El uso de la dexametasona como antiinflamatorio en los procesos gástricos

agudos en caninos y el mejoramiento en el restablecimiento de la vía oral en

menos de 48horas.

Por:

Néstor Rolando Marmo Marambio. Médico Veterinario UCV

Especialización de medicina interna de pequeños animales.

Escuela de Medicina Veterinaria, Facultad de Ciencias Agrarias, Universidad de

Antioquia. Medellín, Colombia.
 El uso de la dexametasona como antiinflamatorio en los procesos gástricos
agudos en caninos y el mejoramiento en el restablecimiento de la vía oral en
menos de 48horas.

The use of dexamethasone as an anti- inflammatory in canine acute gastric process

and the improvement by restoring orally in less than 48h.

Resumen.

El presente trabajo tiene como objetivo ampliar de forma didáctica y entendible, a

través de las diferentes fuentes bibliográficas especializadas y en el propio
conocimiento y experiencia, del origen, curso y desenlace del proceso gástrico
inflamatorio, causante principal del mayor índice de pacientes hospitalizados en las
clínicas veterinarias con un mismo denominador: el vómito. Para este fin, se hace el
planteamiento de unas propuestas prácticas bajo la teoría de la fisiopatología celular,
que permiten mitigar el dolor y los signos clínicos en menos de 48 horas en el recinto
hospitalario, para así garantizar la calidad de tratamiento que el paciente amerita.

Abstract

The purpose of this paper attempts to expand in an educational and understandable

way, through different specialized bibliographic sources and using their own knowledge
and experience, the origin, course and outcome of the gastric inflammatory process,
which is the main cause of the higher rate of hospitalized patients in the veterinary
clinics with the same denominator: vomiting. To this end, a practical approach is
proposed under the cellular pathophysiology theory, allowing ease pain and clinical
signs in less than 48 hours in the hospital facilities, thus ensuring the quality of treatment
the patient deserves.

Descriptores: Dexametasona, glucocorticoides, vómitos, proceso gástrico,

antiinflamatorio.

i
 ÍNDICE GENERAL

pp.

RESUMEN….………………………….….…..…………………………………………………..i
INDICE GENERAL…………………………..…………………………………………………..ii
INTRODUCCIÓN….…………………...……..………………………………………………..01

OBJETIVO……………………………………………………………………….……….…….03

MARCO TEORICO
I FISIOLOGIA GASTRICA
1.1 Fisiología Gástrica…………..…………………………………..………….04
1.2 Biología Celular de la Secreción Gástrica…...…......…..………..………04
1.3 Fisiología de la Secreción Gástrica……….………...……………………05
1.4 La Farmacología de la Secreción Gástrica……......…..………………...05

II MECANISMO MOLECULAR DE LA INFLAMACION

2.1 Inflamación…………………….……………………………………………06
2.2 Inflamación Aguda…………….…………………………………………....08
2.2.1Aguda…………………………………………………………………..09
2.2.2 Subaguda……………………………………………………………..09
2.2.3 Crónica………………………………………………………………...09
2.3 Algunas Células de respuesta inflamatoria………………………………10
2.3.1 Monocitos……………………………………………………………...10
2.3.2 Macrófagos…………………………………………………………….10
2.3.3 Linfocitos T…………………………………………………………….10

III DE LOS GLUCOCORTICOIDES

3.1 De los glucocorticoides...............……………………………………………12
3.2 Actividad Transcripcional mediada por unión directa al ADN…………...14
3.3 Interacción Proteina-Proteina.…………………………………….…..…….14

IV EXPERIENCIA PERSONAL
Experiencia Personal……………………………………..……………………16

V CONCLUSIONES
Conclusiones…………………....…………………………………………………18

ii
LISTA DE FIGURAS…...……………………..……..……………………………………..…19

FIGURAS
FIGURA 1……………………....…………………………………………19
FIGURA 2……………………....…………………………………………20
FIGURA 3……………………....…………………………………………21
FIGURA 4……………………....…………………………………………22
FIGURA 5……………………....…………………………………………22

iii
Introducción

Muchos son los casos donde el motivo de la hospitalización del paciente canino en un
centro asistencial veterinario se debe a problemas gástricos, en donde el propietario
reporta haber encontrado vómitos en horas de la mañana o simplemente reporta que el
canino ha estado vomitando todo el día después de un paseo en el parque y no ha
querido ingerir alimento de ningún tipo. En el transcurso de las horas esto afecta la
calidad de vida del paciente y por ende su salud, preocupando así al propietario por la
debilidad y apatía que muestra su mascota hacia las actividades cotidianas, el cual
reacciona de manera precipitada administrando líquidos y alimentos a la fuerza
intensificando los vómitos y los principios de una posible gastritis en el paciente.

Para estudiar este tipo de patologías injuriantes, nos enfocaremos en las lesiones
gástricas causadas por el vómito a través de su fisiología y fisiopatología lesionante de
la mucosa gástrica, con el fin de encontrar la manera de aliviar y erradicar el dolor e
inflamación y a su vez lograr la ingesta de alimentos en menos de 48 horas. Para ello
se hace necesario realizar una revisión bibliográfica sobre estos temas, y enfatizar en el
estudio de la actividad molecular de los corticoesteroides (dexametasona) a nivel celular
para así detener los procesos inflamatorios y mejorar la fisiología de la mucosa gástrica,
adecuándola para un tratamiento médico farmacológico garantizando la desinflamación
de la mucosa a través de las bases teóricas y la fisiopatología expuesta de diferentes
fuentes bibliográficas.

Los actuales retos de la medicina veterinaria, sobre todo en el ámbito intrahospitalario

están introduciendo nuevos conceptos como “calidad” de vida, bienestar animal o de
estancia hospitalaria dentro de los recintos y clínicas veterinarias que cuentan con el
servicio de hospitalización. Parece superfluo establecer unos índices de acuerdo al
dolor mientras el paciente se queje o no, durante su permanencia en el hospital.

Uno de esos estándares es el tiempo, la intensidad que el paciente demuestre y la

analgesia implementada. Donde se puede definir dolor la experiencia sensorial
desagradable asociada a una lesión tisular real o potencial y ahí es donde entra nuestro
principal protagonista la inflamación, generada en un dolor agudo de curso rápido
1
indicando la existencia de una lesión tisular, tras la activación de mecanismos
nociceptivos y por ello se le considera “útil”, ya que avisa de la existencia de un
proceso. Si no se presenta complicaciones, la evolución del dolor será paralela a la de
la lesión que lo origino. Los avances en la lucha contra el dolor en la medicina
Veterinaria son muy recientes. El uso de corticoesteroides está siempre bajo la lupa de
la administración terapéutica, es cierto que genera respuestas desfavorables para el
organismo pero también generara respuestas acordes a las patologías y afecciones
clínicas de los pacientes, donde su uso es en ciertos casos de vital importancia para el
restablecimiento celular de los sistemas implicados.

2
Objetivo

El objetivo de esta revisión bibliográfica es ampliar de forma didáctica y entendible a

través de las diferentes fuentes bibliográficas especializadas y en el propio
conocimiento y experiencia del origen, curso y desenlace del proceso gástrico
inflamatorio, el cual es el de mayor índice de pacientes hospitalizados en las clínicas
veterinarias con un mismo denominador el vómito, planteando propuestas prácticas
para mitigar el dolor y los signos clínicos en menos de 48 horas en el recinto
hospitalario y así acobijando la calidad de vida que el paciente merece.

Demostrar mediante las diferentes fuentes bibliográficas el efecto molecular a nivel

celular de este fármaco para así disminuir la inflamación y no generar falsas creencias
por su uso ser contraproducente en este tipo de patologías.

3
Marco teórico

I. Fisiología gástrica

Como órgano secretor, el estómago tiene varias funciones importantes, incluyendo la

iniciación de la digestión de proteínas; la inactivación de ingerido de bacterias, virus y
parásitos; la secreción y la unión intrínseca del factor a la vitamina B12; absorción de
hierro férrico; regulación hormonal de las secreciones gástricas y pancreáticas; la
lubricación de la mucosa a través del contenido gástrico; y la protección de la mucosa
gástrica de la efectos cáusticos de protones y pepsinas. El estómago logra estas
diversas funciones a través de las secreciones de la fosa gástrica, quien es la unidad
estructural de la mucosa gástrica. Las fosas gástricas son ramificaciones de
invaginaciones tubulares que llevan múltiples tipos de células y que tienen múltiples
funciones secretoras: células (a) parietales o oxínticas secretan protones y factor
intrínseco; (b) células principales secretan pepsinógenos; (c) células endocrinas
secretan hormonas la gastrina y la grelina; (d) las células epiteliales superficiales
secretan HCO3- y prostanoides; (e) del cuello y de superficie células mucosas segregan
moco que contiene glicoproteínas sulfatados; y (f) las células enterocromafines secretan
histamina7.(Ver figura 1)

Biología Celular de la secreción de ácido gástrico

La secreción de ácido clorhídrico (HCl) es la principal función de las células parietales.

La secreción de iones H+ acidifica el contenido gástrico con ello que permite la
conversión de pepsinógenos inactivos a pepsinas activos.

Las células parietales generan protones a través de ácido carbónico (H2CO3) síntesis y
la disociación en H+ y HCO3. Los protones son secretados activamente en la
membrana apical junto con Cl- en el lumen del estómago a cambio de K+. Una
membrana apical H+, K+ -ATPasa transporta activamente H+ y K+ en contra de sus
gradientes electroquímicos. El HCO3 es absorbido por la célula parietal en la sangre a
través de un Cl - HCO3 Intercambiador en la membrana basolateral. La absorción de
HCO3 es responsable de la tendencia alcalina que se observa postpandrial. Con el

4
tiempo, esta HCO3 Será secretada en el tracto GI con las secreciones pancreáticas y
biliares7.

Fisiología de la secreción de ácido gástrico

Las Fases basal, cefálica, gástrica e intestinales de la secreción del ácido gástrico se
caracterizaron en primer lugar por Pavlov en su obra ya clásica sobre los reflejos
condicionados en el perro a la vuelta del siglo pasado.

La secreción de fase basal es esa pequeña cantidad de secreción de ácido gástrico que
tiene lugar en ausencia de anticipación o estímulo fisiológico.

Junto con el MMC (Migrating Motility Complex), por sus siglas en inglés, la secreción
ácida basal sirve como moderada de la flora bacteriana y degradan los sólidos no
digeribles en el estado interdigestivo. La fase cefálica de la secreción de ácido gástrico
resultados de señales olfatorias, visuales y auditivas, así como de la masticación y la
deglución de los alimentos. La fase cefálica representa 20% a 30% de la carga total de
la secreción de ácido gástrico y está mediada por neuronas postganglionares del vago,
que estimulan la secreción parietal directa o indirectamente a través de la liberación de
gastrina7.

La fase gástrica representa el 50% a 60% de la carga de secreción de ácido total y está
mediada por los efectos directos e indirectos de los ácidos y aminoácidos generados de
la distensión gástrica en las células de la porción parietal y antral (células G).

La fase intestinal para un máximo de 10% de la secreción de ácido gástrico y está

mediada por los efectos de intraduodenal7.

La farmacología de la secreción gástrica

Las células parietales son estimulados directa e indirectamente por mecanismos

neurales (acetilcolina), endocrinos (gastrina), y mecanismos paracrinos (histamina). En
un mecanismo neural, hay despolarización de las fibras nerviosas postganglionares
vagal liberando ACh que luego se une a receptores muscarinicos M3 en las células
parietales. La unión de ACh a los receptores M3 activa la fosfolipasa C, IP3,
diacilglicerol (DAG) señal de transducción cuya vía final es la liberación apical de H+,
5
K+ ATPasa (Ver Figura 2). En un mecanismo paracrino concurrente, las células
enterocromafines liberan histamina en el espacio extracelular, donde se une a un
receptor H2 de histamina en las células parietales. La unión de histamina al receptor H2
activa la adenil ciclasa, adenosin monofosfato ciclasa (cAMP), proteína quinasa A la
transducción de estas señales por esta vía, conduce a la activación final común de la
vía apical de H+, K+ -ATPasa. Coincidente con el mecanismo neural y efectos
paracrinos, la gastrina se libera de las células G antrales en respuesta a ACh, péptido
liberador de gastrina, y aminoácidos7. (Ver Figura 2)

La gastrina circula como una hormona gastrointestinal que tiene un efecto primario de la
gastrina de unión (O CCKB) receptores en las células parietales gástricas. Al igual que
la ACh, gastrina estimula la célula parietal H+ a través de la secreción de IP3 / DAG /
Ca2 + como segundo mensajero de este sistema. La inhibición de la secreción de H+
de las células parietales es mediada principalmente a través de los efectos paracrinos
de la somatostatina, prostaglandinas, y adenosina. Los tres paracrinas inhiben la célula
parietal adenilato ciclasa y la producción de cAMP. La somatostatina tiene el efecto
adicional de inhibir la liberación de histamina a partir de células enterocromafinas y la
liberación de gastrina de las células G antrales7.

II. Mecanismo molecular de la inflamación

Inflamación

Como describe Day, 2013, la biología fundamental de las respuestas inflamatorias

agudas y crónicas está bien descrito en numerosas textos. La inflamación aguda se
produce dentro de horas a días de exposición con un disparador de inicial y se
caracteriza por cambios tales como la vasodilatación, edema tisular y la exudación de
proteínas, exocitósis neutrofílica, y la liberación de una amplia gama de mediadores
inflamatorios preformados o de nueva síntesis derivada de células. Por el contrario, la
respuesta inflamatoria crónica generalmente ocurre después de esta reacción aguda
(más de semanas a meses) o puede tener un disparador de iniciación distinta. La
inflamación crónica implica la infiltración de tejidos por células inflamatorias
mononucleares (macrófagos con formación de células, linfocitos y células plasmáticas

6
gigantes multinucleadas) con la producción de una serie separada de mediadores pro
inflamatorios, citocinas y quimiocinas. La respuesta inflamatoria crónica puede
incorporar aspectos de la necrosis de los tejidos y la remodelación que implican factores
de crecimiento del estroma, metaloproteinasas de la matriz y sus inhibidores, y el
progreso a la formación de tejido de granulación y fibrosis organizada 7. (Ver Figura 4)

Oliver Garden explica que el sistema inmune gastrointestinal (GI) o el tejido linfoide
asociado al intestino (GALT) es parte de este sistema inmune de la mucosa que
comprende hasta el 70% del total tejido linfoide cuerpo. A pesar de la exposición a una
amplia gama de antígenos exógenos, el sistema inmune GI es capaz de discriminar de
forma inocua antígenos de patógenos, para la implementación de una serie de
mecanismos de protección para evitar respuestas inmunes perjudiciales7.

Otro concepto que debemos tener en consideración para el estudio de lo expuesto, que
nos describe Tizard es la inflamación, la cual es la respuesta de los tejidos a la
presencia de microorganismos o a la lesión13. Es un mecanismo protector de vital
importancia, ya que constituye un medio por el cual células fagocíticas y moléculas de
defensa, como anticuerpos y complemento, tienen acceso a los lugares de invasión
microbiana o lesión tisular13. En circunstancias normales, las células fagocíticas se
encuentran en la sangre, de donde deben emigrar hacia los tejidos para destruir los
invasores. Las mayores concentraciones de anticuerpo y componentes del
complemento también están en la sangre. Estas grandes moléculas no pueden salir de
los vasos sanguíneos sanos, pero si logran escapar hacia los tejidos en los sitios
inflamados. Así, la inflamación constituye un medio por el cual mecanismos protectores
clave se concentran en una región tisular determinada para ayudar a la reparación
tisular13. (Ver figura 3)

Generalmente cuando hablamos de un proceso gástrico o con vómitos de iniciación

rápida estamos hablando que la injuria está en una etapa aguda del órgano anatómico
involucrado y es allí como clasificamos la inflamación y el dolor con un periodo no
mayor de 24 horas e inclusive “menos de 1 hora después de la lesión de un tejido13.
Esto lo determinara el primer vomito del paciente. Lamentablemente los cinco puntos
confirmativos de inflamación que estableció Cornelius Celsus (30 DC) en donde
7
caracterizó cuatro signos primarios de la inflamación aguda rubor o enrojecimiento,
tumefacción o hinchazón, calor o aumento de la temperatura y dolor y seguidamente,
Virchow (1858) señaló un quinto signo, pérdida o disminución de la función, no lo
podemos evaluar, para ello debemos saber la fisiología de la patología y lo que allí
ocurre13. Estos cambios son los resultados de lo que ocurre a nivel de los vasos
sanguíneos pequeños de ese tejido (ver imagen 4)13. Después de la lesión en este
caso la contracción muscular, la excesiva liberación de ácidos gástricos y la respuesta
inflamatoria, produce un aumento de flujo sanguíneo hacia la área afectada,
conjuntamente con un aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos exudando
un plasma rico en proteínas desde la sangre hacia el interior de los tejidos y más
especialmente este tejido gástrico que tiene liberación exocrina de sustancias que
incrementaran la lesión tisular7.

Al tiempo que ocurre estos cambios en el flujo sanguíneo a nivel celular también
ocurren reacciones que es en ellas donde se enfoca el análisis sobre el uso de los
corticoesteroides específicamente la dexametasona, para lograr un estado
antiinflamatorio y así reducir parte de los procesos que generara este daño tisular
agudo.

Inflamación aguda

Entre los principales tipos de inflamación o los más descritos está la inflamación aguda
quien es la que vamos a desarrollar ya que es aquí donde se debe detener el proceso
inflamatorio para no llegar a una inflamación crónica, sin embargo mencionare ciertas
características entre ellas.

Las Principales consideraciones (criterios) de la clasificación de una inflamación es

duración, distribución, tipo de exudado y tejido involucrado, y localización.

La construcción de un diagnóstico morfológico útil involucra la combinación de los cinco

criterios anteriores por ejemplo la pleuritis aguda fibrinosa difusa, Pueden haber
modificadores adicionales tales como la severidad de la lesión (leve, moderada, severa)
y subclasificaciones de inflamación orgánica (Ej. nefritis intersticial y pielonefritis)

8
teniendo en cuenta esto de acuerdo a la Duración se clasifica en aguda, subaguda y
crónica1. En donde:

a. Aguda: usualmente sólo de horas a pocos días de duración, marcada primariamente

por cambios en vasos e infiltrado leucocitario. Peraguda se usa para denotar reacciones
inflamatorias que se manifiestan violentamente en pocas horas y se asocian con injuria
tisular severa.

b. Subaguda: usualmente confinada a varios días a una semana de duración y marcada

a menudo por proliferación reparativa de células (Ej. epiteliales, fibroblastos, capilares)
No ha habido tiempo para que se presente fibrosis.

c. Crónica: distinguida por la persistencia del estímulo inflamatorio por períodos

usualmente mayores de 10-14 días y caracterizada en la mayoría de los casos por
fibrosis. La fibrosis es la acumulación de colágeno sintetizado en el tejido.

De acuerdo a su Distribución puede ser focal, multifocal, zonal, extensiva y difusa,

siendo Focal la indicación de un solo sitio afectado, generalmente con bordes bien
definidos en el órgano o tejido. Multifocal, denota que son varios los sitios donde se
desarrolla el proceso y que se encuentran separados por tejido normal. Cuando estas
zonas crecen y llegan casi a juntarse puede agregarse el término coalescente. Zonal,
denota que está afectada una zona del órgano. Extensiva, implica aumento de tamaño
de la lesión inicial que pudo haber sido focal o zonal y que muestra actividad en sus
bordes. Difusa, Cuando la totalidad del órgano está afectada en mayor o menor grado1.

De acuerdo a esto se generara un exudado dependiente del tipo de lesión a nivel

gástrico es muy común conseguir exudados eosinofílicos, en el exudado predominan
los eosinófilos ya que ocurre comúnmente en reacciones de hipersensibilidad e
infestaciones por metazoarios parásitos. Y Hemorrágicos en el cual el exudado se
caracteriza por un abundante componente eritrocitario. La injuria severa de los vasos
sanguíneos o diapédesis es el mecanismo comúnmente involucrado 1. A menudo se
asocia con reacciones inflamatorias necrotizantes siendo estas un exudado dominado
por la acumulación o inducción de necrosis tisular sin fluido o exudación celular. Se
aprecia en muchas injurias tóxicas del tracto gastrointestinal o en enfermedades que

9
inducen trombosis arterial, tales como omasitis micótica. Cuando ocurre la respuesta
inflamatoria necrotizante en una superficie epitelial, puede producir un defecto en el
epitelio a nivel de la membrana basal. La lesión y reacción inflamatoria que se presenta
en estas lesiones puede conocerse como erosiva (Ej. estomatitis erosiva) Cuando el
defecto epitelial afecta por debajo de la membrana basal, se conocen como úlceras y la
inflamación correspondiente se conoce como ulcerativa (Ej. estomatitis ulcerativa).
También puede ser Linfocítica dominada por linfocitos. A menudo se conoce como no
supurativa en las descripciones macroscópicas debido a que el infiltrado visible
blanquecino o grisáceo en el tejido no presenta fluido, fibrina o exudado purulento
macroscópicamente1.

Algunas células de la respuesta inflamatoria:

Monocitos: circulan en la sangre; fuente de macrófagos y otras células del sistema de

fagocitos mononucleares.

Macrófagos: se encuentran en tejidos; tienen alta actividad fagocítica y poseen

receptores Fe y C3b: Activación por factores tales como fragmentos del complemento,
complejos inmunes, citocinas (interferon g), las endotoxinas aumentan marcadamente
la capacidad de degradación y destrucción de estas células. Liberan muchas citocinas
(IL-1, IL-6, IL-12, TNF, TGF que regulan la inflamación, la respuesta inmune y la
reparación.

Linfocitos T: no se requieren para la inflamación, pero contribuyen a la acumulación de

macrófagos en las reacciones inflamatorias y en función activada por la liberación de I
infocinas tales como gamma interferón1.

Según Tizard, 2002. Al mismo tiempo que ocurren estos cambios en el flujo
sanguíneo, se producen reacciones celulares. Las modificaciones en los vasos
sanguíneos permiten que los neutrófilos y monocitos se adhieran a las células
endoteliales que recubren los vasos sanguíneos pequeños. Después de adherirse a las
paredes vasculares, los leucocitos emigran hacia los tejidos circundantes abriéndose
paso a través de fenestrasiones entre las células endoteliales.

10
El primer paso de la emigración es la adhesión de los neutrófilos a las paredes de los
vasos sanguíneos pequeños. Esta expresión es estimulada por sustancias que los
tejidos dañados producen como trombina, histamina, factor de necrosis tumoral alfa
(TNF-α) e interleucina 1 (IL-1). “Estas moléculas hacen que las células endoteliales
expresen una glucoproteína, la selectina P (CD62P). Normalmente la Selectina P se
almacena en gránulos, pero se traslada a la superficie minutos después del estímulo a
la célula13.

Los neutrófilos mientras ruedan sobre la superficie endotelial se presenta la segunda

fase de adhesión por un factor llamado activador plaquetario, que secretan las células
endoteliales. De esa manera se incrementa la expresión superficial de la integrina CD11
a CD18de los neutrófilos y ocurre un cambio en su conformación. Esto produce una
mayor afinidad por su ligando la glucoproteína CD102 (ICAM-2), una vez que los
neutrófilos se han unido con fuerza introducen sus seudópodos entre las células
endoteliales y emigran del vaso sanguíneo al espacio tisular bajo la influencia de
moléculas quimiotácticas una de las más importantes llamada C5a por medio de un
proceso que se llama diapédesis junto con otras proteínas denominadas quimiocinas 13.

Esta inflamación aguda ocurre en los tejidos afectados como resultado de lo explicado
anteriormente por el resultado del incremento de la permeabilidad vascular en dos
etapas, hay un incremento inmediato cuyo mediador son moléculas vasoactivas
liberadas por los tejidos lesionados. Y la segunda las células endoteliales y
perivasculares se contraen a causa de ello se separan unas de otras permitiendo el
escape de líquido hacia los espacios intercelulares, gracias a moléculas vasoactivas
como las aminas, dentro de ella se encuentra la histamina que se almacena en
gránulos de las células cebadas o mastocitos, otras moléculas son lípidos vasoactivos
que bajo influencias de oxigenasas se convierten en leucotrienos desempeñan función
importante en la reacción inflamatoria. (Ver figura 5)

11
III. De los glucocorticoides

Aún se desconoce todos los efectos favorables de los corticoesteroides como lo

demuestra un gran autor “La dexametasona demostró tener actividad antiemética. Su
mecanismo es desconocido. Los efectos colaterales son escasos, excepto en pacientes
con diabetes mellitus o ulceración gástrica. Las dosis EV relativamente mínimas (1-
3mg) son eficaces en pacientes humanos, pero en la actualidad desconocemos la
posología adecuada en perros. En seres humanos con cáncer, son muy efectivas las
combinaciones de dexametasona y antagonistas de serotonina; en consecuencia, estas
combinaciones están siendo investigadas en oncología veterinaria14.

Los corticoesteroides incluyen a los glucocorticoides (GC) y mineralocorticoides,

hormonas esteroideas de origen adrenal. Mientras los mineralocorticoides ejercen
acciones esencialmente vinculadas al metabolismo del sodio (Na+), los GC cumplen una
variedad de funciones metabólicas, endocrinas e inmunológicas. En función de su gran
importancia como agentes anti-inflamatorios e inmunosupresores, la industria
farmacéutica ha ido desarrollando gran cantidad de análogos sintéticos como la
dexametasona, betametasona, triamcinolona, prednisona, prednisolona y metil-
prednisolona entre otras1. Estos análogos son utilizados alternativamente en el
tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamatorias crónicas, en leucemias,
linfomas y en pacientes transplantados. Su acción terapéutica se basa en su conocida
eficacia antiinflamatoria e inmunosupresora y en su actividad inductora del arresto del
ciclo celular y la apoptosis. Si bien se han descripto acciones rápidas no genómicas de
los GC mediadas por receptores de membrana, es de aceptación general que los
efectos de los GC dependen de la capacidad de activar su receptor intracelular y
modificar la expresión génica. A través de estos cambios, los GC inhiben la síntesis,
liberación y/o acción de citoquinas y otros mediadores que promueven la respuesta
inflamatoria o inmune1. Estas moléculas incluyen citoquinas proinflamatorias como IL-1,
IL-6 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), de expansión clonal como la IL-2, del
subset linfocitos T de ayuda (Th) 1 como IL-12 e interferón gama (IFN-γ) y en menor
medida el subset Th2 como IL-4 e IL-5, factores estimulantes de colonias como el GM-
CSF, quimioquinas como RANTES y MIP-1α, moléculas de adhesión como ICAM-1,

12
ELAM-1 y E-selectina, mediadores de la inflamación como bradiquinina, histamina,
eicosanoides y óxido nítrico, así como moléculas involucradas en la presentación
antigénica como el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase II 1. Todo
este amplio espectro de blancos moleculares explica tanto el pleiotropismo como la
fortaleza de su acción antiinflamatoria e inmunosupresora1.

Dado su carácter no polar, los GC atraviesan libremente las membranas y se unen a un

receptor específico de localización citoplasmática, el receptor de glucocorticoides (GR).
Los GR son proteínas intracelulares que pertenecen a la superfamilia de los receptores
a esteroides. El análisis estructural del GR revela la presencia de tres dominios que
definen sus propiedades, un dominio C-terminal de unión al ligando, un dominio central
de unión al ADN (dedos de zinc) y un dominio N-terminal que determina la capacidad
de activar la transcripción (transactivación). El GR se ubica en el citoplasma formando
complejos heteroméricos con sistemas multiproteicos de chaperonas como hsp-90, hsp-
70 y FKBP511. Estas proteínas asociadas tienen gran importancia para la estabilización
del receptor en el citoplasma, la afinidad por el ligando, la traslocación nuclear y la
recirculación intracelular. Una vez producida la interacción ligando-receptor, el complejo
GR-chaperonas se disocia, desenmascarando un dominio de localización nuclear que
induce la traslocación al núcleo1. Allí los GR activados dimerizan y modifican la
transcripción generando un nuevo set de ARN mensajeros (transcriptoma) y
consecuentemente de proteínas (proteoma) que modifican la funcionalidad celular. Si
bien hay diversos mecanismos de acción descriptos para los GC, cuyo análisis
excedería los objetivos de este texto, todos ellos pueden agruparse en dos mecanismos
esenciales: la inducción transcripcional a través de su unión a secuencias regulatorias
en sus genes blanco, o la modificación transcripcional indirecta al interactuar con otros
factores de transcripción1.

Para este estudio bibliográfico nos vamos a basar en los estudios realizados por
Liberman y colaboradores, como lo describe en su trabajo;

a) Actividad transcripcional mediada por unión directa al ADN.

13
Una vez en el núcleo, los GR activados dimerizan y se unen a secuencias consenso
respondedoras en el ADN llamadas elementos respondedores a glucocorticoides (GRE)
que son, aunque imperfectas, palindrómicas (GGTACAnnnTGTTCT, donde n es
cualquier nucleótido) y por tanto favorecen el apareamiento de dímeros. Una vez
formada la unión, el GR favorece el ensamblado del complejo basal de la trascripción
compuesto por la ARN polimerasa II, cofactores y factores de trascripción basales y
facilita de este modo la iniciación de la transcripción. Este mecanismo es conocido
como trans-activación. Así, por ejemplo, parte de las acciones inmuno-supresoras de
los GC pueden explicarse por la inducción del inhibidor del factor nuclear-kappaB (IκB),
una proteína ligadora del factor de transcripción factor nuclear-kappaB (NF-κB), que
bloquea su traslocación al núcleo e impide de ese modo la activación de genes
inducidos por este factor, muchos de los cuales corresponden a citoquinas y proteínas
mediadoras de inflamación1.

En algunos casos los GC se pegan a sitios de unión en el ADN, pero en lugar de

inducir, reprimen la transcripción. Estos sitios se conocen como GRE negativos (nGRE)
y están descriptos en escasos genes como el de proopiomelanocortina (POMC) o el
promotor de Fas ligando (FasL). En el futuro podrían describirse nuevos sitios de
regulación negativa en nuevos sets de genes, en particular deberán establecerse qué
genes son reprimidos de esta forma por GC1.

b) Interacción proteína-proteína:

Plantea la interacción física entre el GR activado y otros factores de transcripción como

NF-κB, T-bet (T-box expresado en células T) el factor de transcripción específico para la
diferenciación hacia el linaje Th1 o proteína activadora 1 (AP-1). El secuestro de estos
factores de transcripción a través de la unión de GR, impide su pegado al ADN y por lo
tanto su actividad transcripcional. Sin embargo, en muchos casos la interacción no
disrrumpe la unión de estos factores al ADN del promotor del gen blanco 1. En esos
casos el GR activado impediría el reclutamiento de cofactores necesarios para el
correcto ensamblado de la maquinaria de transcripción basal o interfiriendo con la
fosforilación de la ARN polimerasa II y el consecuente inicio de la transcripción. Todos
estos mecanismos de represión transcripcional vía interacción proteína-proteína se
14
denominan en conjunto trans-represión. Muchas proteínas virales, lipopolisacáridos
bacterianos, quimioquinas y citoquinas proinflamatorias ejercen sus efectos a través de
la activación de NF-κB y AP-1. Esto explica a nivel molecular por qué además de su
acción inmunosupresora los GC son fuertes antiinflamatorios1.

La trans-represión es el mecanismo fundamental por el cual los GC ejercen su acción

antiinflamatoria e inmunosupresora. Si bien los mecanismos de transactivación pueden
ejercer efectos inmunosupresores al verse activada la transcripción de un gen inhibitorio
como el de IκB, los GC utilizan este mecanismo de acción para muchas otras acciones,
y ello explica molecularmente los graves efectos adversos metabólicos y endocrinos
producidos por la administración prolongada de corticoesteroides. Por ello, actualmente
se están desarrollando análogos esteroideos capaces de inducir la trans-represión sin
activar la trans-activación mediada por GR1.

Estos puntos explicados por este análisis son de vital importancia para poder entender
el mecanismo de acción de los glucocorticoides a nivel molecular y así determinar su
uso como antiinflamatorio mas no como inmunosupresor por las dosis y frecuencias
sostenidas en la terapéutica veterinaria.

15
IV. Experiencia Personal

Desde mi experiencia la he iniciado en este tema aun antes de recibirme como médico
veterinario en mi país de origen, siendo pasante ad-honorem en el Hospital de
Pequeños Animales “Dr. Daniel Cabello Mariani” de la Facultad de Ciencias Veterinarias
de la Universidad Central de Venezuela. En lo cual me intrigaba el temor de mis futuros
colegas y compañeros en usar este tipo de medicación en procesos gástricos donde
apoyaban y avalaban su uso ser contradictorio en estos procesos al generar ulceras
gástricas e inmunodeficiencias, pero si era usado en trastornos patológicos agudos
para obtener una desinflamación temprana por ejemplo de un trauma espinal en aquel
momento(2008-2009) ya sabemos que está más que contraindicado su uso en este
tiempo para este tipo de traumas estudiado y defendido por diferentes autores
reconocidos en el área de la neurología veterinaria.
Sin embargo sin tener conocimiento en aquel tiempo de su actuación molecular hoy en
día ya están siendo investigados sus efectos a nivel molecular y es ahí el pilar de esta
revisión. Desde comienzo de mi profesión me ha intrigado esta droga en las patologías
gástricas y mi experiencia me ha enseñado a manejarla a dosis realmente efectivas
donde se observan los resultados por la respuesta del paciente donde se logra mejorar
la vía oral en menos de 48 horas, lo que significa un alivio en el paciente por la injuria
establecida y la satisfacción de un propietario de observar a su mascota recibiendo
alimento nuevamente sin devolverlo y no afectando su economía, garantizando un
propietario feliz y un cliente frecuente por los resultados obtenidos.
Al observar estos resultados he mantenido una terapéutica en dosis de Dexametasona
a 0.25mg/kg SID IV, conjuntamente con terapéutica gástrica de Ranitidina 3mg/kg BID
IV, Omeprazol 0.7mg/kg SID IV, Metoclopramida 0.3mg/kg BID IV o SC y Ayuno de 12h
a 16h. Ofreciendo alimento comercial para trastornos gastrointestinales a las 24h de
haber iniciado terapéutica, observando y repitiendo protocolo según la respuesta del
paciente, no sobrepasar la administración de Dexametasona mayor a 3 aplicaciones en
menos de 12 horas ya quien puede generar en mi experiencia ulceras gástricas por la
administración indiscriminada, esta terapéutica en mi experiencia como profesional la
he realizado teniendo excelentes resultados en el restablecimiento de la vía oral en
16
procesos gástricos agudos en menos de 48 horas, mejorando así en el paciente la
calidad de vida y reduciendo su estancia en los recintos hospitalarios donde he
trabajado como Médico Veterinario. Aún no están claros los mecanismo de acción
molecular de estas drogas pero con el transcurrir del tiempo las nuevas ciencias nos
ayudaran a mejorar el uso de estas drogas señalando objetivos celulares específicos
para su activación o inhibición, en donde aún sus efectos son contradictorios para
algunas patologías.

17
V. Conclusión

A través de esta descripción molecular aun los glucocorticoides ejercen sus múltiples
funciones biológicas por medio de la activación de los elementos de respuesta a
glucocorticoides (GRE, por sus siglas en ingles Glucocorticoid-Responsive Elements) al
unirse a receptores intra-citoplasmáticos que se encuentran en la mayoría de las
células, presentándose una serie de efectos en el sistema inmune que incluyen
inhibición del reclutamiento y proliferación de linfocitos, monocitos y macrófagos, así
como también reducción en la migración de neutrófilos a los sitios de inflamación y
disminución en la producción de mediadores inflamatorios solubles como citocinas,
leucotrienos y prostaglandinas. Los corticoesteroides y sus derivados sintéticos
biológicamente activos son clasificados de acuerdo con su grado de actividad en el
metabolismo o bien en la regulación electrolítica, denominándose glucocorticoides o
mineralcorticoides, respectivamente.
Las dosis empleadas varía considerablemente de acuerdo a la naturaleza y gravedad
de la enfermedad, sin embargo en la práctica propia se ha establecido una dosis de
0.25mg/kg en dosis única por un día de tratamiento logrando de alguna manera la
trans-represión para lograr el efecto antiinflamatorio deseado sobre la mucosa gástrica,
sin sobre dosificar ni aumentar la frecuencia para así no activar la trans-activación por
los GR, por lo que es necesario conocer cuándo y en que pacientes está indicado su
uso, teniendo en cuenta en todo momento que el uso a largo plazo y sin un adecuado
control conlleva el desarrollo de complicaciones que pueden superar a los efectos
benéficos de estas drogas.

Ya las nuevas líneas de estudio como son las farmacogenómica y la genética química
lograran ocuparse del diseño de drogas especialmente dirigidas contra blancos
moleculares específicos, por el momento se puede abrazar a la práctica, ética y teoría
el uso de las drogas para así obtener los beneficios deseados para nuestros pacientes1.

18
 LISTA DE FIGURAS

FIGURA 1

Figura 1 The Gastric pit- unidad anatómica de la secreción gástrica7.

19
FIGURA 2

Figura 2. Inhibición Celular Farmacologica7.

20
FIGURA 3

Figura3
.
Resum
en de
las
caracte
rísticas
esencia
les de
la
inflama
ción
aguda.
Esta es
un
mecanismo innato para concentrar células y otros mecanismos de defensa inmunitaria
en sitios de invasión microbiana y daño tisular13.

21
FIGURA 4

Figura 4 Signos cardinales de la inflamación aguda13.

FIGURA 5

Figura 5. Moléculas vasoactivas producidas en la inflamación aguda13.

22