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Vasculitis crioglobulinémicas
D. Saadoun, A.-C. Desbois

Las vasculitis crioglobulinémicas son vasculitis sistémicas relacionadas con depósitos vasculares de
complejos inmunitarios secundarios a la presencia de una crioglobulina. Las crioglobulinas son inmu-
noglobulinas (Ig) que tienen la propiedad de precipitar con el frío y de solubilizarse de nuevo durante el
calentamiento. Su composición y su presentación clínica varían dependiendo de su tipo. Las crioglobulinas
de tipo I están compuestas por una Ig monoclonal, mientras que las crioglobulinas II y III (denominadas
«mixtas») están compuestas por una Ig monoclonal asociada a Ig policlonales (tipo II), o bien única-
mente de Ig policlonales (tipo III). Las causas de las crioglobulinemias son diversas, dependiendo del tipo
de crioglobulinas. Las crioglobulinas de tipo I se relacionan con una hemopatía (linfoma, mieloma) o
con una gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI). Las crioglobulinas mixtas se asocian
en la mayoría de los casos a una hepatitis C y, con menos frecuencia, a enfermedades autoinmunitarias
(lupus, síndrome de Sjögren) o a una hemopatía linfoide. Las principales manifestaciones clínicas consis-
ten en signos sistémicos (astenia, fiebre, etc.), signos cutáneos (púrpura, síndrome de Raynaud, necrosis
cutáneas), así como afectaciones articulares, neurológicas (polineuropatías) y renales (glomerulonefritis
membranoproliferativa). Las afectaciones renales, neurológicas y, en menos ocasiones, cardíacas y diges-
tivas, son responsables de la gravedad de la enfermedad. El tratamiento es esencialmente el de la causa
(tratamiento de la hemopatía, etc.) de la crioglobulina asociado a medidas sintomáticas (exclusión del
frío, analgésicos, etc.). Las crioglobulinas asociadas a la hepatitis C requieren la erradicación del virus,
que es el auténtico desencadenante de la vasculitis, así como la administración de anticuerpos anti-CD20
en las formas graves. El tratamiento de las crioglobulinas mixtas no infecciosas no está bien codificado,
pero suele consistir en una corticoterapia asociada a un inmunosupresor o al anticuerpo anti-CD20.
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Palabras clave: Vasculitis; Crioglobulina; Hepatitis C; Hemopatía; Afectación renal; Púrpura; Neuropatía

Plan  Introducción, definición

■ Introducción, definición 1 Las crioglobulinas son inmunoglobulinas (Ig) que tienen la pro-
Clasificación clínico-inmunológica 1 piedad de precipitar con el frío y de solubilizarse de nuevo durante
Demostración de la crioglobulina 2 el recalentamiento. Esta definición permite distinguir las crioglo-
■ Vasculitis crioglobulinémicas: presentación clínica 2 bulinemias de las otras crioproteínas: los criofibrinógenos y las
Afectaciones cutáneas 2 aglutininas frías.
Afectaciones articulares 2
Afectaciones renales 2
Afectaciones neurológicas periféricas 3 Clasificación clínico-inmunológica
Otras manifestaciones mucho menos frecuentes 3
■ Anomalías biológicas 3 Desde 1974, la clasificación de J.-C. Brouet [1] es la más utilizada
y se basa en el análisis inmunoquímico de las crioglobulinemias,
■ Etiología de las crioglobulinemias 3 que permite definir tres tipos:
Crioglobulinemias de tipo I 3 • las crioglobulinemias de tipo I están compuestas por una Ig
Crioglobulinemias mixtas, tipo II o III 4 monoclonal única. Suele tratarse de una IgM o una IgG. Las
■ Fisiopatología 4 concentraciones son muy elevadas en ocasiones, del orden de
■ Evolución y tratamiento 5 varios gramos por litro;
Crioglobulinemias de tipo I 5 • las crioglobulinemias de tipo II están compuestas por Ig poli-
Crioglobulinemias mixtas 5 clonales asociadas a uno o varios componentes monoclonales.
En la mayoría de los casos, la Ig monoclonal es una IgM

EMC - Tratado de medicina 1

Volume 19 > n◦ 4 > diciembre 2015
http://dx.doi.org/10.1016/S1636-5410(15)74692-1
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asociada a IgG policlonales (crioglobulinemia mixta mono- Cuadro 1.

clonal). Cuando se aíslan por separado, ninguna de estas Ig Principales manifestaciones clínicas, biológicas y patológicas asociadas a
precipitan en frío. La IgM monoclonal puede unirse a la frac- las crioglobulinemias en función de su tipo inmunoquímico (I: monoclonal
ción Fc de las IgG y a su fragmento F(ab’)2, actuando como puro; II: mixto con un componente monoclonal; II: mixto policlonal) [3–5] .
un factor reumatoideo. Estas numerosas interacciones quími- Tipo inmunoquímico I II-III VHC+ II-III VHC–
cas confieren una gran estabilidad al complejo IgG-IgM. Este
complejo se comporta como un complejo inmunitario. La IgM Piel
está fijada al fragmento Fc de las IgG policlonales, que están Púrpura 69% 77-90% 75%
unidas a su vez a un antígeno (p. ej., genoma viral de la Raynaud 30% 30-40% 26%
hepatitis C);
Úlceras/necrosis distales 28/27% 4-15/1-5% 16%
• las crioglobulinemias de tipo III constan únicamente de Ig poli-
clonales y pueden componerse de una asociación de IgM y Urticaria por frío 100% 10% –
de IgG policlonales (crioglobulinemia mixta policlonal). Son Livedo 13% 4-10% 4%
frecuentes y en ocasiones se detectan en personas sanas, en con- Articulaciones
centraciones bajas y con un significado clínico incierto cuando Artralgia/artritis 28% 53-80% 40%
no existe ningún contexto particular.
Afectación neurológica
Esta clasificación inmunoquímica permite guiar en parte la
búsqueda de la etiología. Las crioglobulinemias de tipo I (25- Neuropatía periférica 44% 74% 52%
35%) suelen asociarse a una hemopatía maligna linfoide B. Las Afectación central 0% 6% 0%
crioglobulinemias mixtas (65-75%) se asocian a las hemopatías Afectación renal 30% 32% 35%
linfoides B, pero también a las enfermedades autoinmunitarias y a Síndrome nefrótico – 20% –
enfermedades infecciosas (en particular aquéllas durante las cua-
Insuficiencia renal – 40% –
les el agente patógeno permanece durante mucho tiempo en el
organismo, con una mención especial al virus de la hepatitis C Hipertensión arterial – 40% –
[VHC]). En algunas crioglobulinemias mixtas, no se encuentra Afectación digestiva 0% 3-8% 5%
ninguna causa y el cuadro se cataloga como «crioglobulinemia Afectación cardíaca 3% 2%
mixta esencial» (15%). Afectación pulmonar 3% 2%

VHC: virus de la hepatitis C.

Demostración de la crioglobulina
La demostración de una crioglobulina requiere varias pre-
cauciones importantes. Para evitar la formación prematura del
crioprecipitado, la muestra sanguínea debe transportarse obliga-
toriamente a 37 ◦ C hasta el laboratorio, donde la centrifugación
se realiza a 37 ◦ C. Una vez centrifugado, el suero se conserva en
frío a 4 ◦ C durante 8 días, para no pasar por alto un precipitado
tardío. Después de haberlo disuelto mediante recalentamiento, el
crioprecipitado se purifica y su contenido se separa mediante elec-
troforesis, tras lo que se tipifica mediante inmunoelectroforesis,
lo que permite utilizar la clasificación descrita previamente. Las
técnicas más sensibles, como la inmunofijación o inmunotrans-
ferencia (Western blot) permiten una determinación ponderal de
las Ig del precipitado. La crioglobulinemia suele ser muy varia-
ble en un mismo paciente. No existe un paralelismo entre la
importancia de los signos clínicos y la cantidad de crioglobu-
lina presente en el suero, aunque, en promedio, los pacientes
sintomáticos tienen concentraciones más elevadas que los no
sintomáticos [2] .
El mecanismo de crioprecipitación no se conoce con detalle.
Varía con ciertos parámetros del medio, como la concentración de
Ig, el potencial hidrógeno (pH), la fuerza iónica, la temperatura,
pero también la carga eléctrica que depende directamente de las
secuencias de aminoácidos y de los componentes glucídicos de la
Ig.
La caracterización de un umbral patológico de la crio-
globulinemia ha sido motivo de debate durante mucho
tiempo. Las concentraciones superiores a 50 mg/l se consideran
patológicas.
 Vasculitis crioglobulinémicas:
presentación clínica
Las crioglobulinemias forman parte de las vasculitis sistémicas
por complejos inmunitarios. Se trata de una enfermedad de pre-
dominio femenino (2:1), cuyos síntomas comienzan entre la 4a y
la 5a década, sin características particulares en función de las razas.
Al comienzo, los signos sistémicos son frecuentes, con una aste-
nia intensa. Puede haber una fiebre inexplicada, asociada o no a
una alteración del estado general. Las diferentes manifestaciones
clínicas y sus frecuencias se muestran en el Cuadro 1 [3, 4] .
Afectaciones cutáneas
La púrpura vascular suele ser la primera manifestación. Evo-
luciona en episodios agudos sucesivos intermitentes y comienza
siempre en los miembros inferiores, con la posibilidad de exten-
derse al abdomen. El tronco y los miembros superiores se afectan
en menos ocasiones y la cara queda respetada. Se produce a
menudo en los períodos invernales. Se trata de una púrpura no
pruriginosa, infiltrada, de aspecto petequial o papular y que puede
ser necrótica, sobre todo en las crioglobulinemias de tipo I. Cada
episodio agudo purpúrico persiste durante 3-10 días, dejando una
hiperpigmentación parduzca como secuela. Los episodios agudos
pueden desencadenarse por el ortostatismo, los esfuerzos prolon-
gados, la exposición al frío e incluso un traumatismo. También
puede adoptar un aspecto violáceo, necrótico y doloroso, lo que
hace temer la evolución hacia una úlcera. Estas últimas plantean
problemas terapéuticos difíciles.
La urticaria por frío es una erupción urticariforme sistémica,
de evolución crónica, cuyas placas se mantienen fijas más de
24 horas, sin prurito, y que se desencadena por una disminución
relativa de la temperatura exterior, e incluso por la prueba del
hielo sobre el antebrazo.
El 25% de los pacientes desarrollan un síndrome de Raynaud
y una acrocianosis. En este contexto, también pueden aparecer
necrosis distales en los miembros superiores o inferiores.
Afectaciones articulares
Se trata sobre todo de artralgias que afectan a las grandes arti-
culaciones, manos y rodillas (y, en menos ocasiones, los tobillos
o los codos), de forma bilateral y simétrica, sin deformación ni
carácter migratorio. Pueden simular una artritis reumatoide ini-
cial. Se observan en el 50-75% de los pacientes, con un carácter
intermitente y a menudo como primera manifestación. Puede
haber auténticas artritis, pero son menos frecuentes. La afectación
raquídea es mucho más rara.
Afectaciones renales
La afectación renal suele ser retardada y se manifiesta por una
proteinuria, hematuria microscópica o, en ocasiones, una insu-
ficiencia renal crónica moderada. Puede producirse un síndrome
nefrótico impuro o un síndrome nefrítico agudo; la hipertensión
arterial es frecuente desde la aparición de la nefropatía.

2 EMC - Tratado de medicina


La afectación renal se observa preferentemente en los pacientes
que tienen una crioglobulinemia tipo II, en la que el componente
monoclonal es la IgM kappa. Desde el punto de vista histoló-
gico, se trata de una glomerulonefritis membranoproliferativa con
ciertas particularidades que permiten sospechar el diagnóstico:
infiltrado con abundantes monocitos, trombos intraluminales
voluminosos, amorfos y eosinófilos, membrana basal glomeru-
lar con un engrosamiento difuso y aspecto de doble contorno,
así como proliferación extracapilar muy poco frecuente. Suele
existir una vasculitis de los vasos de pequeño o mediano cali-
bre, con necrosis fibrinoide de la pared e infiltración perivascular
monocítica. En inmunofluorescencia, se observan depósitos sub-
endoteliales e intraluminales constituidos por Ig idénticas a las
del crioprecipitado; sólo los depósitos subendoteliales contienen
C3. La imagen en microscopia electrónica con depósitos suben-
doteliales y endoluminales que presentan un aspecto cristaloide
es patognomónica.
Afectaciones neurológicas periféricas
Afectan esencialmente al sistema nervioso periférico: polineu-
ropatía sensitiva o sensitivomotora distal, con predominio en los
miembros inferiores en dos tercios de los pacientes, o mononeu-
ropatías múltiples en un tercio de los pacientes. La afectación
comienza siempre por trastornos sensitivos superficiales, con
dolor y parestesias. El déficit motor es inconstante y retardado (de
varios meses a varios años), con una instauración progresiva y un
predominio en los compartimentos anteroexternos de los miem-
bros inferiores, más bien asimétrico. La evolución es prolongada
y se produce en episodios agudos, con estabilización, remisión o
exacerbación de los síntomas, que en ocasiones se desencadenan
por una exposición al frío. Los estudios electrofisiológicos permi-
ten sospechar la presencia de lesiones de degeneración axonal,
con una disminución de las amplitudes de los potenciales moto-
res y/o sensitivos, unas velocidades de conducción motoras poco
disminuidas, latencias distales poco prolongadas y la presencia de
signos de denervación o de reinervación en los músculos dista-
les. Los potenciales sensitivos están siempre alterados, con más
frecuencia en los miembros inferiores que en los superiores.
Otras manifestaciones mucho menos
frecuentes
Afectación digestiva
La afectación digestiva se manifiesta por dolor abdominal, en
ocasiones seudoquirúrgico. Puede llegar a la hemorragia digestiva
o incluso a la perforación. La afectación digestiva se debe a una
vasculitis mesentérica distal que afecta a las arteriolas y capila-
res. Según otros autores, que se basan en datos de autopsias, la
isquemia se debería a la obstrucción de los vasos de pequeño cali-
bre por el crioprecipitado. En la exploración endoscópica, puede
observarse una mucosa cólica isquémica y, en ocasiones, pete-
quias sugestivas de vasculitis, pero los datos histológicos suelen
ser inespecíficos, y las lesiones de vasculitis se observan en la pieza
quirúrgica.
Es posible observar estigmas clínicos de hepatopatía crónica,
relacionados con una infección por el VHC (cf «Fisiopatología»):
hepatomegalia, esplenomegalia, circulación venosa colateral e
incluso angiomas aracniformes.
Afectación neurológica central
La afectación del sistema nervioso central (vasculitis cerebral)
es infrecuente, pero probablemente se ha subestimado [6] . Se
manifiesta por déficits neurológicos agudos o subagudos, cefalea,
accesos comiciales, afectación de los nervios craneales e incluso
un accidente cerebrovascular. Las pruebas de imagen demuestran
la naturaleza isquémica, como lo demuestran las hiperseñales T2
en la resonancia magnética (RM), únicas o multifocales. Resulta
excepcional obtener pruebas histológicas de vasculitis cerebral. La
sospecha se basa únicamente en las pruebas de imagen, en particu-
lar en la angiografía, que puede mostrar irregularidades de calibre
u oclusiones en los segmentos distales. El líquido cefalorraquídeo
EMC - Tratado de medicina
Vasculitis crioglobulinémicas  E – 5-0455
suele ser normal, pero se ha señalado la presencia de pleiocitosis e
incluso de hiperproteinorraquia [7] . Se ha sugerido un mecanismo
isquémico que consiste en la precipitación intravascular de crio-
globulina en los vasos de pequeño calibre cerebrales indemnes de
vasculitis [6] .
Afectación cardíaca
La afectación cardíaca es infrecuente. Se manifiesta por una
afectación de las arteriolas coronarias de forma difusa, que puede
producir un cuadro de insuficiencia cardíaca congestiva grave. Es
una de las causas de mortalidad, y en la autopsia se observan lesio-
nes de vasculitis necrosante de las arteriolas coronarias. También
puede producirse un infarto de miocardio por afectación de los
grandes troncos coronarios. La pericarditis aguda es más frecuente,
pero pocas veces se complica.
Afectación de las vías respiratorias
La afectación pulmonar suele ser asintomática, pero puede
manifestarse por una disnea de moderados esfuerzos, tos seca,
derrame pleural o hemoptisis. Por ejemplo, en las crioglobuline-
mias mixtas relacionadas con el VHC, se han descrito casos de
neumonía organizada por bronquiolitis obliterante, de hemorra-
gia intraalveolar debida probablemente a una vasculitis y de
alveolitis linfocíticas subclínicas.
 Anomalías biológicas
Además de la propia presencia de la crioglobulina en el suero,
suele haber otras anomalías en las pruebas de laboratorio. Pue-
den ayudar a sospechar la presencia de una crioglobulina, que en
ocasiones es difícil de poner de manifiesto (factor reumatoideo, Ig
monoclonal, fluctuaciones de la velocidad de sedimentación glo-
bular [VSG], etc.) o ayudar a valorar la actividad de la crioglobulina
(como las anomalías del complemento). Se observan anomalías
del complemento relativamente específicas: disminución de los
componentes precoces (C1q, C2, C4) y del CH50, concentración
habitualmente normal del C3, y aumento de los componentes tar-
díos (C5 y C9) y C1 inhibidor. Suele observarse una actividad del
factor reumatoideo, relacionada en algunas crioglobulinemias con
la presencia de una IgM con actividad anti-IgG. En la electroforesis
y la inmunoelectroforesis se observa una hipergammaglobuline-
mia policlonal o un pico monoclonal.
Las anomalías de laboratorio hepáticas son muy frecuentes en
las crioglobulinemias mixtas, con una elevación de las transami-
nasas y de la fosfatasa alcalina en el 50-70% de los pacientes. Estas
anomalías hepáticas han motivado un debate prolongado sobre
el mecanismo causal: ¿causa o consecuencia de la crioglobuline-
mia? Después de varios trabajos prospectivos, se ha observado con
claridad que la afectación hepática en las crioglobulinemias se
relaciona en la mayoría de los casos con una hepatitis crónica viral
C y, en muchos menos casos, con una hepatitis crónica viral B.
La presencia de una crioglobulinemia puede alterar algunas
pruebas de rutina: variaciones inesperadas de la proteinemia o de
la concentración de gammaglobulinas (hipogammaglobulinemia
artefactual relacionada con la precipitación de la crioglobulina),
VSG falsamente normal o baja (fluctuante de un día a otro en
función de la temperatura de la muestra).
 Etiología
de las crioglobulinemias
Las patologías asociadas a la producción de crioglobulina son
numerosas y muy heterogéneas, aunque pueden agruparse en
grandes marcos: hemopatías malignas linfoides B, enfermedades
autoinmunitarias y patologías infecciosas (Cuadro 1).
Crioglobulinemias de tipo I
Las crioglobulinas monoclonales puras (tipo I) se asocian a las
hemopatías malignas linfoides B, en la mayoría de los casos a
una enfermedad de Waldenström, seguida por los mielomas o
3
E – 5-0455  Vasculitis crioglobulinémicas

Cuadro 2.
Patologías asociadas a la producción de crioglobulina.
Hemopatías malignas linfoides B Enfermedad de Waldenström
Mieloma múltiple
Plasmocitoma
Linfoma no Hodgkin
Leucemia linfoide crónica
Tricoleucemia
Enfermedades sistémicas y/o Lupus eritematoso diseminado
autoinmunitarias Panarteritis nudosa
Síndrome de Sjögren
Artritis reumatoide
Púrpura reumatoide
Granulomatosis de Wegener
Dermatopolimiositis
Esclerodermia
Enfermedad de Behçet
Sarcoidosis
Tiroiditis autoinmunitaria
Cirrosis biliar primaria
Hepatitis autoinmunitaria
Enfermedad celíaca
Pénfigo vulgar
Fibrosis endomiocárdica
Fibrosis pulmonar idiopática
Enfermedades infecciosas Bacterianas Endocarditis subaguda
Sífilis
Glomerulonefritis aguda postestreptocócica
Enfermedad de Lyme
Brucelosis
Fiebre botonosa mediterránea
Sobreinfección de comunicación
auriculoventricular
Lepra lepromatosa
Virales Virus de Epstein-Barr
Citomegalovirus
Hepatitis viral aguda A
Hepatitis virales crónicas B y C
Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
Adenovirus
Fúngicas Coccidioidomicosis
Otras Glomerulonefritis extracapilar
Cánceres: mama, nasofaringe, esófago

la gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI). En
estos cuadros, la proteína monoclonal tiene actividad crioprecipi-
tante. Una crioglobulina compuesta por una Ig monoclonal (IgM)
orienta hacia la enfermedad de Waldenström y una IgG hacia el
mieloma. El diagnóstico de hemopatía suele establecerse ante la
presencia de manifestaciones relacionadas con la crioglobulina:
púrpura vascular recidivante, complicaciones ulceronecróticas y,
en menos ocasiones, afectación glomerular. Los episodios agudos
de púrpura vascular pueden preceder en varios meses o años al
diagnóstico de la enfermedad de Waldenström.
Las crioglobulinas de tipo I también pueden observarse en los
linfomas no Hodgkin o en las leucemias linfoides crónicas B, aun-
que las crioglobulinas mixtas de tipo II son más frecuentes.
Crioglobulinemias mixtas, tipo II o III
El principal agente causal de las crioglobulinemias mixtas
(tipos II y III) es el VHC (70-90% de las crioglobulinas mixtas). La
producción de una crioglobulina mixta es la manifestación extra-
hepática asociada al VHC más frecuente (25-30% de los pacientes
con hepatitis C), aunque esta crioglobulina es clínicamente asin-
tomática en la mayoría de los casos, sin signos de vasculitis (el
10-15% de los pacientes con hepatitis C tienen una vasculitis
sintomática). En varios estudios de distintas zonas geográficas, el
56-95% de los pacientes con una crioglobulinemia mixta presen-
tan anticuerpos anti-VHC en su suero [8, 9] . La gran mayoría de
ellos poseen ácido ribonucleico (ARN) viral en el suero y en el
crioprecipitado.
Las crioglobulinas mixtas (tipos II y III), que no se relacionan
con una infección crónica por el VHC (10-30% de las crioglobu-
linas mixtas) pueden deberse a un gran número de afecciones,
como otras patologías infecciosas, hemopatías malignas linfoi-
des B o enfermedades autoinmunitarias (Cuadro 2). En el estudio
de Terrier et al, realizado en un grupo de 242 pacientes con una
vasculitis crioglobulinémica de origen no infeccioso, el 30% tenía
una enfermedad del tejido conjuntivo (síndrome de Sjögren,
n = 61; lupus, esclerodermia), un 22% una hemopatía B subya-
cente (linfoma de la zona marginal, linfoma no Hodgkin B de
bajo grado, linfoma linfoplasmocítico principalmente) y un 48%
una crioglobulina denominada «esencial» [5] .
En el síndrome de Sjögren primario, no es infrecuente obser-
var una crioglobulina mixta de tipo II o III, asintomática durante
mucho tiempo, pero que en ocasiones se expresa por una vasculi-
tis cutánea o nerviosa periférica. En estas situaciones clínicas debe
buscarse un linfoma. También se observa una crioglobulinemia en
pacientes con lupus.
 Fisiopatología
La vasculitis crioglobulinémica representa un ejemplo de vas-
culitis por complejos inmunitarios. Este cuadro presenta varias
particularidades patológicas específicas, como la naturaleza de
los vasos (vasos de pequeño calibre: arteriolas, capilares, vénulas)
y del infiltrado inflamatorio (predominio linfocítico y monocí-
tico, pocos polimorfonucleares) o la localización del infiltrado

4 EMC - Tratado de medicina


inflamatorio (presente sobre todo alrededor de los vasos, rodeán-
dolos a modo de manguito y con una infiltración escasa o nula de
su pared). La «precipitación» intravascular de las crioglobulinas
se ve favorecida por el frío y afecta preferentemente a la piel (con
la aparición de púrpura), los nervios periféricos y el riñón (donde
provoca una glomerulonefritis membranoproliferativa).
Los antígenos que dan origen a vasculitis crioglobulinémicas
se han mantenido desconocidos durante mucho tiempo. Muchas
infecciones (Cuadro 2) se asocian a la producción de crioglobu-
lina; todas comparten el hecho de ser infecciones crónicas, lo
que permite una estimulación intensa y prolongada del sistema
inmunitario, sobre todo de los linfocitos B.
En la infección crónica por el VHC, el virus (a través de las
glucoproteínas de la envoltura E1 y E2) infecta los hepatoci-
tos y los linfocitos, posiblemente a través del receptor CD81 [10] .
Esta infección crónica provoca una estimulación prolongada de
las células B intrahepáticas y circulantes. Varios estudios previos
han demostrado, en pacientes con hepatitis C complicada con
una crioglobulinemia, una expansión de los linfocitos de la zona
marginal (IgM+, IgD+ CD21 bajo). En estos pacientes, se trataba
de una expansión oligoclonal e incluso policlonal de la serie
linfocítica B caracterizada por un repertorio particular, con pre-
dominio de ciertos clones, sobre todo del clon B VH1-69, con
producción de una Ig dotada de una actividad de factor reuma-
toideo y formación de la crioglobulina [11, 12] . Por tanto, debido a
la estimulación antigénica crónica, se observa progresivamente
una aparición de clones B que producen de forma sucesiva en el
tiempo primero IgM policlonales (crioglobulinemias de tipo III),
después IgM oligoclonales (crioglobulinemias de tipos II/III) y,
por último, una IgM monoclonal (crioglobulinemias de tipo II) [2] .
El papel principal del VHC en la patogenia de las lesiones de
vasculitis crioglobulinémica se demuestra por la presencia de pro-
teínas virales en la piel (proteínas E2 y core) y el riñón (proteína
core), así como de ARN genómico del VHC en el nervio [13] . Sin
embargo, nunca se ha demostrado una replicación viral local del
VHC en estas distintas lesiones, lo que sugiere un proceso inmu-
nológico inducido por el virus, en lugar de una acción directa
de éste.
Varios estudios epidemiológicos han sugerido una relación
entre el VHC y el linfoma B, aunque todos los subtipos de lin-
foma no Hodgkin B se han descrito en asociación con el VHC.
Los linfomas difusos de células grandes y los linfomas de la zona
marginal son los más frecuentes [14, 15] . Los pacientes que tienen
una crioglobulinemia sintomática presentarían un riesgo 35 veces
mayor al de la población general de desarrollar un linfoma [16] .
El modelo actual de los linfomas asociados al VHC implica un
episodio oncogénico suplementario que se produce en un clon B
seleccionado previamente por la estimulación antigénica crónica
de la hepatitis C (como se ha explicado con anterioridad).
Un defecto de aclaramiento de los complejos inmunitarios
podría ser el origen de las glomerulonefritis crioglobulinémicas.
Los macrófagos infectados por el VHC podrían tener una activi-
dad fagocítica que los vuelva incapaces de eliminar con eficacia
las crioglobulinas circulantes.
Las vasculitis crioglobulinémicas relacionadas con el VHC pare-
cen ser distintas desde el punto de vista histológico a las otras
vasculitis. Las lesiones de vasculitis leucocitoclástica con infiltra-
ción neutrofílica típica de las observadas en las enfermedades por
complejos inmunitarios son raras. Por el contrario, la presencia
frecuente de infiltrados linfomonocíticos sugiere la implicación
de la inmunidad celular en los procesos lesionales, sobre todo con
predominio linfocítico T [17] .
Se han precisado los factores predictivos de la producción de
una crioglobulinemia mixta en el VHC y de su carácter sintomá-
tico o no. En un estudio prospectivo realizado en 1.614 pacientes
con infección crónica por el VHC, cuatro factores independientes
se asociaron con la presencia de una crioglobulinemia mixta en
un análisis multifactorial: el sexo femenino, un consumo de alco-
hol mayor de 50 g/día, un genotipo 2 o 3 y una fibrosis hepática
extensa. Sin embargo, debido a la frecuencia muy elevada de las
crioglobulinemias mixtas en los pacientes infectados por el VHC,
la presencia de una crioglobulinemia mixta muy sintomática y
con afectación multivisceral era infrecuente: se observó sólo en el
2-3% de los pacientes con crioglobulina [8] .
EMC - Tratado de medicina
Vasculitis crioglobulinémicas  E – 5-0455
 Evolución y tratamiento
Crioglobulinemias de tipo I
Las crioglobulinemias de tipo I, que en la mayoría de los casos
se relacionan con una hemopatía maligna linfoide B, son graves
por la importancia de las lesiones cutáneas o viscerales asociadas
y por la enfermedad hematológica subyacente. El tratamiento de
la crioglobulinemia suele coincidir con el de la hemopatía. Sin
embargo, algunas afecciones justifican un tratamiento específico,
como las úlceras necróticas extensas de las piernas, que necesitan
un tratamiento mediante plasmaféresis repetidas durante varias
semanas. Las necrosis de los dedos de las manos o de los pies
requieren añadir un tratamiento con análogos de la prostaciclina
(iloprost). La plasmaféresis debe asociarse siempre a la quimiotera-
pia de la hemopatía, para evitar un efecto rebote al interrumpirla
y las recidivas graves.
Crioglobulinemias mixtas
Las crioglobulinemias mixtas, de tipo II o III, tienen una evolu-
ción y un pronóstico muy variables entre los distintos pacientes,
que dependen de la afectación renal (crioglobulinemias de tipo II)
y de la gravedad de las afectaciones (digestiva, cardíaca, neuroló-
gica). En un estudio retrospectivo realizado con 242 pacientes que
tenían una crioglobulinemia no infecciosa, los pacientes con una
crioglobulina de tipo II tenían más cuadros de púrpura, de afecta-
ción renal, de afectación neurológica periférica, concentraciones
más elevadas de crioglobulina y concentraciones más bajas de C3
y C4 [5] .
Entre las manifestaciones propias de la vasculitis crioglobuliné-
mica, las de tipo gastrointestinal y miocárdico exponen a un riesgo
mayor de mortalidad, a menudo a corto plazo, lo que muestra
la gravedad de la enfermedad. En las series antiguas se han des-
crito sobre todo los siguientes factores pronósticos: edad superior
a 65 años y afectación renal. En otro estudio sobre las crioglo-
bulinemias no infecciosas, los factores de mal pronóstico eran la
presencia de una afectación pulmonar o gastrointestinal, un acla-
ramiento renal inferior a 60 ml/min y una edad superior a 65 años.
La supervivencia a 1, 2, 5 y 10 años era, respectivamente, del 91,
89, 79 y 65% [5] .
En la hepatitis C, la supervivencia a 1, 2, 5 y 10 años era, respecti-
vamente, del 96, 86, 75 y 63%. Los factores de mal pronóstico eran
una puntuación elevada en la escala de fibrosis hepática (Meta-
vir ≥ 3), una afectación del sistema nervioso central (cociente de
riesgos [HR, hazard ratio]: 2,74), una afectación renal (HR: 1,91)
o una afectación cardíaca (HR: 4,2). Por otra parte, la Five Fac-
tors Score (proteinuria > 1 g, creatinina > 140 ␮mol/l, afectación
neurológica central, afectación gastrointestinal y cardíaca) se aso-
ciaba a un mal pronóstico en los pacientes sin fibrosis hepática,
mientras que no se asociaba al pronóstico en los pacientes con
fibrosis grave [18] . No había diferencias significativas de supervi-
vencia entre los pacientes con o sin hepatitis C [18] .
Tratamiento de las crioglobulinemias mixtas
relacionadas con el virus de la hepatitis C
Ante una crioglobulinemia mixta sintomática en un paciente
infectado por el VHC, un tratamiento anti-VHC eficaz y sostenido
(viremia indetectable después de interrumpir los tratamientos)
permite obtener una respuesta prolongada sobre la afectación
hepática y sobre las manifestaciones extrahepáticas relacionadas
con la crioglobulinemia. Misiani et al [19] fueron los primeros en
demostrar la utilidad del interferón alfa en un estudio controlado
realizado con 53 pacientes infectados por el VHC, que presenta-
ban una crioglobulinemia mixta sintomática. Entre los pacientes
tratados con interferón alfa (3 millones de unidades internacio-
nales [MUI] tres veces por semana), el ARN del VHC desaparecía
en el 60% de los casos, mientras que las manifestaciones clínicas
e inmunológicas relacionadas con la crioglobulinemia sólo desa-
parecían en los respondedores virológicos (viremia negativa). La
intensificación del tratamiento anti-VHC puede haber proporcio-
nado beneficios considerables, con tasas de eficacia de alrededor
del 60% mediante el aumento de las dosis de interferón alfa a
5
E – 5-0455  Vasculitis crioglobulinémicas
Vasculitis sistémicas
Formas leves Formas moderadas Formas graves
Signos sistémicos Úlceras/isquemia cutánea Glomerulonefritis
Púrpura, afectación Neuropatía grave rápidamente progresiva
articular Síndrome Afectación digestiva
Neuropatía leve o nefrótico/alteración Hemorragia alveolar
moderada de la función renal Afectación neurológica central
Plasmaféresis
Tratamiento
Anticuerpo Corticoides
antiviral
anti-CD20 Anticuerpo anti-CD20
exclusivo
± ciclofosfamida
Tratamiento antiviral en un Tratamiento antiviral en un
segundo tiempo segundo tiempo
3 MUI tres veces al día, e incluso de más del 70%, asociando la riba-
virina con el interferón pegilado, porque proporcionan mejores
resultados en el tratamiento de la hepatitis C (respuesta virológica
en alrededor del 60% de los casos) [20] . Es interesante señalar que
la gran mayoría de los pacientes que tenían una recidiva clínica
e inmunológica presentaban una recaída virológica, lo que expli-
caba la recidiva de la vasculitis. En los pacientes que recidivaban a
pesar de la curación de la hepatitis C, conviene buscar activamente
un linfoma B subyacente que explique dicha recidiva a pesar de
la ausencia de hepatitis C. Por último, otros estudios han confir-
mado la importancia de controlar la hepatitis C para controlar la
vasculitis, al mostrar una disminución significativa de los falleci-
mientos en los pacientes tratados con interferón alfa y ribavirina.
Por tanto, todos estos estudios confirman la estrecha correlación
entre la remisión de la vasculitis crioglobulinémica y la respuesta
virológica de la hepatitis C.
Los últimos años han estado marcados por la aparición de
nuevos tratamientos mucho más eficaces, como el telaprevir y
el boceprevir, que actualmente se comercializan en asociación
con la ribavirina y el interferón. Como era de esperar, permiten
un mejor control de las manifestaciones clínicas de las vasculi-
tis crioglobulinémicas asociadas al VHC, como lo muestran los
datos de la cohorte de los autores, donde el 57% de los pacien-
tes tenían, a las 24 semanas, una remisión completa y el 44%
una respuesta parcial, mientras que el 70% de ellos presenta-
ban una negativización de su carga viral a las 24 semanas. Sin
embargo, estos tratamientos conllevan unos efectos secundarios
frecuentes (fatiga, citopenias, depresión, prurito, etc.). Posterior-
mente, se han desarrollado tratamientos nuevos, las antiproteasas,
como el sofosbuvir, el simeprevir, el ledipasvir o el dasabuvir.
Son mucho más eficaces, al permitir una curación en alrede-
dor del 95% de los casos en los pacientes no cirróticos, tratados
con anterioridad o no, y con un perfil de tolerabilidad mucho
mejor (los efectos secundarios de tipo citopenias o prurito son
mucho menos frecuentes). Permiten tratamientos mucho más cor-
tos (12 semanas) sin utilización de interferón, que suele tolerarse
mal. En los pacientes cirróticos, las tasas de curación también
serían elevadas (alrededor del 70% con algunos protocolos) [21–23] .
No se ha demostrado la utilidad de asociar sistemáticamente
una corticoterapia prolongada, o plasmaféresis, sobre todo porque
un estudio reciente ha demostrado que el uso de inmunosupre-
sores (salvo el rituximab y la plasmaféresis) se asociaba a un mal
pronóstico en los pacientes con vasculitis crioglobulinémica rela-
cionada con una hepatitis C. Las plasmaféresis y los corticoides
se reservan a las formas graves con afectaciones multiviscerales
intensas (renal, digestiva, sistema nervioso central) como medida
6 EMC - Tratado de medicina
Figura 1. Árbol de decisiones. Tratamiento de las vasculitis
sistémicas secundarias a una infección crónica por el virus de
la hepatitis C.
transitoria y dejar tiempo hasta que el tratamiento anti-VHC
sea eficaz. Los inmunosupresores se reservan a las formas gra-
ves refractarias a los esquemas terapéuticos clásicos (plasmaféresis,
corticoterapia, rituximab). Varios estudios abiertos italianos pre-
liminares han demostrado la utilidad del rituximab (anti-CD20)
en los pacientes refractarios al tratamiento antiviral, al permitir
obtener una respuesta clínica (sobre la vasculitis) e inmunológica
(desaparición de la crioglobulinemia y del clon linfocítico B circu-
lante) en el 80% de los pacientes [24] . En otros estudios posteriores,
se ha confirmado la utilidad del rituximab en esta indicación.
Su utilización parece lógica en la medida en la que el rituxi-
mab permite eliminar la población monoclonal B origen de la
producción de Ig monoclonal que constituye la crioglobulina.
En un estudio prospectivo italiano realizado con 37 pacientes, se
han descrito tasas de remisión clínica de la vasculitis significa-
tivamente mayores en los pacientes que recibieron tratamiento
antiviral y rituximab en comparación con los que recibieron sólo
tratamiento antiviral (54,5% frente al 33,3%; p < 0,05), así como
tasas de recidivas mucho menores en los tratados con rituximab
(remisión mantenida en el 83% de los pacientes frente al 40%) [25] .
Estos datos se han confirmado en parte por los de estudios france-
ses. La utilización de rituximab permitía respuestas más rápidas y
se asociaba a una eficacia mayor sobre las afectaciones renales [20] .
Por este motivo, en la práctica clínica, el uso del rituximab se
reserva a las afectaciones graves, sobre todo renales. Sin embargo,
se han descrito exacerbaciones de la vasculitis durante el trata-
miento con rituximab, sin que se conozca exactamente en la
actualidad cuáles son los factores asociados con una agravación
de la vasculitis en pacientes que reciben rituximab. Por último,
en un estudio reciente abierto de fase 2, también se han descrito
resultados prometedores de la interleucina 2 (IL-2) en dosis bajas
en las vasculitis crioglobulinémicas refractarias asociadas a una
hepatitis C. En los pacientes tratados, se observó un aumento de
los linfocitos T reguladores sin incremento de los linfocitos T efec-
tores, una disminución de las concentraciones de crioglobulina,
así como una eficacia sobre las manifestaciones clínicas de la vas-
culitis [26] . La estrategia terapéutica propuesta en caso de vasculitis
crioglobulinémica asociada al VHC se indica en la Figura 1.
Tratamiento de las crioglobulinemias mixtas
no infecciosas
En las crioglobulinemias mixtas «esenciales», la ausencia de
estudios controlados y las fluctuaciones importantes de los sínto-
mas clínicos y de la concentración de la crioglobulina no permiten
definir una conducta estandarizada. En las formas menores, el

tratamiento se basa en la ausencia de exposición al frío, la erra-
dicación de los focos infecciosos el reposo en caso de episodio
agudo purpúrico, los analgésicos e incluso los antiinflamatorios
no esteroideos en caso de artralgias o de artritis. Los tratamien-
tos vasodilatadores, en particular los análogos de la prostaciclina
(iloprost), asociados a los antiagregantes plaquetarios y/o a los
anticoagulantes, se utilizan cuando existen lesiones isquémicas
distales.
En las formas graves o recidivantes (neuropatía periférica grave,
necrosis-gangrena distal de los miembros, glomerulonefritis, etc.),
suele ser necesaria una corticoterapia sistémica, en cuyo caso hay
que buscar la dosis más baja que sea eficaz. En las formas parti-
cularmente graves, se puede plantear la plasmaféresis asociada a
los inmunosupresores. La utilidad de la plasmaféresis sigue siendo
motivo de controversia. La elección de la mejor estrategia terapéu-
tica no está claramente establecida. En el estudio francés realizado
con 242 pacientes que tenían una vasculitis crioglobulinémica no
infecciosa, la combinación de corticoides y de rituximab (en com-
paración con la asociación de corticoides y de agentes alquilantes)
parecía ser la estrategia más eficaz en términos de respuesta clínica,
aunque se asociaba claramente a un sobrerriesgo de complicacio-
nes infecciosas [5] .
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Centre de référence des maladies auto-immunes et systémiques rares, Départements hospitalo-universitaires (DHU) inflammation, immunopathologie,
biothérapie (I2 B), Université Pierre-et-Marie-Curie, Paris 6, Hôpital La Pitié-Salpêtrière, 83, boulevard de l’Hôpital, 75651 cedex 13 Paris, France.
Service de médecine interne et d’immunologie clinique, Hôpital La Pitié-Salpêtrière, 83, boulevard de l’Hôpital, 75651 cedex 13 Paris, France.
Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Saadoun D, Desbois AC. Vasculitis crioglobulinémicas. EMC - Tratado de medicina
2015;19(4):1-7 [Artículo E – 5-0455].
Disponibles en www.em-consulte.com/es
Algoritmos Ilustraciones Videos/ Aspectos
complementarias Animaciones legales
EMC - Tratado de medicina
Vasculitis crioglobulinémicas  E – 5-0455
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