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ACETAMINOFÉN
Angélica María Téllez A. Toxicóloga Clínica – Farmacología Clínica (c)
Tabla de contenido
Resúmen............................................................................................................. 1
Introducción ........................................................................................................ 2
Toxicidad ............................................................................................................ 3
Toxicocinética ................................................................................................... 3
Toxicodinámica .................................................................................................. 4
Diagnóstico ....................................................................................................... 10
Tratamiento. ...................................................................................................... 11
Resúmen
El hígado es uno de los órganos blanco frecuente y lamentablemente involucrados en la sobredosis ya sea de
forma accidental o voluntaria de medicamentos de uso común. La patogénesis de la hepatotoxicidad involucra
usualmente la participación de metabolitos activos que afectan la bioquímica celular, la estructura o la respuesta
inmune. Cada hepatotoxina se asocia a un patrón característico de injuria. La susceptibilidad al daño hepático está
relacionada a factores genéticos, la edad, factores nutricionales y a enfermedades subyacentes. Existen
hepatotoxinas intrínsecas y existen hepatotoxinas idiosincráticas, cuyo daño es independiente de la dosis. El
acetaminofén es un xenobiótico que genera metabolitos tóxicos para el hígado generando necrosis
centrolobulillar. Su mecanismo de acción tóxica está determinado por la generación de un metabolito reactivo, el
cual va a generar alteración proteica, aductos con el ADN, daño mitocondrial y aumento del calcio intracelular lo
que finalmente va a conducir a apoptosis y necrosis hepática. Dado el impacto sobre la salud que tiene esta
sustancia es necesario conocer su toxicocinética y toxicodinámica, comprendiendo sus mecanismos de acción a
nivel molecular, para establecer de esta forma, un manejo oportuno y adecuado tanto en intoxicaciones agudas
como crónicas.
popularidad, por su efecto antipirético y
analgésico, y sus escasos efectos adversos.
Introducción El acetaminofén posee múltiples nombres
comerciales: Tempra, focus, dólex, winadol,
aceán, ametrex, antitermina, cibalgina,
El hígado es el primer órgano que atraviesan compofén, dolofén, dolosín, aldorem,
los nutrientes ingeridos, las vitaminas, metales, tylenol, Anacin-3, Datril, Panadol entre
fármacos y tóxicos. Gracias a la eficacia de los otros.
procesos de depuración o de captación, estas
sustancias absorbidas son retiradas de la sangre
para ser catabolizadas, o excretadas por la bilis.
Cualquier exposición aguda o crónica a un
agente tóxico pueden alterar todas las Características físico-
funciones hepáticas. Cuando los tóxicos inhiben
los procesos de transporte o síntesis a nivel químicas del acetaminofén:
hepático, o cuando se ven alteradas sus
funciones puede aparecer insuficiencia hepática
Fórmula molecular: C8-H9-N-O2
que se puede manifestar con hiperamonemia, Peso molecular: 151.16
hiperbilirrubinemia, coagulopatía, Color y forma: Grandes prismas
hipoalbuminemia, hipoglicemia, acumulación de monocíclicos de agua
metales tóxicos, hipercolesterolemia y Olor: Inoloro
deficiencia de vitaminas liposolubles. Sabor: Levemente amargo
Los xenobióticos pueden sufrir procesos de
bioactivación hepática, siendo los metabolitos El acetaminofén posee eficacia antipirética
resultantes de este proceso y no la sustancia y analgésica siendo menos eficaz en el
original la responsable del daño tóxico. Otros dolor de orígen inflamatorio. La dosis en
mecanismos de daño son la producción de adultos es de 500 mg a 1000 mg día
radicales libres, electrófilos, alteración del (máximo 4 g/día). En niños, la dosis varía
citoesqueleto, daño mitocondrial, aumento del según la edad, siendo de 10 mg/kg de peso.
calcio intracelular; alteración del metabolismo
de proteínas, lípidos y carbohidratos; o Su mecanismo de acción aún es objeto de
mediante la producción de autoanticuerpos al
debate. Se considera ejerce un efecto
inhibidor de la actividad de las
actuar como haptenos.
ciclooxigenasas, enzimas que convierten el
ácido araquidónico que se encuentra en las
membranas celulares en endoperóxidos
cíclicos inestables, los cuales se
transforman en prostaglandinas y
tromboxanos. Se han descubierto, dos
En este caso se revisará el acetaminofén, uno isoformas de la ciclooxigenasa (COX-1 y
de los medicamentos de uso común, de muy COX-2), con localizaciones y funciones
fácil acceso y que causa clásicamente necrosis diferentes, la COX-1 tiene características de
hepática centrolubulillar. enzima constitutiva, y su actividad tiene
que ver con la participación de las PG y
tromboxanos en el control de funciones
El acetaminofén (paracetamol; N-acetil-p- fisiológicas. En cambio, la COX-2 tiene
aminofenol) es un metabolito activo de la características de enzima inducible, en
fenacetina, un analgésico derivado de la determinadas células, bajo circunstancias
anilina. La fenacetina se introdujo en patológicas (p. ej., en macrófagos,
terapéutica en 1887 y fue utilizada con fin monocitos, células endoteliales y sinoviales
analgésico hasta que se consideró un en el curso de un proceso inflamatorio).
fármaco nefrotóxico1. Posteriormente en Las dos isoformas se expresan en
busca de un fármaco con menor toxicidad, circunstancias fisiológicas, pero si existen
se introdujo el acetaminofén, siendo diversos procesos inflamatorios, la
utilizado por primera vez en 1893. Sin expresión de la COX-2 aumenta hasta 20
embargo desde 1949 ha tenido gran veces, mientras la expresión de la COX-1 no
se afecta o lo hace en menor grado (2-3 horas después de la ingestión materna de
veces). una simple dosis de 650 mg.
A concentraciones terapéuticas (5-20
Las ciclooxigenasas, dependiendo de su µg/ml) no se fija a proteínas plasmáticas,
localización son sensibles de manera aunque a concentraciones tóxicas (p. ej.,
diferente al acetaminofén. Así, puede 300 µg/ml), la fijación varía entre el 20 y el
estimular la síntesis de PG (p. ej., en la 50 %. Es metabolizado hasta el 95 % en el
mucosa gástrica), no modificarla (pulmón y hígado (Figura 1). Los principales
plaquetas) o inhibirla moderadamente metabolitos son conjugados con ácido
(SNC). Quizás esto explique su casi nula glucurónico (60 %) o sulfato (35 %). Una
actividad antiinflamatoria, su acción pequeña fracción (4-5 %) se convierte en
antipirética y analgésica, su incapacidad la fracción microsómica, utilizando el
para alterar la agregación plaquetaria y su sistema de oxidasas mixtas y citocromo P-
inocuidad para la mucosa gástrica. 450, en un metabolito extremadamente
reactivo, la N-acetilbenzoquinoneimida, que
en condiciones normales es inactivado por
reacción con los grupos sulfhidrilo del
Toxicidad glutatión hepático reducido
posteriormente, eliminado por la orina
y,
Toxicocinética
El acetaminofén se absorbe de forma
rápida y casi completa en el intestino
delgado con una biodisponibilidad dosis-
dependiente entre el 75 y el 90 %. La
velocidad de absorción depende
fundamentalmente de la velocidad de
vaciamiento gástrico: se retrasa con los
alimentos (especialmente aquéllos ricos en Ilustración 1 Metabolismo del acetaminofén. Tomado de
carbohidratos) y fármacos que demoren el Casarett and Doull, The Basic Science of Poisons: by Curtis D.
Klaassen. McGraw-Hill Professional. 7th edition. 2008
vaciamiento (opioides y anticolinérgicos), y
se facilita con aquellos que lo aceleren La semivida de eliminación es de unas 2-2,5
(metoclopramida). La Cmáx se alcanza en horas, que aumenta en recién nacidos y
30-90 min. Se absorbe bien por vía rectal, con insuficiencia hepática intensa.
aunque más lentamente que en el tubo
digestivo alto. Determinados factores como la edad, la
Se distribuye de forma casi uniforme por dieta carencial, el estado nutricional
los tejidos y líquidos orgánicos, con un Vd deficiente, el alcoholismo, enfermedad
de 0,9 l/kg. En la leche materna puede hepática subyacente o la asociación con
alcanzar concentraciones de 10-15 µg/ml, 2 ciertos fármacos inductores del citocromo
P450 (tabla1), dosis crónicas de Mitocondria Glutamato
acetaminofén mayores a las recomendadas, deshidrogenasa
aumentan la susceptibilidad a esta Carbamil fosfato
sintetasa
substancia. Aldehído
deshidrogenasa
Las dosis crónicas de acetaminofén Citosol Glutatión-S-transferasa
mayores a las recomendadas incrementan Gliceraldehiso-3-fosfato
la suceptibilidad a intoxicación dado que deshidrogenasa
incrementan la capacidad del CYP2E1 para 10-formil-
tetrahidroformato
formar NAPQI, disminuyen la deshidrogenasa
disponibilidad de GSH y disminuyen la Tabla 2. Principales proteínas ariladas por el acetaminofén
capacidad de glucuronidación y
3
sulfatación .
Así, la sobredosis de acetaminofén, induce
Tabla 1. Agentes implicados en inducción del citocromo
P450
depleción de glutatión, seguido de
oxidación y arilación de residuos de cisteína
en proteínas celulares y macromoléculas.