Lectura recomendada F General

Conocimientos básicos sobre los fármacos

Farmacodinamia. Mecanismo de acción

El conocimiento del mecanismo de acción de los fármacos suele ser visto por el médico práctico
como una expresión puramente teórica de la farmacología. Esto es lógico dado que lo que
verdaderamente le interesa a este profesional son los efectos que producen los fármacos. Sin
embargo, el conocimiento de la farmacodinamia es algo que tiene traducción práctica inmediata
porque ayuda a que la indicación de los fármacos sea más precisa y eficaz. Además contribuye a
poder comprender las interacciones farmacodinámicas que pueden producirse con otro
medicamento y a explicar muchas de las reacciones adversas que pueden aparecer a lo largo del
tratamiento. En realidad, bien puede decirse que la Farmacología se convirtió realmente en una
ciencia cuando se pasó de describir lo que hacen los fármacos a explicar como funcionan.

Uno de los principios farmacológicos más claros señala que para que una sustancia produzca un
efecto debe unirse a alguna molécula de las células o los tejidos y modificar alguno de los
procesos que estos realizan. Para ello es imprescindible que existan puntos de unión sobre los que
actuar y que el fármaco tenga acceso a ellos en concentraciones suficientes. La inmensa mayoría
de los fármacos ejercen sus efectos uniéndose primero a moléculas proteicas, situadas en gran
número en las membranas externas de las células, pero que también pueden estar en el
citoplasma e incluso en el núcleo celular, y que actúan como "receptores". Habitualmente la unión
del fármaco con su receptor es reversible porque la mayoría de los enlaces que se establecen
entre los grupos activos del fármaco y los sitios específicos de la molécula receptora son de tipo
débil. En algunos casos, los menos, se pueden formar enlaces de tipo covalente que originan una
unión irreversible. Los fármacos que actúan de esta forma reciben el nombre de fármacos de
acción especifica y las moléculas a las que se unen se les conoce con el nombre de receptores; su
función y la forma y cuantía en que los fármacos se unen a ellas definen gran parte de las
propiedades de cada fármaco.

La función esencial de los receptores consistirá en que cuando el fármaco actúe sobre ellos sean
capaces de poner en marcha fenómenos intracelulares bastante complejos como:

a) Modificaciones iónicas que repercuten en cambios de potencial y en el movimiento de iones con

sus consecuencias bioeléctricas y metabólicas.
b) Modificaciones de la actividad de múltiples enzimas que repercuten en el metabolismo de los
principios inmediatos y la síntesis de ácidos nucleicos.
c) Modificaciones en la estructura de proteínas que pueden dar origen a cambios estructurales de
la célula.
d) Además de los receptores propiamente dichos, hay otras tres clases de proteínas reguladoras
que actúan como receptores farmacológicos que son: canales iónicos, enzimas y moléculas
transportadoras.

Hay otros fármacos, los llamados de acción inespecífica, cuyo mecanismo de acción se basa en sus
características físicas (absorbentes, protectores, etc.) o químicas (antiácidos, oxidantes,
reductores, etc) y no actúan frente a una molécula receptora.

Receptores

Un grupo muy importante de receptores de fármacos son las proteínas que normalmente actúan
como receptores de sustancias fisiológicas endógenas (hormonas o neurotransmisores, por
ejemplo). Los fármacos que se fijan a estas proteínas, o receptores fisiológicos, y que reproducen
los efectos de las sustancias endógenas se llaman agonistas. Los que al unirse a estos receptores
bloquean el efecto de la sustancia endógena o de los fármacos agonistas reciben el nombre de
antagonistas. Los que son parcialmente eficaces como agonistas reciben el nombre de agonistas
parciales.

Los receptores son los auténticos sensores del sistema de comunicaciones químicas que coordinan
la función de todas las células del organismo. Los receptores integran información extracelular y
amplifican las señales bioquímicas coordinando las señales que reciben de múltiples ligandos.

Los dos requisitos básicos de un receptor farmacológico son: la afinidad del fármaco con el que se
fija, aunque éste se encuentre en una concentración muy pequeña, y la especificidad gracias a la
cual puede distinguir una molécula de otra aunque sean muy parecidas.
La función de los receptores consiste en la unión de un ligando especifico y la consecuente
propagación de la señal que recibe hacia la célula efectora. Cuando se identificó esta doble función
se pensó que en cada receptor podía haber dos dominios funcionales, uno de unión al ligando,
extracelular, y otro efector transmisor de la señal, intracelular.

Tomando como base su estructura y sus sistemas de transducción de señales se han clasificado
los receptores en cuatro grupos:
a) Receptores acoplados a un canal iónico. Son receptores de membrana acoplados directamente
a un canal iónico. Todos están formados por varias subunidades que atraviesan la membrana ro
deando a un poro central de manera que el receptor forma parte de la estructura del canal. La
respuesta de estos receptores a los fármacos que actúan sobre ellos es muy rápida porque el
acoplamiento entre el receptor y el canal es muy directo. Los fármacos que actúan sobre estos
receptores originan un cambio en la conformación de las subunidades que provoca a su vez un
cambio en la permeabilidad de iones a través del canal. Ello da lugar a una corriente interna que
despolariza la célula cambiando la probabilidad de generar un potencial de acción.

b) Receptores relacionados con proteínas G. Son receptores conformados por siete dominios
transmembrana asociados a diversa proteínas llamadas en conjunto proteínas G. A su vez estas
proteínas actúan como mediadores y amplificadores e interaccionan con distintos sistemas
efectores como: AMP-cíclico/adenilato-ciclasa, inositol-fosfato/fosfolipasa A2, fosfolipasa C,
canales específicos para el transporte de iones y algunas proteínas de transporte. El AMP-cíclico, el
diacilglicerol y el inositoltrifosfato que generan los sistemas efectores actúan como segundos
mensajeros interaccionando con diferentes sistemas celulares y traduciendo el efecto del fármaco
a nivel molecular. La regulación de los canales iónicos no implica la necesidad de que haya un
segundo mensajero porque la proteína G interacciona directamente con el canal.

c) Receptores ligados a kinasas. Son receptores de membrana que integran una protein-kinasa en
su estructura. Los dominios para la fijación del ligando y efector son muy grandes y con una sola
hélice transmembrana. La señal producida por la activación del ligando se traslada al interior de la
célula y produce la activación de proteínas intracelulares que actúan como segundos mensajeros y
que a su vez interaccionan sobre otras proteínas dando lugar a un efecto en cascada.

d) Receptores que regulan la transcripción génica. Se encuentran en el citosol y tienen una

estructura monomérica con una zona de unión al ADN. La unión del ligando induce cambios en el
receptor que se fija a secuencias específicas de ADN incrementando la producción de ARN-
mensajeros especificos.

Canales iónicos

Además de los canales modulados por receptor y los regulados por proteínas G hay otros sobre los
que el fármaco se une directamente modificando su comportamiento. Algunos fármacos producen
un bloqueo físico del canal, como el amiloride, y otros se unen a ligandos accesorios en las
proteínas del canal como las dihidropiridinas.

Enzimas

Muchos fármacos tienen como receptores a diversos tipos de enzimas. La acumulación del sustrato
que se produce al inhibir una enzima, como es el caso de la neostigmina, o la reducción de los
metabolitos a los que normalmente da lugar, como las estatinas o los inhibidores del enzima de
conversión de la angiotensina, son los que dan lugar a sus efectos farmacológicos. El fármaco
puede actuar como sustrato que inhibe competitivamente a la enzima de forma reversible como la
neostigmina sobre la acetilcolinesterasa, o irreversible como la aspirina sobre la ciclooxigenasa. El
fármaco puede comportarse también como un falso sustrato, de forma que la enzima actúa sobre
él, dando lugar a un producto diferente al de la ruta metabólica normal, como es el caso de la
metildopa.

Proteínas transportadoras

El transporte de pequeñas moléculas orgánicas a través de las membranas precisa la ayuda de

proteínas que reciben el nombre de transportadoras. Este tipo de proteínas tiene un lugar de
reconocimiento específico para una determinada especie de moléculas permeables. Estos lugares
de reconocimiento específico pueden ser sitio de acción de los fármacos bloqueantes del sistema
transportador o de recaptación de algunos neurotransmisores, como la serotonina por ejemplo.

Los receptores tienen un ciclo biológico determinado de manera que no siempre se encuentran en
la misma situación cuantitativa o cualitativamente.
Los receptores pueden sufrir un proceso de desensibilización que produce una falta de respuesta al
estímulo que supone la actuación del fármaco. La desensibilización tiene como razón biológica el
hecho de proteger a la célula frente a una estimulación repetida o prolongada. En farmacología, la
desensibilización proviene de la acción del fármaco agonista y es la principal causa de los
fenómenos de tolerancia o taquifilaxia que se producen ante la administración repetida de un
fármaco.

Por el contrario, también pueden producirse fenómenos de hipersensibilidad de los receptores por
los que se produce un incremento de la respuesta de la célula ante la acción de un ligando. Este
fenómeno se ocasiona, por ejemplo cuando se bloquea un receptor con fármacos de tipo
antagonista. Por lo general, cuando se produce una desensibilización se pone en marcha un
proceso de compensación, en virtud del cual, aumenta la síntesis de receptores, disminuye su
degradación o se incrementa la afinidad.

Lo más interesante de estas situaciones es que pueden producirse en el transcurso de algunas

enfermedades y cambiar sustancialmente la respuesta a los fármacos. Una situación muy típica,
por ejemplo, es la que se genera en los enfermos con insuficiencia cardíaca congestiva, en los que
debido a la hiperestimulación simpática mantenida, con la que se trata de compensar la situación,
se produce una disminución de los receptores b-adrenérgicos cardíacos lo que constituye un claro
proceso de desensibilización. En la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades
neurodegenerativas se origina una pérdida de receptores colinérgicos y noradrenérgicos.

Algunas enfermedades tienen como causa primaria la alteración de los receptores como ocurre en
la miastenia gravis en la que existe un déficit inmunitario de receptores colinérgicos nicotínicos y
en la que se han detectado anticuerpos anti-receptores.
También existen procesos patológicos que pueden alterar los sistemas post-receptor que median
las repuestas funcionales, bien en los transductores de señal o en los efectores bioquímicos
finales.

Por todo ello, la respuesta que se obtiene de un fármaco puede no ser la que estamos esperando
conseguir, y es fácil pensar, como causa, el que se produzcan reacciones adversas, existan
alteraciones farmacocinéticas o haya interacciones. Pero también cuando esto sucede merece la
pena considerar cuál es el mecanismo de acción del fármaco, sobre qué receptores actúa y cómo
lo hace ya que pueden existir posibilidades de que la modificación de la respuesta se esté
produciendo a este nivel de la interacción fármaco-receptor.

Farmacocinética

El primer requisito para que un fármaco ejerza su efecto es que acceda al lugar de acción a una
concentración adecuada. La velocidad y magnitud con la que transcurren los procesos de
absorción, distribución, metabolización y eliminación de un fármaco, condicionan la llegada al
lugar de acción y el tiempo que este permanece en el mismo.

La llegada de un fármaco al lugar de acción y su destino en el organismo hasta su eliminación,

transcurre estando el fármaco en solución. Desde el ingreso del fármaco en el organismo hasta su
eliminación, el fármaco debe atravesar una serie de barreras más o menos difíciles de franquear
dependiendo de las características físico-químicas del fármaco, de la vía por la que se administre y
del procedimiento de su eliminación. Estas barreras son membranas celulares formadas por una
doble capa lipídica a las que están fijadas moléculas proteicas con diversas propiedades. Los
procesos de transporte de los fármacos a través de estas barreras pueden ser muy diversos por lo
que citamos los más significativos.

a) Difusión pasiva. Es el sistema más frecuente. La difusión se realiza a favor de un gradiente de

concentración. La velocidad de difusión, además de la concentración a ambos lados de la
membrana, depende de las características del fármaco (hidrofilia o lipofilia) y de las de la
membrana (superficie, espesor, composición lipídica). Sólo la fracción no ionizada del fármaco es
soluble en lípidos, la fracción ionizada, soluble en agua difícilmente atraviesa una barrera lipídica.

b) Transporte especializado. Algunos fármacos atraviesan las membranas biológicas formando un

complejo transitorio con proteínas transportadoras. Si el transporte se realiza a favor de un
gradiente de concentración, el proceso se llama difusión facilitada; si se lleva a cabo en contra del
gradiente se llama transporte activo. El proceso necesita aporte de energía y es saturable. Los
fenómenos de competición entre los fármacos por un mismo transportador pueden prolongar la
duración de acción de un fármaco. Este es el caso del probenecid que compite con la penicilina por
transportadores en el túbulo renal y retrasa así su eliminación.

c) Difusión acuosa (filtración). Consiste en el paso de los fármacos en solución a través de los
poros de la membrana, a favor de gradiente. Algunas estructuras como el endotelio de los
capilares tienen abundantes poros que permiten el paso de sustancias de peso molecular
relativamente alto. Determinados órganos como hígado y riñón tienen muchos capilares con
numerosos poros que facilitan este proceso. Este proceso es distinto a la difusión pasiva
propiamente dicha porque en este caso, el fármaco no difunde a través de membranas sino que
pasa por los poros que existen en el endotelio u otras superficies.

d) Pinocitosis y exocitosis. La pinocitosis consiste en que algunos fármacos de elevado peso

molecular atraviesan las membranas englobándose en ellas y formando pequeñas vesículas en el
interior de las células, desde las que se liberan al citoplasma. La exocitosis es un proceso,
contrario a la pinocitosis, que utilizan sustancias endógenas para acceder al exterior de las células.

La Farmacocinética estudia el curso temporal de los fármacos a través del organismo. Sus
dimensiones fundamentales se expresan siempre en términos de tiempo y concentraciones. Los
efectos que producen la mayor parte de los fármacos dependen de la concentración que alcanzan
en el sitio de actuación, que está en equilibrio con la concentración plasmática. Por ello, hay una
relación muy directa entre el curso temporal de las concentraciones plasmáticas y los efectos.

La farmacocinética clínica tiene como objetivo alcanzar y mantener la concentración plasmática del
fármaco necesaria para conseguir el efecto terapéutico, sin llegar a producir efectos tóxicos. Para
ello estudia el curso temporal de las concentraciones plasmáticas de los fármacos y su relación con
los efectos, así como la influencia que tiene sobre ellos la presencia de distintos tipos de factores:
fisiológicos, patológicos o iatrógenos.

La aplicación práctica de la farmacocinética clínica permite diseñar las pautas posológicas más
adecuadas para alcanzar con la rapidez necesaria y mantener durante el tiempo preciso
concentraciones terapéuticas seguras y eficaces. También permite identificar factores y
poblaciones de riesgo que requieran pautas de administración especiales. Por último, el
conocimiento de las propiedades farmacocinéticas de un fármaco permite individualizar el
tratamiento en un paciente concreto en función de sus características genéticas, fisiológicas, de
enfermedad y tratamientos concomitantes.

El curso temporal de las concentraciones plasmáticas de un fármaco depende de los procesos de

absorción, distribución, metabolización y eliminación, que se producen de forma simultánea.

La forma gráfica de expresar este curso temporal es la curva de concentraciones plasmáticas del
fármaco en función del tiempo que es clave para: conocer la cinética de un fármaco y poder
relacionarla con la forma en que se producen sus efectos, saber cuanto va a durar la presencia del
fármaco en el organismo, tener elementos de juicio para establecer las pautas posológicas y por
último para poder explicar muchas reacciones adversas y cuadros de toxicidad.

Los parámetros más importantes que se pueden valorar en esta curva son los siguientes:

Concentración plasmática máxima (Cmáx) Es la concentración más elevada en el plasma después

de la administración del fármaco. Dado que las concentraciones tisulares de los fármacos suelen
estar en estrecha relación con las concentraciones plasmáticas, se supone que la Cmáx coincide
con el tiempo en que se produce el máximo efecto del fármaco. La magnitud de la Cmáx se
relaciona con la dosis administrada, además de con la vía de administración y las características
de la distribución. La Cmáx también es importante para valorar la eficacia de antimicrobianos cuyo
efecto bactericida es dosis dependiente y con los que conviene alcanzar concentraciones
plasmáticas suficientemente elevadas (azitromicina, fluorquinolonas, aminoglicósidos,
quinupristina/dalfopristina). La Cmáx también nos suministra información sobre la posibilidad de
que el fármaco esté alcanzando concentraciones tóxicas ya que es el momento en que más cerca
puede estar de ello. Las Cmáx que se sitúen por encima de la concentración mínima tóxica pueden
producir manifestaciones clínicas en este sentido y en todo caso deben evitarse.

Tiempo que se tarda en alcanzar la concentración máxima (Tmáx). Este tiempo depende en gran
medida de la vía empleada para la administración. Como es lógico la Tmáx mas corta es la que
aparece cuando se utiliza la vía intravenosa y nos suministra información sobre el tiempo que se
va a tardar en obtener el efecto máximo. La Tmáx debe valorarse cuidadosamente en relación con
la necesidad de obtener efectos importantes de la medicación más o menos rápidamente.

Tiempo de latencia (TL). Es el tiempo que se tarda en alcanzar la concentración mínima eficaz
desde la administración del fármaco y por lo tanto se relaciona con el tiempo que tardan en
aparecer los primeros efectos del fármaco. En los tratamientos de carácter crónico no suele tener
demasiada importancia, sin embargo, puede ser trascendental cuando se trate de solucionar un
situación de urgencia o cuando las molestias que tenga el paciente deban ser eliminadas lo antes
posible como sucede muchas veces con la utilización de analgésicos.

Tiempo de eficacia (TE). Es el tiempo durante el que las concentraciones plasmáticas se sitúan por
encima de la concentración mínima eficaz. Se relaciona con la duración del tiempo de actuación
del fármaco, que puede no coincidir con la duración del efecto. Tiene gran importancia en la
utilización de algunos antimicrobianos (b-lactámicos, macrólidos, glicopéptidos, linezolid) cuya
eficacia se relaciona con el tiempo que su concentración plasmática permanece por encima de la
CMI90 del patógeno a tratar y que en este caso se identifica con la concentración mínima eficaz.

Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en función del tiempo (ABC). Es la expresión de
la cantidad de fármaco presente en el organismo. En relación con la dosis administrada se
identifica con la biodisponibilidad.

Intensidad del efecto (IE). Está en relación con la diferencia que existe entre la Cmáx y la
concentración mínima eficaz. También tiene interés clínico porque muchas veces no interesa que
el efecto del fármaco sea muy intenso. Un ejemplo muy típico, en este sentido, es lo que ha
sucedido con los a-bloqueantes que se emplean en el tratamiento de la hipertensión arterial. Los
primeros que se utilizaron tenían una intensidad de efecto muy elevada porque alcanzaban
rápidamente Cmáx muy altas y ello producía efectos de ortostatismo peligrosos para muchos
pacientes, sobre todo para los ancianos. Posteriormente se han utilizado fármacos de liberación
controlada u otros que no tienen una Cmáx tan elevada y con ello se ha paliado notablemente la
aparición de esta reacción adversa.

Vida media o semivida de eliminación (t/r). Viene condicionada por el grado de la pendiente de
descenso de la curva que va marcando la desaparición del fármaco del organismo y que se define
como el tiempo que tarda la concentración plasmática del fármaco en reducirse a la mitad. Debido
a la presencia del fármaco en diversos compartimentos orgánicos puede haber en la curva de
concentraciones plasmáticas varios tramos de pendientes diferentes por lo que siempre se utiliza
como parámetro la pendiente de la última parte de la curva y por eso se habla de vida media
terminal.

A continuación pasaremos revista a los aspectos más prácticos de cada uno de los procesos de
cinética del fármaco.

Absorción

Bajo el concepto de absorción se conoce al proceso que sufren los fármacos desde su
administración hasta su acceso al torrente sanguíneo por lo que esto no es aplicable a los
medicamentos de uso tópico o a los que se administran directamente en su sitio de acción.

La biodisponibilidad de un fármaco (f) es la cantidad de la forma inalterada del mismo que alcanza
la circulación sistémica, en relación con la cantidad del fármaco que se ha administrado. La
biodisponibilidad será del 100 por ciento cuando se utilice la vía intravenosa. De hecho, la forma
de calcular la biodisponibilidad por cualquier otra vía es dividiendo el ABC que se produce cuando
se administra el fármaco por vía extravascular por el ABC que se obtiene cuando se administra por
vía intravenosa. Lo importante de la biodisponibilidad es que nos dice la cantidad del fármaco que
realmente está disponible para llegar a los tejidos e interactuar sobre sus receptores produciendo
su efecto. La biodisponibilidad en algunas circunstancias no depende sólo de los procesos de
absorción sino también de los procesos de liberación del fármaco, de su forma farmacéutica y de
la eliminación presistémica que se puede producir, por ejemplo, por un fenómeno de primer paso.

Otro parámetro importante es la velocidad de absorción, que se define como el número de

moléculas de un fármaco que se absorbe en la unidad de tiempo y que normalmente se representa
con las siglas ka o constante de absorción. Expresa la probabilidad que tiene una molécula de
absorberse en la unidad de tiempo.

Los factores que condicionan fundamentalmente la absorción dependen del fármaco y de la vía de
administración.

Por parte del fármaco son importantes el peso molecular, la liposolubilidad y el grado de
ionización.

Por parte de la vía de administración, los factores que condicionan la absorción son: flujo
sanguíneo, características de la membrana con la que se pone en contacto el fármaco y el pH del
medio. En la administración por vía intravenosa no se produce absorción.
Características de las distintas vías de administración

Vía intravenosa. Los fármacos pasan directamente a la circulación sanguínea y el efecto es

inmediato. En esta vía los procesos de absorción no tienen ninguna participación.

Vía oral. El fármaco entra en contacto con las mucosas gástrica e intestinal. La absorción a través
de la mucosa gástrica se produce por difusión simple y está limitada por el pH ácido que produce
una ionización de los fármacos de carácter básico y ácido débil. Los fármacos liposolubles se
absorben bien en el estómago. La absorción gástrica está disminuida en pacientes que hayan
sufrido una gastrectomía. Las características de la mucosa intestinal como son tener una superficie
extensa, una buena irrigación sanguínea, y un peristaltismo y pH mas cercano a la neutralidad que
el del estómago, hacen que los fármacos se absorban por difusión pasiva muy bien en este medio.
Es por ello una de las principales vías de absorción. El tiempo de contacto con la mucosa es
importante y está relacionado con: el tiempo de paso por el estómago, la velocidad de
vaciamiento gástrico y con el tiempo de tránsito intestinal. La absorción puede verse alterada por
la exagerada rapidez del vaciamiento gástrico si el fármaco se absorbe en el estómago. Si el
fármaco se absorbe en el intestino, la absorción puede alterarse también por la estimulación
excesiva del peristaltismo que reduce el tiempo de absorción. La biodisponibilidad de los fármacos
que se administran por esta vía puede estar disminuida por un efecto de primer paso, ya que
pasan directamente a la vena porta y atraviesan el hígado donde pueden sufrir una primera
metabolización, que puede ser cuantitativamente importante y que reduce la cantidad de fármaco
que llega a nivel sistémico. La presencia de diversos enzimas en la luz intestinal no permite la
administración por esta vía de fármacos hidrolizables ya que son ampliamente degradados a este
nivel (por ejemplo la insulina).

Vía intramuscular. La rica vascularización del músculo proporciona un buen flujo sanguíneo (0,02-
0,07 ml/min/gr) lo que permite una absorción suficientemente rápida. El fármaco debe difundir en
el líquido intersticial del tejido donde se haya administrado, para atravesar posteriormente la
pared capilar y acceder a la sangre por simple difusión y/o filtración. Todos estos procesos no
presentan grandes dificultades por lo que el comienzo del efecto es bastante rápido. Cuando el
fármaco se encuentra en solución acuosa, la absorción es más rápida que cuando está en una
solución oleosa o en suspensión ya que en estos últimos casos es necesaria su disolución previa en
el liquido intersticial. La absorción puede estar retrasada por reducción del flujo sanguíneo en el
área donde se ha producido la administración, lo que puede estar originado por la presencia de
patología vascular periférica que afecte al área de la administración, o por la presencia de una
hipotensión del paciente como sucede en los estados de shock. Por esta misma razón, la
administración concomitante de un fármaco vasoconstrictor puede enlentecer la absorción y
prolongar el efecto.

Vía subcutánea. El flujo sanguíneo en el tejido celular subcutáneo suele ser menor al del músculo
por lo que la absorción es más lenta. La velocidad de absorción puede estar reducida por
vasoconstricción en el territorio de la administración por ejemplo, por circunstancias como el frío o
aplicación conjunta de vasoconstrictores. También puede estar acelerada por cualquier causa que
provoque una vasodilatación local.

Vía transdérmica. La queratina epidérmica se comporta como si fuera cualquier membrana celular
por lo que solamente la atraviesan sustancias con alto grado de lipofilia. Los fármacos
administrados en formulaciones galénicas de parches ceden de forma continua una cantidad de
fármaco programada para un determinado periodo de tiempo. Por el momento no hay muchos
fármacos que se puedan administrar por esta vía (nitroglicerina, escopolamina, nicotina, etc.) pero
el progreso constante de la tecnología galénica y el perfeccionamiento de las sustancias
promotoras de la absorción hacen prever un incremento notable de los fármacos que se puedan
administrar de este modo durante los próximos años.

Vía inhalatoria. La gran superficie de la membrana alveolar, la intensa vascularización del territorio
y la proximidad del epitelio alveolar con la sangre capilar, son circunstancias que favorecen la
absorción de los fármacos que se administran a través de esta vía. La absorción se produce por
simple difusión y es muy rápida. También se puede utilizar esta vía para depositar en la mucosa
bronquial y en los alvéolos partículas de fármacos que actúen localmente. Este sistema de
aplicación es de especial relevancia en la administración de líquidos volátiles y gases anestésicos.

Vía sublingual. La absorción se efectúa a través de la mucosa sublingual que es una zona muy
vascularizada de epitelio pluricelular y con un pH en torno a la neutralidad. Estas circunstancias
permiten una absorción bastante rápida de algunas sustancias que pueden ser empleadas en el
tratamiento de situaciones que requieren un efecto rápido (nitroglicerina-insuficiencia coronaria).
Distribución

El conocer cómo se distribuye un fármaco es enormemente importante porque en definitiva los

efectos de la inmensa mayoría de los fármacos son consecuencia de su interacción con receptores
específicos que se encuentran fuera del torrente sanguíneo.

La concentración del fármaco en el lugar de acción sobre el receptor depende directamente de su

concentración en el sistema fisiológico de distribución, que es la sangre, y en como pasa desde
esta localización al resto del organismo.

Los fármacos se encuentran en el plasma en tres maneras distintas: una unida a las proteínas
plasmáticas, fundamentalmente a la albúmina, a la que llamamos fracción fija o fijada; otra
incorporada a las células, especialmente a los hematíes, y otra sin fijar disuelta en el plasma, a la
que denominamos fracción libre. En condiciones normales, las concentraciones fija y libre de un
fármaco determinado son relativamente constantes. Solamente la fracción libre puede abandonar
el torrente circulatorio y acceder a sus puntos de actuación y a sus receptores, y también es la
única que puede eliminarse. Si embargo, ello no quiere decir que la fracción fija no sirva para
nada o que un fármaco que se fije menos a las proteínas sea más potente.

La unión fármaco-proteína es lábil y existe un equilibrio dinámico entre las fracciones libre y
fijada. Esto quiere decir que si parte del fármaco libre sale del torrente circulatorio,
automáticamente se libera parte del fármaco fijado de manera que se restablece rápidamente el
equilibrio preexistente. Es decir, la cantidad de fármaco fijada es función de la concentración de la
fracción libre. La fijación de un fármaco a las proteínas plasmáticas suele cuantificarse en términos
de porcentaje de la concentración plasmática total.

Para el clínico, la fijación de los fármacos a las proteínas plasmáticas tiene interés por dos
aspectos: uno, porque está en la base de la producción de muchas interacciones medicamentosas,
y otro, porque en algunas enfermedades pueden producirse cambios, tanto cuantitativos como
cualitativos en las proteínas plasmáticas, que modifiquen la fijación y que afecten directamente a
la toxicidad o ineficacia de los fármacos.

Todo esto tiene interés práctico porque las pautas de dosificación habituales se establecen a partir
de los datos obtenidos en voluntarios sanos o en enfermos que no tienen alteraciones en la
concentración plasmática de proteínas, y sin que en ambos casos se estén utilizando fármacos
concomitantes. Todas estas condiciones "ideales" pueden cambiar substancialmente en la realidad
práctica y dar lugar a profundas modificaciones que ocasionen repercusiones terapéuticas
importantes.

La fijación de los fármacos a las proteínas limita su acceso al receptor porque el elevado peso
molecular de éstas impide su difusión a través de la pared de los capilares. Esta fijación por tanto
influye en la intensidad en que el fármaco ejerce su acción que será mayor para los fármacos que
disponen de una fracción libre elevada. Si la fracción fijada es baja, la intensidad de acción del
fármaco suele ser constante, pero si la fracción fijada es alta (>80 por ciento), entonces cualquier
variación en la fijación repercute ampliamente sobre la fracción libre plasmática, que está en
equilibrio con la concentración tisular (que es la que actúa sobre el receptor) y puede aumentar
considerablemente la intensidad del efecto farmacológico.

Por ejemplo en situaciones como el embarazo, en la ancianidad, en la niñez, en el síndrome

nefrótico y en algunas enfermedades hepáticas, existe generalmente una disminución de la
concentración de albúmina plasmática, circunstancia que en general incidirá en una mayor
intensidad de acción de los fármacos que tienen una fijación superior al 80 por ciento.

La fijación a proteínas también tiene sus repercusiones sobre la eliminación de los fármacos y por
lo tanto sobre la duración de su acción. En el caso de los fármacos que se eliminan exclusivamente
por filtración glomerular, los cambios en la fijación a proteínas plasmáticas tienen una repercusión
inmediata en su eliminación ya que solamente la fracción libre de un fármaco está disponible para
su eliminación a través de este mecanismo. Por ello, en las circunstancias que hemos señalado
anteriormente, hay que esperar que la vida media de eliminación de este tipo de fármacos pueda
estar sensiblemente acortada. Las repercusiones de esta situación sobre los fármacos que se
eliminan por procesos de secreción activa tubular son mucho menores.

La metabolización hepática de algunos fármacos también tiene relación con su fijación a las
proteínas puesto que esta fijación puede retrasar su acceso a los lugares donde se produce su
biotransformación. En el caso de la warfarina se ha demostrado que su metabolización es
directamente proporcional a su fracción libre en el plasma, lo que sugiere que su fijación proteica
limita la llegada de esta sustancia a sus lugares de biotransformación en el hígado, que es el
proceso fundamental en la eliminación de warfarina del organismo.

La fracción libre de un fármaco sale del torrente circulatorio y se distribuye por el organismo
atravesando la pared de los capilares por un proceso de difusión pasiva y a favor del gradiente de
concentración. La facilidad de atravesar la pared capilar depende de la naturaleza química del
fármaco, de su peso molecular y de su lipo o hidrofilia.

Las características de los tejidos que influyen en la distribución de los fármacos son el flujo
sanguíneo, la morfología de la pared capilar y la afinidad de los fármacos por las proteínas
tisulares. El fármaco se distribuye con mayor rapidez a los órganos mejor irrigados como corazón,
riñón, hígado y cerebro, llegando con más dificultad a los peor irrigados como la piel o el tejido
adiposo. Los fármacos alcanzan los tejidos por difusión pasiva y atraviesan la pared capilar por lo
que la morfología de los capilares juega un papel importante en este proceso.

En los tejidos, los fármacos se encuentran disueltos en el líquido intersticial y en el líquido

intracelular si penetran en las células y se fijan a proteínas tisulares. La cantidad de fármaco que
llega a un determinado órgano depende fundamentalmente de tres factores: flujo sanguíneo,
afinidad de los fármacos por algunos tejidos (las sustancias lipofílicas se acumulan en el tejido
graso) y alteraciones que puedan aparecer en circunstancias patológicas.

El acceso de los fármacos al interior de las células se realiza por difusión pasiva y depende de la
liposolubilidad del fármaco y de su grado de ionización y por lo tanto del pH local que puede estar
alterado en circunstancias patológicas.

La distribución a algunos órganos adquiere características muy especiales como es el caso del
sistema nervioso central (SNC).

La estructura particular de los capilares cerebrales y de los plexos coroideos hace que el acceso de
los fármacos al SNC dependa exclusivamente de su liposolubilidad y de la concentración de
moléculas no ionizadas. Cambios del pH en el plasma y en el espacio extravascular alteran la
velocidad de difusión sin que pueda demostrarse para muchas clases de fármacos lipofílicos una
relación directa entre la fracción plasmática libre y la concentración que alcanzan en el SNC. La
presencia de inflamación en la barrera hemato-encefálica facilita la difusión de los fármacos hacia
el SNC. En este sentido, fármacos como algunos antibióticos que en circunstancias normales no
atraviesan la barrera hemato-encefálica, sí lo hacen en circunstancias patológicas alcanzando
concentraciones eficaces en el líquido cefalorraquídeo en relación al tratamiento de infecciones
producidas por patógenos sensibles.

En el mismo sentido, existen otras barreras que dificultan el paso de fármacos, como ocurre en la
próstata o en los diferentes humores del ojo, zonas a las que el acceso de los fármacos es muy
limitado

La barrera placentaria es otro elemento a tener en cuenta en la distribución de los fármacos. Los
fármacos atraviesan esta barrera en su forma libre no fijada a proteínas. La fijación proteica no
limita la transferencia placentaria si el fármaco es muy liposoluble. En este caso, el factor limitante
de su difusión al feto es únicamente el flujo sanguíneo placentario.

Es importante conocer la difusión de los fármacos a través de la placenta porque su actuación

sobre el feto puede tener diversas consecuencias como alteraciones de la organogénesis,
alteración de las funciones del feto al inducir efectos similares a los producidos en los adultos,
provocación de alteraciones patológicas que aparecerán tardíamente, inducción de modificaciones
persistentes como drogodependencia, y provocación de acciones terapéuticas en el feto.

Además de las barreras citadas, pueden establecerse otro tipo de barreras locales en procesos
infecciosos localizados o reacciones fibróticas que impidan la distribución de los fármacos
precisamente al lugar donde es más necesaria su acción. El ejemplo típico es el de un absceso
bacteriano localizado, hacia el que la difusión de un antimicrobiano puede estar seriamente
comprometida por la reacción perilocal de defensa, que por un lado, impide la difusión de la
infección y, por otro, dificulta la terapéutica.

La fijación a proteínas de los fármacos es también una causa de interacciones medicamentosas.

Los sitios de fijación a proteínas son limitados y puede haber competencia por la fijación cuando
se administran dos o más fármacos. Como la afinidad por las proteínas es distinta de unas
sustancias a otras, los fármacos que tienen más afinidad desplazan de la fijación a los que tienen
menos y la consecuencia inmediata es el aumento de la fracción libre. Este incremento puede
acompañarse de una mayor disponibilidad del fármaco para actuar sobre sus receptores y por lo
tanto de un incremento de su efecto farmacológico, beneficioso o tóxico. También se incrementa la
eliminación, de forma que si los órganos encargados de eliminar el fármaco funcionan
correctamente, no se produce ese incremento. Por ello, esta interacción no tiene consecuencias
clínicas en la mayor parte de los casos, pero si conviene vigilar su trascendencia cuando los
fármacos desplazados tengan un margen terapéutico estrecho o cuando existan problemas renales
o hepáticos ya que pueden aparecer signos de toxicidad. Un ejemplo típico es el caso de los
antidiabéticos orales que, al ser desplazados de sus sitios de fijación pueden producir cuadros de
hipoglucemia, o el de los anticoagulantes orales que pueden dar lugar a hemorragias de gran
trascendencia.

Además del porcentaje de fijación a proteínas, el otro parámetro significativo dentro de este
apartado es el volumen de distribución (Vd). El Vd nos da una idea de como se reparte el fármaco
por el organismo. Se define como el volumen corporal en el que tendría que estar disuelto el
fármaco para que alcanzara la misma concentración que en el plasma. Para calcularlo se divide la
cantidad de fármaco administrada entre la concentración plasmática. Desde un punto de vista
práctico, cuando el volumen de distribución se encuentra alrededor de unos 3 litros quiere decir
que el fármaco se encuentra en el compartimento plasmático; si el Vd es de unos 12 L quiere decir
que difunde al liquido intersticial y si pasa al interior de las células el Vd es de 40 L o más.

Metabolismo

También se le conoce con el nombre de biotransformación y es un proceso dinámico e irreversible

a través del cual diversos sistemas enzimáticos modifican las moléculas de los fármacos dando
lugar a otros productos de transformación llamados metabolitos. Cada fármaco puede ser
transformado por más de una enzima y aunque algunos metabolitos conservan parte de la acción
de la sustancia original, prácticamente siempre tienen menor actividad. Una excepción son los
profármacos, que necesitan una metabolización previa para transformarse en el principio activo.

La mayor parte de los sistemas metabólicos que intervienen en la biotransformación de los

fármacos se encuentran en el hígado pero también hay otros sitios en los que se pueden
metabolizar cantidades menores como son: pulmón, riñón, intestino y otros tejidos, así como en la
propia luz intestinal por acción bacteriana. Hay muchos fármacos que no se metabolizan.

Las reacciones que sufren los fármacos son de cuatro tipos: oxidación, reducción, hidrólisis y
conjugación. Parte de las reacciones de oxidación pueden darse en otros órganos distintos del
hígado y las de hidrólisis en el plasma y en otros tejidos. Una misma molécula puede estar
sometida a diversas transformaciones en pasos sucesivos.

El sistema oxidativo es el más utilizado. Su función se localiza fundamentalmente en el microsoma

de la célula hepática. En la oxidación interviene el citocromo P-450 (CYP) que es un conjunto de
numerosas isoenzimas por lo que sería más exacto hablar en plural propiamente de los citocromos
P-450. Es importante conocer cual es el isoenzima específico que interviene en la metabolización
del fármaco que se está utilizando porque puede explicar fenómenos de toxicidad o de
interacciones con otros fármacos.

Los CYP son proteínas localizadas en las membranas del retículo endoplásmico liso, principalmente
en los hepatocitos, aunque también están en otros tejidos como pulmón, riñón, placenta, mucosa
intestinal y otros. Conviene conocer el sistema que se emplea en la nomenclatura de los CYP
porque cada vez es más frecuente conocer cual es la isoforma concreta que interviene en el
metabolismo de cada fármaco. La denominación se basa en la evolución divergente de los genes.
Se considera que pertenecen a una misma familia aquellos CYP que comparten más del 40 por
ciento de la secuencia de aminoácidos, lo que se expresa en números, por ejemplo CYP1. Dentro
de una subfamilia que se representa por la adición de una letra, por ejemplo, CYP1A, la homología
estructural genética supera el 55 por ciento. Las diferentes isoformas se nombran añadiendo otro
número, por ejemplo, CYP1A2. En el hombre, por ahora, se han descrito 17 familias y más de 30
isoformas, no obstante, la mayoría de los CYP involucrados en el metabolismo de los fármacos son
miembros de solamente tres familias: CYP1, CYP2 y CYP3.

Para el clínico práctico la forma y cuantía en que se realiza la metabolización posee bastante
interés porque puede tener una relación muy estrecha con el efecto del fármaco y con algunos
fenómenos de toxicidad.

Los puntos clave en este sentido son:

El órgano encargado fundamentalmente de la biotransformación es el hígado. Por lo tanto, la

presencia de una insuficiencia hepática puede modificar la vida media de eliminación de un
fármaco, prolongándola y pudiendo dar lugar a fenómenos de toxicidad por acumulación si se
mantienen las dosis habituales.
Hay fenómenos de inducción enzimática, de los que se tratará en el capitulo de interacciones, que
pueden acelerar la formación de metabolitos. Si alguno de estos metabolitos es tóxico y la
velocidad de su formación supera la capacidad de eliminación, pueden producirse signos de
toxicidad que frecuentemente son difíciles de relacionar con este fenómeno.

La administración de un fármaco que se metaboliza en el hígado implica una sobrecarga de

trabajo para este órgano, o dicho de otra manera será su órgano efector de toxicidad por lo que
conviene vigilar preferentemente la evolución de la función hepática cuando se estén manejando
fármacos de esta naturaleza.

Hay muchos factores que influyen sobre la metabolización de los fármacos como la edad, el sexo,
factores genéticos, dieta, enfermedades e interacciones.

La edad. En el recién nacido existe una especie de inmadurez metabólica y la capacidad de

biotransformación es claramente inferior a la del adulto. La maduración no se realiza por igual en
todos los sistemas y se tarda bastante tiempo en alcanzar una capacidad metabolizadora similar a
la del adulto. Este tema se tratará ampliamente en el capítulo que dedicaremos a pediatría. En los
ancianos también existe una disminución de la capacidad de biotransformación debido sobre todo
a la reducción de actividad de los sistemas enzimáticos, también a la reducción de peso del hígado
que significa una disminución de su masa funcionante y la reducción del flujo hepático.

El sexo. A medida que se van estudiando mejor los fármacos, se están encontrando diferencias de
metabolización entre los dos sexos. Por ahora, las diferencias observadas no tienen significación
clínica pero es bueno saber que existen. La situación hormonal en la mujer influye sobre la
actividad de algunas enzimas microsomales a las que puede inhibir o inducir. La testosterona
induce la metabolización de algunos principios activos acortando su vida media de eliminación.

Factores genéticos. Algunas alteraciones fenotípicas se manifiestan a través de un déficit de la

síntesis de determinados sistemas enzimáticos, lo que se traduce por la disminución del
metabolismo de los fármacos que sigan esa vía. El ejemplo más clásico es el de los acetiladores
lentos que tienen un déficit de N-acetiltransferasa hepática reduciéndose su capacidad
metabolizadora de fármacos como: isoniazida, hidralazina, nitrazepam, procainamida, etc., que
tienen notablemente prolongada su vida media de eliminación en estos pacientes.

Dieta. La influencia de la dieta sobre la metabolización de los fármacos se produce a través de

distintos factores: a) la ingesta de productos como frutas o verduras, que si han sido tratados con
insecticidas o sustancias contaminantes pueden producir fenómenos de inducción enzimática; b) el
equilibrio de la dieta que puede influir sobre la flora intestinal y modificar su capacidad
metabolizadora; y c) la ingesta continuada de algunos alimentos cuyos constituyentes pueden
afectar a la capacidad de biotransformación. El ejemplo más típico de este último caso es el zumo
de pomelo que debido a su contenido en flavonoides reduce la actividad del CYP3A4 en los
enterocitos.

Los fármacos que se absorben en el intestino pasan a través del hígado para incorporarse a la
circulación sistémica. Durante este primer paso por el hígado puede producirse la metabolización
de una parte importante de forma que la cantidad de fármaco que llega a la circulación, es decir la
biodisponibilidad, se vea reducida sensiblemente. Es el llamado "efecto de primer paso" del que
también participan, aunque en mucha menor cuantía, los enterocitos que disponen de CYP3A4. El
conocer la magnitud del efecto de primer paso es interesante, fundamentalmente, para ajustar las
dosis en pacientes con insuficiencia hepática en los que el efecto de primer paso puede estar
sensiblemente reducido y la biodisponibilidad elevada. Si se mantienen las mismas dosis que en
un paciente con función hepática conservada se puede llegar a la toxicidad.

Eliminación

La eliminación del fármaco del organismo puede realizarse por diversas vías. Todas las vías de
eliminación de líquidos son potencialmente vías de eliminación; es decir que un fármaco puede
excretarse por orina, lágrimas, saliva, leche materna, bilis, sudor, etc. Las sustancias volátiles
pueden ser eliminadas a través del aire expirado. Cuando se utiliza la vía oral para la
administración, la absorción raramente es total, por lo que pueden eliminarse a través de las
heces cantidades más o menos importantes del fármaco que no se ha absorbido.

De todas estas posibles vías de eliminación la más importante es la vía renal. En la eliminación de
los fármacos pueden participar los tres procesos de la nefrona: filtración glomerular, secreción
tubular o reabsorción tubular. Cada fármaco tiene su patrón de eliminación selectiva por uno de
estos procesos, aunque también hay fármacos en cuya eliminación participan los tres.
La eliminación por filtración glomerular se hace por filtración y debida a un gradiente de presión,
sin que ello comporte gasto de energía. Solamente pueden eliminarse por este proceso fármacos
de bajo peso molecular e hidrosolubles. La secreción tubular se realiza en el túbulo proximal y
requiere mecanismos específicos de transporte para cada fármaco. Se realiza de forma activa con
consumo de energía. Es un proceso saturable que puede ser bloqueado por sustancias
competitivas como es el caso del probenecid. La reabsorción tubular comporta que parte del
fármaco que ya se encuentra en la luz tubular en virtud de los dos primeros procesos, sea
reabsorbido y vuelva nuevamente a la sangre. Este proceso se efectúa por difusión pasiva por lo
que depende de la liposolubilidad, el grado de ionización y el peso molecular del fármaco.

El resultado de todos estos procesos es la eliminación de una cantidad del fármaco que se
cuantifica bajo el concepto de aclaramiento renal y que se define como el volumen de plasma que
a su paso por el riñón es liberado del fármaco en la unidad de tiempo. Se expresa por lo general
en mililitros por minuto. Se calcula multiplicando la concentración del fármaco en la orina por el
volumen de mililitros de orina excretado en un minuto y dividiendo todo ello por la concentración
del fármaco en plasma.
Como la ionización de los fármacos tiene importancia a la hora de su eliminación y el pH de la
orina influye en ella, algunos fármacos se eliminan con mayor o menor velocidad dependiendo del
grado de alcalinización o acidificación de la orina. Este efecto no tiene demasiada trascendencia en
circunstancia clínicas normales pero puede ser muy importante para acelerar la excreción en casos
de intoxicación.

La excreción de fármacos a través de la bilis se produce por un sistema similar al de la secreción

tubular. Cuando el fármaco excretado por la bilis llega al intestino puede ser eliminado a través de
las heces o puede reabsorberse y pasar nuevamente a la circulación sistémica. Este proceso se
denomina circulación entero-hepática y puede producir una prolongación significativa del efecto de
algunos fármacos.

La eliminación de los fármacos a través de otras

vías, como: sudor, lágrimas, saliva, etc., se produce por difusión pasiva y tiene poca relevancia.

Una vía de eliminación que conviene tener en cuenta es la hemodiálisis o cualquier procedimiento
de hemofiltración que se lleve a cabo en pacientes con insuficiencia renal. La eliminación de los
fármacos a través de estos medios de filtración exige la mayor parte de las veces hacer una
reposición de la sustancia tras la ejecución del evento correspondiente. Esta administración tiene
gran importancia para algunos grupos farmacológicos, como es el caso de los antimicrobianos, ya
que de no hacerlo así se puede dejar al paciente sin la conveniente cobertura farmacológica lo que
puede ser muy negativo para la evolución de la enfermedad, añadida a la insuficiencia renal.

La eliminación de los fármacos a través de cualquier vía repercute directamente en el descenso de

su concentración plasmática y por lo tanto en la vida media de eliminación. Cuanto mayor es el
aclaramiento de un fármaco mayor será la velocidad con que desaparece del plasma. Esta
velocidad se expresa como constante de eliminación, ke, y se calcula mediante regresión por
mínimos cuadrados de las concentraciones plasmáticas en el tiempo, correspondiendo a la
pendiente de esta recta de regresión.

La vida media de eliminación, t/r, es inversamente proporcional a la Ke y se calcula dividiendo

0,693 por la Ke.

El aclaramiento total de un fármaco expresa el volumen de plasma del que es eliminado

totalmente el fármaco en la unidad de tiempo, independientemente de la vía por la que se
produzca su eliminación.

El conocimiento de los procesos de eliminación de un fármaco tiene numerosas aplicaciones

prácticas directas. La semivida de eliminación es un parámetro fundamental para el
establecimiento del régimen posológico, tanto para evitar la toxicidad como la ineficacia. La
presencia de una alteración en el órgano encargado de la eliminación repercute directamente en el
aclaramiento y en casos de insuficiencia puede llevar a la utilización de dosis toxicas si no se
hacen los ajustes posológicos necesarios en relación con la intensidad de la alteración.

La vía de eliminación es también importante para el tratamiento de afecciones localizadas en los

órganos encargados de este proceso, ya que se pueden alcanzar concentraciones elevadas del
fármaco a su nivel. El ejemplo clásico es la elevada concentración de antibióticos que se produce
en la orina o en la bilis y que se utiliza para el tratamiento de las infecciones urinarias o biliares.
La eliminación de fármacos a través de la leche materna tiene connotaciones especiales porque
puede transferir al lactante dosis de fármacos que, aunque sean pequeñas, pueden ser
sensibilizantes o tóxicas dado su volumen y la inmadurez de sus sistemas de metabolización y
eliminación. Son especialmente peligrosos y por lo tanto su utilización estaría contraindicada
durante la lactancia: el alcohol, los fármacos antitiroideos, ácido nalidíxico, sales de litio,
clindamicina, cloranfenicol, tetraciclinas, benzodiazepinas, fenilbutazona, opiáceos, indometacina,
fenitoína, barbitúricos, laxantes, nitrofurantoina, metadona, teofilina, vitamina D, isoniazidas y
fenindiona. En muchos fármacos no se dispone de información suficiente sobre su eliminación a
través de la leche materna. Cuando sea absoluta la necesidad de utilizar fármacos desconocidos
en este sentido, o de los etiquetados como peligrosos, merece la pena plantearse la interrupción
de la lactancia materna.

indice

Tema1. Farmacología clínica aplicada

Premisas para la utilización de un fármaco

El hecho de prescribir un fármaco a un paciente concreto debe ser el resultado de una cuidada
reflexión por parte del médico. Es posible que la experiencia acumulada al cabo de los años,
cuando se ha ejercido la Medicina durante mucho tiempo, pueda impregnar de una cierta
banalidad al hecho terapéutico para el médico experimentado. No debería ser así y en realidad
sucede en muy contadas excepciones como aquellas en las que se prescribe un fármaco de
frecuente utilización o que ofrece pocas posibilidades de riesgo, en enfermedades por lo demás
leves. Aun en este tipo de circunstancias, conviene tener presente que ningún fármaco es inocuo y
que nunca se puede estar completamente seguro de la evolución de un paciente o de las
repercusiones que la toma de un fármaco, cualquiera, puede tener sobre la situación clínica de un
enfermo.

Otro hecho muy importante es la necesaria individualización de los tratamientos farmacológicos.

Cada fármaco tiene sus características propias y cada paciente las suyas. Que se cumplan los fines
terapéuticos depende fundamentalmente de la buena conjunción de estos dos factores en cada
una de las ocasiones. Estas ocasiones son irrepetibles y por lo tanto la experiencia que se tiene de
la utilización de un fármaco con un paciente concreto no es nunca absolutamente extrapolable a
otro enfermo. Las características del fármaco variarán poco de una a otra ocasión pero el otro
factor, es decir el paciente, cambia muchísimo en múltiples aspectos como por ejemplo el tipo de
enfermedad que padezca, la forma en que se administre el fármaco, el cumplimiento de las pautas
posológicas, la aparición de reacciones adversas, la posibilidad de interacciones con otros
fármacos, etc. Todos estos factores hacen que la dosis que se considera terapéutica lo sea
efectivamente para un paciente concreto, pero para otro puede ser tóxica o insuficiente y también
que el espectro de reacciones adversas cambie fundamentalmente en función de la sensibilidad de
cada paciente al medicamento. También puede suceder que los órganos que participan en la
farmacocinética de la sustancia administrada presenten alteraciones que la modifiquen
sensiblemente. Hay otros muchos factores que pueden modificar la respuesta a los fármacos pero
en definitiva todo ello lleva a la necesidad de individualizar lo máximo posible los tratamientos
para cada paciente.

Puestas así las cosas proponemos una serie de preguntas que el médico debería hacerse ante
cualquier decisión terapéutica que implicara la prescripción de un fármaco. Por supuesto que no es
absolutamente necesario plantearse y responderse a todas estas interrogaciones en todas las
situaciones y ante todos los enfermos, pero lo que sí está claro es que cuantas más de las
siguientes preguntas nos hagamos y nos respondamos, más eficaz, seguro y eficiente será el
tratamiento.

Necesidad

Preguntas: ¿Es realmente necesario el fármaco?, ¿qué pasaría si no se utiliza?

En nuestro medio parece existir un principio en la memoria colectiva que expresa que cuando una
persona acude al médico tiene que salir con una receta en la mano y si no es así, es que algo falla
en la competencia profesional del facultativo.

Querámoslo o no, lo cierto es que también a los médicos nos ha invadido esta forma de pensar. En
la inmensa mayoría de los casos en las consultas ambulatorias se prescribe casi siempre un
tratamiento farmacológico, una receta. No hace falta recordar que la premura de tiempo con la
que muchos médicos tienen que ver al paciente, apoya esta conducta que, entre otras cosas,
facilita la finalización de la consulta. Pero en realidad no debería ser así. Un buen número de
pacientes podrían salir de la consulta habiendo recibido únicamente consejos higiénico-dietéticos
en lugar de fármacos. Lo problemático y difícil en este sentido es que esos consejos, esa
educación y prevención sanitaria consume demasiado tiempo y desafortunadamente el médico de
familia dispone, en el mejor de los casos, de siete minutos por paciente. Es una situación que
algún día deberá corregirse.

Por otra parte, existe una predisposición a utilizar algunos tipos de medicamentos, la mayor parte
de las veces presionados por el paciente, que no serían necesarios y que podrían ser sustituidos
por otros fármacos más inocuos y más baratos. El ejemplo típico de esta situación es la utilización
excesiva de antibióticos para el tratamiento de enfermedades víricas estacionales o banales que
deberían ser tratadas con antipiréticos y medidas higiénicas únicamente. Este ejemplo lleva no
sólo a utilizar medicamentos que no están indicados y que conllevan un riesgo de producir
reacciones adversas, sino también a unas consecuencias globales para la sociedad como es el
crecimiento de las resistencias bacterianas que nos puede conducir a un callejón sin salida en los
próximos años. Es cuando menos paradójica, a veces, la preocupación por los costos de
determinados grupos de medicamentos, mientras se despilfarran recursos utilizando otros que no
estaban indicados claramente.

Mientras no exista una educación sanitaria de calidad en la población va a ser difícil luchar contra
esta forma de pensar, pero en todo caso el médico tiene que plantearse la posibilidad de no tratar
farmacológicamente al paciente y empezar así a romper este tipo de tabúes.

La autopregunta sobre la verdadera necesidad del fármaco debe ir inexorablemente acompañada

de la siguiente valoración: a) qué puede pasar si no se utiliza el fármaco b) qué es lo que habría
que hacer si la evolución del paciente no es la adecuada sin el tratamiento.

Si nos hiciéramos siempre estas reflexiones antes de poner un tratamiento, es muy posible que
nos sorprendiéramos de las muchas ocasiones en que probablemente llegásemos a la conclusión
de no prescribir medicación a nuestros pacientes porque quizás no fuera necesaria a priori en esos
momentos. Otra cosa es la oportunidad de utilizar medicación de complacencia o placebo. En estos
casos los conceptos técnicos de farmacología pasan a otro lugar y la opinión del clínico que ve al
paciente debe ser absolutamente dominante.

Objetivos

Preguntas: ¿Qué se pretende conseguir?, ¿qué alteración se va a corregir?, ¿qué síntomas

mejorarán?, ¿cuándo se producirán los efectos?

La respuesta a la primera pregunta parece obvia; lo que se pretende es curar o mejorar al

paciente. Sin embargo, la respuesta debe ser más precisa ya que si bien la intención de curar está
clara, la de mejorar hay que concretarla. Muchas veces la mejoría que se pretende conseguir
puede no ser absolutamente lógica en virtud de lo complicado de la situación del paciente, sobre
todo en aquellos casos en los que la evolución de la enfermedad es ya tan avanzada que las
posibilidades de mejoría aparezcan muy lejanas o son prácticamente nulas. Lo más importante es
saber adecuar los medios farmacológicos de los que se dispone con los objetivos que se persiguen.
Dicho de otra manera, hacer un balance riesgo/beneficio lo más sensato posible y actuar en
consecuencia. Podemos darnos cuenta que muchas veces el riesgo que vamos a hacerle correr al
paciente puede no justificar una mejoría que aporta poco a la evolución de la enfermedad o a su
calidad de vida. Ello sin contar con el costo añadido, a veces desproporcionado, que implica toda
utilización no absolutamente necesaria de un fármaco.

El tener bien claro cuáles son las alteraciones precisas que se pretende corregir ayuda
sensiblemente a la elección de un fármaco concreto.

El saber seleccionar qué alteración concreta se pretende corregir tiene una especial relevancia en
pacientes que padecen de forma simultánea distintos trastornos. Esta situación se produce con
bastante frecuencia en los pacientes ancianos. Es muy frecuente que, por ejemplo, un paciente
tenga una artrosis de rodilla y haya padecido o padezca una úlcera duodenal. En casos así se
presenta una clara disyuntiva sobre qué es lo más importante y prioritario a tratar, ya que,
aunque instauremos una potente protección gástrica con fármacos que actúen sobre la secreción
de ácido o lo neutralicen, siempre haremos correr un notable riesgo al paciente si le
administramos AINE. También puede suceder que el enfermo con artrosis tenga una hipertensión
arterial que se agrave con antiinflamatorios al provocar una retención hidrosalina. Es decir, caben
numerosas circunstancias en las que el tratamiento farmacológico de una enfermedad, puede
agravar la otra. Es en estos casos donde conviene establecer prioridades claras en función de las
posibilidades terapéuticas de que se disponga y por supuesto de la opinión del paciente. Pero debe
quedar claro que el pretender abarcar todo puede ser enormemente contraproducente.
Es interesante conocer cuales son los síntomas que teóricamente van a mejorar cuando
instauramos un tratamiento farmacológico. El establecer una buena comunicación con el paciente
prediciéndole lo que probablemente va a suceder aumenta la confianza en el médico y contribuye
extraordinariamente a la correcta cumplimentación de las pautas posológicas, máxime, cuando el
paciente espera resultados concretos de un tratamiento o comienza ya a percibirlos. Pero sobre
todo, el conocer cuales son los síntomas que van a cambiar ayuda de manera muy concreta al
médico de cara a valorar si el tratamiento establecido es el correcto y si las dosis prescritas son
las adecuadas. Si no sucede lo que en principio se ha previsto conviene adoptar una postura de
extrema atención y permanecer en alerta con el fin de efectuar los cambios que se estimen
oportunos.

Evidentemente, no sólo hay que pronosticar los efectos que se van a producir sino el momento en
el que estos van a aparecer.

No es lo mismo tratar una enfermedad concreta con un diurético de asa (que incrementará la
diuresis en muy poco tiempo) que iniciar un tratamiento para la depresión con un inhibidor de la
recaptación de la serotonina cuyo efecto puede tardar varios días en manifestarse. El conocer
cuando se manifestarán los efectos de un medicamento nos ayudará también a valorar en su justa
medida la eficacia del mismo y a no precipitarnos en pensar que un fármaco no está siendo eficaz.
Es decir, habrá que tener siempre en cuenta el periodo de latencia necesario para la actuación del
fármaco.

Alternativas

Preguntas: ¿Qué otros fármacos se podrían utilizar?, ¿qué diferencias hay de eficacia?, ¿qué
diferencias hay de seguridad?, ¿qué diferencias hay de costos?

El progreso incesante de la farmacología en los últimos tiempos ha traído como consecuencia un

espectacular aumento del llamado arsenal terapéutico. En otras palabras, actualmente
disponemos de muchos fármacos alternativos para tratar una misma enfermedad. Cuando
iniciamos un tratamiento para una dolencia concreta en un paciente determinado podemos elegir
la mayor parte de las veces entre distintas opciones. Esta situación que en principio parece muy
satisfactoria tiene como contrapunto la necesidad de conocer las características de los fármacos
para poder efectuar una elección adecuada.

En este sentido, cuando se ha decidido prescribir un fármaco concreto a un paciente suele ser
buena cosa preguntarse que otros fármacos hay que podrían utilizarse en el enfermo que tenemos
delante. Si no hay otros, el problema está resuelto, pero si los hay, la valoración debe hacerse en
base a tres aspectos: eficacia, seguridad y costos. Resulta artificioso separarlos, pero en todo caso
conviene hacer algunas consideraciones sobre cada uno de ellos.

La eficacia siempre se valora en términos clínicos. Actualmente disponemos de una enorme

cantidad de ensayos clínicos controlados, es decir comparativos, que nos aportan conocimientos
sobre la eficacia comparada de fármacos que tienen una misma indicación o que pertenecen a la
misma clase farmacológica. Estos ensayos clínicos deben ser la principal fuente informativa sobre
este aspecto y en ellos debemos apoyarnos.

Generalmente la industria farmacéutica se encarga de hacernos llegar el resultado de estos

ensayos cuando lógicamente de ellos ha salido triunfante la eficacia del fármaco que
comercializan. Es por ello que debemos valorar la calidad del ensayo con espíritu crítico. En otra
parte de este curso se suministrarán los elementos de juicio que convendría aplicar a un ensayo
clínico con el fin de valorar su calidad. Pero en términos generales, hay que admitir que todos los
condicionamientos de indole ética, técnica, burocrática, etc. que se exigen hoy en día la ejecución
de un ensayo clínico han conducido a que su calidad haya aumentado sensiblemente y sea cada
vez más difícil encontrase con un ensayo mal planteado, mal realizado, o lo que es ya más
impensable, sesgado hacia un determinado producto.

En relación con la seguridad sucede, algo parecido a lo que ocurre con la eficacia. Es decir, son
también los ensayos clínicos los que nos aportan datos sobre las reacciones adversas,
interacciones, abandonos de tratamiento, etc., elementos que hay que valorar con mayor interés
si queremos tener un perfil justo de la seguridad de un medicamento. Conviene recordar que,
aunque en términos de eficacia sucede algo parecido, en la seguridad de un medicamento cuentan
mucho los estudios observacionales que se hagan utilizando el medicamento en circunstancias de
práctica clínica habitual. Quiere decirse, que la información sobre la seguridad que se ha estudiado
durante los ensayos clínicos realizados en las fases I, II y III de investigación clínica, tiene
indudablemente "su" valor, pero se trata de una evaluación que se ha estudiado en un número no
muy elevado de pacientes y en condiciones muy especiales de selección y seguimiento de los
mismos.

La población estudiada en ensayos clínicos, cuando se autoriza la comercialización de un fármaco,

puede no ser la suficiente como para determinar la incidencia real de algunas reacciones adversas
que, aunque poco frecuentes, revisten cierta gravedad. Por esta circunstancia, los resultados de
los estudios post-comercialización, en los que conviene apoyarse, van adquiriendo un valor muy
significativo para conocer de una manera más precisa el perfil real de la seguridad de un fármaco.

Hablando de costos es justo y coherente decir que llegados a la conclusión de la similitud de dos
fármacos en cuanto a sus perfiles de eficacia y seguridad, la elección debe inclinarse por el que
implique el menor costo. No obstante, saber cuál es el más barato es muy difícil. La fármaco-
economía ha avanzado mucho en los últimos años, pero no así la aplicación práctica de sus
conceptos. Sería deseable disponer de estudios fármaco-económicos con calidad suficiente,
aplicados a todos los fármacos que se comercializan para conocer exactamente los costos que su
utilización implica y cuál es la comparación de estos costos con otros fármacos ya conocidos. Por
el momento, y aunque vamos ganando conocimientos sobre ello, la situación no es la más
deseable pues en lugar de manejar conceptos técnicos sobre el costo de los fármacos a largo
plazo, se están utilizando resortes de canalización en la prescripción de los médicos basados en
costos muy inmediatos, como son aquellos que no superan un horizonte de cuatro años.

Lo más nefasto en este sentido es funcionar bajo la idea de que el medicamento es más o menos
caro según el precio de su adquisición o que las dosis que se administran al cabo de un día
cuesten más. Por lo menos habría que fijarse en el costo por proceso, y digo cuando menos
porque en realidad habría que valorar toda una serie de costos directos, indirectos e incluso
intangibles que son los que verdaderamente informan desde un punto de vista científico, y no
político, de lo que verdaderamente representa el costo de un medicamento. Tenemos como
ejemplo el caso de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2, más conocidos como los
"coxibs". La idea general es que estos fármacos son más caros que los AINE tradicionales porque
cuestan más, pero los estudios fármaco-económicos que se han realizado indican que ahorran en
efectos secundarios, complicaciones, hospitalizaciones, etc. El balance final es que su utilización
ahorra dinero a poco que se seleccionen los pacientes a los que se prescriben. Pero parece que
estos estudios fármaco-económicos no tienen ninguna trascendencia, posiblemente porque los que
se preocupan de la financiación de los medicamentos no saben o no les interesa interpretarlos.

Pauta de administración

Preguntas: ¿Cuál es la vía de administración más adecuada?, ¿cuál es la dosis más indicada?, ¿a
que hora debe administrarse el fármaco?, ¿cuál es el intervalo de tiempo que conviene establecer
entre las sucesivas administraciones?, ¿hasta cuánto se puede aumentar la dosis si no se obtiene
el efecto deseado?, si no se puede incrementar la dosis, ¿qué otro tipo de fármaco conviene
utilizar cuando ha fracasado el de primera elección?

La elección de la vía de administración muchas veces viene dada porque únicamente se dispone de
una presentación del fármaco que queremos utilizar. Sin embargo, en multitud de ocasiones
tenemos la posibilidad de elegir y conviene hacerlo bien, porque es un aspecto del tratamiento del
que dependen muchos de los efectos posteriores del fármaco. La elección de la vía depende
fundamentalmente de tres factores: el fármaco, el estado del paciente y la situación clínica.

Por parte del fármaco, sus características físico-químicas condicionan la posibilidad de

administrarlo por determinadas vías. Los aminoglicósidos no se absorben a través del tracto
gastrointestinal por lo que no podemos utilizarlos por vía oral cuando queramos tratar una
infección sistémica y solamente son eficaces por vía oral cuando se precisa el tratamiento de una
infección intestinal. Muchos fármacos no pueden administrarse por vía I.V. por que suponen una
irritación para el endotelio y pueden generar alteraciones locales.

Cada vía de administración tiene unas ventajas y presenta algunos inconvenientes.

Vía oral

– Ventajas: Es la vía más fisiológica de incorporación al organismo de cualquier tipo de sustancias.

Es sencilla de llevar a cabo y no exige ninguna actuación técnica. No es dolorosa. La mayor parte
de los pacientes pueden utilizarla sin necesidad de ningún tipo de colaboración. Existen muchas
formas medicamentosas que pueden ser utilizadas por esta vía: comprimidos, cápsulas, jarabes,
pastillas, polvos, etc. En casos de sobredosificación se dispone de un tiempo de latencia, desde
que se administra el fármaco hasta que comienza a producir su efecto, durante el que pueden
ponerse en marcha intervenciones terapéuticas urgentes con más posibilidades de éxito que las
que se disponen cuando se utilizan otras vías de administración. Es además barata.

– Desventajas: Hay muchos fármacos que no se absorben por el tracto digestivo y solamente se
pueden administrar a través de esta vía cuando su mecanismo de acción se produzca dentro del
tubo digestivo. Es preciso que transcurra un cierto tiempo desde que se administra el fármaco
hasta que comienza a hacer su efecto por lo que su utilización está muy limitada en situaciones
que requieran una intervención terapéutica urgente. Algunas enfermedades, digestivas sobre todo,
pueden alterar la absorción de los fármacos. El mecanismo de la deglución no es sencillo y exige la
integridad de todos sus componentes: musculares, vasculares, nerviosos, etc. y hay muchas
enfermedades que pueden alterarlos. Exige la colaboración del paciente, por lo que no puede ser
utilizada en enfermos con alteraciones de la conducta o en estados de déficit de la conciencia. Hay
algunos fármacos que se presentan en formas medicamentosas de relativo tamaño y que, si bien
la mayor parte de los pacientes pueden deglutirlas con facilidad, para algunos muy concretos,
sobre todo ancianos y niños, puede ser un verdadero problema ingerirlas. También se pueden dar
interacciones de absorción con los alimentos o con otros medicamentos. La biodisponibilidad de
muchos fármacos que se administran por esta vía puede estar disminuida por un efecto de primer
paso. La facilidad de utilización de esta vía, por un lado es una buena ventaja, pero por otro
supone un inconveniente, ya que favorece la administración de dosis tóxicas en personas con sus
facultades mentales disminuidas, personas irresponsables (niños) o con fines suicidas.

Vía intravenosa

– Ventajas: La administración de los fármacos directamente al torrente circulatorio evita el

proceso de absorción y todas las variables que pueden modificar la biodisponibilidad de una
sustancia activa. La posología siempre es más precisa y controlable cuando se utiliza esta vía y el
efecto de los fármacos se manifiesta de forma muy rápida. Es la vía de elección en todas las
situaciones que requieran un tratamiento urgente. Se pueden administrar soluciones de gran
volumen y fármacos de elevado peso molecular. Puede hacerse una administración continuada de
forma que se consigan mantener concentraciones plasmáticas estables del fármaco que se
administra. Se pueden conseguir con esta vía concentraciones plasmáticas muy elevadas del
fármaco, lo que puede ser muy útil en distintas circunstancias. No requiere la colaboración del
paciente pudiendo ser utilizada en personas con déficit de conciencia.

– Desventajas: Exige una cierta complicación técnica, por lo que no puede ser empleada en
cualquier circunstancia. Es dolorosa. En pacientes con marcada hipotensión y en niños, no
resultará fácil encontrar una vía adecuada. No se pueden utilizar fármacos irritantes del endotelio.
Es una posible vía de infección sobre todo cuando se mantiene durante cierto tiempo. Existen
riesgos de lesiones locales si si se produce extravasación de fármacos lesivos para los tejidos
circundantes. En ocasiones se provocan alteraciones en los vasos (flebitis, trombosis). Es
irreversible, es decir, el efecto de los fármacos se manifiesta inmediatamente y en caso de error
hay muy poco margen de actuación. Si se produce una reacción anafiláctica el cuadro clínico es
más grave que si se ha utilizado una vía de acceso más lenta. Hay peligro de producción de
embolias. Es cara.

Vía intramuscular

– Ventajas: Es una vía de acceso rápido y no requiere la colaboración del paciente. La absorción
de los fármacos se produce de una manera suficientemente rápida (entre 10 y 30 minutos,
generalmente más rápida que por vía oral). Evita en gran parte el efecto de primer paso. Es útil
para la administración de formas medicamentosas de liberación prolongada.

– Desventajas: Es dolorosa. Requiere una cierta técnica. No puede utilizarse mucho tiempo en
pacientes con pérdida de masa muscular. La absorción del fármaco puede estar disminuida por la
presencia de patología vascular periférica o por hipotensión. Si la técnica de inyección no se
realiza correctamente puede dar lugar a infecciones localizadas o lesiones en nervios periféricos.
Puede causar problemas en pacientes con trastornos de la coagulación o que estén sometidos a
terapéutica anticoagulante. La administración constante en una misma zona puede ocasionar
fibrosis local con reducción progresiva de la absorción. Los fármacos o solventes que son muy
irritantes llegan a producir una irritación tisular que provoca dolor intenso e incluso necrosis.

Vía transdérmica

– Ventajas: Su utilización es muy sencilla y no requiere complicaciones técnicas. En este sentido

puede realizarla el propio paciente. La absorción de los fármacos es buena y la aplicación de la
nueva tecnología farmacéutica esta consiguiendo formulaciones que producen una
biodisponibilidad suficiente. Se evitan las interacciones de absorción que pueden presentarse
cuando se utiliza la vía oral. Tiene una buena aceptación por parte de los pacientes y facilita el
cumplimiento. Puede interrumpirse la absorción del fármaco en cualquier momento. No es
dolorosa. No es cara.

– Desventajas: Todavía no hay demasiados fármacos en el mercado que puedan administrarse por
esta vía. Exige el mantenimiento adecuado en la región dérmica en la que se aplica. Conviene
estar atento a la posibilidad de que se presenten reacciones locales de hipersensibilidad que
podrían impedir su utilización.

Vía sublingual

– Ventajas: Las sustancias que se administran alcanzan rápidamente el torrente circulatorio y los
órganos efectores, evitando el efecto de primer paso. No es dolorosa. Es de fácil utilización y no
requiere complicaciones técnicas. Es barata.

– Desventajas: Requiere la colaboración del paciente y por lo tanto no puede utilizarse en

determinadas circunstancias. Exige una educación del paciente para distinguir cuándo no debe
deglutir los medicamentos y cómo tiene que mantenerlos en la región sublingual. Por el momento
son pocos los fármacos que pueden administrarse por esta vía.

Vía subcutánea

– Ventajas: Es fácilmente accesible y los requerimientos técnicos son escasos. Un paciente

debidamente adiestrado puede utilizarla sin problemas. No es muy dolorosa. Puede emplearse
para la administración de preparados depot con menos posibilidad de complicaciones que la vía
intramuscular.

– Desventajas: El flujo sanguíneo subcutáneo suele ser menor que el muscular, por lo que la
absorción es más lenta que por vía intramuscular. Sin embargo, es más rápida que la vía oral.
Sólo se pueden administrar por esta vía inyecciones de pequeño volumen.

Vía inhalatoria

– Ventajas: Accesibilidad directa del fármaco a la mucosa del árbol respiratorio. No es complicada
técnicamente, aunque conviene adiestrar al paciente. Es barata y no dolorosa. Se pueden
administrar dosis elevadas de fármacos para tratar alteraciones locales (fibrosis quística), que de
administrarse por otras vías no sería posible alcanzar concentraciones terapéuticas adecuadas en
la mucosa respiratoria porque las dosis a utilizar tendrían que ser prácticamente tóxicas.

– Desventajas: Es necesaria la colaboración del enfermo y hay pacientes que no son capaces de
desarrollar una buena técnica de administración porque no
coordinan la descarga del fármaco con la inhalación. La respiración no es necesariamente uniforme
por lo que pueden existir diferencias en la penetrabilidad del fármaco y en la absorción. Si no se
utilizan sistemas adecuados de inhalación hay peligro de que esta vía sea una fuente importante
de contaminación ambiental.

Vía rectal

– Ventajas: No requiere necesariamente la colaboración del paciente. Normalmente no es

dolorosa. Evita, aunque solamente en parte, el efecto de primer paso. Puede emplearse con
frecuencia en ancianos y niños. Su utilización no es complicada. Puede utilizarse cuando la
presencia de vómitos o náuseas impiden la administración por vía oral. La absorción de soluciones
acuosas administradas por esta vía es muy rápida y completa alcanzando pronto concentraciones
plasmáticas activas. Es barata.

– Desventajas: Las enfermedades perianales (hemorroides, fístulas, etc.) pueden hacer dolorosa
la utilización de esta vía. Hay pacientes que no la toleran bien por condicionamientos psicológicos.
La absorción de los fármacos es irregular y nunca se puede tener una idea exacta de la
biodisponibilidad que se consigue. No se puede utilizar en pacientes con diarrea o estreñimiento
pertinaz.

Vías intratecal, epidural e intraventricular

– Ventajas: Pueden conseguirse concentraciones eficaces del fármaco en los receptores del
sistema nervioso central empleando dosis muy pequeñas. Los opiá ceos administrados por estas
vías tienen una menor inducción de tolerancia. Se pueden establecer sistemas de administración a
demanda muy útiles para el tratamiento eficaz del dolor.
– Desventajas: Exigen una alta complejidad técnica. Existe el riego de abrir vías de infección. En
caso de mucha movilidad pueden producirse pérdidas de líquido cefalorraquídeo. No son baratas.

Existen otras vías de administración que al ser más especializadas no parece oportuno tratar en
este apartado (intraarterial, intraperitoneal, vesical, uretral, ocular, ótica, etc.).

Farmacocinética

Las preguntas que conviene hacerse son las siguientes: ¿cómo se distribuye el fármaco?, ¿llega en
buena concentración y permanece el tiempo suficiente en el área de interés?, ¿puede la
enfermedad modificar la farmacocinética?, si es así, ¿hay que modificar la pauta posológica (vía,
dosis, intervalo)?

A esta serie de preguntas no se puede contestar desde un punto de vista general, por lo que antes
de utilizar un fármaco que no sea suficientemente conocido conviene revisar sus características
farmacocinéticas y valorar hasta qué punto la enfermedad que padece el paciente puede
modificarlas.

Igualmente es importante considerar las características fisiológicas y genéticas que pueden

modificarlas y que son tratadas en otra parte de este capítulo.

Duración del tratamiento

Las preguntas que debemos hacernos son: ¿cuánto tiempo se va a usar el fármaco?, ¿por qué
causas se suspenderá el tratamiento?, ¿cómo se suspenderá?

Cuando se inicia cualquier tratamiento farmacológico se tiene una idea más o menos aproximada
de cuál va a ser su duración.

En la mayoría de los casos la utilización de algunos fármacos se realiza durante un tiempo definido
y relativamente corto la mayoría de las veces, como es el caso de los antimicrobianos. Otros
grupos farmacológicos exigen tratamientos de larga duración y cuanto más extensa sea esta más
difícil es precisar su límite de tiempo. Es el caso de la inmensa mayoría de lo fármacos que se
utilizan en el tratamiento de enfermedades crónicas, como la hipertensión arterial. En todo caso,
siempre que se pueda precisar la duración es conveniente hacerlo dado que aquella puede tener
repercusiones sobre la dosis a utilizar o sobre otros aspectos de la pauta posológica, incluso sobre
la vía de administración.

Igualmente es necesario preguntarse al inicio del tratamiento cuáles son los parámetros que se
van a utilizar para considerar que es necesario suspender el tratamiento. Esto puede ocurrir
cuando observemos signos o síntomas que nos indiquen que se han alcanzado los objetivos
terapéuticos (como por ejemplo la desaparición del dolor o la fiebre), o que ya se ha producido
una normalización de los parámetros que en un principio eran anormales (como el descenso de las
cifras de colesterol). También pueden obligar a suspender el tratamiento o a modificar las dosis
signos o síntomas de toxicidad. En todo caso, todos estos datos deben quedar establecidos al
iniciar el tratamiento y obrar en consecuencia durante el transcurso del mismo.

La suspensión del tratamiento puede hacerse de forma brusca la mayor parte de las veces pero
algunas clases de fármacos requieren un escalonamiento de dosis para realizar esta suspensión de
forma paulatina, sobre todo cuando se han utilizado durante periodos de tiempo largos. Este es el
caso de corticoides, b-bloqueantes, etc.

Reacciones adversas

Preguntas: ¿Qué reacciones adversas pueden presentarse?, ¿son asumibles?, ¿cuál es su

frecuencia?, ¿qué factores pueden agravarlas?, ¿cómo pueden evitarse?, ¿cuál es su tratamiento?

El predecir cuáles son la reacciones adversas que se van a producir al instaurar un tratamiento no
es un problema fácil. Los ensayos clínicos previos a la comercialización de un medicamento y los
estudios observacionales, permiten tener una idea, más o menos precisa, del espectro de
reacciones adversas que puede presentar un fármaco. Sin embargo, conviene tener muy presente
que nunca se sabe todo y que la administración de cualquier fármaco, por muy conocido que sea,
a un paciente concreto siempre tiene algo de experimento y nunca podremos saber de forma
absoluta qué es lo que va a pasar.

Generalmente las cosas suceden como está previsto, pero conviene estar preparado para todo. En
este contexto es un hecho bien conocido que en los últimos años ha sido necesario retirar del
mercado fármacos muy eficaces que habían sido estudiados ampliamente y que al utilizarse
masivamente produjeron reacciones adversas graves que no fueron detectadas con anterioridad.
En todo caso conviene tener presente las reacciones adversas que ya se conocen y que o son las
más frecuentes o son las más graves.

El siguiente escalón es hacer un balance riesgo/beneficio que, aunque muy teórico, nos dé una
idea sobre si es imprescindible arriesgarse y poner el tratamiento en cuestión. Pueden darse dos
situaciones: que las reacciones adversas previsibles no tengan trascendencia clínica, o bien que la
situación del paciente y la disponibilidad de fármacos no nos deje otro margen de actuación y no
tengamos más remedio que afrontar la posibilidad de una reacción adversa grave.

En ambos casos la frecuencia con que es previsible la aparición de la reacción adversa juega un
papel determinante.

Otro aspecto importante que debe ser incluido en la valoración del balance riesgo/beneficio es la
consideración de los factores que pueden agravar el efecto de la reacción adversa. Sabemos que
una reacción adversa no tiene la misma repercusión en un adulto joven que en un anciano, o en
un paciente con insuficiencia renal o con cualquier otro tipo de enfermedad concomitante.

La posibilidad de evitar una reacción adversa es siempre remota, pero merece la pena agotar en
este sentido los recursos que tengamos. Algunas veces el cambio de vía de administración puede
reducir la posibilidad de que aparezca la reacción adversa, como es el caso de fármacos que
producen reacciones adversas gastrointestinales y que al administrarlos por otras vías diferentes a
la oral, reducen sensiblemente la incidencia de efectos secundarios. En otras circunstancias puede
hacerse una adecuación más precisa de las dosis que se vayan a emplear. También la
administración concomitante de dos medicamentos puede aumentar la posibilidad de que aparezca
la reacción adversa por lo que si se separa la administración una o dos horas disminuimos esa
posibilidad. Puede también darse el caso de que fármacos con mecanismos de acción muy
próximos y efectos parecidos, tengan una frecuencia distinta de producción de reacciones
adversas concretas; es el caso de los inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina y los
antagonistas de la angiotensina II en la producción de tos. Otras veces puede utilizarse la
administración conjunta del fármaco con los alimentos, como pasa con muchos AINE, con el fin de
disminuir las lesiones en aparato digestivo. Las reacciones de hipotensión que producen algunos
fármacos antihipertensivos pueden ser evitadas si se administran con el enfermo en decúbito, etc.
En resumen, tenemos bastantes recursos que pueden permitir reducir la incidencia de reacciones
adversas. Solamente hay que pensar en ellos y aplicarlos.

Si no se puede evitar la reacción adversa y el balance/riesgo beneficio aconseja que utilicemos el

fármaco, hay que tener previsto su tratamiento, teniendo en cuenta que no pocas veces aquella
puede convertirse en el elemento principal del cuadro clínico y que por lo tanto, puede que el
tratamiento de la enfermedad primaria tenga que pasar a segundo término para tratar las
consecuencias de la reacción adversa.

Interacciones

Sobre las interacciones procede hacerse prácticamente las mismas preguntas que las reacciones
adversas con una salvedad, y es que en este caso, hay que plantearse la posibilidad de tener que
renunciar a alguno de los fármacos que produce la interacción. Si ello es necesario hay que decidir
cuál es el que está causándole menos beneficio al paciente y prescindir de él. En todo caso, el
problema de las interacciones va a ser tratado ampliamente en otro capítulo del curso, por lo que
no procede profundizar mucho en él en esta ocasión.

Vigilancia

En relación con la vigilancia del tratamiento conviene tratar de responderse a los siguientes
interrogantes: ¿cómo se sabrá que se han alcanzado los objetivos del tratamiento?, ¿cómo van a
detectarse las posibles reacciones adversas?, ¿cuándo y quién realizará las observaciones
oportunas para responder a las dos preguntas anteriores?

El tratamiento farmacológico de un paciente es un proceso dinámico en el cual están sucediendo

cosas continuamente. Uno de los eventos que puede acaecer es que se alcancen los objetivos para
los que se ha prescrito el tratamiento, y como la administración de un fármaco no debe durar ni
un minuto más de lo preciso conviene establecer parámetros que nos indiquen la consecución de
objetivos. Unas veces puede ser la desaparición de la fiebre o del dolor, otras la recuperación de
una función deteriorada, etc. El alcanzar los objetivos no quiere decir que se tenga que suspender
inevitablemente el tratamiento. Muchas veces, sobre todo cuando se trata de enfermedades
crónicas en las que el tratamiento debe durar años, la vigilancia debe relacionarse con la
búsqueda de la dosis ideal. En este sentido, la dosis ideal será, como es lógico, la que permita
mantener un buen estado del paciente sin producir reacciones adversas. También en estos casos
conviene determinar de antemano cuáles van a ser los datos en los que haya que apoyarse para
conocer que se ha conseguido una buena dosificación.

Uno de los acontecimientos que más frecuentemente complican la evolución de un paciente son
las reacciones adversas. Ya se han citado en otro apartado, pero el concepto de vigilancia se
extiende también a su detección lo más pronto posible. De la mayoría de los fármacos se conoce
aproximadamente cual es su espectro de reacciones adversas. En este sentido, si se repasan
convenientemente en el momento de poner el tratamiento podemos tener una idea aproximada de
los síntomas o signos que conviene vigilar de forma más estrecha. El establecimiento de una
sistemática de interrogación o de exploración en tiempos definidos dirigida al diagnóstico precoz
de las reacciones adversas puede ayudar mucho a detectarlas y por lo tanto a disminuir su
impacto sobre la evolución de los pacientes.

La sistemática de esta detección debe llegar a detalles que en principio pueden parecer nimios
como el establecimiento del quién y el cuando. La mayor parte de las veces será el médico el que
tiene que realizar las observaciones pero no hay que olvidar la colaboración de la enfermera, la
asistente social, los mismos familiares, etc. Todos ellos debidamente concienciados e informados
sobre lo que tienen que detectar pueden suponer una buena ayuda. El cuando dependerá del tipo
de reacción adversa, pero en todo caso el establecimiento de un calendario sobre los momentos
en que conviene hacer las observaciones o el interrogatorio, puede ayudar sensiblemente a la
detección de la reacción adversa.

Determinación de concentraciones sanguíneas

Habría que preguntarse: ¿son útiles para este tratamiento concreto?, ¿cuándo va a realizarse la
extracción para determinarlas?, ¿qué datos son necesarios para interpretarlas correctamente?,
¿qué modificaciones pueden aportar al tratamiento?
La determinación de concentraciones sanguíneas de los fármacos implica una serie de
condicionamientos técnicos que no siempre están al alcance de todos los médicos. También
supone una molestia para el enfermo puesto que hay que incrementar el número de extracciones
sanguíneas. Algunas técnicas no son baratas de realizar y en todo caso siempre suponen un
aumento del gasto. Por último, hay que saber interpretarlas correctamente con el fin de que sean
útiles y sirvan realmente para ajustar el tratamiento. Todo esto implica que debe hacerse una
seria reflexión sobre la necesidad de llevar a cabo dicha determinación de concentraciones
plasmáticas y sobre el rendimiento que se puede obtener a partir de los datos que nos
suministren. Si todo esto no está claro, es mejor prescindir de su determinación.

Los requisitos fundamentales para hacer una determinación de concentraciones sanguíneas son:
que haya un método fiable y asequible, que exista una clara relación entre las dosis administradas
y las concentraciones que se alcanzan y que las concentraciones estén directamente relacionadas
con los efectos terapéuticos o tóxicos del fármaco.
Las indicaciones fundamentales para las determinaciones en el curso de un tratamiento pueden ir
dirigidas a valorar o el cumplimiento o la influencia de factores no predecibles. No obstante, las
indicaciones más frecuentes pueden tener como objeto:

a) individualizar las dosis de fármacos con margen terapéutico estrecho y amplia variabilidad
individual, que no se pueden ajustar mediante criterios clínicos objetivos; b) la mala respuesta a
las dosis teóricamente más adecuadas; c) sospecha de toxicidad; d) control del cumplimiento
terapéutico; y e) valoración de la influencia que determinados cambios fisiológicos, patológicos o
interacciones, pueden haber producido en la cinética del fármaco monitorizado.

Los fármacos que suelen monitorizarse pueden ser de utilización práctica general o de uso
preferentemente hospitalario o especializado.

Al primer grupo pertenecen fármacos como: digoxina, teofilina, aminoglicósidos, etc. En el

segundo grupo se encuadran: glicopéptidos, aminoglicósidos, antiepilépticos, psicofármacos,
antiarrítmicos, etc.

Un grupo especial lo constituyen los fármacos que se emplean frente al rechazo de órganos
transplantados como: ciclosporina, tacrólimus, sirólimus, etc.

También hay una serie de fármacos en los que la determinación de concentraciones tiene un valor
más toxicológico que terapéutico como es el caso de: benzodiazepinas, opioides, barbitúricos,
paracetamol, etc. La determinación de drogas de abuso suele hacerse mediante técnicas estándar
en orina.

Es importante conocer el momento en que conviene hacer la extracción de sangre para llevar a
cabo la determinación.

La concentración sanguínea debe ser estable, es decir, que el paciente ha debido recibir la misma
dosis durante más de cinco veces la vida media de eliminación del fármaco. La extracción debe
efectuarse en el momento del día y del intervalo de administración para el que fue establecido el
intervalo óptimo que suele ser en el mínimo o valle antes de la primera dosis de la mañana.

Información al paciente

Convendría plantearse estas preguntas: ¿hay obligación de informar al paciente?, ¿hasta dónde
conviene informarle?, ¿cuál va a ser su actitud ante la información que le suministremos?, a la
vista de todo esto, ¿va a tomar el paciente la medicación y lo va a hacer siguiendo las pautas
posológicas indicadas?

El paciente tiene perfecto derecho a estar debidamente informado sobre todos los aspectos que
crea oportunos relativos al tratamiento. Pero no sólo tiene derecho sino que cuanta más
información tenga mejor va ser el cumplimiento, por lo que todo apunta a que el médico está
obligado no sólo a informar sino a cerciorarse de que la información que ha suministrado ha sido
debidamente comprendida por el paciente. Hasta el momento, no está muy extendida la práctica
del consentimiento informado para la terapéutica farmacológica, que no obstante se sigue en otros
tipos de actuaciones y tratamientos, pero es evidente que, incluso desde un punto de vista de
responsabilidad jurídica, la práctica del consentimiento informado es cada vez más conveniente.

El problema reside en la segunda pregunta, ya que muchas veces puede no ser conveniente
informar de todo al paciente. Nunca se puede mentir, pero la forma de suministrar la información
debe ser lo suficientemente cuidadosa como para no producir en el enfermo una inquietud que no
va a ayudar para nada en la evolución de su enfermedad. Es evidente que no se pueden
suministrar normas concretas a este respecto y que la forma y la profundidad de la información
tiene que depender de la personalidad del paciente y de la manera en que vive su enfermedad.
Por lo tanto, después de conocer bien al paciente podremos predecir, siempre hasta cierto punto,
cuál va a ser su reacción al recibir la información. Tiene que ser en base a esa previsible actitud,
como determinemos la forma de suministrar al enfermo la información sobre su tratamiento.

Un aspecto que resulta fundamental en el tratamiento es la "rentabilidad" y adhesión que el

médico puede obtener al proporcionar la información al paciente. En este sentido, una buena
sintonía, una adecuada empatía con el enfermo, una correcta y respetuosa conversación
favorecerá una adecuada cumplimentación y adhesión terapéutica por parte del paciente. Es
sabido que el fracaso de la terapéutica farmacológica en el tratamiento de muchas enfermedades
crónicas que cursan sin una sintomatología excesivamente molesta, se debe fundamentalmente a
la falta de cumplimiento de las pautas posológicas. Por ello, hay que aprovechar cualquier ocasión
para mejorarlo y el momento de informar al paciente supone una circunstancia excelente, caso de
existir una buena comunicación, de la que se puede sacar rendimiento.
Factores que condicionan la respuesta
a los fármacos

Es una experiencia muy frecuente el hecho de que las mismas dosis de un mismo fármaco
administrado a distintos pacientes, que tienen la misma enfermedad, pueden producir efectos muy
diferentes. Los factores que condicionan la respuesta a los fármacos pueden ser de naturaleza
muy diversa y depender no sólo del paciente, sino también de factores ambientales y del propio
fármaco. Las variaciones que pueden influir en el efecto del fármaco pueden ser de orden
farmacocinético, farmacodinámico o farmacogenético.

Aspectos que influyen en la farmacocinética

Dependientes del paciente

La edad. En los niños la farmacocinética no es igual que en el adulto, porque la absorción puede
estar modificada debido a la rapidez del tránsito intestinal. La distribución es distinta porque el
volumen de agua corporal es mayor, y la eliminación también es diferente debido a la inmadurez
de los procesos renales y de los sistemas enzimáticos hepáticos. Las diferencias son mayores
cuanta menos edad tiene el niño, siendo más acusadas en prematuros. En los ancianos la
absorción cambia por la presencia de aclorhidria. En la distribución puede haber modificaciones
debido a que existe una disminución de la concentración de albúmina plasmática y los fármacos
disponen de menos puntos de fijación. En los procesos de eliminación existe, entre otras cosas,
una disminución del flujo sanguíneo hepático y renal que en principio contribuye a disminuir el
aclaramiento de los fármacos.

Sexo. Aparte de las diferencias en metabolización que ya se han citado, la composición corporal
cambia porque el porcentaje de grasa en la mujer es mayor. De esta forma, los fármacos
liposolubles pueden tener mayor duración de acción, circunstancia favorecida por el estradiol, que
puede ocasionar un fenómeno de inhibición enzimática que reduce el metabolismo de muchos
fármacos.

Embarazo: El volumen de distribución está modificado durante el embarazo y los cambios

hemodinámicos y renales que se producen también pueden influir en la respuesta a los fármacos.

Dependientes de factores genéticos

La mayoría de las enzimas involucradas en el metabolismo de los fármacos exhiben polimorfismo

genético. Se pueden observar diferencias importantes en la metabolización de los fármacos a
consecuencia de una variabilidad determinada genéticamente en el nivel de expresión o función de
estas enzimas, así como por la influencia ejercida a través de la modulación ambiental. Todos los
fenotipos metabólicos que se conocen difieren en su distribución de frecuencias entre diferentes
grupos étnicos y raciales.

Algunos ejemplos: El CYP1A2 interviene en el metabolismo de fármacos tan utilizados como:

cafeína, clozapina, fluvoxamina, imipramina, etc. El cinco por ciento de los japoneses tienen una
mutación de esta isoforma que condiciona una disminución de su actividad y por lo tanto
disminuye sensiblemente el aclaramiento de estos fármacos. El CYP2D6 interviene en el
metabolismo de fármacos antidepresivos, antipsicóticos y b-bloqueantes. Entre un 5-10 por ciento
de los individuos caucásicos, aproximadamente un siete por ciento de españoles, posee el fenotipo
metabolizador lento para el CYP2D6. En los individuos metabolizadores lentos está sensiblemente
disminuida la capacidad de metabolizar un número importante de fármacos que ven prolongada su
vida media de eliminación y por lo tanto puede existir un peligro real de toxicidad si se mantienen
en ellos los esquemas posológicos habituales.

La subfamilia del CYP2C se compone de cuatro isoenzimas que intervienen en el metabolismo de

AINE y otros fármacos como fenitoína, warfarina, losartán y torasemida. En la población española
hay aproximadamente un cuatro por ciento de personas con poca actividad de estas isoformas, lo
que puede estar produciendo importantes problemas de toxicidad por disminución del
aclaramiento de un grupo de fármacos muy utilizados, como son los que se han mencionado.

Otra posibilidad de que la genética influya en la farmacocinética la ocupan los polimorfismos

genéticos en transportadores de fármacos. Estos tienen una gran trascendencia a la hora de
conseguir que el fármaco llegue en concentraciones suficientes a su receptor.

Dependientes de factores ambientales

Las implicaciones que los componentes de la dieta tienen sobre la farmacocinética de algunas
sustancias no están suficientemente estudiadas. No obstante, las que conocemos tienen verdadera
trascendencia clínica. La cafeína, que es una de las sustancias más consumidas en el mundo, se
metaboliza por el CYP1A2 que a su vez participa en el metabolismo de numerosos fármacos como:
fluvoxamina, mexiletina, propafenona, clozapina, teofilina y otros. La cafeína produce un
fenómeno de inhibición enzimática mediante el cual disminuye la metabolización de todos estos
fármacos, algunos de ellos con margen terapéutico bastante estrecho. Este fenómeno provoca una
disminución de su aclaramiento y la posibilidad de producir reacciones toxicas por acumulación.

El zumo de pomelo también tiene efecto inhibitorio sobre diversas enzimas produciendo un
incremento de la biodisponibilidad de fármacos como los antagonistas del calcio, benzodiazepinas,
terfenadina, etc.

El tabaco, a través de principios activos presentes en el humo de los cigarrillos, puede inducir el
metabolismo de diversos fármacos como clozapina, teofilina, tacrina, haloperidol, propranolol,
flecainida, imipramina, pentazocina y estradiol.

El efecto del alcohol es diferente cuando se trata de una ingesta esporádica en la que puede
producir la inhibición de varios CYP (reducción del aclaramiento de amitriptilina, diazepam,
warfarina) que cuando la ingesta es crónica. En este último caso, el efecto puede ser
absolutamente el contrario, es decir, de inducción enzimática con reducción de la vida media de
eliminación de los mismos fármacos.

Insecticidas o antiparasitarios que se utilizan para la protección de los árboles frutales tienen
capacidad para adherirse a la piel de la fruta y permanecer en ella durante bastante tiempo.
Algunos de ellos pueden producir inducción enzimática y aumentar el aclaramiento de sustancias
como la antipirina y otros fármacos. De todas formas es un aspecto que está poco estudiado al
igual que lo que sucede con la influencia que el calor, el frío o las grandes alturas puedan tener
sobre la cinética de los fármacos.

Aspectos que influyen en la farmacodinamia

Genéticos

La presencia del fenotipo metabolizador lento para el CYP2D6, hace que en los individuos que lo
expresan, la biotransformación de codeína a morfina esté sensiblemente disminuida. La mayor
parte del efecto analgésico de la codeína se debe a su metabolito activo, por lo que los
metabolizadores lentos para el CYP2D6 son relativamente resistentes a los efectos analgésicos de
la codeína. La vía metabólica CYP2D6 que conduce a la formación de morfina se encuentra
también en el cerebro y su expresión se correlaciona con el número de receptores m. Por esta
razón, la O-desmetilación polimórfica de la codeína, responsable de sus efectos analgésicos, hace
que éstos sean muy variables entre individuos, teniendo este hecho una gran importancia no sólo
en la eficacia analgésica, sino también en la dependencia a opiáceos y en la aparición de efectos
adversos.

La respuesta a los fármacos puede estar condicionada por la existencia de un polimorfismo

genético en los receptores. Hay mutaciones de los receptores de dopamina y serotonina a las que
se asocia con la posibilidad de obtener una respuesta terapéutica eficaz a algunos neurolépticos
como la clozapina. De hecho, se sabe que entre un 30 y un 40 por ciento de los pacientes no
responden a clozapina. Otros ejemplos son los polimorfismos de los receptores b-adrenérgicos y la
sensibilidad de b-agonistas en pacientes asmáticos.

Algunos efectos adversos pueden relacionarse a un polimorfismo genético que predispone a la

toxicidad, como es el caso de la disquinesia tardía asociada al polimorfismo del receptor
dopaminérgico D3 y las arritmias producidas por fármacos como claritromicina, quinidina,
terbinafina y cisaprida, asociadas a mutaciones de los canales de K+. Además, el polimorfismo
genético que subyace en la patogénesis de la enfermedad, puede ser también un determinante de
la respuesta farmacológica.

En este sentido, se ha observado la existencia de una correlación entre polimorfismos de la

proteína colesterol éster transferasa y la eficacia de la pravastatina en pacientes con
hiperlipidemia.

Otra alteración genética, como es el déficit del enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, deja a
los hema tíes inermes ante la acción de agentes oxidantes. En este caso, la administración de
fármacos como: primaquina, sulfamidas, cloranfenicol, quinidina, probenecid, etc. puede
desencadenar la aparición de una anemia hemolítica. También la deficiencia en metahemoglobina-
reductasa puede facilitar la aparición de metahemoglobinemia cuando se utilizan fármacos de la
categoría de los oxidantes, nitritos, nitratos, paracetamol, etc.

En relación con la edad también se producen modificaciones en la respuesta de los receptores. La

sensibilidad de los ancianos a los fármacos depresores del sistema nervioso central y a los
anticolinérgicos está aumentada por mecanismos independientes a los factores farmacocinéticos.
Igualmente en algunas situaciones patológicas que cursan con alteraciones electrolíticas también
puede estar modificada la respuesta. Un ejemplo es el aumento de toxicidad de los fármacos
antiarrítmicos y de los digitálicos cuando se utilizan en pacientes con hipopotasemia.

Cumplimiento

La falta de cumplimentación de las pautas posológicas prescritas por el médico es la causa mas
frecuente del fracaso terapéutico en los tratamientos farmacológicos.

El incumplimiento terapéutico puede producirse por varias causas, entre las que cabe citar: el
paciente no toma los medicamentos prescritos, el enfermo no ha entendido bien las pautas
prescritas, el enfermo decide por su cuenta prescindir del tratamiento o tomar otras dosis, el
paciente por error recibe la medicación más o menos tiempo del prescrito. También la
automedicación y la polifarmacia, cuando el enfermo toma varios productos por su cuenta,
produce interacciones que pueden ser causa del fracaso terapéutico. Realmente las causas son
imprevisibles e inclasificables en un esquema concreto.
En no pocas ocasiones, el incumplimiento se debe a la aparición de reacciones adversas que
alteran la calidad de vida del paciente. De ahí la importancia de informarle previamente a este
respecto.

El incumplimiento no sólo lleva a la ineficacia terapéutica, que es su consecuencia más importante,

sino que además deteriora la relación médico-paciente, ocasiona el almacenamiento de los
medicamentos no utilizados que posteriormente pueden ser empleados

inadecuadamente. Este hecho representa en conjunto un costo sanitario que no tiene justificación
porque es un costo que no va acompañado de ningún beneficio.

Los factores más importantes que influyen en la falta de cumplimiento son de distinta naturaleza,
los más significativos pueden ser los siguientes:

Las características y el carácter del paciente influyen directamente sobre la cumplimentación. La

edad es un factor determinante porque en los niños depende mucho de la facilidad de
administración del fármaco y en los ancianos de las alteraciones cognitivas y de percepción que
puedan tener. La personalidad del paciente también es importante. Algunos desarrollan una cierta
hostilidad hacia el médico que se traduce en una falta de cumplimiento de sus consejos. La
autoestima, que lleva a algunos pacientes a considerar que aquel tratamiento no es lo más
adecuado para él o la presencia de alteraciones psiquiátricas también pueden ser fuentes de
incumplimiento.

La relación médico-paciente es importante y fundamental, no sólo en el sentido de la empatía (el

médico nunca debe dar una sensación impositiva sino de consejo o ayuda). Es preciso ser
exquisitos en la forma de suministrar la información sobre el tratamiento y asegurarnos de que el
paciente ha comprendido suficientemente todo lo relacionado tanto con la enfermedad, como con
el tratamiento que se va a aplicar para curar su proceso.

El tipo de enfermedad influye en la no cumplimentación del tratamiento. Todas las enfermedades

asintomáticas o que tienen períodos asintomáticos, son en las que más frecuentemente se
incumplen los tratamientos. Las enfermedades que cursan con alteración de la conciencia, también
representan, lógicamente causa frecuente de mala cumplimentación.

El entorno familiar, sobre todo en los niños y en los ancianos, es un factor importante en la buena
marcha de los tratamientos. Cuando el ambiente familiar es hostil baja el cumplimiento de manera
clara.

La complejidad del tratamiento es otro factor definitivo. Hay estudios bien realizados que
demuestran cómo el cumplimiento desciende de manera drástica cuando el paciente tiene que
hacer tres tomas diarias en contraposición con los tratamientos de dosis única. También influyen
en la cumplimentación la duración de la enfermedad, la facilidad de la administración y la relación
entre la toma de la medicación y la mejoría más o menos inmediata de la sintomatología que
aquejaba al paciente.

Las medidas para mejorar el cumplimiento requieren, como hemos comentado anteriormente, una
buena comunicación médico-paciente, una prescripción y tratamiento sencillo con la menor
administración de dosis posible y unas indicaciones e instrucciones claras, tanto al paciente como
a su entorno familiar. Por supuesto que también resulta muy importante realizar un control del
cumplimiento en cada visita que se haga al enfermo, no sólo para valorar la evolución, sino para
que el paciente se dé cuenta del interés que el médico pone en que se cumplan las pautas por
considerarlo algo esencial. Esta forma de concienciación tiene también sus inconvenientes, porque
el enfermo, si es muy suspicaz, puede sentirse excesivamente vigilado. En todo caso, es una
medida que suele dar buen rendimiento.

El uso racional de los medicamentos

El uso racional de un medicamento es el objetivo más importante de la farmacología clínica

aplicada. Consiste en obtener del medicamento el mayor beneficio posible evitando el mayor
número de inconvenientes que pueda causar su prescripción. Incluimos entre los inconvenientes,
principalmente, a las reacciones adversas, pero también a la incomodidad que supone su uso, a la
posible ineficacia, al costo, etc.

El primer paso para hacer un uso racional del medicamento consiste en disponer de un diagnóstico
preciso. Aunque muchas veces no haya más remedio que actuar con diagnósticos de probabilidad,
cuanto más ajustado sea, mayor es la posibilidad que tendremos de utilizar bien un medicamento.

Una vez que disponemos de un diagnóstico, la elección de una terapéutica farmacológica puede
basarse en diversos aspectos. Los conocimientos teóricos aprendidos sobre farmacología, la
experiencia personal, la experiencia transmitida de profesionales con formación especializada, las
recomendaciones de guías terapéuticas basadas en la evidencia, la información transmitida por la
industria farmacéutica, etc., son todas ellas fuentes de información que orientan la elección de un
determinado fármaco.

Todas estas fuentes son válidas, pero ante un paciente concreto el médico tiene que hacer un uso
racional y científico de los fármacos, basándose en un análisis de los beneficios esperados, los
riesgos posibles y el costo del tratamiento propuesto.
La valoración del balance riesgo/beneficio puede basarse en ensayos clínicos controlados o en
metaanálisis de varios de ellos en los que se hayan comparado dos tratamientos. Este tipo de
ensayos puede informarnos de la diferencia entre dos tipos de tratamientos y también de cual es
el más favorable. Por último, nos puede informar sobre la diferencia significativa o no desde el
punto de vista clínico, de dichos tratamientos. Muchas veces no es suficiente que la diferencia sea
significativa para p<0,001. Lo importante es valorar si el parámetro que se ha medido tiene una
significación clínica suficiente como para influir en la evolución de la enfermedad.

La reducción del riesgo relativo (RRR) es un buen parámetro de valoración y expresa la reducción
en términos cuantitativos de un acontecimiento producida por un tratamiento experimental,
expresada como proporción de la reducción observada con el tratamiento control, que suele ser un
tratamiento de efectividad conocida. Matemáticamente el RRR es igual a la tasa de respuesta
experimental, menos la tasa de respuesta del grupo control, dividido todo ello por la tasa de
respuesta del grupo control.

Otro parámetro que puede utilizarse es la reducción del riesgo absoluto (RRA) que es la diferencia
en la proporción de acontecimientos observados entre el grupo de tratamiento y un grupo control.
Tiene la ventaja de expresar las consecuencias de no administrar tratamiento.

La odds ratio (OR) expresa la probabilidad relativa de un acontecimiento y aunque tiene ciertas
ventajas para el análisis estadístico, no elimina algunos de los inconvenientes de la RRR.

Existen otros parámetros para valorar el beneficio/riesgo pero hay una dificultad metodológica de
base que complica sobremanera la posibilidad de hacer un buen análisis. La dificultad reside en la
diferente forma en que se estudian los beneficios y los riesgos. En la inmensa mayoría de los
ensayos clínicos la metodología de trabajo está diseñada expresamente para alcanzar un objetivo
primario que tiene que ver con el beneficio. Es importante que ese objetivo esté bien elegido para
que tenga relevancia clínica, circunstancia que no sucede necesariamente en todos los estudios.
Sin embargo, la recogida de efectos secundarios, prácticamente siempre es un objetivo secundario
y las reacciones adversas se recogen en un cuestionario, a veces superficial, o bien a través de
comunicaciones espontáneas de los pacientes incluidos en el ensayo. Es decir, existe un sesgo en
la obtención de datos que dificulta seriamente el tener una idea clara de lo que sucede con los
riesgos.

Otra dificultad metodológica consiste en los diferentes parámetros utilizados para medir los
beneficios y los riesgos. Si tomamos como ejemplo el tratamiento de la hipertensión arterial, el
beneficio acostumbramos a medirlo en términos de reducción de la morbi-mortalidad, mientras
que el riesgo lo expresamos en reacciones adversas y costos. Es difícil aceptar que sean
parámetros equivalentes.

Un problema añadido es que la evaluación de los beneficios de un tratamiento se hace a través de

un estudio de grupo, llegándose a la conclusión de que un determinado tratamiento beneficia al
grupo, sin que sepamos en qué cuantía se reparte el beneficio y a qué paciente concreto le
concierne el beneficio y a cuáles no. Por ello resulta complicado trasladar los beneficios del grupo
a una situación individualizada.

Una forma práctica de actuación puede consistir en tratar de cuantificar el riesgo del paciente en
base a estudios epidemiológicos sobre factores de riesgo y factores pronósticos, que puedan
determinar la aparición de daño. A continuación conviene determinar factores de riesgo que pueda
tener el paciente que puedan influir en la aparición de reacciones adversas producidas por el
fármaco y cuantificar la probabilidad de que aparezcan. El paso siguiente sería realizar, con
sentido clínico, una ponderación de carácter cualitativo de ambas valoraciones. Una vez que se
tiene una idea de los beneficios y los riesgos clínicos, sería aconsejable estudiar las posibilidades
de elección del medicamento teniendo en cuenta los costos.

Finalmente, en base a todos los aspectos valorados, tomar la decisión terapéutica.

A la luz de todos estos condicionantes, parece claro que el realizar un análisis detallado del
balance costo/beneficio no es nada fácil y además lleva un tiempo del que difícilmente dispone un
médico en su práctica profesional habitual. No obstante, conviene conocer las dificultades y la
metodología para poder analizar con espíritu crítico los balances beneficio/riesgo procedentes de
otros estamentos profesionales o sociales que puedan pretender influir sobre la libre prescripción
médica, partiendo de bases en las que el paciente no es el objetivo principal de la terapéutica.

Cumplimiento

La falta de cumplimentación de las pautas posológicas prescritas por el médico es la causa mas
frecuente del fracaso terapéutico en los tratamientos farmacológicos.

El incumplimiento terapéutico puede producirse por varias causas, entre las que cabe citar: el
paciente no toma los medicamentos prescritos, el enfermo no ha entendido bien las pautas
prescritas, el enfermo decide por su cuenta prescindir del tratamiento o tomar otras dosis, el
paciente por error recibe la medicación más o menos tiempo del prescrito. También la
automedicación y la polifarmacia, cuando el enfermo toma varios productos por su cuenta,
produce interacciones que pueden ser causa del fracaso terapéutico. Realmente las causas son
imprevisibles e inclasificables en un esquema concreto.

En no pocas ocasiones, el incumplimiento se debe a la aparición de reacciones adversas que

alteran la calidad de vida del paciente. De ahí la importancia de informarle previamente a este
respecto.

El incumplimiento no sólo lleva a la ineficacia terapéutica, que es su consecuencia más importante,

sino que además deteriora la relación médico-paciente, ocasiona el almacenamiento de los
medicamentos no utilizados que posteriormente pueden ser empleados

inadecuadamente. Este hecho representa en conjunto un costo sanitario que no tiene justificación
porque es un costo que no va acompañado de ningún beneficio.

Los factores más importantes que influyen en la falta de cumplimiento son de distinta naturaleza,
los más significativos pueden ser los siguientes:

Las características y el carácter del paciente influyen directamente sobre la cumplimentación. La

edad es un factor determinante porque en los niños depende mucho de la facilidad de
administración del fármaco y en los ancianos de las alteraciones cognitivas y de percepción que
puedan tener. La personalidad del paciente también es importante. Algunos desarrollan una cierta
hostilidad hacia el médico que se traduce en una falta de cumplimiento de sus consejos. La
autoestima, que lleva a algunos pacientes a considerar que aquel tratamiento no es lo más
adecuado para él o la presencia de alteraciones psiquiátricas también pueden ser fuentes de
incumplimiento.

La relación médico-paciente es importante y fundamental, no sólo en el sentido de la empatía (el

médico nunca debe dar una sensación impositiva sino de consejo o ayuda). Es preciso ser
exquisitos en la forma de suministrar la información sobre el tratamiento y asegurarnos de que el
paciente ha comprendido suficientemente todo lo relacionado tanto con la enfermedad, como con
el tratamiento que se va a aplicar para curar su proceso.

El tipo de enfermedad influye en la no cumplimentación del tratamiento. Todas las enfermedades

asintomáticas o que tienen períodos asintomáticos, son en las que más frecuentemente se
incumplen los tratamientos. Las enfermedades que cursan con alteración de la conciencia, también
representan, lógicamente causa frecuente de mala cumplimentación.

El entorno familiar, sobre todo en los niños y en los ancianos, es un factor importante en la buena
marcha de los tratamientos.

Cuando el ambiente familiar es hostil baja el cumplimiento de manera clara.

La complejidad del tratamiento es otro factor definitivo. Hay estudios bien realizados que
demuestran cómo el cumplimiento desciende de manera drástica cuando el paciente tiene que
hacer tres tomas diarias en contraposición con los tratamientos de dosis única. También influyen
en la cumplimentación la duración de la enfermedad, la facilidad de la administración y la relación
entre la toma de la medicación y la mejoría más o menos inmediata de la sintomatología que
aquejaba al paciente.

Las medidas para mejorar el cumplimiento requieren, como hemos comentado anteriormente, una
buena comunicación médico-paciente, una prescripción y tratamiento sencillo con la menor
administración de dosis posible y unas indicaciones e instrucciones claras, tanto al paciente como
a su entorno familiar. Por supuesto que también resulta muy importante realizar un control del
cumplimiento en cada visita que se haga al enfermo, no sólo para valorar la evolución, sino para
que el paciente se dé cuenta del interés que el médico pone en que se cumplan las pautas por
considerarlo algo esencial. Esta forma de concienciación tiene también sus inconvenientes, porque
el enfermo, si es muy suspicaz, puede sentirse excesivamente vigilado. En todo caso, es una
medida que suele dar buen rendimiento.
El uso racional de los medicamentos

El uso racional de un medicamento es el objetivo más importante de la farmacología clínica

aplicada. Consiste en obtener del medicamento el mayor beneficio posible evitando el mayor
número de inconvenientes que pueda causar su prescripción.

Incluimos entre los inconvenientes, principalmente, a las reacciones adversas, pero también a la
incomodidad que supone su uso, a la posible ineficacia, al costo, etc.

El primer paso para hacer un uso racional del medicamento consiste en disponer de un diagnóstico
preciso. Aunque muchas veces no haya más remedio que actuar con diagnósticos de probabilidad,
cuanto más ajustado sea, mayor es la posibilidad que tendremos de utilizar bien un medicamento.

Una vez que disponemos de un diagnóstico, la elección de una terapéutica farmacológica puede
basarse en diversos aspectos. Los conocimientos teóricos aprendidos sobre farmacología, la
experiencia personal, la experiencia transmitida de profesionales con formación especializada, las
recomendaciones de guías terapéuticas basadas en la evidencia, la información transmitida por la
industria farmacéutica, etc., son todas ellas fuentes de información que orientan la elección de un
determinado fármaco.

Todas estas fuentes son válidas, pero ante un paciente concreto el médico tiene que hacer un uso
racional y científico de los fármacos, basándose en un análisis de los beneficios esperados, los
riesgos posibles y el costo del tratamiento propuesto.

La valoración del balance riesgo/beneficio puede basarse en ensayos clínicos controlados o en

metaanálisis de varios de ellos en los que se hayan comparado dos tratamientos. Este tipo de
ensayos puede informarnos de la diferencia entre dos tipos de tratamientos y también de cual es
el más favorable. Por último, nos puede informar sobre la diferencia significativa o no desde el
punto de vista clínico, de dichos tratamientos. Muchas veces no es suficiente que la diferencia sea
significativa para p<0,001.

Lo importante es valorar si el parámetro que se ha medido tiene una significación clínica suficiente
como para influir en la evolución de la enfermedad.

La reducción del riesgo relativo (RRR) es un buen parámetro de valoración y expresa la reducción
en términos cuantitativos de un acontecimiento producida por un tratamiento experimental,
expresada como proporción de la reducción observada con el tratamiento control, que suele ser un
tratamiento de efectividad conocida. Matemáticamente el RRR es igual a la tasa de respuesta
experimental, menos la tasa de respuesta del grupo control, dividido todo ello por la tasa de
respuesta del grupo control.

Otro parámetro que puede utilizarse es la reducción del riesgo absoluto (RRA) que es la diferencia
en la proporción de acontecimientos observados entre el grupo de tratamiento y un grupo control.
Tiene la ventaja de expresar las consecuencias de no administrar tratamiento.

La odds ratio (OR) expresa la probabilidad relativa de un acontecimiento y aunque tiene ciertas
ventajas para el análisis estadístico, no elimina algunos de los inconvenientes de la RRR.

Existen otros parámetros para valorar el beneficio/riesgo pero hay una dificultad metodológica de
base que complica sobremanera la posibilidad de hacer un buen análisis. La dificultad reside en la
diferente forma en que se estudian los beneficios y los riesgos. En la inmensa mayoría de los
ensayos clínicos la metodología de trabajo está diseñada expresamente para alcanzar un objetivo
primario que tiene que ver con el beneficio. Es importante que ese objetivo esté bien elegido para
que tenga relevancia clínica, circunstancia que no sucede necesariamente en todos los estudios.
Sin embargo, la recogida de efectos secundarios, prácticamente siempre es un objetivo secundario
y las reacciones adversas se recogen en un cuestionario, a veces superficial, o bien a través de
comunicaciones espontáneas de los pacientes incluidos en el ensayo. Es decir, existe un sesgo en
la obtención de datos que dificulta seriamente el tener una idea clara de lo que sucede con los
riesgos.

Otra dificultad metodológica consiste en los diferentes parámetros utilizados para medir los
beneficios y los riesgos. Si tomamos como ejemplo el tratamiento de la hipertensión arterial, el
beneficio acostumbramos a medirlo en términos de reducción de la morbi-mortalidad, mientras
que el riesgo lo expresamos en reacciones adversas y costos. Es difícil aceptar que sean
parámetros equivalentes.

Un problema añadido es que la evaluación de los beneficios de un tratamiento se hace a través de

un estudio de grupo, llegándose a la conclusión de que un determinado tratamiento beneficia al
grupo, sin que sepamos en qué cuantía se reparte el beneficio y a qué paciente concreto le
concierne el beneficio y a cuáles no. Por ello resulta complicado trasladar los beneficios del grupo
a una situación individualizada.

Una forma práctica de actuación puede consistir en tratar de cuantificar el riesgo del paciente en
base a estudios

epidemiológicos sobre factores de riesgo y factores pronósticos, que puedan determinar la

aparición de daño. A continuación conviene determinar factores de riesgo que pueda tener el
paciente que puedan influir en la aparición de reacciones adversas producidas por el fármaco y
cuantificar la probabilidad de que aparezcan. El paso siguiente sería realizar, con sentido clínico,
una ponderación de carácter cualitativo de ambas valoraciones. Una vez que se tiene una idea de
los beneficios y los riesgos clínicos, sería aconsejable estudiar las posibilidades de elección del
medicamento teniendo en cuenta los costos.

Finalmente, en base a todos los aspectos valorados, tomar la decisión terapéutica.

A la luz de todos estos condicionantes, parece claro que el realizar un análisis detallado del
balance costo/beneficio no es nada fácil y además lleva un tiempo del que difícilmente dispone un
médico en su práctica profesional habitual. No obstante, conviene conocer las dificultades y la
metodología para poder analizar con espíritu crítico los balances beneficio/riesgo procedentes de
otros estamentos profesionales o sociales que puedan pretender influir sobre la libre prescripción
médica, partiendo de bases en las que el paciente no es el objetivo principal de la terapéutica.