de halogenuros de alquilo (R-X → R-CN → R-COOH). La síntesis
funciona mejor con halogenuros primarios, ya que puede competir con reacciones de eliminación E2 con halogenuros secundarios
o terciarios.

Mecanismo de la hidrólisis: vía una formación de amida
En medio ácido:

En medio básico:

TRANSPOSICIÓN DEL ÁCIDO BENCÍLICO
Consiste en un reagrupamiento de una dicetona en medio básico, tal como se muestra en el siguiente mecanismo.
1) Adición de un ión hidróxido:

2) Transposición

W. Rivera M.
154
3) Protonación

Ejemplo:

REACCIÓN DE KOLBE
Es un caso particular en la obtención de ácidos carboxílicos, dado que conduce solamente a ácidos benzoicos orto sustituidos con
hidroxilo. En la reacción de Kolbe, el fenóxido ataca al dióxido de carbono para dar la sal del ácido 2-hidroxibencenocarboxílico.
(ácido o-hidroxibenzoico). Su mecanismo se discute en el capítulo de aromáticos.

REACTIVIDAD DEL GRUPO CARBOXILO: MECANISMO DE ADICIÓN-ELIMINACIÓN
Aparte de sus propiedades ácido-base, los ácidos carboxílicos muestran una reactividad en su grupo carbonilo muy similar a la de
los carbonilo de aldehído y cetonas. El grupo carbonílico es susceptible al ataque nucleófilo, el oxígeno puede reaccionar con
electrófilos y los hidrógenos vecinos son ácidos y enolizables. El grupo hidroxilo por si mismo o modificado puede actuar como
grupo saliente dando lugar a otros derivados carbonílicos. En cualquier caso los ataques nucleofílicos han de seguir uno de l os dos
siguientes mecanismos, según las condiciones de la reacción.
A) Adición-eliminación catalizada por bases:

B) Adición-eliminación catalizada por ácidos:

DESCARBOXILACIÓN DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS: REACCIÓN DE HUNSDIECKER
La reacción consiste básicamente en una oxidación. Una sal de plata del ácido carboxílico se trata con un halógeno, normalmente
bromo. El bromuro de plata precipita, se desprende dióxido de carbono y se forma un bromoalcano en el que el halógeno ocupa l a
posición del grupo carboxilo.
Esta reacción permite la conversión de la sal de un ácido carboxílico en un bromoalcano que contiene un átomo de carbono menos.
El mecanismo se ilustra a continuación:
W. Rivera M.
155
Etapa 1) Formación del hipobromito

Etapa 2) Formación del radical RCOO·

Etapa 3) Descomposición del radical RCOO·

Etapa 4) Formación del haloalcano y RCOO·

Ejemplo:

OBTENCIÓN DE HALUROS DE ÁCIDOS A PARTIR DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
Estas reacciones ocurren por un mecanismo similar al de los alcoholes al reaccionar con los reactivos de PBr
3
, PCl
5
o SOCl
2
.
Inicialmente se forma un derivado inorgánico del ácido, (formándose así un buen grupo saliente) susceptible de ataque nucleof ílico
por parte del halogenuro.
Mecanismo de la formación del Cloruro de ácido con
cloruro de tionilo (SOCl
2
)
Mecanismo de la formación del Bromuro de ácido con
tribromuro de fósforo (PBr
3
)


La obtención de los demás derivados de ácidos carboxílicos, Ésteres, Anhídridos y Amidas, suelen seguir uno de los dos
mecanismo de adición-eliminación mencionados con anterioridad, dependiendo de las condiciones de reacción. Los ésteres por
ejemplo se preparan en medio ácido, usando un ácido mineral como catalizador (sulfúrico o clorhídrico). Las amidas suelen
prepararse con aminas y calentamiento.
REACCIÓN DE LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS CON COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS ALQUIL LITIO
Los ácidos carboxílicos con reactivos organometálicos, del tipo alquillitio dan cetonas, vía la formación del carboxilato
correspondiente. A pesar de que el ataque nucleofílico sobre una especie cargada negativamente es difícil, los reactivos
organolíticos pueden dar la adición nucleofílica sobre el grupo carbonilo del ión carboxilato. La reacción pasa por un intermedio del
tipo dianión del diol geminal el cual es tratado con agua y la deshidratación de este da la correspondiente cetona.
Ejemplos:


W. Rivera M.
156
Mecanismo:

8.7. PROBLEMAS RESUELTOS:
1. Justificar las siguientes transformaciones químicas que se señalan:
Estrategia: El „acido carboxílico (MOb 71), presenta dos
sustituciones en el carbono alfa, el ciclo formado hace pensar en
una síntesis malónica, a partir de un dihaluro adecuado
En efecto, puede verse que los pasos típicos de la síntesis
malónica, son suficientes para obtener la molécula objetivo.
Br Br
COOH
H
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
EtONa exceso
1) H
3
O
+
2) Cal or (-CO
2
)
( MOb 71 )

Estrategia: La (MOb 72), un cetoacido, tiene como molécula
precursora a un nitrilo, que se puede formar a partir de un haluro
correspondiente.
El haluro es resultado de una adición del HBr, en presencia de
peróxido, sobre la función alqueno de la molécula de partida
O O
COOH
O
Br
O
CN
Br H
ROOR
H
3
O
+
HCN
( MOb 72)



Estrategia: La MOb 73 es un éster, de formación sencilla a partir
del benceno, la mejor opción es el de oxidar un grupo alquílico,
lateral del anillo bencénico y el acido formado se transforma en
un cloruro de acilo, que con el etóxido de sodio forma el éster
requerido

OEt
O
O
COCl
COOH
CH
3
COCl/AlCl
3
Zn(Hg)/HCl
KMnO
4
/OH-, cal or
SOCl
2
EtONa
(MOb 73)


Estrategia: La MOb 74 es un acido carboxílico aromático. El grupo
carboxi, es un sustituyente, que puede formarse a partir de hidrólisis
acida de un grupo nitrilo o por la carbonatacion de un compuesto de
Grignard. Se toma este ultima reacción para generar el precursor
necesario, que será formado a partir del haluro correspondiente.
El haluro se puede formar por la bromación con NBS de un grupo etilo
que se introdujo previamente en el benceno a través de una acilacion d
e Friedel – Crafts.
CH
3
COOH
CH
3
O
CH
3
MgBr
CH
3
CH
3
Br
CO
2
2) H
3
O
+
Mg/THF
Zn(Hg)/HCl
CH
3
COCl/AlCl
3
NBS/hv
( MOb 74)


W. Rivera M.
157
Estrategia: La ceto amida MOb 75, tiene como
moléculas precursoras, a un haluro del cetoacido
correspondiente y la dietil amina.
El cloruro de acilo se forma a partir de un grupo
carboxilo, que se ha formado por hidrólisis de un
nitrilo, introducido por la sustitución del bromo de
la molécula de partida.
Para evitar la acción del grupo ciano sobre el
carbonilo de la cetona, se lo protege como un cetal
cíclico, con el etanodiol,
Br
O O
N
O
COOH
O
COCl
O
OH OH
H
+
NaCN
H
3
O
+
SOCl
2
NHEt
2
O O
Br
O O
CN
( MOb 75)


Estrategia: La amida formada en la MOb 76, requiere
de los grupos funcionales carboxílico y amina, el
grupo carboxílico se forma por oxidación del metilo
de la molécula de partida, y la amina se forma por
nitración del anillo bencénico menos desactivado por
los sustituyentes.
Se separan los isómeros y se continúa con el que es
necesario para llegar al producto final.

N
H
O
COOH
COCl
NH
2
HOOC
NO
2
HOOC
NH
2
1) KMnO
4
/OH-, calor
2) H
3
O
+
HNO
3
/H
2
SO
4
H
2
/Pd-C
PCl3
pi ri dina
( MOb 76)
se separa el i somero requeri do


Estrategia: La MOb 77, es un ester aromático.
Los sustituyentes en el carbono alfa del ester, sugieren que
este ultimo se forma a partir de un acido carboxílico,
formado por carbonatacion de un compuesto de Grignard,
formado a partir del derivado bromado de la molécula de
partida.
Esta ultima bromación se lo hace por radicales, razón por la
cual se forma el haluro mas sustituido.
OEt
O
Br
COCl
BrMg
HOOC
Br
2
, hv
Mg/THF
1) CO
2
2) H
3
O
+
SOCl
2
EtOH
(MOb 77)


Estrategia: La MOb 78, presenta los grupos
funcionales alcohol y ester y tomando en
cuenta la estructura de la molécula de
partida, se puede iniciar la transformación,
hidroborando la misma, lo que origina los
alcoholes que por oxidación proporcionan la
cetona y el acido carboxílico requerido, para
generar la molécula, que puede conducir
fácilmente a la molécula objetivo.
O H COOMe
O H
CH
2
OH
O
COOMe
O
COOH
O
COCl
1)BH
3
/THF
2) -OH/H
2
O
2
Na
2
Cr
2
O
7
H
2
SO
4
SOCl
2
EtOH
NaBH
4
/EtOH
(MOb 78)


W. Rivera M.
158
Estrategia: La amida, MOb 79, se forma a partir de un haluro
de acido y una amina.
La amina, se puede formar a partir de la reducción del nitrilo,
que se forma por una sustitución previa del bromo en la
molécula de partida.

Br
NH
O
CN
NH
2
H
2
/Pd-C
NaCN
CH
3
COCl
( MOb 79)


Estrategia: Es suficiente recordar
que la MOb 80, al ser un
anhídrido, requiere como
moléculas precursoras a un acido
y un haluro de acido. El haluro de
acido se forma a partir de la
hidrólisis de un nitrilo, como se
vio en anteriores ejemplos

O
Ph
O O
Br
COCl
Br
CN
COOH
NBs, hv
H
2
/Pd/C
NaCN
H
3
O
+
SOCl
2
PhCOOH
( MOb 80)

2. Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:
Estrategia: . La MOb 81,
presenta dos átomos de
nitrógeno unidos, lo que
requiere de una fenilhidrazina,
y el compuesto dicarbonilo
necesarios para su formación.
N
N
Ph
O
N H
N
O
Ph
Me
2
SO
4
N H
NH
COOEt
Ph
N
NH
COOEt
Ph
PhNHNH
2
CH
3
COCH
2
COOEt
CH
3
COOEt
EtONa/EtOH
( MOb 81)
Na
2
CO
3
/H
2
O


Estrategia: La MOb 82 es un acido
carboxílico, que es muy usado como
antiinflamatorio (Fenclorac), cuyo
grupo carboxílico, se prepara por la
hidrólisis de un grupo ciano,
El resto de moléculas precursoras,
son fáciles de deducir, y formar con
alto rendimiento práctico.
El material de partida puede ser un
benceno.
COOH
Cl
CN
Cl
1) KOH, H
2
O
2) HCl ,H
2
O
CN
Cl
CH
3
Cl /Al Cl
3
Br
1) NaCN
2) Cl
, Al Cl
3
NBS, hv
CH
3
CH
2
Cl /Al Cl
3
Fenclorac
( MOb 82)


Estrategia: La MOb 83 es una cetona, que
puede ser formada a partir de un grupo
nitrilo y un alquillitio, ello conduce a la
utilización de la ciclohexanona como material
de partida.
O
Li
1) PhCN
2) H
3
O
+
Br
n-BuLi/Et
2
O
HBr/hv
O
Ph
3
P=CH
2
( MOb 83)


W. Rivera M.
159
Estrategia: La MOb 84 es una amida, que se
forma a partir de una amina y un acido o
haluro de acido.
La longitud de la cadena del acido aromático,
permite su preparación a partir del uso del
anhídrido succínico.
Por otro lado la amina aromática, puede ser
preparado por reducción de un grupo nitrilo,
el cual se introduce en el anillo bencénico
por la reacción de Sandmeyer

N H
O
COOH
N H
2
NC
Li AlH
4
N
2
+
Cl -
CuCN
COOH
O
1) HNO
3
/H
2
SO
4
2) Sn/HCl
3) NaNO
2
/HCl
O
O
O
Zn(Hg)/HCl
Al Cl
3
(MOb 84)
B(OH)
3
tolueno
refl ujo


Estrategia: El acido carboxílico
MOb 85, se prepara a través de
la hidrólisis acida de un nitrilo,
que se prepara a partir de un
haluro.
COOH
CN
1) KOH, H
2
O
2) HCl , H
2
O
Br
NaCN
H
NBS, hv
Al Cl
3
O
1) NaBH
4
2) KOH, alcohol
( MOb 85)


Estrategia: La MOb 86 es un agente
antiinflamatorio denominado comercialmente
como ibuprofeno, es un cabido carboxílico,
cuya molécula precursora es un nitrilo, que
por hidrólisis genera el grupo carboxílico.
El nitrilo se prepara a partir de un derivado
halogenado y este ultimo a partir de un
alquilbenceno. Así, los materiales de partida
serán el benceno y la acetona
COOH
Ibuprofeno
CN
1) KOH/H
2
O
2) H
3
O
+
Br
NaCN
Br
O
Zn(Hg)/HCl
Br
COCl
Al Cl
3
NBS, hv
CH
3
CH
2
Cl /Al Cl
3
1) NBS, hv
2) NaCN
3) KOH
4) HCl , H
2
O
5) SOCl
2
( MOb 86)


Estrategia: La molécula
altamente condensada, MOb
87, se puede preparar a
partir de una molécula
precursora, que tiene algunos
anillos alifáticos, que son
“aromatizados” por l
diclorodicianoquinona (DDQ).
Estos anillos alifáticos unidos
a los bencénicos se preparan
por las reacciones de
acilacion de Friedel –Crafts.
O H
OH
OMe
MeO
1) DDQ
2) a) BBr
3
, b) H
2
O
OMe
MeO
O
O
HOOC
COOH
OMe
MeO
HOOC
COOH
OMe
MeO
MeO
OMe
O
COCl
MeO
OMe
2 eq. Zn(Hg)/HCl
HF, seco
H
2
Ni Raney
MeOOC
MeOOC
EtONa
Di gli ma
Al Cl
3
( MOb 87)

W. Rivera M.
160
O
2
N CH
3
KMnO
4
H
2
O, 95°C
KMnO
4
H
3
O
+
CH
3
(CH
2
)
7
CH=CH(CH
2
)
7
COOH
CH
3
(CH
2
)
8
CH
2
OH
CrO
3
H
3
O
+
CH CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
O
Ag
2
O
NH
4
OH

Estrategia: La MOb 88, tiene una
forma particular, como para
pensar en una síntesis malonica
de la misma, con la doble
Alquilación del malonato de
dietilo.
El bromuro de butili, se prepara
por apertura del anillo epóxido,
por un Grignard de etilo.
HOOC
HOOC COOH
COOEt
COOEt
H
3
O
+
EtOOC
COOEt
Br
EtONa
CH
3
CH
2
Br
COOEt
COOEt
EtONa
OH
PBr
3
O
CH
3
CH
2
MgBr/THF
2) H
3
O
+
calor


Estrategia: La MOB 89, podría también ser
preparado por la síntesis malonica, sin embargo
es preferible pensar en un nitrilo como
molécula precursora, lo que conduce a una
serie de reacciones básicas, ya estudiadas muy
bien hasta el momento.


CH
2
Ph
COOH
CH
2
Ph
CN
1) KOH, refluj o
etil engli col
2) HCl
CH
2
Ph
Br
NaCN
CH
2
Ph
OH
PBr
3
PhCH
2
Li 2) H
2
O
O
n-BuLi PhCH
2
Br
PhCH
3
NBS
MCPBA O
Ph
3
P=CH
2
( MOb 89)


Estrategia: La MOb 90 es un amida y un acido, la
amida se forma a partir de una amina y un
haluro de acilo. El amino acido por la longitud
de su cadena se obtiene de la apertura de una
lactama, que se forma a partir de una
ciclohexanona
NH
COOH
Ph
O
PhCOCl
H
2
N-(CH
2
)
5
-COOH
NH
O
NaOH/H
2
O
NOH
H
2
SO
4
, calor
O
NH
2
OH
( MOb 90)

8.8. PROBLEMAS PROPUESTOS
1. Complete las reacciones que se señalan en los siguientes incisos. Si la reacción no ocurre escriba N.R.

a.


b.


c.

.
d
W. Rivera M.
161
O CHCH
3
Br
NaCN OH
-
/H
2
O
H
3
O
+
hydrolysis of nitrile
Br
H
3
C CH
3
CH
3
Mg
Ether
1. CO
2
, Ether
2. H
3
O
+
CHO
OH
-
Cannizarro
CHO
OH
-
Cannizarro
H
2
C O +
C CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
OH
O
OH
COOH
CH
3
MgBr
COOH
CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
-Li
COOH
Jones Reagent
C (CH
2
)
7
CH CH (CH
2
)
7
CH
3
OH
O
1. BH
3
, THF
2. H
3
O
+
COOH
SOCl
2
H
2
N
COOH
Think Acid-Base
O
2
N
COOH
1. LiAlH
4
2. H
3
O
+

e
.



f.




g...



h.


i.



j.


k.



l.


m.

n.



o.


p.



W. Rivera M.
162
2. Proponga un diseño de síntesis factible para las siguientes moléculas:
COOH
OH


C H
3
COOH

C H
3
COOH
Br


HOOC COOH

COOH


C H
2
COOH

CH
3
NH
2
O

Ph
Ph
CH
2
Ph O H

OH
COOMe

NHCOCH
3
(CH
3
)
3
CO

N H
2
OH
COOPh

C H
3
CON(Et)
2

HOOC


COOH
N H
2


Ph O
Br
CH
3





W. Rivera M.
163
CAPÍTULO 9
DERIVADOS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS. SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA ACÍLICA
Los ácidos carboxílicos pueden transformarse en sus correspondiente derivados, en los cuales el grupo -OH del grupo carboxílico,
ha sido reemplazado por otros sustituyentes esencialmente nucleofílicos como los haluros (-X), los alcóxidos (-OR), las aminas (-
NHR) y los carboxilatos (-OCOR). Por tal razón los derivados más importantes son los: Cloruros de ácidos, Anhídridos de ácido,
Ésteres y Amidas. Los métodos de obtención de éstos a partir de ácidos carboxílicos han sido mencionados en el capítulo
anterior. En esta ocasión se verá cómo obtenerlos a partir de otros sustratos y sus reacciones más significativas.
Las reacciones más importantes de los derivados de ácidos carboxílicos son la sustitución por agua (hidrólisis) para formar un
ácido, por alcoholes (alcohólisis) para formar ésteres, por aminas (aminólisis) para formar amidas, por hidruro (reducción)
para formar alcohol o amina y por reactivos organometálicos (reacción de Grignard), para formar también alcoholes.
Los nitrilos, R-CN experimentan adición nucleofílica en el enlace polar -CN de la misma forma que los compuestos carbonílicos, por
tal motivo se estudian en este capítulo, conjuntamente con los derivados de ácidos carboxílicos.
Los ácidos carboxílicos y los derivados de ácidos carboxílicos son una clase de compuestos que se denominan en general
Derivados de Acilo, R-CO-Y, donde el grupo acilo está unido a un sustituyente electronegativo -Y, que puede actuar como grupo
saliente en diversas reacciones de sustitución.

Ácido carboxílico

Halogenuro de ácido
( X = F,Cl, Br, I)

Anhídrido de ácido


Éster

Amida


Nitrilo
9.1. NOMENCLATURA DE LOS DERIVADOS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
9.1.1. Halogenuros de ácido: RCOX
Los halogenuros de ácido se nombran identificando primero el grupo acilo y luego el halogenuro. El nombre del grupo acilo se
deriva del nombre del ácido carboxílico, reemplazando la terminación ácido –oico con –oilo, o la terminación ácido –carboxílico
con –carbonilo. La terminación del nombre común del ácido pasa a ilo. Ejemplos:

CH
3
COCl


Cloruro de etanoilo
Cloruro de acetilo
Br
O

Bromuro de benzoilo


(CH
2
)
3
CHCOCl


Cloruro de Isobutirilo

Cl
O

Cloruro de
cilcopentanocarbonilo
9.1.2. Anhídridos de ácido: RCO-O-COR’
Los anhídridos simétricos de los ácidos monocarboxílicos no sustituidos y los anhídridos cíclicos de ácidos dicarboxílicos se
nombran cambiando la palabra ácido por la palabra anhídrido:

O
O O

Anhídrido acético
O
O O

Anhídrido benzoico
O
O O

Anhídrido succínico

W. Rivera M.
164
Para nombrar a los anhídridos que derivan de ácidos monocarboxílicos sustituidos se adiciona el prefijo
bis –(que significa dos) al nombre del ácido:
Cl H
2
C O CH
2
Cl
O O

Anhídrido bis
(cloroacético)

Los anhídridos asimétricos (que se preparan a partir de dos ácidos carboxílicos diferentes) se nombran
citando los dos ácidos en forma alfabética.

O
O O

Anhídrido acético
benzoico
9.1.3. Amidas: RCONH
2

El nombre de las amidas con un grupo –NH
2
no sustituido se forma sustituyendo las terminaciones ácido –oico o ácido –ico con –
amida y eliminando la palabra ácido; otra opción es reemplazar ácido –carboxílico con –carboxamida y eliminar la palabra ácido.
Ejemplos:
CH
3
CONH
2

Acetamida
(del ácido acético)
CH
3
(CH
2
)
4
CONH
2

Hexanamida
(del ácido hexanoico)
NH
2
O

Ciclohexanocarboxamida
Si después se sustituye en el átomo de nitrógeno, el nombre del
compuesto se forma identificando primero los grupos
sustituyentes sobre el nitrógeno y luego la amida padre. La
letra N precede al nombre de los sustituyentes para resaltar
que están unidos directamente al nitrógeno.
CH
3
CH
2
CONHCH
3

N-metilpropanamida
N(CH
2
CH
3
)
2
O

N,N-
dietilciclohexanocarboxamida
9.1.4. Ésteres: RCOOR’
Para nombrar a los ésteres, se identifica el ácido carboxílico, se elimina la palabra ácido, se cambia la terminación –ico por –ato y
se identifica el grupo alquilo unido al oxígeno:
CH
3
COOCH
2
CH
3

Acetato de etilo
CH
3
OCOCH
2
COOCH
3

Malonato de dimetilo
O
O
C(CH
3
)
3

Ciclohexanocarboxilato de ter-butilo
9.2 SÍNTESIS DE DERIVADOS DEL ÁCIDO CARBOXÍLICO. SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA EN EL ACILO
Las reacciones químicas de los distintos derivados de ácidos carboxílicos están representadas por un tipo de reacción general: la
reacción de sustitución nucleofílica en el acilo. Mecanísticamente, estas reacciones se realizan por medio de la adición de un
nucleófilo al grupo carbonilo polar del derivado de ácido, seguida de la expulsión de un grupo saliente (Y) del intermediario
tetraédrico:

Donde Y = Cl, Br, I (halogenuro de ácido); OR‟ (éster); OCOR‟ (anhídrido) o NHR‟ (amida).
La reactividad de un derivado de ácido hacia la sustitución nucleofílica depende tanto del entorno estérico alrededor del grupo
carbonilo como de la naturaleza electrónica del sustituyente, Y. De este modo, se he encontrado el siguiente orden de reactividad:
Halogenuro de ácido > Anhídrido > Éster > Amida.
W. Rivera M.
165
Todos ellos pueden ser obtenidos de los respectivos ácidos carboxílicos, los cloruros de ácidos a su vez se pueden transformar en
cualquier otro derivado de ácido y así con cada uno de ellos tal como se muestra a continuación en forma de esquema incluidos los
nitrilos.
Conversión de los ácidos carboxílicos en cloruros de ácido:
Los ácidos carboxílicos se convierten en cloruros de ácido por los siguientes métodos.
1. Con cloruro de tionilo. SOCl
2
.
La reacción se efectúa siguiendo un paso de sustitución nucleofílica en el acilo, en la que el ácido carboxílico primero se
convierte en un clorosulfito intermediario, que reemplaza al –OH del ácido con un mejor grupo saliente. Luego el clorosulfito
reacciona con un ión cloruro nucleofílico. Se originan subproductos gaseosos.
R OH
O
Cl
S
Cl
O
R O
S
Cl
O
O
Cl
R Cl
O
+SO
2
+ Cl

Una reacción similar de un ácido carboxílico con tribromuro de fósforo (PBr
3
) en éter, produce un bromuro de ácido.
2. Con cloruro de Oxalilo (Cl
2
C
2
O
2
)

También se producen subproductos gaseosos
3. Las mismas condiciones son usadas cuando se parten de sales de carboxilato, con el mismo cloruro de oxalilo

4. Otros reactivos de trabajo buenos, para formar haluros de ácido carboxílicos son: Ph
3
PBr
2
, Ph
3
P/CBrCl
3
or Ph3P/CCl
4

Conversión de los ácidos carboxílicos en anhídridos de ácido
Los anhídridos de ácido se derivan a partir de dos moléculas de ácido carboxílico, las cuales por calentamiento eliminan un
equivalente de agua.
Los anhídridos cíclicos con anillos de cinco o seis miembros se obtienen por deshidratación de los
diácidos a temperatura alta
COOH
COOH
O
O
O
200º C

Ác. Succínico Anh. succínico
Sin embargo, los anhídrido acíclicos son difíciles de preparar directamente a partir de los ácidos correspondientes y sólo se usa el
anhídrido acético. CH
3
CO-O-COCH
3
.

W. Rivera M.
166
Conversión de los ácidos carboxílicos en ésteres
1.- Una de las reacciones de mayor utilidad de los ácidos carboxílicos es su conversión en éster. Hay muchos métodos para llevar a
cabo la transformación, incluyendo la reacción S
N
2 de un anión carboxilato con un halogenuro de alquilo primario.
CH
3
CH
2
CH
2
COONa
+
CH
3
I
CH
3
CH
2
CH
2
COOCH
3 +
NaI

Acetato de sodio Butanoato de metilo
2.- Los ésteres también se pueden sintetizar por medio de una reacción de sustitución nucleofílica en el acilo de un ácido
carboxílico con un alcohol.
E. Fischer descubrió que se forman ésteres con sólo calentar un ácido
carboxílico en una solución de alcohol que contenga una pequeña cantidad de
un ácido fuerte como catalizador.
+
COOH
OH
CH
3
CH
2
OH
HCl COOCH
2
CH
3
OH

3.- La reacción de los ácidos carboxílicos con DCC (Diciclohexilcarbodiimida), forma un intermedio, con la finalidad de mejorar el
reemplazo del grupo –OH por otro nucleófilo. Sin embargo los rendimientos en la reacción de este intermedio con los alcoholes se
mejoran ostensiblemente si además se utiliza un catalizador básico como el DMAP (4-Dimetilaminopiridina), como puede
observarse en el ejemplo que a continuación se describe:

DCC
N C N

DMAP
N
C(CH
3
)
2

4.- Varios reactivos especiales son usados para la formación de macroésteres lineales y macrocíclicos (anillos grandes) lactonas.
a) La formación de anillos largos o grandes están sujetos a los siguientes problemas:
a. Las reacciones son muy lentas, a causa de la entropía de activación negativa, debido a que se requieren una alta
reactividad en la reacción de formación de ésteres.
b. La reacción tiene que realizarse a altas diluciones para evitar la reacción intermolecular en la formación del éster.
Sin embargo una alta dilución puede generar una reacción mixta
b) Según JOC (1985) puede utilizarse cualquiera de las siguientes combinaciones de catalizadores -DCC/DMAP/DMAP*HCl - para
obtener rendimientos altos de las lactonas con anillos largos

c) El uso del DMAP*HCl. Es más indicado para trabajar con compuestos acilados de la piridina y cuando las reacciones son
demasiado lentas con los otros catalizadores.


W. Rivera M.
167
d) Formación de piridil tioéster con 2-piridin disulfuro/ Ph
3
P

Piridin disulfuro


Conversión de los ácidos carboxílicos en amidas.
Las amidas son difíciles de preparar mediante la reacción directa de los ácidos
carboxílicos con aminas, porque estas últimas son bases que convierten los
grupos ácidos carboxílico en sus aniones carboxilato no reactivos.
+
R
1
OH
O
NH
3
R
1
O
O
NH
4

El uso de DCC. Un método eficaz para prepara amidas a partir de ácidos carboxílicos, es la utilización del dicilohexilcarbodiimida
(DCC), que combinándose con el ácido carboxílico lo transforma en un agente acilante muy reactivo, que después experimenta una
sustitución nucleofílica en el grupo acilo con la amina.
1. Copulación directa de aminas con ácidos vía formación de un anhídrido mixto

+
R OH
O
N C N
R O
O
N
N
H
R'-NH
2
RCONHR' +
NH C NH
O

2. Esta reacción es usada muy extensamente en la síntesis de péptidos. Ejemplo:

W. Rivera M.
168
Finalmente, otra reacción también muy útil en la síntesis de las amidas, es la aminólisis de los cloruros de ácido.
9.3. RESUMEN DE REACCIONES DE LOS DERIVADOS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
9.3.1. Reacciones de los haluros de ácido
Los halogenuros de ácido están entre los derivados de ácidos carboxílicos más reactivos y pueden convertirse en muchos otros
tipos de compuestos, es así, que ya se ha estudiado la importancia de los cloruros de ácido en la preparación de alquil cetonas
aromáticas por medio de la reacción de acilación de Friedel-Crafts. La mayor parte de las reacciones de un halogenuro de ácido se
efectúan por el mecanismo de una sustitución nucleofílica en el acilo.
Reacción General Ejemplo
1.-Hidrólisis


2.- Sales carboxílicas



3.- Alcohólisis


4.- Aminólisis




5.- Reacción de Grignard


6.- Reacción con diorganocupratos



7.- Reducción parcial

Reducción total




W. Rivera M.
169
Algunas de las reacciones de sustitución
nucleofílica en el acilo de los cloruros de
ácido



9.3.2. Reacciones del anhídrido de ácido
La química de los anhídridos de ácido es similar a la de los cloruros de ácido. Aunque los anhídridos reaccionan más lentamente
que los cloruros de ácido, los tipos de reacciones que experimentan los dos grupos son los mismos.
Reacción General Ejemplo
1.- Hidrólisis


2. Alcohólisis con alcoholes complejos por catálisis con DMPA



3.- Alcohólisis


4.- Aminólisis




5.- Reducción a alcoholes 1º


W. Rivera M.
170

(Algunas de las reacciones de los anhídridos de
ácido


9.3.3. Reacciones de los ésteres
Los ésteres experimentan los mismos tipos de reacciones que se ha visto para los otros derivados de ácido carboxílico, pero ellos
son menos reactivos hacia los nucleófilo que los cloruros de ácido y los anhídridos.
Reacción General Ejemplo
1.- Hidrólisis

2.- Aminólisis


3.-Alcohólisis (Transesterificación)


4.- Pirolisis de ésteres


5.- Reactivos organometálicos

6.- Reducción parcial hacia aldehído


7.- Reducción total hacia alcoholes 1º



W. Rivera M.
171
8.- Formación de enolatos con posterior tratamiento
con un electrófilo


9.- Condensación de Claisen


10) Conversión de ésteres a amidas usando
aminas

RCO
2
R' + R"NH
2
= RCONH
2
+ R'OH

Algunas reacciones de los ésteres


9.3.4. Reacciones de las amidas
Reacción General Ejemplo
1.- Hidrólisis


W. Rivera M.
172
2. Hidrólisis por acción del ácido nitroso

NH
2
O
1) HNO
2
2) H
2
O
OH
O

3.- Reducción parcial hacia aldehído

4.- Reducción total hacia aminas 1º


5.- Transposición de Hoffmann




6. Conversión de amidas 1º a nitrilo usando SOCl
2


NH
2
O
SOCl
2
pi ri dina
C
N

otro reactivo comúnmente utilizado para la deshidratación
de las amidas es el P
2
O
5

7. Los acilimidazoles como precursores de otros derivados del ácido carboxílico.

W. Rivera M.
173
7.1. Reacciones de los imidazoles
(a) Imidazoles de ácidos carboxílicos moderados, como los bencénicos, con hidroperóxidos. Algunos alcoholes primarios
requieren de un catalizador básico.

(b) Imidazoles que contienen un grupo cetónico,
+ reacciona con aminas secundarias, para producir amidas

+ reacciona con alcohol para producir ésteres, requiere un catalizador básico como el DBU (1,8-Diazabiciclo
[5,4,0] undec-7-ene).

(d) Imidazoles que presentan un protón son muy activos y producen un cloruro de formilo.

Algunas reacciones de las amidas



9.3.5. Reacciones de los nitrilos
Reacción General Ejemplo
1.- Hidrólisis


2.- Con reactivos organometálicos


W. Rivera M.
174
3.- Reducción parcial hacia aldehídos


4.- Reducción total hacia aminas 1º


5.- Hidrogenación catalítica


6.- Desprotonación y alquilación en el Cα.




Algunas reacciones de los nitrilos


La mayoría de las reacciones de sustitución nucleofílica en los derivados de los ácidos carboxílicos aquí mencionadas ocurren en
dos pasos: adición del nucleófilo y eliminación del grupo saliente. Aunque algunas veces ambos pasos pueden afectar la velocidad
global de la reacción, suele ser el primero paso el limitante de la velocidad.

Ocurre la adición de un nucleófilo
al grupo carbonilo, lo que produce
un intermedio tetraédrico
Un par de electrones del
oxígeno desplaza al grupo
saliente Y, lo cual genera un
compuesto carbonílico como
producto
El nucleófilo puede ser del tipo
:Nu
-
o bien :Nu-H.
Y es un grupo saliente: -OR, -
NR
2
, _-Cl, -OCOR‟.
El orden de reactividad es Halogenuro de ácido > Anhídrido > Éster > Amida. Una consecuencia importante de las diferencias de
reactividad observadas es que suele ser posible transformar un derivado más reactivo en uno menos reactivo.
W. Rivera M.
175

Casi la mayoría de las reacciones de los halogenuros de ácido ocurren por sustitución nucleofílica en el carbonilo. Por lo que no
se dará grandes detalles de cada una de ellas, veamos el caso de la hidrólisis:

haluro de ácido ácido carboxílico
Dado que durante la hidrólisis se genera HCl, a menudo la reacción se realiza en presencia de piridina o de NaOH como base para
secuestrar el HCl e impedir que éste cause reacciones laterales. La alcohólisis presenta un mecanismo casi idéntico con la
diferencia que el grupo atacante es el alcohol e igualmente la aminólisis.
La reducción de los halogenuros de ácido, termina convirtiéndolos el alcoholes primarios cuando se emplean reductores fuertes
(LiAlH
4
) y en aldehídos cuando se utilizan reductores suaves como por ejemplo el DIBAL , la reducción ocurre por un mecanismo
típico de sustitución nucleofílica en el carbonilo en el cual el ión hidruro (H
-
) ataca al grupo carbonilo produciendo un intermediario
tetraédrico que expulsa al ión cloruro, para formar un aldehído, el cual es rápidamente reducido por el LiAlH
4
en un segundo paso
para generar el alcohol primario.
Los halogenuros de ácido con reactivos de Grignard suelen producir
alcoholes terciarios en los cuales los dos sustituyentes son idénticos, el
mecanismo es igual a la reducción con LiAlH
4
, pasándose por una cetona
intermedia, la cual reacciona rápidamente con el segundo equivalente de
organometálico, para

producir el alcohol,

Mecanismo:



La obtención de cetonas a partir de halogenuros de ácido, es posible
empleando como agente organometálico un reactivo del tipo diorganocuprato,
ejemplo:

Las reacciones químicas de los anhídridos de ácido son muy similares a las de los halogenuros de ácido, con la única diferencia
que sus reacciones son más lentas. Los ésteres sin embargo, son talvez los derivados de ácidos más importantes. Los ésteres
pueden ser obtenidos partiendo de ácidos o anhídridos, aunque el método más amplio es partiendo de los cloruros de ácido.

W. Rivera M.
176
R OH
O
R'OH/H
+
R OR'
O
R OR'
O
R OCH
3
O
R OR'
O
NaOH/R'X
CH
2
N
2
SOCl
2
R Cl
O
R'OH
piridi na
Método l imitado a
Método l imitado a
halogenuros de alqui lo 1º
Método extremadamente general
alcohol es senci ll os
Método l imitado a
ésteres metíl icos

Los ésteres presentan un comportamiento químico similar al descrito para los halogenuros de ácido y anhídridos, pero son menos
reactivos hacia los nucleófilos que los anteriores; de ahí que las reacciones requieran de un catalizador que suele ser ácido o
básico.
La hidrólisis de ésteres por ejemplo es realizada en medio ácido o básico, para producir un ácido carboxílico más alcohol. La
hidrólisis de ésteres en solución básica se llama saponificación (del latín sapo, saponis, jabón). Analicemos un ejemplo:
Mecanismo de hidrólisis mediante base

Al contrario de lo que ocurre con la hidrólisis catalizada por ácidos, esta reacción en sus últimas etapas no es de equilibri o, la
etapa en la que el ácido se convierte en la sal del carboxilato, es esencialmente irreversible. Por lo tanto, se necesita al menos una
cantidad estequiométrica de hidróxido (aunque frecuentemente se emplea un exceso).
Reacción de los ésteres con alcoholes: transesterificación
Esta reacción permite la conversión de un éster en otro sin necesidad de obtener el ácido libre. La transesterificación es una
reacción de equilibrio.
Para desplazar el equilibrio se utiliza normalmente un
gran exceso de alcohol, muchas veces como disolvente.
La reacción tiene utilidad dado que las lactonas (ésteres
cíclicos) se abren mediante transesterificación a
hidroxiésteres. Ejemplo
Amidas a partir de ésteres:
Los ésteres reaccionan con las aminas por un método típico de sustitución nucleofílica en el acilo para producir amidas. La
reacción en si no necesita catalizador dado que las aminas, son buenos nucleófilos. Sin embargo, la reacción no tiene mucho uso
debido a que se obtienen mayores rendimientos por la aminolisis de los cloruros de ácido. Ejemplos:
W. Rivera M.
177

Benzoato de metilo Benzamida

3-Metilbutanoato de metilo 3-Metil-N-etilbutanoamida
Reactivos de Grignard con ésteres producen alcoholes terciarios:
La reacción de los ésteres con dos equivalentes de un reactivo de Grignard, los transforma en alcoholes terciarios, mientras que
los ésteres del ácido metanoico (fórmico) conducen a alcoholes secundarios. La reacción en si es una adición nucleofílica del
organometálico a la función carbonílica para dar la sal de magnesio de un hemiacetal y formación de una cetona intermedia, a
continuación tiene lugar otra adición de un segundo equivalente de reactivo de Grignard sobre el grupo carbonílico formado. Por
ultimo, se obtiene el alcohol al añadir agua a la mezcla de reacción. Ejemplo:

Mecanismo:



Reducción de ésteres a alcoholes:
Los ésteres se reducen fácilmente por tratamiento con hidruro de litio y aluminio (LiAlH
4
) para producir alcoholes primarios, el
mecanismo consiste en la unión de un hidruro al grupo carbonilo, a lo cual sigue la eliminación del ión alcóxido para produci r un
aldehído como intermedio. La posterior adición de un hidruro al aldehído forma el alcohol primario.
Mecanismo:


Éster Aldehído Alcohol primario
Si en vez de LiAlH
4
se usa DIBAL (hidruro de
diisobutilaluminio) como agente reductor, es posible aislar el
aldehído. Debe tenerse gran cuidado (usar un equivalente
exacto de hidruro, y efectuar la reacción a -78ºC). Ejemplo:

Formación de enolatos con posterior tratamiento con un electrófilo:
La acidez de los hidrógenos en o de los ésteres es suficiente para que se formen los enolatos de éster, cuando un éster reacciona
con una base fuerte a baja temperatura. Los enolatos de éster reaccionan como enolatos de cetonas, dando lugar a, : Alquilaciones,
apertura de oxaciclopropanos y reacciones aldólicas.
Ejemplo
W. Rivera M.
178

Condensación de Claisen:
Cuando los enolatos de éster atacan a otra molécula de éster se forma un producto de condensación de Claisen, dando lugar a un
producto conocido como β-ceto-éster. Esto se debe a que los enolatos no deben estar presentes en cantidades estequiométricas,
sino que pueden existir en concentraciones de equilibrio, como en la reacción aldólica, Tanto el alcóxido (base) como el éster
empleado deben ser derivados del mismo alcohol para evitar la una transesterificación.
Ejemplo:

Mecanismo:
1) Formación del enolato del éster

2) Adición nucleófila

3) Eliminación

La condensación de Claisen es esencialmente análoga a la aldólica, pero con un éster en lugar de un aldehído. En de estar presente
ésteres de distinta naturaleza química se produce una condensación de Claisen cruzada, dando lugar a mezclas de productos, y en
el caso de que una misma molécula posea dos grupos ésteres da lugar a una condensación de Claisen intramolecular, conocida con
el nombre de condensación de Dieckmann.
Ejemplos:

W. Rivera M.
179
a) Condensación de Claisen intramolecular (Dieckmann)

b) Condensación de Claisen mixta

REACCIONES DE LAS AMIDAS
Las amidas son mucho menos reactivas que cloruros de ácido, anhídridos de ácido o ésteres. Por tanto, el enlace amida sirve como
la unidad básica a partir de la cual se forman todas las proteínas.
Las amidas sufren hidrólisis para formar ácidos carboxílicos más aminas cuando se calientan con ácidos o bases en solución
acuosa. Las condiciones que se requieren para la hidrólisis de amidas son más drásticas que para la hidrólisis de cloruros de ácido
o ésteres, pero los mecanismos son similares. Ejemplos:
(a) Hidrólisis ácida:



(b) Hidrólisis básica:



Al igual que otros derivados de ácidos carboxílicos, las amidas pueden reducirse con LiAlH
4
o bien LiAl(OR)
3
H, para obtener
alcoholes o aldehídos respectivamente.
W. Rivera M.
180
El efecto neto de la reducción de una amida es la conversión del
grupo carbonilo de la amida en un grupo metileno (C=O → CH
2
).
Este tipo de reacción es específica de las amidas y no ocurre con
otros derivados de ácidos carboxílicos. Ejemplos:


La reducción con hidruro de litio y aluminio es igualmente eficaz tanto para las
amidas acíclicas como para las cíclicas (lactamas). La reducción de lactamas
produce aminas cíclicas con buenos rendimientos, y constituye un método de
síntesis valioso. Ejemplo:
Una lactama Una amina cíclica
Las amidas se pueden transformar en aminas con un carbono menos respecto a la amida original mediante la transposición de
Hoffmann, estudiada en el capítulo dedicado a las aminas.
REACCIONES DE LOS NITRILOS
La química de los nitrilos es similar en muchos aspectos a la química de los compuestos carbonílicos. Al igual que éstos, los nitrilos
están fuertemente polarizados, lo que hace que el átomo de carbono sea electrófilo. Por tanto los nitrilos son atacados por
nucleófilos para producir aniones imina con hibridación sp
2
como intermedio, en una reacción análoga a la formación del ión
alcóxido intermedio por adición nucleofílica a un grupo carbonilo.
Las dos reacciones más importantes de los nitrilos son la hidrólisis y la reducción. Además, los nitrilos pueden ser parcialmente
reducidos e hidrolizados para producir aldehídos, y se pueden tratar con reactivos de Grignard para producir cetonas.
Los nitrilos pueden
hidrolizarse en medio
acuoso ácido o básico para
dar los correspondientes
ácidos carboxílicos. El
mecanismo de estas
reacciones procede a
través de una amida
intermedia e incluye etapas
de adición-eliminación.

Mecanismo de la hidrólisis de nitrilos catalizada por ácidos:

Mecanismo de la
hidrólisis de nitrilos
catalizada por bases:
Las condiciones para la
hidrólisis de nitrilos son
normalmente drásticas,
requiriendo altas
concentraciones de áci
do o
base a elevadas
temperaturas.

W. Rivera M.
181
Los reactivos organometálicos reaccionan con los nitrilos para dar cetonas:
Los nucleófilos fuertes, como por ejemplo los reactivos
organometálicos, se adicionan a los nitrilos para dar sales de
aniones de imina. El tratamiento con ácido acuoso conduce a
la imina neutra, que se hidroliza rápidamente a cetona.
Ejemplo:

9.4. POLIAMIDAS Y POLIÉSTERES
Cuando una amina reacciona con un cloruro de ácido, se forma una amida y si la amina es una diamina, ésta junto al cloruro de
diácido, forman dos enlaces amida, uniendo más y más moléculas hasta generar una poliamida gigante. De igual modo, la reacción
de un diol con un diácido puede dar origen a un poliéster.
H
2
N(CH
2
)nNH
2 +
Cl CO(CH
2
)mCOCl
-HN(CH
2
)nNH-CO(CH
2
)mCO-

Una poliamida (nylon)
HO(CH
2
)nOH
+ HOCO(CH
2
)mCOOH
-=(CH
2
)nO-CO(CH
2
)mCO-

Un poliéster
Estos polímeros son polímeros que crecen en etapas porque cada enlace del polímero se forma independientemente de los otros
dos. Son ejemplos de polímeros que se basan en algunos monómeros derivados de ácidos carboxílicos, los siguientes: Nylon 66,
Dacrón, Terileno, Mylar, Nylon 6, Perlón. Lexán, policarbonato, poliuretano, y Spandex
9.5. PROBLEMAS RESUELTOS
1. Justificar las siguientes transformaciones químicas. Puede hacer uso de los reactivos orgánicos e inorgánicos necesarios, para
dicha finalidad.
Transformaciones químicas Respuestas
MOb 91
CN
H
COOH
H
2
NCH
2
H

CN
H
COOH
H
2
NCH
2
H
CN
HOOC
CH
2
NH
2
HOOC
KMnO
4
LiAlH
4
H
2
/Pt, presi ón


MOb 92
Br
O
N(CH
2
CH
3
)
2

Br
O
N(CH
2
CH
3
)
2
MgBr
COOH
COCl
HN(CH
2
CH
3
)
2
SOCl
2
1) CO
2
, éter
2) H
2
O
Mg/THF


W. Rivera M.
182
MOb 93
CN
N
O

CN
N
O
COOH
COCl
CH
3
NHCH(CH
3
)
2
pi ri dina
SOCl
2
H
3
O
+


MOb 94
OH
O
O
O
(CH
3
)
2
N Cl

OH
O
O
O
(CH
3
)
2
N
Cl
Cl
O
O H
(CH
3
)
2
N
SOCl
2
O
NH(CH
3
)
2


MOb 95
N
O
(CH
3
)
2
N N(CH
3
)
2

N
O
(CH
3
)
2
N N(CH
3
)
2
N
Cl
O
N
Cl
Cl
O
Al Cl
3
Al Cl
3


MOb 96
CHO

CHO
COCl COOH
SOCl
2
KMnO
4
H
2
, 60º C
Pd/BaSO
4
, qui nolei na


MOb 97
N(CH
3
)
2
O
S
CHO
S

N(CH
3
)
2
O
S
CHO
S
N(CH
3
)
2
O
S
Al (C
4
H
9
)
2
DIBAH/tol ueno, -78º H
2
O

2. Predecir el producto (o los productos) de las siguientes reacciones
No. Reacciones Respuestas
a)

COOCH
2
CH
3 1) 2 EtMgBr/éter
2) H
3
O
+
+
?

O H

W. Rivera M.
183
b)

COCl
1) 2 CH
3
CH
2
Br, éter
?
2) H
3
O
+
+

OH

c)
COOMe
1) DIBAH
2) H
3
O
+
+
?

CHO

d)

COOH
H
H
CH
3
CH
2
OH
?
H
2
SO
4

COOEt
H
H

e)

COOEt
1) Li AlH
4
?
2) H
3
O
+

CH
2
OH

f)

OH
CH
3
CO-O-COCH
3
?
pi ri dina

O
O

g)

CONH
2
?
1) Li AlH
4
2) H
2
O

CH
2
NH
2

h)
Br
COOH
?
C
2
O
2
Cl
2

Br
Cl
O

3.- proponer un plan de síntesis factible, para las siguientes moléculas:
Estructura Solución: Árbol de Síntesis
MOb 98
NHCOCH
3
O

NHCOCH
3
O NH
2
O
O
O
O
2 CH
3
COOH
calor
NO
2
O
Fe/HCl
O
HNO
3
/H
2
SO
4
1) H
2
SO
4
/SO
3
2) KOH, 500º
3) Me
2
SO
4


MOb 99
COOH
OCOCH
3

COOH
OCOCH
3
O
O O
COOH
OH
COONa
OH
H
+
ONa
CO
2
/1502, presión
(Kolbe-Schmi dt)
OH
NaH
1) H
2
SO
4
/SO
3
2) KOH/500º


W. Rivera M.
184
MOb. 100
OH
NH
2


OH
NH
2
CN
O
1) Li AlH
4
/éter
2) H
3
O
+
O
NCAl(CH
2
CH
3
)
2
O
HCHO
EtONa/EtOH


MOb 101
.
CH
3
O
O
O

CH
3
O
O
O
CH
3
O
O
Cl
O
Cd
MgBr
2
CdCl
2
CH
3
O
O
CH
3
O
O
1) 1 eq. H
3
O
+
2) SOCl
2
CH
3
O
O
CH
3
O
O
HCHO
CH
3
O
O
EtONa
EtONa
Br
Mg/THF
Br
CH
2
I
2
/Zn(Cu)
NBS
2


MOb. 102
N
H
Ph Ph

N
H
Ph Ph
Ph Ph
NH
2
O
EtONa CN
Ph Ph
O
2H
2
/Ni/ 50 psi, 80º
OH
Ph Ph
O
2) NaCN
PhCHO
Ph
O
MeONa
1) PBr
3


MOb 1103.
Ph
O
OCH
3


Ph
O
OCH
3
Ph
NMgBr
OCH
3
H
2
O
H
3
CO
C
N
PhMgBr
éter
NaCN
H
3
C-O-CH
2
Br
CH
3
ONa
BrCH
2
Br
CH
3
OH
NaH


MOb 104
.
O
O

O
O
O
OH
OH
H
+
Br
1) Mg/éter
2) CO
2
Br
2
/FeBr
3
CH
3
MgBr
CH
3
CHO
2) H
3
O
+
CH
3
OH
1) PBr
3
2) Mg/éter


W. Rivera M.
185
MOb 105

N
N Ph




N
N Ph
NH
2
O
NH
2
Ph N H
NH
2
Ph O
NH
3
NH
3
(PHCO)
2
O
NO
2
O
Fe/HCl
NO
2
O
HO
3
S
H
2
SO ( 1 : 1 )
O
HO
3
S
O
HNO
3
/H
2
SO
4
H
2
SO
4
/SO
3
CH
3
COCl/AlCl
3


MOb 106
O

O
CuLi
O
Cl
CH
3
COOH
SOCl
2
CH
2
Br
1) Li , metáli co
2) CuI
HBr, peróxido
CHO
Ph
3
P=CH
2
Gattermann-Koch
2


9.6. PROBLEMAS PROPUESTOS
1. Justificar las siguientes transformaciones químicas:

a)
Br
CHO

e)
C H
3
COOH
C H
3
OH
C H
3
CH
3

b)
CH
3
O
C H
3
CH
3
O

f)
NO
2 NH
H
O

c)
OH O
O
O
O

g)
O
C H
3
O
O

d)
O
O
OCH
3
O

h)
Oxal ato de di metil o
N
H
N
H
O
O



W. Rivera M.
186
2.- Predecir el o los productos que se forman en las siguientes reacciones químicas:
a)
1
O
CH
3
O
+
CH
3
NH
2
?

e)
?
ác. fenil acético
SOCl
2
PhCH
2
OH

b)
?
PhCOCl
1) CH
3
CH
2
MgBr
2) H
3
O
+

f)
?
PhCOOCH
3
1) NaBH
4
2) H
3
O
+

c)
?
COOH
CH
2
N
2

g)
?
1) CH
3
CH
2
MgBr
2) H
3
O
+
Anh. Benzoico

d)
?
C H
3
CH
3
Cl
O
Li Al(O-t-C
4
H
9
)
3
THF/ -78ª C

h)
C H
3
OCH
2
CH
3
O
+
NH
2
OH
calor
?

3.- Proponer un plan de síntesis convincente, a partir de materias primas simples y asequibles, para las siguientes moléculas
a)
N(Et)
2
O

b)
O
O

c)
NC

d)
NH
Et
O

e)
COOH
OCH(CH
3
)
2
O

f)
N

g)
CH
2
CH
2
NH
2
CH
3
O OCH
3
OCH
3

h)
CONH
2
CH
3
O

i) O NH
O

j)
O
Cl
O

k)
NH
OEt
O

l)
COOMe



W. Rivera M.
187
CAPÍTULO 10
SUSTITUCIÓN ALFA A GRUPOS CARBONILO
Y ADICIÓN A SISTEMAS α -β-INSATURADO CARBONILOS
En éste capítulo se estudiará la reactividad en la posición alfa (α) de aldehídos, cetonas y derivados de ácido carboxílicos (ésteres,
amidas, etc.) que tienen protones en el carbono alfa (o) al grupo carbonilo, es decir el carbono contiguo al grupo funcional
carbonílico (los nitratos y nitrilos también tienen el mismo comportamiento). El carácter polar del grupo carbonilo, le proporciona
un efecto inductivo atractor de electrones, por lo que tienen un efecto acidificante importante sobre los hidrógenos α y permite la
formación de alcoholes α- β-insaturados (enoles) y sus aniones correspondientes (iones enolatos).
Los pKa de aldehídos y cetonas van de 19 a 21, valores considerablemente inferiores a los pKa del eteno (44) o etino (25), aunque
mayores que los de los alcoholes (15-19) ¿Cuál es la razón de la relativa acidez de los aldehídos y cetonas? Existen dos razones
fundamentales: una es el efecto inductivo atrayente de electrones del carbono carbonílico, polarizado positivamente y otra de
mayor importancia, es que los iones enolatos formados se hallan estabilizados por resonancia.
A continuación se verán las reacciones del carbono α de compuestos carbonílicos, fruto de la enolización como también los
métodos sintéticos y reacciones de sistemas α- β-insaturados de cetonas, aldehídos y otros grupos que contienen carbonilo, así
como los nitratos y nitrilos.
10.1. REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ALFA EN MOLÉCULAS CON GRUPOS CARBONILO
Las reacciones de sustitución alfa ocurren en la posición
contigua al grupo carbonilo -la posición alfa (α)- implican
la sustitución de un átomo de hidrógeno alfa por algún otro
grupo.
Se verifican a través de la formación de un enol o ión enolato
como intermedios. Su estudio se iniciará aprendiendo un
poco más de estas dos especies.


10.2. TAUTOMERÍA CETO-ENOL
Los compuestos carbonílicos que tienen átomos de hidrógenos en sus
carbonos alfa se interconvierten en forma rápida con sus
correspondientes enoles (eno + ol, alcohol insaturado). Esta rápida
interconversión de un protón (H
+
), entre dos especies químicamente
distintas es una clase especial de isomería conocida como tautomería. A
los isómeros individuales se los llama tautómeros.

En el equilibrio, la mayoría de los compuestos carbonílicos existen casi exclusivamente en la forma ceto, y suele ser difícil aislar el
enol en forma pura. Por ejemplo, a temperatura ambiente la ciclohexanona contiene sólo alrededor de 0.0001% de su tautómero
enol, y la acetona sólo alrededor de 0.0000001% de su enol.
El porcentaje del tautómero enol es aún menor en los ácidos carboxílicos y en sus derivados de acilo, como ésteres y amidas. Si
bien los enoles son difíciles de aislar y en el equilibrio están presentes sólo en pequeña cantidad, son extremadamente
importantes e intervienen en gran parte de la química de los compuestos carbonílicos.
W. Rivera M.
188

99.999 9% 0.000 1%

99. 999 999 % 0.000 001%
La tautomería ceto-enol de los compuestos carbonílicos está catalizada tanto por ácidos como por bases.
Mecanismo de formación del enol catalizada por Ácido
La catálisis ácida implica la protonación del
átomo de oxígeno del carbonilo (una base de
Lewis), para formar un catión intermediario
que puede perder un protón del carbono α y
producir un enol neutro.

R
O
H
H
H
H
3
O
+
R
H
H
O
+
H
H
R
O
H
H
H
H
O H
2
R
OH
H
H
tautomero ceto
tautomero enol

Mecanismo de formación del enol catalizada por Base
La formación de un enol catalizado por una
base ocurre vía una reacción ácido-base entre
el catalizador y el Carbo alfa del compuesto
carbonílico. Este último actúa como un ácido
prótico débil y dona a la base uno de sus
hidrógenos (Hα). Entonces el anión resultante -
un ión enolato- vuelve a protonarse para
producir un compuesto enol neutro.

R
H
H
H
O
OH
R
H
H
O
R
O
H
H
O H
2
R
OH
H
H
tautomero ceto
tautomero enol

10.3. PREPARACIÓN DE ENOLATOS
Cuando cetonas, aldehídos y ésteres (también nitratos y nitrilos), se tratan con bases fuertes, éstas provocan la desprotonación
del carbono α; debido al carácter ácido de estos hidrógenos. Los pKa de aldehídos y cetonas van de 19 a 21, y de los ésteres están
alrededor de 24, valores considerablemente inferiores a los pKa de alquenos y alquinos, aunque mayores a los de los alcoholes. Los
aniones formados por desprotonación, los iones enolato, se hallan estabilizados por resonancia.

Producir cantidades estequiométricas de un enolato a partir de un aldehído es difícil debido a las reacciones secundarias
(condensación aldólica). Las cetonas, sin embargo, pueden desprotonarse con diisopropilamiduro de litio (LDA), hidruro potásico
(KH) o t-BuO
-
K
+
. como solvente de estos reactivos se usan éteres como el THF o alcoholes en el caso de los alcóxidos.


W. Rivera M.
189
10.4. RESUMEN DE LAS REACCIONES
I.- Síntesis y reacciones de enolatos y enoles Ejemplos
1.- Preparación de enolatos a partir de cetonas


LDA: Diisopropil amiduro de litio



2.- Equilibrio ceto-enol

En medio Ácido

En medio Básico


3.- Formación de enolatos a partir de ésteres,
con posterior tratamiento con un electrófilo




4.- Alquilación de enolatos





5.- Alquilación vía enaminas


W. Rivera M.
190
6- Halogenación
(vía enolato)

(vía enol)




7- Condensaciones aldólicas

Nota. En este tipo de reacciones se forma un nuevo enlace C-C
entre el anión enol o enolato y un carbono carbonílico, de otra
molécula de la misma sustancia


8. Condensación aldólica mixta (un aldehído no enolizable)


9. Condensación entre cetonas


10. Condensación aldólica intramolecular:

Se forman anillos sin tensión, preferentemente (cinco y seis átomos).


11. Condensación de Claisen (Condensación de ésteres).
En una condensación de Claisen el anión enolato y el carbono
carbonílico pertenecen a un éster. El anión enolato que se genera por
desprotonación de un éster es lo suficientemente nucleofílico para
reaccionar con el grupo carbonilo de otro equivalente del éster en una
sustitución nucleofílica de acilo y da por resultado la formación de un
|-ceto éster.

W. Rivera M.
191

12. Condensación de Dieckmann.
Una variante intramolecular de la condensación de Claisen
es la denominada condensación de Dieckmann. Este tipo de
condensación, que es similar a una reacción aldólica
intramolecular, se produce cuando una molécula tiene dos
grupos éster y además posee por lo menos un protón Hα.

COOCH
3
COOMe
base
OCH
3
O
OCH
3
O
O
H
3
CO
OCH
3
O
O
OCH
3
OCH
3
O
OCH
3
O
O


12. Condensación de Claisen cruzada.
La reacción de un anión enolato de
éster con un éster diferente, plantea
el mismo problema que surge en la
condensación aldólica cruzada.

C H
3 O
CH
3
O
H
O CH
3
O
H O
O O
CH
3
+
EtONa
EtOH
acetato de eti lo formiato de eti lo etil - 3 - oxopropanoato


Una condensación de Claisen cruzada se verifica con limpieza sólo si uno de los ésteres carece de
átomos de hidrógeno alfa (y por tanto es incapaz de formar un anión enolato). Este tipo de éster debe
ser además un electrófilo mas reactivo que el otro.

13. Condensación de Claisen – Schmidt
Los aldehídos aromáticos se condensan por acción
de los álcalis con aldehídos alifáticos, cetonas o
nitroderivados, originando aldehídos, cetonas o
nitroderivados no saturados en α-β.
En 1929 Kuhn, introdujo una extensión a la reacción
de Claisen al condensar el benzaldehido con el
aldehído crotónico, como base para formar los
aldehídos polienales
El catalizador mas adecuado para esta reacción es el
acetato de piperidina

+
PhCHO CH
3
CHO
NaOH
EtOH
PhCH=CHCHO
al dehido ci nami co

+
PhCHO
NaOH
EtOH
PhCH=CHCOCH
3
CH
3
COCH
3
benzal acetona


PhCHO
+
PhCOCH
3
EtONa
EtOH
PhCH=CHCOPh
benzal acetofenona

PhCHO
+
EtONa
EtOH
CH
3
CH=CHCHO
PhCH=CHCH=CHCHO


II.- Síntesis de aldehídos y cetonas α-β-insaturadas Ejemplos
1.- Condensaciones aldólicas. Ver ejemplos anteriormente estudiado en este mismo capítulo
2.- Bromación-deshidrobromación de aldehídos y cetonas.

3.- Reacción de Wittig con iluros estabilizados.

C H
3
H
O
+
(Ph)
3
P=CHCHO
C H
3
H
O

W. Rivera M.
192
4- Oxidación de alcoholes alílicos.


5.- Isomerización de aldehídos α, β-insaturados.






6. condensación de Stobbe
Los esteres succínicos reaccionan con
aldehídos o cetonas en presencia de
alcóxidos, dando los ácidos dibásicos no
saturados.
Estos productos pueden ser tratados
con HBr, para formar lactosas que son
reducidas en medio básico con H
2
.

O
C H
3
C H
3
+
COOEt
COOEt
1) EtONa
2) H
3
O
+
C H
3
C H
3
COOH
COOH
CCH
2
CH
2
CO
C H
3
C H
3
O
NaOH
C H
3
C H
3
CH
2
CH
2
COONa
OH
H
2
CHCH
2
COOH
C H
3
C H
3
HBr
calor

Comúnmente se usan como agentes de condensación básicos al ter-butóxido potásico y el hidruro
de sodio.

7. Reacción de PERKIN
Esta reacción se usa frecuentemente para preparar
acido dinámico y sus derivados y consiste en
condensar un aldehído aromático con un anhídrido
alifático, en presencia de sal sódica o potasita del
correspondiente acido carboxílico. En esta reacción se
requieren temperaturas altas, ya que se emplea una
base débil junto con un reactivo débilmente acido.

PhCHO
+
(CH
3
CO)
2
O
CH
3
COONa
180
PhCH=CHCOOH


+
(CH
3
CO)
2
O
CH
3
COONa
180
PhCH=CHCHO
PhCH=CHCH=CHCOOH
ac. cinamalacri li co


El producto de la reacción es un acido α – β insaturado

III.- Reacciones de aldehídos y cetonas α - β-insaturadas. Ejemplos
1.- Hidrogenación. (Reducciones)










2.- Adición de halógenos.
W. Rivera M.
193


3.- Adición de cianuro de hidrógeno.



4.- Adición de agua, alcoholes y aminas.




5.- Condensación con derivados de aminas.

G = -OH, -NH
2
, -NHR, etc.


6.- Adición de reactivos organometálicos.







7.- Reacción de Michael.







W. Rivera M.
194
8.-Anelación de Robinsón.



Consiste en una reacción de Michael y a continuación otra reacción
Aldólica - intramolecular.


10.4.1. ALQUILACIÓN SENCILLA Y DOBLE DE ENOLATOS.
La mayoría de alquilaciones tienen lugar sobre el carbono α, al grupo carbonílico, la reacción constituye un procedimiento general
de introducción de un sustituyente alquilo en la posición contigua a un carbonilo. Uno de los problemas de este tipo de reacción es
controlar la dialquilación. En las condiciones de reacción, la cetona monoalquilada puede ser desprotonada por el enolato de
partida y ser objeto de alquilaciones sucesivas. Otra complicación es la que surge al alquilar cetonas asimétricas, ambas
posiciones α pueden sufrir el ataque del electrófilo.
Ejemplos:

27% 38%

53% 47%
Mecanismo de la alquilación de la ciclohexanona:

10.4.2. ALQUILACIÓN VÍA ENAMINAS.
Las enaminas son ricas en electrones debido a la presencia del sustituyente nitrógeno. La resonancia entre el par de electrones
solitario de dicho nitrógeno y el doble enlace posibilita el que éste pueda ser atacado por electrófilos. En efecto, las enaminas en
presencia de haloalcanos se alquilan en el carbono α dando sales de iminio. El tratamiento acuoso de éstas las hidroliza por un
mecanismo inverso al formulado para su formación. El resultado final es una cetona alquilada y la amina secundaria original.

Ejemplos:


Enamina de ciclohexanona 2-Butilcicloxexanona (44%)

2,2-Dimetilbutanal (70%)
W. Rivera M.
195
Mecanismo de la alquilación vía enamina para la 3-Pentanona:

2-Metilpentanona
10.4.3. HALOGENACIÓN DE ALDEHÍDOS Y CETONAS A TRAVÉS DE INTERMEDIOS DE TIPO ENOLATO O ENOL
Los aldehídos y cetonas reaccionan con halógeno mediante el carbono α al grupo carbonilo. En presencia de ácido, por ejemplo, la
halogenación suele detenerse tras la incorporación del primer halógeno. La velocidad de halogenación catalizada por ácidos es
independiente de la concentración de halógeno, lo cual sugiere un primer paso determinante de la velocidad que involucra al
sustrato carbonílico. Dicho paso es la enolización. El halógeno ataca a continuación al doble enlace para dar un halocarbocatión
intermedio, estabilizado por el oxígeno. La desprotonación subsiguiente de dicha especie proporciona el producto. Ejemplos:

Propanona Bromopropanona

2-Metilciclohexanona 2-Cloro-2-metilciclohexanona
Mecanismo de la bromación catalizada por ácido de la propanona (acetona):
ETAPA 1.- Enolización

ETAPA 2.- Ataque del halógeno

ETAPA 3.- Desprotonación

La entrada de un segundo halógeno es prácticamente nula. Para poder repetir la enolización, el compuesto halocarbonílico debe
enolizarse de nuevo por el mecanismo habitual catalizado por ácidos.
Sin embargo, la capacidad atrayente de electrones del halógeno hace que la protonación, el primer paso de la enolización, sea más
difícil que en el compuesto carbonílico original. Los rendimientos de la monohalogenación suelen ser altos.
W. Rivera M.
196
La halogenación catalizada por bases es totalmente diferente. En este caso lo difícil es detener la reacción, por lo que no suele
tener utilidad. Con metilcetonas, sin embargo, el sustituyente trihalometil resultante actúa como grupo saliente en condiciones
básicas y el producto final es en muchos casos un ácido carboxílico y el trihalometano (Reacción del haloformo).

3-Metil-2-butanona 1,1,1-Tribromo-3-Metil-2-butanona Ácido 2-Metilpropanoico Bromformo
Mecanismo de bromación catalizada por base de una metil cetona:
ETAPA 1.- Formación del enolato

ETAPA 2.- Ataque nucleófilo sobre el bromo



ETAPA 3.- Bromación completa





ETAPA 4.- Formación de ácido carboxílico



10.4.4. REACCIONES DE LOS CARBONOS α, DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS, VÍA LA FORMACIÓN DE UN DIANIÓN
Los ácidos carboxílicos, al igual que otros compuestos carbonílicos, pueden dar iones enolatos, que participen en reacciones de
sustitución nucleófila (vía ión carboxilato).
Los ácidos carboxílicos en presencia de una base fuerte, como lo es el diisopropilamiduro de litio, (LDA) y un codisolvente muy
polar y aprótico, como la hexametilfosfotriamida, (HMPA) pueden perder un segundo protón para dar el dianión del ácido
carboxílico, que es un potente nucleófilo y que puede dar lugar a alquilaciones, apertura de oxaciclopropanos y adiciones aldólicas,
entre otras reacciones.
Reacciones en el carbono α del ácido 4-metilpentanoico, en presencia de una base y posteriormente un epóxido (óxido de
ciclohexeno), un haluro de alquilo (Bromuro de etilo), y un cetona (3-pentanona).

W. Rivera M.
197

10.4.5. BROMACIÓN DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS EN EL CARBONO α
10.4.5.1. REACCIÓN DE HELL-VOLHARD-ZELINSKY
Los ácidos carboxílicos pueden bromarse en el carbono α, pero
a diferencia de aldehídos y cetonas precisan de un catalizador
especial, el fósforo. En las condiciones de reacción el fósforo
reaccionan rápidamente con el bromuro presente para dar el
iniciador, PBr
3
(alternativamente puede emplearse el PBr
3

directamente).

El mecanismo de esta reacción transcurre a través del bromuro de alcanoílo, formado por reacción del PBr
3
con el ácido
carboxílico, tal como se ilustra a continuación:
ETAPA 1.- Formación del bromuro de alcanoílo

ETAPA 2.- Enolización

ETAPA 3.- Bromación

ETAPA 4.- Intercambio

Ejemplos:


La importancia de la reacción de Hell-Volhard-Zelinsky radica en que el bromo-derivado obtenido puede dar lugar a otros derivados
funcionalizados, por medio de una sustitución nucleófila.
a) Sustitución por -OH

b) Sustitución por -NH
2


c) Sustitución por -CN.



W. Rivera M.
198
Formación de enolatos con posterior tratamiento con un electrófilo
La acidez de los hidrógenos en α de los ésteres es suficiente para que se formen los enolatos de éster, cuando un éster reacciona
con una base fuerte a baja temperatura. Los enolatos de éster reaccionan como enolatos de cetonas, dando lugar a alquilaciones,
apertura de oxaciclopropanos y reacciones aldólicas. Ejemplo:

10.4.6. CONDENSACIÓN DE CLAISEN
Cuando los enolatos de éster atacan a otra molécula de éster se forma un producto de condensación de Claisen, dando lugar a un
producto conocido como β-ceto-éster. Esto se debe a que los enolatos no deben estar presentes en cantidades estequiométricas,
sino que pueden existir en concentraciones de equilibrio, como en la reacción aldólica, Tanto el alcóxido (base) como el éster
empleado deben ser derivados del mismo alcohol para evitar una transesterificación. Ejemplo:

Mecanismo:
1) Formación del enolato del éster

2) Adición nucleófila

3) Eliminación

La condensación de Claisen es esencialmente análoga a la aldólica, pero con un éster en lugar de un aldehído. De estar presente
ésteres de distinta naturaleza química se produce una condensación de Claisen cruzada, dando lugar a mezclas de productos, y en
el caso de que una misma molécula posea dos grupos ésteres da lugar a una condensación de Claisen intramolecular, conocida con
el nombre de condensación de Dieckmann.
Ejemplos:
a) Condensación de Claisen cruzadas. Las condensaciones de Claisen cruzadas de interés en la síntesis, pueden presentarse en
las siguientes situaciones:
W. Rivera M.
199
Cuando uno de los esteres que participa en la reacción no contiene
hidrógenos alfa en su estructura y por lo tanto actúan como Electrófilos,
es el caso de los benzoatos, formiatos, carbonatos y oxalatos y el la otra
molécula de éster tiene que poseer hidrógenos alfa, para producir el
nucleófilo de la reacción
COOEt
+ CH
3
COOEt
1) EtONa
2) H
3
O
+
OEt
O
O

CH
3
COOEt
1) EtONa
2) H
3
O
+
H
OEt
O
+
H
O
OEt
O


La segunda situación se presenta cuando un éster preferentemente sin
hidrógenos alfa, actuando como electrófilo se combina en un medio básico con
una cetona, que proporciona el nucleófilo. Se aprovecha de que las cetonas son
mucho mas acidas que los esteres, por lo que incluso se pueden utilizar esteres
con hidrógenos alfa, ya que las cetonas formaran con mayor rapidez el carbanión
respectivo.
O
+
OEt
O
EtO
1)EtONa
2) H
3
O
+
O
OEt
O



b) Condensación de Claisen
intramolecular (Dieckmann)



10.4.7. CONDENSACION DE DARZENS
Los esteres alfa-halogenados, pueden condensarse con
aldehídos y cetonas en medio básico, para formar
productos que se denominan esteres glicídicos por el
epóxido que se forma. Sin embargó estos esteres son
inestables en medio acido y calentamiento, para formar
cetonas o aldehídos como producto final. Ejemplo:
R R
O
X COOEt
R
1
O
R R
1
COOEt
R
+
C
2
H
5
ONa
1) NaOH
2) H
3
O
+
O
R R
1
COOH
R
calor
R
R O
R
1
+
CO
2

10.4.8. CONDENSACION DE STOBBE
Los esteres succínicos reaccionan con aldehídos o cetona en presencia de alcóxidos, dando los ácidos dibásicos no saturados. Los
agentes de condensación mas utilizados, son el ter-butoxido potásico y el hidruro de sodio.
(C
6
H
5
)
2
CO
+
CH
2
COOEt
CH
2
COOEt
NaH
O
EtOOC
COOEt (H
5
C
6
)
2
C
O
COOEt (H
5
C
6
)
2
C
O
H
5
C
6
H
5
C
6
CH
2
COOH
COOEt


W. Rivera M.
200
10.4.9. CONDENSACION DE PERKIN
Los anhídridos también experimentan reacciones de
condensación en presencia de una base, esta ultima suele ser
la sal del carboxilato correspondiente al acido en el anhídrido,
en lugar de las bases alcoxidas anteriormente utilizadas

CHO
+ C H
3 O
CH
3
O
O
CH
3
COOK
O CH
3
OH O
O
Inestable no aislado
- H
2
O
O
CH
3
O O
H
3
O
+
CH=CHCOOH
+ CH
3
COOH
ac. Ci nami co
anh. acetico
benzal dehido

10.4. 10. CONDENSACIÓN ALDÓLICA.- ATAQUE DE ENOLATOS SOBRE LA FUNCIÓN CARBONILO
Los enolatos pueden atacar al carbono carbonílico para dar compuestos hidroxi-carbonílicos. La eliminación subsiguiente de agua
conduce a aldehídos y cetonas α, β-insaturados. La secuencia global de ambos pasos constituye una reacción de condensación.

La condensación aldólica es general para aldehídos, aunque también puede realizarse con éxito sobre cetonas. El mecanismo de
esta reacción es un ejemplo característico de la química de enolatos. En condiciones básicas empleadas, existe un equilibrio entre
aldehídos y su enolato correspondiente. Éste, que se halla rodeado de aldehído en exceso, utiliza su carbono nucleófilo para atacar
al carbonilo de una molécula de aldehído. La protonación del alcóxido resultante proporciona el aducto aldólico inicial, el 3-
hidroxibutanal, al cual se le ha dado el nombre corriente de aldol.
Mecanismo de formación del aldol:
ETAPA 1.- Formación del enolato


ETAPA 2.- Ataque nucleófilo


ETAPA 3.- Protonación


A temperaturas elevadas el aldol se convierte en su enolato, que sufre una eliminación de ión hidróxido para dar lugar al producto
final. El resultado neto es la deshidratación del aldol catalizada por hidróxido. Las condensaciones aldólicas suelen ser de
diferentes tipos, entre las que están las intramoleculares que conducen a la formación de anillos.

Mecanismo de la deshidratación:




W. Rivera M.
201
Ejemplos de condensaciones aldólicas:

2-Metilpropanal 3-Hidroxi-2,2,4-trimetilpentanal

10.4.11. GRUPOS NITRO Y CIANO COMO SUSTITUYENTES ACIDIFICANTES
El grupo ciano (-CN) y el grupo nitro (-NO
2
) también sustraen electrones y hacen que los hidrógenos alfa, sean un tanto ácidos, los
carbaniones alfa resultantes (del tipo enolato), son estabilizados por resonancia, como consecuencia de ello este tipo de
compuestos experimentan la condensación con los aldehídos que no contienen ningún hidrogeno alfa (como el benzaldehido) y
algunas cetonas.
CHO
+
benzaldehi do
CN
CH
3
OH
NC
EtONa
i nestable
- H
2
O
Ph
CN H
Ph

10.5. PREPARACIÓN Y QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS α-β-INSATURADOS CARBONILICOS
Los compuestos α-β-insaturados carbonílicos contienen dos grupos funcionales. Al igual que otros compuestos difuncionales, su
química puede ser simplemente una composición de las reactividades de los dos tipos de doble enlace o bien, puede involucrar a la
función enona de forma global. En este apartado revisaremos los métodos de preparación de dichas moléculas.
Los compuestos α-β-insaturados pueden prepararse por reacciones ya conocidas por el estudiante que han sido comentadas con
anterioridad en este capítulo, conjuntamente con otras ya estudiadas, como por ejemplo las eliminaciones. Éste es el caso de la
halogenación en el carbono α, y posterior eliminación en medio básico.

Ciclopentanona 2-Ciclopentenona (73%)
En este caso el doble enlace carbono-carbono puede formarse en
la posición contigua al carbonilo mediante la cloración en medio
ácido seguida de una deshidrocloración catalizada por base, con
buenos rendimientos.
Otro método eficaz de formar compuestos α-β –insaturado carbonílicos de aldehídos y cetonas, es por la reacción de Wittig. Por
ejemplo, el 2-cloroetanal puede convertirse en la sal de fosfonio y posteriormente ser desprotonado al iluro correspondiente; que
reacciona con un aldehído para dar la formación de un aldehído α-β -insaturado. Ejemplo:
Cl CH
2
CHO
P(C
6
H
5
)
3
Cl (C
6
H
5
)
3
P CH
2
CHO
NaOH
(C
6
H
5
)
3
P=CHCHO
(C
6
H
5
)
3
P-CHCHO
iluro estabilizado
(C
6
H
5
)
3
P=CHCHO+
C H
3
H
O
(C
2
H
5
)
2
O, cal or
C H
3
CHO

Pentanal 2-Heptanal (81%)
Los iluros formados de esta
manera no reaccionan con
cetonas. Son posibles otras
reacciones análogas con otros
iluros de alcanoílo.
El catalizador, tiene que ser una
base débil.
Otro de los métodos empleados comúnmente para la preparación de los aldehídos y cetonas α-β-insaturados es la isomerización
en medio ácido o básico de sistemas α-β-insaturados carbonilo. Así por ejemplo, los compuestos carbonílicos α-β-insaturados
se transponen fácilmente a sus isómeros conjugados. Se dice que el doble enlace carbono-carbono “entra en conjugación” con el
grupo carbonilo.
W. Rivera M.
202
Ejemplos:

3-Butenal 2-Butenal

3-Ciclohexanona 2-Ciclohexanona
La ruta catalizada por ácidos transcurre a través del dienol conjugado. La protonación en el extremo más alejado del grupo
hidroxilo genera un carbocatión estabilizado por resonancia que se desprotona en el oxígeno para dar el producto.
En la reacción catalizada por bases, el intermedio es el ión dienolato conjugado, que sufre reprotonación en el carbono extremo.
Ambos mecanismos se ilustran a continuación:
Mecanismo de la isomerización
catalizada por ácidos de
compuestos carbonílicos α-β-
insaturados:




Mecanismo de la isomerización
catalizada por bases de
compuestos carbonílicos α-β-
insaturados:


10.5.1. REACCIONES DE ALDEHÍDOS Y CETONAS α- β-INSATURADOS.
Los aldehídos y cetonas α-β -insaturados dan lugar a muchas reacciones perfectamente predecibles a partir de la química ya
conocida de los dobles enlaces carbono-carbono y carbono-oxígeno. Por ejemplo la hidrogenación con paladio sobre carbono da el
compuesto carbonílico saturado. Ciertos catalizadores especiales provocan la reducción selectiva del grupo carbonílico sin afectar
al doble enlace del alqueno.

El hidrógeno empleado con Paladio/Carbono, produce solamente la hidrogenación del
enlace carbono-carbono, de manera casi cuantitativa (95%)
Cuando se emplea hidrógeno en presencia de óxido de plata, sulfato de hierro y acetato
de cinc, y además a bajas presiones de obtiene la hidrogenación del grupo carbonilo sin
dañar el enlace carbono-carbono.
W. Rivera M.
203
La halogenación es otra de las reacciones que sufre solamente
el doble enlace carbono-carbono. Por ejemplo la bromación
proporciona un compuesto dibromocarbonílico.

3-Penten-2-ona 3,4-Dibromo-2-pentanona
10.5.2. ADICIONES 1,4 A ALDEHÍDOS Y CETONAS α-β -INSATURADOS
Las reacciones anteriormente comentadas pueden clasificarse como adiciones 1,2 a alguno de los enlaces π del sistema, ya sea el
carbono-carbono o el carbono-oxígeno. Sin embargo, algunos reactivos se adicionan de forma 1,4 al sistema conjugado, lo que se
denomina adición conjugada. En tales transformaciones la parte nucleófila del reactivo se une al carbono β y la electrófila
(normalmente un protón) se une al oxígeno carbonílico. El producto inicial es un enol, que sufre posteriormente un reordenami ento
a la forma ceto.
Adición 1,2 de un reactivo polar A-B a una enona conjugada. Adición 1,4 de un reactivo polar A-B a una enona conjugada.


Las adiciones 1,4 son realizadas tanto en medio ácido, como medio básico. Ejemplos:
(a) Adición de cianuro de hidrógeno.


Mecanismo de adición:



(b) Adiciones 1,4 de Agua, Alcoholes y Aminas.
Adición de Agua:

Adición de Aminas:


Adición de Alcoholes:


Mecanismo de adición:


(c) Los reactivos organometálicos dan adiciones del tipo 1, 2 ó 1,4.
Los reactivos organometálicos pueden adicionarse a la función carbonilo α-β-insaturada de forma 1,2 ó 1,4. Los reactivos
organolíticos, por ejemplo, reaccionan preferentemente mediante ataque nucleofílico sobre el carbono carbonílico. En cambio las
adiciones 1,4 suelen ocurrir con reactivos del tipo R
2
CuLi, mediante un mecanismo bastante complejo para discutir en este capítulo.
W. Rivera M.
204
Adición 1,2:

Adición 1,4:

10.5.3. REACCIÓN DE MICHAEL Y ANELACIÓN DE ROBINSON.
Los iones enolatos dan adiciones conjugadas a compuestos α-β-insaturados, una reacción que se conoce como reacción de
Michael. Dicha transformación funciona mejor con enolatos derivados de compuestos β-dicarbonílicos, si bien también tiene lugar
con sistemas más sencillos.
El mecanismo de la reacción de Michael incluye el ataque nucleófilo del ión enolato sobre el carbono β, del compuesto carbonílico
insaturado, seguido de protonación. La reacción es reversible y se cataliza con bases como etóxido de sodio, piperidina. Ejemplos.
C H
3
CH
3
O O
+
CH
2
=CHCHO
Pi ri dina
CHCH
2
CH
2
CHO
O
C H
3
C H
3
O

O
CH
3
+
CH
2
=CHCOPh
EtONa
EtOH
O
CH
3
CH
2
CH
2
COPh


Mecanismo de la reacción de Michael:
Los productos obtenidos por la reacción de
Michael en ciertos casos pueden dar lugar a una
posterior condensación aldólica intramolecular,
con la formación de un anillo.


Sustratos (aceptores) mas comunes en la adición conjugada de Michael.
C H
2
CHO

C H
2
R
O

C H
2
OR
O

C H
2
NH
2
O

C H
2
CN
H

C H
2
OR
O

C H
2
NO
2
H

O O

Nucleófilos (donadores) mas comunes
X

CNOR

SR

OCOR

CH
2
SO
2
R

PhCHCN

NC-CH-CO
2
R

RO
2
C-CH-CO
2
R

R-CO-CH-CO-OR

CH
2
N H
2

R
2
CuLi

RCO-CH-CN

R-CO-CH-NO
2


W. Rivera M.
205
La secuencia sintética, que comprende una adición de Michael seguida por una condensación aldólica intramolecular, se llama
también anelación de Robinsón La anelación de Robinsón ha sido empleada extensamente en la síntesis de anillos.
Ejemplos de Anelación de Robinsón:


Producto final de la reacción de Robinsón (86%)

Adición de los reactivos de Grignard a aldehídos conjugados con un doble enlace
.El grupo aldehído es mas reactivo con respecto a la
adición nucleofílica que el grupo ceto, razón por la
cual reaccionan predominantemente por la adición 1-2
y esta favorecida si los grupos R tanto en el aldehído
como en el reactivo de Grignard son pequeños.
CHO
+
PhCH
2
MgBr
eter
OH
CH
2
Ph
H

Sin embargo, cuando el Grignard es voluminoso como en el caso del
bromuro de tert-butilmagnesio, el principal modo de adición es la adición
1-4 o conjugada
Adición de los reactivos de Grignard a cetonas conjugadas con un doble enlace
Estas cetonas tienen menos tendencia a experimentar la
adición 1-2 debido a la menor reactividad del grupo ceto a la
adición nucleofílica.
La cantidad de adición 1-2 disminuye aun más cuando el
sustituyente unido al grupo carbonilo es voluminoso.
+
O
O
EtMgBr
1) eter
2) H
3
O
+

La presencia de sustituyente en la posición 4 en un sistema
conjugado, reduce la cantidad de producto de adición 1-4 ya que
restringen el ataque del reactivo de Grignard.
Cianoetilacion
Cuando en la reacción de Michael el sustrato es el
acrilonitrilo, se tiene un proceso muy útil que se conoce
como cianoetilacion, el cual es un método para sustituir un
hidrogeno activo por el grupo –CH2CH2CH-.
El hidrogeno activo o sustituible puede estar unido a un
átomo de carbono, nitrógeno u oxigeno, pero es preferible
que haya un solo hidrogeno activo, pues de otro modo
podrían entrar mas de un grupo cianoetilo.
El valor sintético de esta reacción radica en gran parte por
las reacciones que puede sufrir el grupo nitrilo, como se
(C
2
H
5
)
2
NH
+
C H
2
CHCN
NaOH
(C
2
H
5
)
2
NCH
2
CH
2
CN

+ CHCN
NaOH
OH
OCH
2
CH
2
CN

+ CHCN
(CH
3
)
2
CHCHO
EtONa CH
2
CH
2
CN
CHO

vio en la sección correspondiente
10.6. PROBLEMAS RESUELTOS
1. Prepare cada uno de los siguientes compuestos a partir de los materiales de partida dados:
W. Rivera M.
206
MOb 107
(CH
3
)
3
C
CH
2
O



(CH
3
)
3
C
O
(CH
3
)
3
C
CH
2
O
(CH
3
)
3
C
CH
2
OH
Br
(CH
3
)
3
C
CH
2
O
Br
EtONa, cal or
NaBH
4
Br
2
/HAc
(MOb 107)


MOb 108
CHO

HAc, ácido acético
CHO CHO
CHO
Br
Br
2
/HAc
EtONa/calor
(MOb 108)


MOb 109
CHO


O
CHO
CHO
CHO
OH
EtONa/ etanol
1) O
3
2) Zn, CH
3
COOH
H
2
SO
4
conc.
NaBH
4
(MOb 109)


MOb 110
COCH
3


O
COCH
3
CHO
COCH
3
O H 1) CH
3
MgBr/THF
2) H
3
O
+
HF, seco
1) O
3
2) Zn, HAc
EtONa
(MOb 110)


MOb 111
O



O
O
O
O
O
OH
O
O
P(Ph)
3
benceno
1) BH
3
2) H
2
O
2
, H
2
O
NaCr
2
O
7
/H
+
EtONa
(MOb 111)

W. Rivera M.
207

MOb 112
CH
CH
2
OH
OH


CH CH
2
OH
CH
CH
2
OH
OH
CH
CHO
OH
CH
CHO
CHO
1) EtONa
2)
PCC
NaBH
4
(MOb 112)


MOb 113
CH
2
OH

CH
2
OH
CH
2
OH
COOEt
CHO
COOEt
PCC
EtONa
1) Li ALH
4
2) H
2
O
(MOb 113)


MOb 114
O
Ph

CH
2
OH
O
Ph
O
Ph
CHO
O
Ph PCC
EtONa
Hv
(MOb 114)


MOb 115
O


O O
Br
N
+
N
Br
Br
N
H
1) H
3
O
+
2) i -PrOK, benceno
(MOb 115)


MOb 116
O

OH
O
CHO
O
NaOH, CH
3
OH, H
2
O
POCl
3
1) O
3
2) Zn, HAc
(MOb 116)



W. Rivera M.
208
2. Muestre una síntesis eficaz para cada uno de los siguientes compuestos
MOb 117
O
Ph
Ph Ph
Ph



O
Ph
Ph Ph
Ph
O
Ph
Ph Ph
Ph
O
O
Ph Ph
Ph
Ph
O O
KOH, etanol
Ph
Ph
O O H
CrO
3
/ H
2
SO
4
2 PhCHO
NaCN
S S
PhCH
2
CH
2
Ph
HgCl
2
/H
3
O
+
S S
1) BuLi
2) 2 mol PhCH
2
Br
SH SH
HCHO (MOb 117)


MOb 118
O O


O O
OEt
O
O
EtONa
EtOH
COCl
1) CH
3
Cl /Al Cl
3
2) KMnO
4
3) SOCl
2
CH
3
COCl/AlCl
3
(MOb 118)
ETOH/NaH


MOB 119
O
O


O
O
N
O
2) H
3
O
+
CH
3
CHO
O
EtONa
O
N
H
H
+
HOOC
O
1) Zn(Hg)/HCl
2) HF seco
O
O
O
Al Cl
3
(MOb 119)
EtOH


MOb 120

O H
OH



OH
O H
OMe
MeO
1) DDQ
2) a) Br
3
B, b) H
2
O
OMe
MeO
O
O
HOOC
COOH
OMe
MeO
MeOOC
COOMe
OMe
MeO
OMe
MeO
O
COCl
MeO
OMe
NH
2
NH
2
/KOH
HF, seco
COOMe
COOMe
EtONa Di gli ma
Al Cl
3
(MOb 120)
1) H
3
O
+
2) H
2
, Ni
-
Raney


W. Rivera M.
209
MOb 121
Ph
Ph
Ph
O


Ph
Ph
Ph
O
Ph
Ph
Ph
O
O
CH
3
ONa/CH
3
OH
MeONa
MeOH
HCHO
COCl
S S
Et CH
2
Ph
HgCl
2
/H
3
O
+
(MOb 121)
Ph
O
Ph
O
Ph
Ph
O
Ph
Zn(Hg)
HCL
2)
1) Al Cl
3


MOb 122. El aldehído salicílico se prepara
por la reacción de Reimer – Tiemann, que
forma exclusivamente el –CHO en la
posición orto a un grupo fenólico.
O O

Cumarina
O O
O
OH
O H
CH
3
COONa
CHO
OH
O
O
O
CH
3
COONa
CH
3
COOH
CH
3
COOH
calor
OH
CHCl
3
, NaOH ac.
70º C
1) H
2
SO
4
, SO
3
2) KOH, 500º C
(MOb 122)


MOb 123
O
OMe
MeO


O
OMe
OMe
O
MeO
Cl
OMe
Al Cl
3
OH
1) H
2
SO
4
conc.
2) KOH/ fusión
Me
2
SO
4
MeO
CN
1) NBS, hv
2) NaCN, H
2
O
1) HO- /H
3
O
+
2) SOCl
2
MeO
CH
3
Cl /Al Cl
3
(MOb 126)


MOb 124
O
O



O
O
EtONa
O
O
O
O
O
O
HCHO
O
O
1) EtONa
2) CH
3
Br
MeOOC
O
EtONa
O
MeOOC
EtONa
CH
3
COOMe
O EtONa
(MOb 123)
EtONa
1) Mannich
2) Hofmann


MOb 125
La reacción de Dieckmann
COOCH
2
CH
3
O

COOCH
2
CH
3
O
COOCH
2
CH
3
OCH
2
CH
3
O
EtONa/EtOH
OH
O
OH
O
1) 2 mol SOCl
2
2) 2 mol EtONa
1
6
1) O
3
2) H
2
O
2
, H
3
O
+
1) Br
2
, hv
2) KOH, calor
(MOb 124)


W. Rivera M.
210
MOb 126
O
OEt
O


O
OEt
O
OEt
O
OEt
O
EtONa
1) O
3
2) H
2
O
2
/H
3
O
+
3) 2 mol EtOH/H
+
O
O
HOOC
O
1) Zn(Hg)/HCl
2) HF, seco
O
O
O
Al Cl
3
(MOb 125)
NH
2
NH
2
/KOH
ác. poli fosfóri co

10.7. PROBLEMAS PROPUESTOS
1. Escribir la estructura del producto o productos formados en cada caso.
a)

COCH
2
CH
3
Cl
Cl
2
CH
2
Cl
2
?

f)
?
C H
3
O
C(CH
3
)
2
PhCH
2
SH
di eti l éter

b)

?
Ph
Ph
O
Br
2
di eti l éter

g)

?
Cl CHO
Ph
Ph
O
+
KOH
etanol

c)

?
O
CHO
+
C H
3
O
CH
3
NaOH
agua

h)

?
C H
3
CH
3
O
CH
3
+
LiCu(CH
3
)
2
1) dietil éter
2) H
3
O
+

d)

?
O
+
CHO
NaOH
etanol-agua

i)
? +
KOH
O
O
CH
2
=CHCH
2
Br

e)

1) C
2
H
5
NH
2

2) LiAlH
4
in ether



3) H
3
O
(+)

j)

1) NaOC
2
H
5
; luego C
2
H
5
-I
2) H
3
O
(+)
, calor

3) C
6
H
5
CHO , NaOH; calor

2. Proponer una ruta de síntesis factible, para cada una de as siguientes moléculas:

O


O

O
Br
Br

OH

O
CHO

O Cl

CHO

O


CHO

W. Rivera M.
211
O
OCH
2
CH
3
O
O

O
OCH
2
CH
3
O

CN

COOH

COCH
3
Br
Br

Ph
H
H
O

O
OH

O

O
O

O


3. Proponer las reacciones, que justifiquen adecuadamente las transformaciones que se indican a continuación:

CHO
O
CHO

COCH
3
Br
Br

O
O
Ph

OH
CHO

O
O H


O H
O

O H
O





W. Rivera M.
212
CAPÍTULO 11
INTERACCIONES ENTRE GRUPOS FUNCIONALES
En este capítulo se aborda la preparación y el estudio de las interacciones de los compuestos difuncionales, a lo largo de este libro,
se han estudiando las moléculas orgánicas en función de la química de un grupo funcional en particular. Pero, ¿qué ocurre
cuando existen diferentes funciones en la misma molécula?. La interacción de los grupos funcionales resulta ser una parte
importante del estudio de la SINFORIA química. En muchos de estos compuestos, los dos grupos funcionales interactúan de tal
manera que confieren a los compuestos propiedades químicas que no se observan en los compuestos monofuncionales simples. En
otros casos, las propiedades químicas de un compuesto difuncional son semejantes a las del correspondiente compuesto
monofuncional desde un punto de vista cualitativo, pero no cuantitativo.
Los compuestos difuncionales presentan una gran diversidad química, varios de ellos ya han sido estudiados en los capítulos
precedentes, no obstante en el presente capítulo se hará mención a un grupo significativos de moléculas difuncionales, debido a su
importancia en la síntesis orgánica y su comportamiento mismo. Estos son los Dioles, Hidroxialdehídos, Hidroxicetonas,
Hidroxiácidos, Ácidos dicarboxílicos, Dicetonas, Cetoaldehídos, Cetoácidos, Cetoésteres, etc.
11.1. REACCIONES DE LOS DIOLES
Una reacción importante de los dioles 1,2- y 1,3- dioles, es la que dan con aldehídos y cetonas para formar acetales y cetales
cíclicos, utilizado para proteger al grupo carbonilo. Los dioles con las funciones hidroxi separadas por más de tres carbonos no
presentan, en general esta reacción, debido a que el anillo resultante sería de siete o más eslabones los cuales son demasiado
lábiles. Ejemplos:

La deshidratación de los 1,2-dioles por catálisis ácida, va acompañada con frecuencia de una modificación del esqueleto carbonado,
debido a la transposición de uno de sus grupos. Por ejemplo, el pinacol (2,3-dimetilbutano-2,3-diol), reacciona con ácido sulfúrico
produciendo la t-butilmetilcetona, denominada vulgarmente como “pinacolona” (Transposición pinacolínica). Ejemplos:

Pinacol Pinacolona

Mecanismo de la transposición pinacolínica:

La deshidratación de 1,4- y 1,5-dioles producen con frecuencia éteres cíclicos, sobre todo cuando uno de los grupos hidroxi está
ubicado en un carbono terciario.
W. Rivera M.
213
Ejemplos:


Mecanismo de ciclación:


La reacción se produce por desplazamiento nucleófilo
intramolecular.
Transcurre probablemente a través de un carbocatión terciario que es atrapado
por el segundo hidroxi secundario.
Los 1,2-dioles se rompen con facilidad por el enlace carbono-carbono entre los dos carbonos con los grupos hidroxi, cuando se
tratan con ácido peryódico HIO
4
o tetraacetato de plomo. Combinada con el proceso de hidroxilación, esta oxidación constituye uno
de los diferentes métodos de ruptura de alquenos, razón por la cual se puede decir que es complementario a la ozonólisis.

La oxidación peryódica comprende
la formación preliminar de un
diéster cíclico del ácido peryódico,
que por un proceso de
descomposición produce dos
fragmentos carbonílicos y el ácido
yódico
Ejemplos:


11.2. COMPUESTOS α -HIDROXICARBONILICOS: HIDROXIALDEHIDOS, HIDROXICETONAS E HIDROXIÁCIDOS
a) o- Hidroxialdehídos
Estos compuestos son comunes a la familia de los azúcares (la glucosa es uno de ellos), razón por la cual son obtenidos en el
laboratorio por procesos no muy comunes, es decir por procesos especiales, motivo por la cual no será estudiado en este nivel.

W. Rivera M.
214
b) Las α-hidroxicetonas a partir de ésteres alifáticos: Condensación aciloínica
La reducción bimolecular que acopla dos ésteres carboxílicos por la reacción con sodio metálico en un solvente inerte y bajo
reflujo, da una alfa (o) hidroxicetona que es conocida como una aciloína. Esta reacción es favorecida cuando el grupo alquilo es un
alquilo superior con las cadenas alquílicas largas, pueden usarse solventes hirvientes. La versión intramolecular de esta reacción
ha sido extensivamente utilizada para el cierre de anillos de tamaños diferentes.
Estos compuestos se denominan aciloínas y la reacción recibe el nombre de condensación aciloínica. El producto inicial de la
reacción es la sal disódica de un enediol, que se hidroliza posteriormente produciendo la aciloína. Ejemplo:

Si la reacción se lleva a cabo en presencia de un donador de protón, como el alcohol, tiene lugar la reducción simpl e del éster al
alcohol correspondiente (Reducción de Bouveault-Blanc).
La condensación aciloínica es un método útil para la síntesis de compuestos cíclicos, sobre todo los de tamaño medio (8-13
eslabones). En estos casos, la reacción debe efectuarse bajo condiciones de alta dilución para evitar reacciones intermoleculares.
Ejemplos de condensación aciloínica intramolecular:

COOEt
COOEt
1) Na, NH
3
, éter
2) H
+
, H
2
O
O
OH
+
2 EtOH

El mecanismo de esta reacción es similar al del acoplamiento pinacolínico. En primer lugar, el éster se convierte en anión
radicalario por transferencia de un electrón del metal, quizás directamente al carbono carbonílico polarizado positivamente. A
continuación las especies resultantes se dimerizan dando el dianión del diol correspondiente.
Mecanismo de la condensación aciloínica:

Los alquenos, alquinos y éteres. no resultan afectados por estas condiciones de reacción. La fructosa es un o-hidroxicetona.
c) Las α-hidroxicetonas a partir de aldehídos: condensación benzoínica
Una segunda aproximación a la preparación de α-hidroxicetonas es la dimerización de aldehídos en presencia del correspondiente
catalizador. Por ejemplo, al tratar el bencenocarboxialdehído (benzaldehído) con una cantidad catalítica de cianuro sódico en etanol
acuoso se obtienen con buen rendimiento la 2-hidroxi-1,2-difeniletanona. Ejemplo:
W. Rivera M.
215

Benzaldehído 2-hidroxi-1,2-difeniletanona
(Benzoína)
El ión cianuro cataliza la reacción
únicamente para el caso de aldehídos
aromáticos. Sin embargo, los aldehídos
alifáticos sufren el mismo acoplamiento en
presencia de sales de tiazolio. Ejemplo:

Pentanal 6-Hidroxi-5-decanona
Mecanismo de la condensación benzoínica:

HIDROXIÁCIDOS
En la naturaleza existen numerosos hidroxiácidos importantes y poseen nombres vulgares de uso corriente. El ácido láctico es
responsable del olor y sabor característicos de la leche agria. El ácido maleíco se encuentra en los jugos de frutas. El ácido
tartárico se conoce desde tiempos inmemoriales como sal monopotásica (crema tartárica) que se deposita en el fondo del
recipiente que contiene al vino. El ácido cítrico es un ácido hidroxitricarboxílico que abunda mucho en la naturaleza.
d) α-hidroxiácidos
El método más corriente para obtener α-hidroxiácidos consiste en la hidrólisis de α-haloácidos, (se obtienen por la reacción de
Hell-Volhard-Zelinsky). Ejemplo:

Ácido butanoico Ác.-2-hidroxi-butanoico
Los α-hidroxiácidos se obtienen también por hidrólisis de las cianohidrinas, que resultan de la reacción de HCN con aldehídos o
cetonas. Dado que la adición de HCN a un grupo carbonilo se invierte en las condiciones fuertemente básicas necesarias para
hidrolizar un nitrilo a un ácido, dicha hidrólisis se efectúa en condiciones ácidas. Ejemplo:

2-Hexanona Ácido-2-hidroxi-2-metil-hexanoico
W. Rivera M.
216
e) Transposición del ácido bencílico
Es posible obtener α-hidroxiácidos empleando
compuestos o-dicarbonílicos, como o-
cetoaldehídos y las o-cetocetonas, por hidratación
en medio básico. Bajo estas condiciones, la
difeniletanodiona (bencilo) se convierte en el ácido
difenilhidroxietanoico (bencílico).

Difeniletanodiona (Bencilo) Sal potásica del ácido bencílico

Cuando la reacción ocurre en las α-
dicetonas cíclicas, la transformación
implica contracción del anillo. Ejemplo


Otros hidroxiácidos se obtienen por hidrólisis de lactonas, que se obtienen mediante la oxidación de Baeyer-Villiger de las cetonas.
Ejemplo:

2-Metil-ciclohexanona Ácido-6-hidroxi-heptanoico
(ε-hidroxiácido)
Si se emplea la cetona cíclica adecuada, se puede obtener el hidroxiácido deseado, el problema radica que los hidroxiácidos
mayores están en equilibrio con su forma cíclica (lactona). La lactonización, al igual que la esterificación normal, es un proceso en
equilibrio; sólo cuando la lactona tiene un anillo de cinco o seis eslabones existe una cantidad importante de lactona en el equilibrio.
Ejemplos:


ácido- γ-hidroxibutanoico γ-butirolactona
(27%) (73%)
ácido-ε-hidroxipentanoico δ-valerolactona
(90%) (10%)
11.3. ACIDOS o-OXOCARBOXILICOS (o-ALDEHIDOACIDOS Y o-CETOACIDOS)
Los compuestos reunidos bajo la denominación de ácidos oxocarboxílicos, que comprenden los aldehidoácidos y los cetoácidos,
tienen una gran importancia en la serie alifática y, tanto por su relación bioquímica con los oxiácidos, como por las reacciones de
síntesis que pueden producirse a partir de ellos o de sus derivados, constituyen un importante grupo de compuestos orgánicos,
sobre los cuales se están trabajando intensamente en los últimos tiempos.
a) compuestos o-cetoácidos.
Su preparación se realiza casi siempre por métodos especiales. En el laboratorio
se puede trabajar por la reacción del grupo ciano sobre un haluro de acilo, a
pesar de que las mismas producen rendimientos no muy altos. Alternativamente
se los puede preparar a partir de los o, o - dihaloácidos.
RCOCl
+
NaC N
-NaCl
RCOCN
H
3
O
+
RCOCOOH
Cl
COOH
Cl
R

W. Rivera M.
217
Las reacciones especiales, que utilizan los cetoácidos como intermediarios o materiales de partida, pueden ser de los siguientes
tipos:
+ Ruptura oxidante con peróxido de hidrógeno, catalizada por sales solubles ferrosas, o disolución amoniacal de óxido de
plata, se elimina el grupo ceto del compuesto, para originar un ácido carboxílico alifático.
+ El desprendimiento de CO2 por acción del ácido sulfúrico concentrado, origina un ácido carboxílico alifático.
+ La descarboxilación que puede producirse por calentamiento con compuestos amínicos para producir aldehídos.
RCOCOOH
H
2
SO
4
RCOOH
+
CO
NH
3
calor
RCHO +
CO
2
H
2
O
2
Fe
++
RCOOH
+
CO
2

El ácido pirúvico CH
3
COCOOH es el más sencillo de los cetoácidos y se lo puede preparar a partir de compuestos que existen en
abundancia en la naturaleza, como son los carbohidratos.
COOH
C
C
COOH
H OH
H OH
COOH
C
C
COOH
H
H OH
COOH
COOH
H
O
CH
3
COOH
O
-H
2
O

También existen cetoácidos dicarboxílicos, denominados mesoxálicos: HOOC-CO-COOH, estos diácidos se obtienen por hidrólisis
ácida de los ésteres mesooxálicos, que a su vez son preparados a partir de la oxidación con dióxido de selenio (oxidación de Reilly)
de un diéster como el éster malónico o la hidrólisis de los alfa-dibromados diéster.
ROO-CH
2
-COOR
SeO
2
ROOC-CO-COOR
ROOC-CBr
2
-COOR
éster mesooxál ico
H
3
O
+

b) compuestos o-aldehidoácidos.
El ácido glioxílico OCH-COOH, es el más sencillo de los aldehídos y es considerado como uno de los antecedentes bioquímicos de la
glicina.
O CH COOH
Cel ulosa
PB(AcO)
4
/H
2
O
2
Br
2
CH-COOH
OCH-CCl
3 ác. gli oxíl ico
Reducción parci al
del ác. oxáli co

11.4. PREPARACIÓN DE COMPUESTOS β-DICARBONÍLICOS
Existen los 1,2-compuestos, que aunque son bastante raros, sí poseen ciertas propiedades químicas interesantes. El grupo más
importante de compuestos dicarbonílicos es el de los 1,3-isómeros debido a su importancia en la síntesis.
a) Compuestos β-dicarbonílicos por condensación de Claisen
Los compuestos 1,3-dicarbonílicos se obtienen siempre utilizando una reacción de condensación tipo Claisen. Las β-dicetonas y los
β-cetoaldehídos se obtienen por una condensación de Claisen cruzada, utilizando una cetona y un éster. En la condensación de
Claisen cruzada de cetonas y ésteres se obtienen buenos resultados, debido a que las cetonas son notablemente más ácidas que
los ésteres, por lo tanto, en el medio básico la cetona se desprotona en mayor grado que el éster. Ejemplos:
W. Rivera M.
218


Etanoato de metilo Acetoacetato de metilo (90%)

(85%)
Los β-cetoésteres pueden hidrolizarse para dar lugar a los β-cetoácidos los cuales sufren una descarboxilación térmicamente
de la misma manera que los 1,3-diácidos.

Los ácidos dicarboxílicos experimentan diversas reacciones térmicas, una de ellas es la descarboxilación cuando se calientan, por
ejemplo el ácido malónico se descarboxila suavemente cuando se calienta a 150 ºC y produce ácido acético.

Ácido malónico Ácido acético
Descarboxilación:

El mecanismo de descarboxilación de β-cetoácidos es idéntico al descrito para diácidos, transcurre a través de un estado de
transición de seis centros, concertado.
El producto inicial en el caso de un β-cetoácido es la forma enólica de la cetona la cual por equilibrio cetoenólico da el compuesto
carbonílico sencillo.


W. Rivera M.
219
b) Acidez de los compuestos 1,3-dicarbonílicos
Los compuestos 1,3-dicarbonílicos que poseen un hidrógeno unido al carbono que se encuentra entre los dos grupos carbonilo, son
ácidos mucho más fuertes que los aldehídos, cetonas o ésteres normales, debido a que la carga en el ión enolato resultante puede
deslocalizarse en ambos grupos carbonilo.

Ión enolato estabilizado por resonancia
En la Tabla 11.1 se muestran algunos valores de pKa típicos para estos tipos de sistemas. La acidez de los compuestos 1,3-
dicarbonílicos es tan grande que se convierten en sus bases conjugadas de forma cuantitativa por acción del ión hidróxido en agua
o del ión alcóxido en un disolvente alcohólico.
TABLA 11.1.- Valores de pKa para sistemas β-dicarbonílicos y análogos
Nombre Estructura pKa
2,4-Pentanodiona. (Acetilacetona)

9
2-Cianoetanoato de metilo. (2-Cianoacetato de metilo)

9
3-Oxobutanoato de etilo, (Acetoacetato de etilo)

11
Propanodinitrilo. (Malonodinitrilo)

13
Propanodioato de dietilo. (Malonato de dietilo)

13
c) Los aniones β-dicarbonílicos son nucleófilos
La elevada acidez de los compuestos β-cetocarbonílicos hace que se puedan utilizar en síntesis, ya que los iones enolato que se
obtienen por desprotonación pueden alquilarse para dar derivados sustituidos.
Ejemplos:


11.5. SÍNTESIS ACETOACÉTICA
Si se emplea acetoacetato de etilo como sustancia de partida, la combinación de la alquilación, hidrólisis y la descarboxilación
proporciona una síntesis de alquilmetilcetonas.
W. Rivera M.
220

Acetoacetato de etilo Una metilcetona
Ejemplos:


11.6. SÍNTESIS MALÓNICA
Consiste en la obtención de ácido carboxílico a partir del malonato de dietilo o dimetilo, en presencia de una base y un halogenuro
de alquilo, con posterior tratamiento en medio ácido y calor para dar una descarboxilación. Su mecanismo se ilustra a continuación
en forma resumida.


Ejemplos:

W. Rivera M.
221

La principal limitación de estas síntesis es la eliminación bimolecular que puede experimentar el derivado halogenado durante el
proceso de alquilación, que se produce por un mecanismo SN
2
. La importancia de dicha reacción secundaria de eliminación
depende de la estructura del R-X. Los haloalcanos terciarios que reaccionan con aniones β-dicarbonílicos dan preferentemente
productos de eliminación. Sin embargo, los aniones pueden ser atacados por haluros de alcanoilo, α-bromoésteres, α -
bromocetonas y oxaciclopropanos.
11.7 CONDENSACIÓN DE KNOEVENAGEL
En la condensación de Knoevenagel, el
compuesto β-dicarbonílico se trata con una
cantidad catalítica de una base débil, tal como
la N-etiletanamina (dietilamina), en presencia
de un aldehído o cetona para dar el producto
de condensación aldólica

11.8. LA ADICIÓN DE MICHAEL
Al tratar los aniones β-dicarbonílicos con compuestos carbonílicos α, β-insaturados se producen adiciones 1,4 (adición de
Michael). La reacción va bien con cetonas α, β- insaturadas, aldehídos, nitrilos, y derivados de ácidos carboxílicos, requiriendo
únicamente cantidades catalíticas de base. Ejemplos:



W. Rivera M.
222
11.9. PROBLEMAS RESUELTOS
1. Indicar los reactivos y condiciones que podrían usarse así como la estructura de molécula de partida, que puede usarse en la
preparación de las siguientes moléculas (MOb 127 a MOb 137):
MOb 127
OHC
CHO

Otra opción de solución, será la deshidratación del
alcohol y la ruptura del alqueno por ozonólisis en
condiciones no oxidantes, para formar los aldehídos
OH
OHC
CHO
O
O
O
OH
OH
CrO
3
/H
2
SO
4
SeO
2
2 NaBH
4
HIO
4
, EtOH, H
2
O
(MOb 127)


MOb. 128
CH
3
(CH
2
)
2
O
(CH
2
)
2
CH
3
O

CH
3
(CH
2
)
2
CH
3
O
CH
3
(CH
2
)
2
O
(CH
2
)
2
CH
3
O
CH
2
(CH
2
)
2
CH
3
O
Na
+
NaNH
2
éter
EtO (CH
2
)
2
CH
3
O
(MOb 128)


MOb. 129
CH
2
COOH
CH
2
COOH



CHCOOEt
CH
2
COOH
CH
2
COOH
CH
2
COOEt
CH(COOEt)
2
CH
2
COOH
CH(COOH)
2
CH
2
(COOEt)
2
EtONa, EtOH
H
3
O
+
Cal or (-CO
2
)
(MOb. 129)
O
CH
3
COOEt
DIBAL


MOb. 130
NH
O

O
NH
O
N
OH
NH
2
OH/H
+
H
2
SO
4
/cal or
(MOb 130)
OH
CrO
3
/H
+


MOb. 131
CH
2
COCH
3
CH
2
COOH



OHC
CH
2
COCH
3
CH
2
COOH
CH
2
COOEt
COCH
3
COOEt
CH
2
COOH
COCH
3
COOH
EtOOCHC=HC
Cal or (-CO
2
)
H
3
O
+
CH
2
(COOEt)
2
EtONa
CH
3
COOEt
(MOb. 131)
EtONa

W. Rivera M.
223

MOb. 132
O
OEt
O
O

O
O
OEt
O
O
O
EtOOC COOEt
Na
+
EtONa
(MOb. 132)
NH
H
3
O
+


MOb. 133
O
O


(CH
2
)
4
COOEt
O H
O
O
(CH
2
)
4
COOEt
O
CrO
3
/H
2
SO
4
1) EtONa
2) H
+
(MOb. 133)


MOb. 134
Br


O
Br
OH
1) NaBH
4
, 2) H
3
O
+
+++
HBr, refluj o
(MOb. 134)


MOb. 135
O
O


O H
O
O
O
O
POCl
3
EtOH/NaOH, H
2
O
(MOb 135)


MOb. 136
N
O
COOMe


HCHO
CH
2
=CHCOOCH
3
CH
3
N(CH
2
CH
2
COOEt)
2
CH
3
COOCH
3
EtONa
CH
3
NH
2
EtONa
(MOb. 136)
N
O
COOMe


MOb. 137
O H
MeO
CH=CHCOOH


O H
MeO
CH
2
OH
O H
MeO
CHO
O H
MeO
CH=CHCOOH
PCC
COOEt
COOEt
Pi ri dina, cal or
ác. mal ónico
(MOb. 137)
EtONa
OH
OMe
COOEt
COOEt

W. Rivera M.
224
2.- Proponer un plan de síntesis aceptable para las moléculas objetivo que se indican a continuación:
MOb. 138
O
COOH



O
COOH
O
COOEt
H
3
O
+
N
O
COOEt
COOEt
N
+
O
H
+
/H
2
O
O
NH O
H
+
HCHO
CH
3
COOEt
EtONa
(MOb. 138)


MOb. 139

OH



O H
O H
H
2
/Cat. Li ndl ar
O
1) CLi
2) H
3
O
+
O
COOEt
1) H
3
O
+
2) Cal or (-CO
2
)
O
COOEt
CH
2
Br
EtONa
HBr
Li nalool
(MOb. 139)


MOb. 140
O
O


O
O
O
O
COOEt
1) H
3
O
+
2) Cal or (-CO
2
)
CH
2
Br
O
CH
2
O
COOEt
EtONa
O
Br
2
/HAc
EtONa
2 CH
3
COOEt
(MOb, 140)


MOb. 141
O
CH
2
COOEt


O
CH
2
COOEt
N
+
COOEt
H
3
O
+
N
COOEt
Br
CH
3
COOEt
Br
2
/P
4
O
N
H
H
+
(Mob. 141)


MOb. 142
O
Ph Ph
COOH


O
Ph Ph
COOH
O
Ph Ph
COOEt
H
3
O
+
O
Ph Ph
COOEt
O
Ph
COOEt
CHO Ph
O
Ph
COOEt
NaH
PhCHO
CH
3
COOEt
EtONa
(MOb. 142)
EtONa
EtONa

W. Rivera M.
225
MOb. 143
O


O
O
2 CH
3
Br
EtONa
(MOb 143) reacci ón de Nef
NO
2
NO
2
O
H
2
Pd/C
O
1) CH
3
MgBr
2) H
3
O
+
3) POCl
3


MOb. 144
COOEt
O

COOEt
O
O
EtO OEt
O
NaH
O
CHO
O
O
CHO
EtONa/EtOH
HCHO
CH
3
COCH
3
EtONa O
1) CH
3
MBr/THF
2) H
3
O
+
3) PCC
H
2
, Pd/C
(MOb. 144) r. Manni ch
r. Hofmann


MOb. 145
NH
(CH
2
)
5
COOH
O


NH
(CH
2
)
5
COOH
O
Cl
O
H
2
N-(CH
2
)
5
-COOH
PhCOOH
SOCl
2
NH
O
NaOH/H
2
O
N
OH
H
2
SO
4
, calor
O
NH
2
OH/H
+
(MOb. 145)


MOb. 146
COOMe
O


COOMe
O
COOMe
OTMS
H
2
O
OTMS
COOMe
Br
O
LDA, TMSCl
MeOOC
Br
2
/P
4
(MOb. 146)


MOb. 147
Cl
N
O H
S
S

Cl
N
O H
S
S
Cl
N
O H
S
OEt
S
ZnCl
2
/THF
Cl
N
O H
Br
KS OEt
S
Cl
O
1) Br
2
, ACOH
2) NH
2
OH, HCl
etanol, H
2
O
(MOb. 147)





W. Rivera M.
226
11.10. PROBLEMAS PROPUESTOS
1.- Justificar las siguientes transformaciones químicas:
a)
O
O
OCOCH
3

b)
O
O
+
O

c)
CH
2
=CHCOOCH
2
CH
3
OH

d)
O
NH
2

e)
Br
O
COOCH
3

f)
CH
2
=CHCHO
O
CHO

g)
COCH
3
O
N

h)
OEt
O
OEt
O
O

i)
Ph
OEt
O
CHO
OEt
O
Ph

j)
O O
O

2.- Proponer un plan de síntesis factibles, para las siguientes moléculas:
a)
EtO
O
O

b)
CHO
O

c)
CHO
O
O

d)
COOH


e)
O
COCH
3

f)
O
CO(CH
2
)
4
CH
3

g)
O
CH
2
COCH
3

h)
O
CH
2
CH=CHCH
3

i)
O
O

j)
O
O Ph
O
OEt

k)

OH
O

l)
O
O
COOEt
COOEt




W. Rivera M.
227
CAPÍTULO 12
SISTEMAS CONJUGADOS Y REACCIONES DE CICLOADICIÓN
Un dieno conjugado es aquel que contiene enlaces dobles y sencillos alternados. Así, el 1,3-butadieno es conjugado, mientras que el
1,4-pentadieno es no conjugado. Una diferencia importante entre los dienos conjugados y los no conjugados es que los primeros son
un tanto más estables de lo podría esperarse. Desde el punto de vista químico dienos conjugados experimentan dos reacciones que
no se observan en los dienos no conjugados, una de ella es la adición 1,4 y la segunda es la cicloadición de Diels-Alder.
La espectroscopía ultravioleta (UV) es un método de determinación de estructuras aplicable solamente a sistemas conjugados.
Cuando una molécula conjugada recibe radiación ultravioleta, ocurre una absorción de energía y un electrón π es promovido del
orbital molecular ocupado de mayor energía (HOMO) al orbital molecular no ocupado de menor energía (LUMO). Para el 1,3-
butadieno se requiere una radiación de λ
máx
= 217 nm. Como regla general, cuanto mayor sea la magnitud de la conjugación tanto
mayor será la energía necesaria.
12.1. SISTEMAS CONJUGADOS
12.1.1. SISTEMAS ALÍLICOS
Cuando se trata el 2-buten-1-ol con bromuro de hidrógeno a 0 ºC se produce una mezcla de 1-bromo-2-buteno y 3-bromo-1-buteno.
Una mezcla semejante se obtiene al tratar 3-buten-2-ol con HBr en las mismas condiciones:

Este hecho experimental se explica mediante la formación de un intermedio carbocatiónico en el que la carga positiva se
deslocaliza entre dos carbonos.

Los intermedios carbocatiónicos de las reacciones precedentes se describen como híbridos de resonancia de dos estructuras
importantes. El más sencillo de tales cationes es el 2-propen-1-ilo o catión alilo.

Catión alilo híbrido
También se conocen los radicales alilos y los aniones alilo, siendo éstos también estables por resonancia:

Radical alilo híbrido

Anión alilo híbrido
La estabilización por resonancia del sistema (alilo) puede también describirse en términos de orbitales moleculares, una
aproximación mecánico-cuántica más sofisticada. El esqueleto molecular consta de tres carbonos, cada uno de ellos con
W. Rivera M.
228
hibridación sp
2
y con un orbital p perpendicular al plano molecular, Figura 10.1. Puede considerarse como un enlace doble al que se
le ha añadido un carbono sp
2
adicional. La molécula sin embargo es simétrica, con las mismas longitudes de enlace C-C.

FIGURA 12.1.- Catión alilo, descripción orbitálica.
Ignorando el esqueleto ζ, podemos combinar matemáticamente los tres orbitales p para dar tres orbitales π. Este procedimiento
es análogo a la mezcla de dos orbitales atómicos para dar los dos orbitales moleculares que describen el enlace π, excepto por la
presencia de un tercer orbital. De los tres orbitales moleculares, uno es enlazante y no tiene ningún nodo (π
1
), uno es no enlazante
(tiene la misma energía que los orbitales p sin interaccionar) y tiene un nodo (π
2
) y uno es antienlazante, con dos nodos (π
3
), Figura
10.2. Una vez se han derivado los orbitales moleculares podemos llenarlos con el número adecuado de electrones, Figura 10.3.



FIGURA 12.2.-Orbitales moleculares del 2-propenilo
(obsérvese que el tamaño de los distintos lóbulos no el
mismo).
FIGURA 12.3.- Llenado de los orbitales moleculares
π del catión, radical y anión 2-propenilo (alilo).
El nodo que pasa por el carbono central en π
2
tiene una consecuencia importante: cualquier exceso (o defecto) de densidad
electrónica se manifestará primordialmente en los dos carbonos terminales, tal como esperaríamos a partir de las estructuras de
resonancia. Por tanto, en promedio, hay aproximadamente la mitad de una carga positiva localizada sobre estos carbonos en el
catión 2-propenilo (alilo) y la mitad de una carga negativa en el anión. La posición central permanece neutra, con su octeto
completo. En el radical neutro cada carbono tiene un electrón y las posiciones terminales muestran un 50% de carácter
radicalario.

W. Rivera M.
229


CONSECUENCIA DE LA DESLOCALIZACIÓN: QUÍMICA DEL SISTEMA 2-PROPENILO (ALILO)
CATIÓN ALÍLICO
Cuando un catión alílico reacciona con un agente nucleofílico, puede reaccionar en cualquiera de los centros positivos y
generalmente se produce una mezcla de productos. Las reacciones que evolucionan vía cationes alílicos parecen dar con
frecuencia como resultado productos “reordenados”. Dichas reacciones reciben el nombre de reordenamiento alílicos. Además de
formar carbocationes relativamente fácil, los haluros y alcoholes alílicos también experimentan la sustitución mediante el
mecanismo SN2 más rápidamente que los sistemas análogos saturados.
CONTROL CINÉTICO Y CONTROL TERMODINÁMICO
Para la discusión del control cinético o termodinámico, analicemos la hidrólisis del 1-cloro-2-buteno como la del 3-cloro-1-buteno,
dado que dan la misma mezcla de alcoholes. La razón es la presencia del mismo catión alilo intermedio.

Resulta curioso que el producto mayoritario de esta hidrólisis sea el 3-buten-2-ol, a pesar de que se forme un alqueno terminal, y
por ende menos favorecido termodinámicamente. Debe existir un efecto cinético, es decir, el isómero menos estable debe
formarse más rápidamente, la pregunta es ¿Por qué?. La diferencia reside en la distribución electrónica en el catión alílico
intermedio. Esta molécula es asimétrica, por lo que deberíamos esperar una distribución desigual de carga entre los carbonos C
1
y
C
3
. Dicho de otra forma el producto mayoritario procede de un carbocatión secundario alílico mucho más estable.
Que el producto de la hidrólisis está controlado
cinéticamente puede demostrarse por equilibración de
los productos. Calentando la mezcla de butenoles se
obtiene la proporción termodinámica, con predominio
del 2-buten-1-ol. En condiciones de baja temperatura y
tiempos cortos de reacción se dice que son de control
cinético y las altas temperaturas y tiempos largos de
reacción se dice que son condiciones de control
termodinámico.
La situación puede ilustrarse en un diagrama de energía
potencial Fig. 12.4
El alcohol cinético se forma primero pero su formación
es reversible lo que permite que al final se forme
lentamente el producto termodinámico.

W. Rivera M.
230
FIGURA 12.4.- Control cinético frente al control termodinámico para el catión alílico
RADICAL ALÍLICO
Los radicales alílicos también están estabilizados por resonancia, de una forma similar a como lo están los cationes alílicos, por lo
que en moléculas asimétricas se verá favorecida la formación de la forma resonante más estable de acuerdo a la estabilidad de los
radicales libres, es decir 3
ario
> 2
ario
>1
ario
.
Una de las reacciones importantes de los radicales alílicos, es justamente la bromación alílica, mediante el uso del reactivo N-
bromosuccinimida. La reacción se lleva normalmente a cabo en tetracloruro de carbono como solvente en el que tanto el
reactivo (NBS) N-bromosuccinimida como la succinimida producto de la reacción son insolubles.
La reacción tiene lugar en parte sobre la superficie de la N-
bromosuccinimida, aunque el reactivo realmente activo parece ser el
bromo formado en disolución diluida a partir de la reacción de trazas de
ácido y humedad con la bromoimida

El bromo participa luego en la bromación radicalaria en cadena del hidrógeno alílico. Bajo estas condiciones de alta dilución no
tiene lugar la adición del bromo al doble enlace.
Otra alternativa de halogenación alílica es emplear halógeno en bajas
concentraciones y temperaturas elevadas.

Ejemplo:

12.2. DIENOS CONJUGADOS
Los dienos conjugados son significativamente más estables de lo que cabría esperar para un compuesto con los dobles enlaces
completamente independientes. Esta relativamente pequeña pero significativa diferencia se atribuye a dos factores.
Primero, las longitudes de los dobles enlaces son normales esencialmente, pero el enlace
sencillo que los separa es más corto que la distancia de 1.54 Å asociada a los enlaces sencillos
carbono-carbono, véase por ejemplo el 1,3-butadieno.

Esta disminución de la longitud de enlace en parte es consecuencia de la disminución del carácter s de los orbitales de los
carbonos que forman este enlace; el enlace sencillo entre los dobles enlaces puede ser descrito como Csp
2
-Csp
2
aproximadamente.
Este enlace más corto, es algo más fuerte que los enlaces carbono-carbono que poseen menos carácter s. Segundo, los orbitales
p
z
sobre C
2
y C
3
pueden también solaparse para dar algo de carácter de doble enlace al enlace sencillo C
2
-C
3
(en el butadieno)
Este factor contribuye también algo a la estabilidad extra
del sistema de dobles enlaces conjugados. Figura 12.5.
La prueba de la estabilidad extra de los dienos conjugados
proviene de mediciones de los calores de hidrogenación.
Así, el 1,4-pentadieno tiene un ΔHº
hidrog
= 60.8 kcal/mol,
mientras que el 1,3-butadieno tiene un ΔHº
hidrog
= 57.1
kcal/mol. El 1,3-butadieno es aproximadamente 3,7 kcal/mol
más estable de lo predicho teóricamente
FIGURA 12.5
W. Rivera M.
231
La estructura electrónica π del 1,3-butadieno puede describirse mediante cuatro orbitales moleculares construidos a partir de los
cuatro orbitales atómicos p. Los orbitales moleculares de energía más baja, π
1
, no tiene ningún nodo y presenta interacciones
enlazantes entre los distintos lóbulos. El orbital π
2
tiene sólo un nodo y por tanto una interacción antienlazante. Este orbital todavía
es enlazante ya que la interacción antienlazante de los lóbulos centrales se compensa con las interacciones enlazantes de los
extremos. Tanto π
1
como π
2
tienen una energía menor que los orbitales p aislados. El orbital π
3
tiene dos nodos y, en conjunto es
antienlazante, mientras que π
4
es completamente antienlazante, con tres nodos, Figura 12.6. Los cuatro electrones π ocupan los dos
orbitales moleculares enlazantes y así se explica la estabilidad neta del sistema respecto a los cuatros orbitales p independientes.

FIGURA 12.6.- Descripción mediante orbitales moleculares π del 1,3-butadieno.
LOS DIENOS CONJUGADOS SON ATACADOS POR ELECTRÓFILOS Y RADICALES LIBRES
Los dienos conjugados son centros de elevada densidad electrónica debido a la presencia de los electrones π. De hecho, a pesar de
ser termodinámicamente más estables que los dienos con dobles enlaces independientes, los dienos conjugados son más reactivos
en presencia de electrófilos y otros reactivos. Así, frente a HX y X
2
dan los productos de adición 1,2- y 1,4-. La generación del
primer producto puede comprenderse fácilmente con la química de alquenos ordinaria, es el resultado de una adición Markovnikov
a uno de los dobles enlaces. ¿Cómo se explica el segundo producto?. Veamos dos ejemplos:
(1) Adición de bromo al 1,3-butadieno

¿Cómo es posible explicar la
formación de los productos de
adición 1,4?. La respuesta es
que en las reacciones
participan carbocationes
alílicos como intermedios.


W. Rivera M.
232
(2) Adición de cloruro de hidrógeno al 1,3-butadieno


CONTROL CINÉTICO CONTRA CONTROL TERMODINÁMICO DE LAS REACCIONES
La adición de electrófilos a dienos conjugados a temperatura ambiente o menores suele formar una mezcla de productos, en la cual
el aducto 1,2 predomina sobre el 1,4. Sin embargo, cuando la misma reacción ocurre a temperaturas mayores, a menudo cambia la
relación de productos y el aducto 1,4 es el que predomina.
Por ejemplo, la adición de HBr a 1,3-butadieno a 0 ºC
produce una mezcla 71:29 de aductos 1,2 y 1,4, pero la
misma reacción a 40 ºC genera una mezcla 15:85.
Además, cuando la mezcla de productos formada a 0
ºC se calienta a 40 ºC en presencia de más HBr, la
relación de aductos cambia lentamente de 71:21 a
15:85. ¿Cómo pueden explicarse estas observaciones?
En condiciones suaves a baja temperatura (0 ºC), el HBr se agrega al 1,3-butadieno bajo control cinético, para formar una mezcla
71:29 de productos con predominación del aducto 1,2. Puesto que estas condiciones suaves no permite que los productos alcancen
el equilibrio, predomina el producto que se forma primero (proveniente del carbocatión alílico secundario, formado en primer
lugar).
Sin embargo, en condiciones más vigorosas a altas temperaturas (40 ºC), la reacción ocurre reversiblemente bajo control
termodinámico para formar una mezcla 15:85 de productos, en la que predomina el aducto 1,4, más estable (alqueno disustituido).
La mayor temperatura proporciona más energía para que las moléculas de producto asciendan la barrera de alta energía que
conduce al carbocatión alílico primario, menos estable, y por tanto resulta una mezcla de productos de equilibrio.
12.3. REACCIÓN DE CICLOADICIÓN DE DIELS-ALDER
Una segunda reacción importante de los dienos conjugados es que experimentan una reacción de adición con alquenos aislados
para formar ciclohexenos como productos, con funcionalidad diversa y estereoquímica controlada. Este proceso, llamado reacción
de cicloadición de Diels-Alder en honor a sus descubridores, también se le conoce como cicloadición [4+2] porque en ella se forma
un anillo de seis eslabones por interacción de cuatro electrones pi (π), que se encuentran en el dieno, con dos electrones pi(π),
situados en el dienófilo, usualmente un alqueno o un alquino. Es una reacción muy útil en química orgánica debido a que forma dos
enlaces carbono-carbono en un solo paso y es uno de los pocos métodos de que se dispone para la formación de moléculas
cíclicas.
La naturaleza concertada de esta reacción puede apreciarse en el estado de transición deslocalizado en el que los seis electrones
π se indican por un circulo punteado o utilizando flechas para indicar el movimiento de tres pares de electrones.
W. Rivera M.
233

Ejemplos:

1,3-Butadieno + Eteno Ciclohexeno (20%)

1,3-Butadieno + 3-Buten-2-ona (96%)
El mecanismo de la cicloadición de Diels-Alder difiere del de las otras reacciones que se han comentado en este capítulo. No es una
reacción polar ni por radicales, sino un proceso pericíclico. Las reacciones pericíclicas no serán estudiadas en este libro por lo
que si el estudiante tiene interés en saber más sobre ellas puede remitirse a la bibliografía citada en este libro. La reacci ón en sí
ocurre en un solo paso, sin intermedios, e implica una redistribución cíclica de los electrones de enlace. Los dos reactivos
simplemente se unen a través de un estado de transición cíclico en el cual los dos nuevos enlaces carbono-carbono se forman al
mismo tiempo.
La reacción de Diels-Alder es análoga a una reacción nucleófilo-electrófilo.
El dieno es rico en electrones (como un nucleófilo), mientras que el
dienófilo es pobre en electrones. Los dienos simples, como el 1,3-
butadieno, son efectivos en la reacción de Diels-Alder. La presencia de
grupos electrón-dadores en el dieno (como los grupos alquilo R o los
grupos alcoxi RO) pueden aumentar aún más la reactividad del dieno al
aumentar su nucleofilia.
Sin embargo, los alquenos o los alquinos simples como el etileno y el
acetileno no son buenos dienófilos y no suelen participan en reacciones de
cicloadición de Diels-Alder, por sus bajos rendimientos. Un buen dienófilo
tiene que tener, generalmente, uno o más grupos electrónatrayentes
conjugados con el doble o el triple enlace, lo que provoca una disminución
de la densidad electrónica del enlace p(π).

Los grupos que atraen electrones (grupos Z en la figura anterior), que están conjugados con el doble enlace del dienófilo, son
generalmente grupos ciano (CN), grupos nitro (NO2) o grupos carbonilo (C=O). A continuación, se muestran más ejemplos de la
reacción de Diels-Alder.
Estereoquímica de la reacción.
La reacción de Diels-Alder es una adición sin tanto con respecto
al dieno como al dienófilo. El dienófilo se agrega a una cara del
dieno y el dieno se agrega a una cara del dienófilo.
En el estado de transición no hay oportunidad para que los
sustituyentes cambien su posición estereoquímica durante el
transcurso de la reacción. Los sustituyentes que están en el
mismo lado en el dieno, o en el dienófilo, se encontrarán en el
mismo lado (cis) en el anillo ciclohexénico.


W. Rivera M.
234
En la reacción de Diels-Alder se retiene la estereoquímica del
dienófilo:

Se obtiene el cis-2-Butendiato de dimetilo, dado que el reactivo
es cis

Se obtiene el trans-2-Butendiato de dimetilo, dado que el
reactivo es trans.
En la reacción de Diels-Alder se mantiene la estereoquímica del
dieno:

cis – cis-2,4-Hexadieno Se obtiene producto cis

trans-,trans-2,4-Hexadieno Se obtiene producto trans
Selectividad endo.
Cuando un dieno reacciona con un dienófilo se pueden
formar dos productos Diels-Alder isoméricos denominados
aducto endo y aducto exo.

Cuando el grupo electrón-atrayente del dienófilo se encuentra próximo al nuevo enlace doble formado el compuesto se denomina
producto endo. Cuando el grupo electrón-atrayente del dienófilo se encuentra lejos del nuevo enlace doble formado el compuesto
se denomina producto exo.
El producto endo es el producto de control cinético: es
menos estable que el exo pero se forma más rápidamente.
Por el contrario, el producto exo es el producto de control
termodinámico: es más estable que el endo pero se forma
más lentamente. Por ejemplo, las reacciones de Diels-
Alder entre el ciclopentadieno y el anhídrido maleíco, o
entre el ciclopentadieno y la acroleína forman mezcla de
los aductos endo y exo en las que predomina el aducto
endo


¿Cómo se explica la formación de estos dos isómeros en la reacción Diels-Alder? Cuando el dieno y el dienófilo se aproximan en
planos paralelos se pueden orientar de dos formas alternativas. En una de ellas, el dienófilo que tiene un enlace pi en el grupo
electrón-atrayente (grupo CN, NO2, CO, etc.), se sitúa de forma que los orbitales p de este grupo se acercan a los átomos centrales
del dieno (C2 y C3).
W. Rivera M.
235
Esta proximidad provoca un solapamiento secundario que no forma
enlaces, pero que estabiliza el estado de transición. A esta
disposición del dieno y del dienófilo en el estado de transición de la
reacción de Diels- Alder se le denomina aproximación endo y el
producto de cicloadición resultante es el producto endo



El solapamiento orbitálico secundario
estabilizante no se puede dar en la
aproximación exo y por tanto el estado de
transición asociado a esta aproximación no
está tan estabilizado como el estado de
transición endo. En condiciones de control
cinético la reacción sigue el camino que
implica una menor energía de activación y por
tanto el producto mayoritario es el endo.
Selectividad 1,2 y 1,4 en la reacción de Diels-Alder.
Cuando un dieno representado por la estructura A
reacciona con un dienófilo se puede generar una
mezcla de cicloaductos denominados producto 1,4 o
producto 1,3. La reacción de Diels-Alder es
selectiva y proporciona casi de forma exclusiva el
producto 1,4:


Por ejemplo, en la reacción entre el 2-metoxi-1,3-butadieno y la
acroleína se obtiene únicamente el producto 1,4:


Por otra parte, la reacción de cicloadición entre un dieno del
tipo B y un dienófilo puede proporcionar el producto 1,2 o el
producto 1,3.
En este caso, la reacción de Diels-Alder también es selectiva y
proporciona casi de forma exclusiva el cicloaducto 1,2:




Cuando los dienófilos son alquinos se obtienen 1,4-ciclohexadienos:
Los alquinos también pueden actuar como dienófilos en cicloadiciones [4+2]. Pueden reaccionar tanto uno solo como los dos
enlaces pi (π) del alquino. La adición simple lleva a derivados del 1,4-ciclohexadienos. Ejemplos:
W. Rivera M.
236


En la tabla 12.1. Se presentan algunos de los dienos y dienófilos en la reacción de Diels-Alder, si uno tiene en cuenta las posibles
combinaciones, los productos pueden resultar bastante interesantes.
TABLA 12.7.- Algunos dienos y dienófilos que participan en reacciones Diels-Alder
DIENOS NOMBRE DIENÓFILOS NOMBRE


1,3-butadieno


Tetracianoeteno


2,3-Dimetil-1,3-Butadieno


cis-1,2-Dicianoeteno



trans-trans-2,4-Hexadieno




cis-2-Butendiato de dimetilo


1,3-Ciclopentadieno


trans-2-Butendiato de dimetilo




1,3-ciclohexadieno



Anhídrido 2-Butendioico



5-metilen-1,3-ciclopentadieno



Butindiato de dimetilo


1,2-Dimetilenciclohexano


Propenal
12.4. PROBLEMAS RESUELTOS:
1. Justificar las siguientes transformaciones químicas:

MOb. 148

OH O


OH O
O
CrO
3
..(C
6
H
5
N)
2
CH
2
CL
2
calor


W. Rivera M.
237
MOb. 149

O
N H

O
N H
O
N H
O
O
Br
Br
Br
Br
Br
2
/CCl
4
MCPBA
Zn/NaOH


MOb. 150

O
O
O

O
O
O
DDQ
O
O
O


MOb. 151
CH
2
OH


CH
2
OH
CHO
CHO
calor
NaBH
4
, CsCl
3


MOb. 152

S


S
Br
Br
calor
Br
2
/CCl
4
Zn/NaOH
S


MOb. 153

NH
N
H
COOMe
MeOOC

NH
N
H
COOMe
MeOOC
NH
Br
Br
NH
Br
2
/CCl
4
Zn/NaOH
COOMe
COOMe

2. ¿Cuales son las estructuras de los dienos y dienofilos para las siguiente moléculas?
MOb. 154
dieno
+
dienofil o
Cl
Cl
Cl
Cl
? ?

dieno
+
dienofil o
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl Cl
Cl Cl


W. Rivera M.
238
MOb. 155
di eno
+
di enofi lo
? ?
C H
3
C H
3
CH
3
CH
3
O

dieno
+
dienofil o
C H
3
C H
3
CH
3
CH
3
O
CH
2
CH
2
C H
3
C H
3
CH
2
CH
3
CH
3
O


MOb. 156
dieno
+
dienofil o
? ?
O
O
O

dieno
+
dienofil o
O
O
O
O
O
O
CH
2


MOb. 157
di eno
+
di enofi lo
? ?
CH
3
OCH
3
O


di eno
+
di enofi lo
CH
3
OCH
3
O
CH
2
CH
2
COOCH
3
CH
3

3. ¿Cuáles son las estructuras de los aductos que se forman en las reacciones que a continuación se indican?
MOb. 158
CH
2
+
O
O
O
?

CH
2
+
O
O
O
O
O


MOb. 159
?
C H
3
CH
2
C H
2
+
O OCH
3
OCH
3
O

C H
3
CH
2
C H
2
+
O OCH
3
OCH
3
O
C H
3
COOMe
COOMe


MOb. 160
?
H
O
C H
2
+

H
O
C H
2
+
O
H


MOb. 161
? +
CH
2
CH
2
O
O

+
CH
2
CH
2
O
O O
O


MOb. 162
CH
2
CH
2
C H
3
C H
3
+
CN NC
CH
2
?

CH
2
CH
2
C H
3
C H
3
+
CN NC
CH
2
C H
3
C H
3
CN
CN


W. Rivera M.
239
MOB. 163
+
?
O
O
O
O

+
O
O
O
O
O
O
O
O


MOb. 164
+ ?
COOEt
COOEt
N
N

+
COOEt
COOEt
N
N
N
N
EtO
O
OEt
O

4.- proponer un plan de síntesis razonable para las siguientes moléculas
MOb. 165

COOEt
COOEt



COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
Br
Br
Zn/NaOH
COOEt
COOEt
OHCCOOEt
CH
3
COOEt
EtONa
Br
2
/HBr
Br
Br
Zn/NaOH
Br
2
/CCl
4
O
Ph
3
P=CHCH
3
EtONa


MOb. 166

CHO
H


CHO
H
CHO
HCHO
CH
3
CHO
EtONa
Cl
Cl
KOH, calor
Li /NH
3


MOb. 167
O
H
COOH
O
O


O
H
COOH
O
O
O
COOH
O
O
COOH
O
O H
O H
O
H
+
/calor
COOEt
O
EtO
EtO
O
H
3
O
+
EtO OEt
O O
CH
3
COOEt
NaH


MOb. 168

O
2
N



O
2
N
O
2
N CH
3
NO
2
HCHO
EtONa
Br
Br
NaOH, calor
Br
2
/CCl
4
O
Ph
3
P

W. Rivera M.
240

MOb. 169

O
O
H
H



O
O
H
H
O
O
H
Br
Br
NaOH, calor
Br
2
/CCl
4
CH
3
CH
2
CHO
Ph
3
P=CHCH
3
OH
OH
CrO
3
/H
+
OH
OH
CH
3
CHClCH
3
/AlCl
3
OH
OH
CH
3
Cl /Al Cl
3


MOb. 170
CN
CN


CN
CN
CN
H CN
H
Li /NH
3
Al Cl
3
/cal or
CONH
2
H CONH
2
H
COOEt
H COOEt
H
1) H
3
O
+
2) NH
3
(li q)
COOEt H
O
COOEt

12.5. PROBLEMAS PROPUESTOS
1.- ¿Cual es la estructura del dieno y dienofilo que proporciona cada uno de los siguientes aductos?
a)
?
+
?
di eno di enofi lo
N
N

b)
?
+
?
di eno di enofi lo
O
O
O

c)
?
+
?
di eno di enofi lo
CH
3
O
O
O

d)
?
+
?
dieno dienofil o
COOEt
N


e)
?
+
?
di eno di enofi lo
CH
2
N
O
CH
2
COOEt





2. Justificar las siguientes transformaciones químicas:
a)
COOMe
COOMe
Br

b)
O
O
O

c)
NH
NH
N H
NH
COOPh

d)
O
O
NH
O
O

W. Rivera M.
241
e)
COOPh
COOPh
CH
2
CH
2




3. ¿Cuales son las estructuras de los aductos que se forman en las siguientes reacciones?
a)


(CH
3
)
2
Si O
OCH
3
+
C C MeOOC COOMe
?

b)


?
(CH
3
)
2
Si O
OCOCH
3
OCOCH
3
+
CH
2
=CHCOOCH
3

c)


?
+
CH
2
=CHCOOCH
3
O

2,3-dimetil-1,3-butadieno +
d)


?
+
O
CH
2
=CHNO
2

e)


?
+
CH
2
=CHCOOCH
3
CH
2
OCH
3

4. Proponer un plan de síntesis factible para las siguientes moléculas
O
O

COCH
3

Ph
Ph
COOMe
COOMe
H
H

O
O
O

O
O
O
O
O
O


COOMe

O
O
O
O

H
Ph
H
Ph



O
O
O

O
O
O

COOEt
COOEt







W. Rivera M.
242
BIBLIOGRAFÍA
1. ALCUDIA F. “Problemas en Síntesis Orgánica”. Edit. Alhambra 1978
2. CAREY F. A. “Química Orgánica”. Tercera Edición. Editorial McGraw.Hill. 1999
3. CASON J. “Química Orgánica Moderna”. Ediciones URMO, S.A. 1975.
4. FOX M. A – WHITESELL J. “Química Orgánica”. Segunda Edición. Edit. Pearson Educación 2000
5. HORN E. – STRAUSS M. “Problemas de Química Orgânica”. Método didáctico con soluciones. Edit. Limusa. 1988.
6. MORRISON Y BOYD. “Química Orgánica”. Quinta Edición. Edit. Addison- Wesley Iberoamericana. 1990.
7. McMURRY J. “Química Orgánica”. Sexta Edición. Edit. Thomson. 2004
8. REUSCH W.H. “Química Orgánica”. Edit. Limusa. 1999
9. SOLOMONS T.W.G. “Química Orgânica” Edit. Limusa. 2000
10. WADE L.G. Jr. “Química Orgânica”. Segunda Edición. Edit. Prentice-Hall. 1993
11. WARREN S. “Diseño de Síntesis Orgánica”. (Introducción programada al método del Sintón”. Edit. Alambra. 1983.
12. WINGROVE A. – CARET R. “Química Orgánica”. Edit. Harla. México. 1984.

Sítios Webb.
1. http://www.utalca/quimica/profesor/astudilo.html
2. http://www.ugr.es/quiored/
3. http://www.chemihe/por.com/mechanisms.html

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