Analgésicos (opiodes)

I. Acciones de los opiodes

 Imitan NT endógenos: endorfinas, encefalinas, dinorfinas
 ↑ salida de K postsinaptico  hiperpolarización
 ↓ entrada de Ca+2 presináptico  no potencial de acción ni liberación de NT
(glutamato)
 Modulación de la Proteína G
 ↓ en la actividad de la AC
 ↓ en la producción de AMPc  ↓Ca IC
 favorece la salida de K: hiperpolarización celular

Normalmente  opiodes endógenos se liberan hasta cierto nivel pero no es tan importante así
que se libera el GABA  actúa sobre el receptor dopaminergico e inhibe la liberación de
dopamina (no hay excesiva euforia, liberación de PRL, etc)

Pero cuando entra heroína o morfina  inhibe la liberación de GABA (inhibe al inhibidor)
mayor liberación de Dopamina (euforia, placer)

II. Receptores de opiodes

 U (pre y postsináptico)  más importante
para analgesia (térmica, química y
mecánica) y está relacionado con depresión
respiratoria y euforia (sedación)
 K (presináptico)  analgesia (química,
térmica)
 Delta (presináptico)  conductuales
 Epsilon
III. Agonistas de opiodes

1. MORFINA
 Mecanismo de acción
 Receptores de Morfina pre y postsináptico
 Interacción con receptores de opiodes en membranas de células en
SNC, aparato digestivo y vejiga urinaria
 K receptores  láminas I y II de astas posterior de la médula espinal
 ↓ Liberación de Sustancia P  modula percepción del dolor
 Inhibe liberación de NT excitadores
 A través de dos canales
 Receptor opioide MOR1 = efecto analgésico
 Receptor opiode MOR1D, estimula el receptor GRPR =
picazón.

 Acciones
 Analgesia (alivio de dolor sin pérdida de conciencia)  DOSIS
DEPENDIENTE
 ↑ Umbral álgico en médula espinal
 Modifica percepción de dolor en cerebro (se percatan de dolor
pero ya no es desagradable)
 Anestesia  sistémica y raquídea (escasa sedación)
 Euforia
 Sensación de alegría y bienestar
 Desinhibición de neuronas con dopamina en área
tegumentaria ventral
 Respiración
 Depresión respiratoria
 ↓ Sensibilidad al CO2 de las neuronas del centro respiratorio
 Se da en dosis normales en pacientes que no han recibido
opiodes
 Tolerancia en administración repetida
 Puede acentuarse cuando la dosis incrementa hasta que no
hay respiración (causa más frecuente de muerte por opiodes)
 Depresión del reflejo tusígeno
 Supresión de tos por diferentes receptores que analgesia
  Codeína y dextrometorfano son más usados
 Miosis (pupilas puntiformes)  estimulo de Edinger- Westphal
 Receptores u y k
 ↓ Tolerancia
 Dx diferencial porque otras causas de coma y depresión dan
midriasis
 Vómitos
 Zona de activación de quimiorreceptores en área postrema
que induce el vómito
 Aparato digestivo
 Alivia la diarrea por ↓ motilidad ↓peristaltismo
 ↑ tono del M.liso circular intestinal
 ↑ tono del esfínter anal
 Se puede dar difenoxilato y loperamida
 Estreñimiento con ↓ tolerancia
 Se da laxantes para estreñimiento inducido por opiodes:
docusato (ablandador de heces) y sena (estimulante)
 ↑ Presión en vías biliares por contracción de la vesícula biliar y
el esfínter de Oddi  ↓ secreciones biliares y pancreáticas
 CV
 No tiene efecto importante sobre PA o FC a dosis bajas
 ↑ dosis  hipotensión (ortostática), bradicardia
 Depresión respiratoria con retención de CO2 dilata vasos
cerebrales  ↑ presión del LCR (contraindicado en individuos
con traumatismos o lesiones cerebrales)
 Tratamiento de edema pulmonar agudo (relacionado con
insuficiencia ventricular izquierda)  Morfina IV  ↓ Disnea,
vasodilatador
 ↓Precarga y post carga, ↓Ansiedad
 Liberación de histamina (desde mastocitos)
 Urticaria
 Sudoración
 Vasodilatación
 Broncoconstricción (CONTRAINDICACIÓN EN ASMA)
 Acciones hormonales
 ↑ Liberación de GH
 ↑ Secreción de PRL
  ↑ Secreción de ADH  retención urinaria

 Farmacocinética
 Administración
 VO  abs lenta y errática  metabolismo en TG
 Hay LP para mejores
 IM, SC o IV  mejor respuesta
 Perfil lineal  dosificación + predecible y + flexible
 Destino
 Se conjuga con ácido glucurónido en hígado
a. Morfina- 6- g  analgésico 2-4 veces mayor que
morfina  SNC  acumulación sedación excesiva y
depresión respiratoria
b. Morfina- 3- g (podría ser antagonista de morfina) no
analgesia, efectos neuroexcitadores a ↑ dosis
 Se excretan en ↑ orina ↓bilis
 Duración de acción 4-6 h por vía sistémica si se toma por 1°
vez  ↑ en vía epidural
 ↑ Edad  más sensibles a analgesia (en ancianos se debe dar ↓
dosis) por:
a. ↓Metabolismo
b. ↓Masa magra
c. ↓Función renal
 No a RN por ↓ conjugación
 Distribución
 Penetra en todos los tejidos corporales
 Incluye tejidos fetales en embarazadas  no debe usar
durante trabajo de parto
 ↓ [ ] atraviesa BHE porque es ↓ lipófila que otros opiodes
como (fentanilo y metadona)
 Hijos de adictos  dependencia física y experimentan
abstinencia
 Efectos adversos
 U agonistas
 Depresión respiratoria grave
 Muerte por sobredosis aguda
 Impulso respiratorio puede suprimirse en pacientes con
enfisema o cor pulmonare
↑ Presión
intracraneal
por
 vasodilatación cerebral por el ↑PC02
 Contraindicación en Asma, hepatopatía o disfunción renal
 Si es administrada a pacientes sin dolor:
 Disforia
 Ansiedad
 Confusión mental
 Tolerancia y dependencia física
 SI:
 Efectos depresores respiratorios
 Analgésicos
 Euforia
 Sedación
 No
 Constricción pupilar
 Estreñimiento
 Dependencia física y psicológica  síndrome de abstinencia  más
asintomático pero no suele ser mortal
 ↑ Tolerancia
 Síndrome de intoxicación por opiodes:
• Desinhibición
 Apatía y Sedación
• Lentitud Psicomotora
• Deterioro de la Atención
• Alteración del Juicio
• Funcionamiento Personal Alterado
• Coexisten: Hipotermia y Depresión de los Reflejos
Osteotendinosos
• Somnolencia y Disartria
• Miosis
• Pupilas Puntiformes
• Disminución del Estado de conciencia
(Estupor y Estado de Coma)
• Depresión Respiratoria
• Pérdida del Interés Sexual
 Interacciones medicamentosas
 Poco comunes
 Acciones depresoras se intensifican con fenotiazinas, IMAO
(Inhibdores de monoaminooxidasa ) y antidepresivos tricíclicos
 Usos terapéuticos
 ANALGESIA
 Infarto Miocardio
 Enfermedades terminales
 Cirugía
 Procedimientos obstétricos.
 TRATAMIENTO DE DISNEA POR EDEMA PULMONAR
  Resistencia periférica
  Capacitancia de compartimientos vasculares esplácnicos
2. CODEÍNA
 Natural
 Analgésico débil
 Dolor leve- moderado
 Se usa con paracetamol para manejar dolor
 Metabolito activo: morfina por CYP450 2D6
 Interacciones medicamentosas  altera eficacia, toxicidad, varía en pacientes
(↑ metabolización ↑ sobredosis)
 Antitusígeno a ↓ dosis  reemplazado por Dextrometorfano (no analgesia,
menor abuso)
3. OXICODONA
 Derivado semisintético
 Activo VO
 Se puede dar + AINES o paracetamol
 VO  x2 más analgesia que morfina
 Metabolilzado por CYP 450 2D6/3A4
 Se excreta por riñon
 Abuso en LP  puede ser letal, solo se debe dar LP en tolerantes a opiodes
4. OXIMORFONA
 Semisintético
 Vía parenteral  x10 más que morfina
 VO  x3 más que morfina
 Acción inmediata y LP
 No interacciones medicamentosas  NO CYP
5. HIDROMORFONA
 Análogo semisintético de morfina
 Activo por VO  x8 más que morfina
 Se prefiere en pacientes con disfunción renal por ↓ acumulación de
metabolitos activos
6. HIDROCODONA
 Análogo semisintético de codeína
 Éter metílico de hidromorfona
 Débil analgésico
 VO  analgesia = que morfina
 + Paracetamol o ibuprofeno  dolor moderado o intenso
 Antitusígeno
 Se metaboliza en el hígado CYP450 2D6  metabolitos como hidromorfona
7. FENTANILO
 Sintético
 Relación química con meperidina
 Analgesia x 100 más que morfina
 Anestesia  se combina con anestésicos locales para anestesia epidural
(trabajo de parto, postoperatorio)
 IV  Anestia por efectos analgésicos y sedantes
 Lipófilo, de inicio rápido y duración corta (15-30’)
  Oral transmucosa  tratamiento del cáncer en pacientes con dolor
intercurrente tolerantes
 Parche transdérmico (acción se retrasa 12 h pero es LP) Muerte por
hipoventilación, contraindicación en 1° vez, NO en dolor agudo postoperatorio

8. SUFENTANILO, ALFENTANILO, REMIFENTANILO

 Sintéticos relacionados con fentanilo
 Analgesia y sedante en cirugías
 Sulfentanilo es más potente que fentanilo
 Alfentanilo y remifentanilo menos potentes que fentanilo, acción más corta
 Remifentanilo disponible y más importante en Perú
 Duración EN MINUTOS!!! Mientras está la infusión, si esta para ya no
hay analgesia o dura 3 minutos
 SE DEGRADA EN EL MISMO PLASMA y en el mismo tejido
 Se usa en trasplante, p ejm en corazón:
 Dolor por corte
 Dolor libera catecolaminas  afecta ritmo cardíaco
 Se una remifentanilo  si hace depresión respiratoria  quita
infusión y pasa la depresión respiratoria

9. METADONA
 Sintético oral con potencia equianalgésica variable comparable con morfina
 Conversión no lineal  peligro de acumulación  depresión respiratoria y
muerte
 ↓Euforia ↑ Tiempo de acción
 U receptores
 Antagonista de NMDA
 Inhibe recaptura de noradrenalina y serotonina  dolor nociceptivo y
neuropático
 Abstinencia controlada de toxicómanos dependientes de opiodes y heroína
 VO  sustituto del opiode del que se abusa y se disminuye lentamente la
dosis
  Síndrome de abstinencia de metadona es más leve pero más prolongado (días
o semanas)
 Se absorbe bien
 ↑Presión biliar y causa estreñimiento pero menos que morfina
 No produce metabolitos activos  Se puede usar en disfunción renal
 Farmacocinética:
 Se absorbe rápido por VO
 Biotransformación en hígado
 Excreta en heces
 Lipófila  se acumula en tejidos adiposos
 Semivida larga  12-40 h  puede extenderse hasta 150 h pero la
duración real de la analgesia es de 4-8h
 La administración repetida  toxicidad y sobredosis
 Isoenzimas CYP450  pueden haber polimorfismos e interacciones
farmacológicos
 Mezcla racémica:
 Isómero S: agonista de NMDA
 Dependencia física pero ↓ neurotóxica  NO METABOLITOS ACTIVOS
 Prolonga intervalo QT  taquicardia ventricular en entorchado  interactúa
con canales de K en corazón
10. MEPERIDINA
 Sintético de ↓ potencia sin relación estructural con morfina
 Dolor agudo  K agonista, cierta actividad U agonista
 Lipófila  anticolinérgicos ↑ delirio, midriasis
Ach  favorece micción, miosis, cronotrópico e inotrópico negativo, aumenta
la motilidad, secreción glandular y el peristaltismo gastrointestinal,
broncoconstricción, mayor sudoración
 ↓ Duración  se da solo en tratamiento a corto plazo (<48 horas)
 Metabolito activo (normeperidina)  vía renal
 Neurotóxica  delirio, hiperreflexia, mioclono, convulsiones
 Contraindicación: ancianos, insuficiencia hepática, afectación respiratoria
previa o administración de IMAO
 Síndrome de Serotonina por inhibir recaptura de serotonina (ISRS)
 DOLOR CRÓNICO
IV. Agonistas parciales
 Se unen a receptor opiode pero con ↓ actividad intrínseca
1. BUPRENORFINA
 U receptor  se une con firmeza  acción prolongada
 1° vez = morfina
 Consumidores  síndrome de abstinencia ↓ intenso y más breve que
metadona
 Desintoxicación de opiodes  comprimidos (buprenorfina + naloxona)
 ↓ Sedación, depresión respiratoria o hipotensión
 Autorizado de manera ambulatoria
 Parche e inyectable  1 vez por semana para dolor moderado- intenso
 Metabolismo en hígado  excreción bilis y orina
  Efectos adversos
 Depresión respiratoria que no se revierte con naloxona
 ↓PA
 Náuseas, mareos
V. Agonistas-antagonistas mixtos
 Generalmente, agonistas K y antagonistas μ  Nalorfina
 Estimulan un receptor pero bloquean otro  Nalbufina
 Dependen de exposición previa  Pentazocina
 1° vez  agonista  analgesia  Ciclazocina
 Dependientes  Bloqueadores (síntomas de  Butorfanol
abstinencia)
1. PENTAZOCINA
 K receptores agonista y antagonista débil en u y δ receptores
 No revierte depresión respiratoria inducida por morfina  síndrome de
abstinencia
 Analgesia
 Activación de receptores en médula espinal
 Dolor moderado
 ↓Euforia
 ↑ Dosis
 Depresión respiratoria
 ↓ Actividad Gi
 ↑ PA
 Alucinaciones, pesadillas, disforia, taquicardia y mareos
 Tolerancia y dependencia
 Precaución  ↑PA sistémina y pulmonar, ↑GC
 Angina
 Arteriopatía coronaria
2. NALBUFINA
 No acción en corazón, no ↑ PA
 Efecto techo para depresión respiratoria  todos antagonistas-agonistas
mixtos
 Limitado en dolor crónico
 No VO
 Efectos psicoticomimétivos < Pentazocina
3. BUTORFANOL
 Similar a Nalbufina
 Vía Nasal para cefaleas intensas
 Si tiene efecto cardíaco
VI. Antagonistas
VII. Otros analgésicos ANTAGONISTAS: NALOXONA
Atropina  órganos fosforados
1. TAPENTADOL Alcohol etilico para metílico
 Metabolitos inactivos (glucuronidación) No es Flumazenilo  benzodiacepinas
necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia N acetil cisteína  paracetamol
renal (leve o moderada)
  No inhibe o induce CYP450
 Acción central
 U receptor
 Inhibición recaptura de noradrenalina  dolor neuropático
 Dolor moderado a intenso  crónico y agudo
 Debe evitarse en pacientes que recibieron IMAO en los últimos 14 días
2. TRAMADOL
 Acción central
 U receptor
 Metabolismo CYP450 2D6  metabolito activo con ↑ afinidad por U receptor
 Inhibición débil de la recaptura de noradrenalina y serotonina
 Dolor moderado a intenso
 Depresión respiratoria < Morfina
 Naloxona revierte ↓ analgesia por tramadol o su metabolito
 Rx anafilácticas
 Sobredosis o interacción con ISRS, IMAO y antidepresivos tricíclicos 
TOXICIDAD  excita SNC y convulsiones

VIII. Antagonistas  ↑ afinidad pero no activan receptor

  No efectos en individuos normales
 En dependientes  contrarrestan agonistas de U
receptores y síndrome de abstinencia:
 Fase I: hasta 8 horas
 Ansiedad
 Deseo de consumir
 Fase II: 8-24 h
 Ansiedad
 Insomnio
 Trastornos GI
 Rinorrea
 Midriasis
 Diaforesis
 Fase III: hasta 3 días
 Taquicardia
 Náuseas y vómitos
 Escalofríos
 Espasmos musculares
 HTA
 Temblores
 Convulsiones
 Diarrea
 Fiebre
 Tratamiento de la abstinencia por opiáceos:
 Clonidina 100 a 300 mg vía oral no exceder los 900 mg.
 Disminuir la dosis si disminuye la PA
 El tto se mantiene por 12 días
 Otros derivados opiáceos como la metadona, o la buprenorfina
1. Naloxona
 Desplaza opiodes de receptores
 Actúa a los 30 segundos tras inyección IV  revertir el coma y la depresión
respiratoria
 VO  no efecto
 Semivida: 30-80 minutos  luego regresión de depresión respiratoria
 Antagonista competitivo de u, k y δ receptores
i. Con 10 veces más afinidad por u que por k
ii. Por u  ↓ depresión respiratoria
iii. Por k  ↓ analgesia (receptores en la médula)
2. Naltrexona
 Similar a naloxona
 ↑ duración de acción
 1 dosis VO inhibe heroína inyectada hasta por 24 horas
 Naltrexona + Clonidina (a veces con buprenorfina)  desintoxicación
 Tratar el alcoholismo crónico  pero se prefiere benzodiacepinas y clonidina
 Hepatotoxicidad
Agonista Tipo Agonismo Vía Semivida Metabolismo Dolor Contraindicación Comentarios
Morfina Potente VO Absorbe en Intenso -Presión intracraneal -Antitusígeno
(LI,LP),VR Acción: 4- TGI (cáncer,trauma) -Asma -Metabolitos activos se
IM, IV, SC 6 h Vía M1°Paso en -Disfunción renal eliminan por vía renal
AI, SL, AE sistémica hígado
si es 1° vez 90%
excretado en

Natural
orina, el resto
en heces
Codeína Débil VO, SC CYP450 2D6 Leve-moderado -Cuidado con las -Antitusígeno (mayor
Se excreta por interacciones indicación) pero se
riñon medicamentosas reemplaza por
Metabolito: dextrometorfano
Fenantreno

morfina
Oxicodona Moderado VO (LI,LC) CYP 450 Moderado -LP solo en tolerantes a x2
2D6/3A4 opiodes sino puede ser
letal
Oximorfona Potente VO (LI,LP) No CYP Moderado- -No interacciones Vía Parenteral: x10
IV intenso medicamentosas VO: x3
Semisintético

Hidromorfona Potente VO (LI,LP) Moderado- -Se prefiere en x8

VR intenso pacientes con
IV,SC,AE,AI disfunción renal  ↓
acumulación de
metabolitos activos
Hidrocodona Potente VO (LI,LP) CYP450 2D6 Moderado- - Igual que morfina
Metabolito:hi intenso (con -Antitusígeno
dromorfona paracetamol o
ibuprofeno)
Fentanilo Potente IV,AE,AI,TD Acción en Efecto de Intenso Parche transdérmico x100
OTFC,SL, minutos primer paso en 1° vez de uso  Tratamiento de cáncer oral
bucal, nasal Dura solo 5% muerte por hipovent. en pacientes con dolor
1 hora intercurrente tolerantes
Sintéticos

Sulfentanilo, Potente Remi: Remi: no Intenso - Sulfentanilo más potente

Fenilpiperidinas

alfentanilo y durante tiene efecto que fentanilo

remifentanilo infusión de 1° paso Alfentanilo y remi: meno
Por esterasas potente que fentanilo y son
plasmáticas y de acción corta
tisulares, en
 ácido de
remifentanilo.

Meperidina Potente VO,IV,SC Acción: < Metabolito Agudo (k -Ancianos Anticolinérgicos  delirio,
AE,AI de 48 h Normeperidin agonista) -Insuficiencia renal y midriasis
a  vía renal Crónico hepática
-Afectación
respiratoria previa
-Adm de IMAO
Metadona Potente VO, IV, IM, 12-40 h Conversión no Dolor -Si se puede usar en Equianalgesia variable
Difenilhe

(agonista SC Acción: 4- lineal nociceptivo y disfunción renal No tiene metabolitos activos

ptano

parcial) 8h neuropático ↓Euforia ↑tiempo de acción

(ISRS y noradre) Antagonista NMDA

AI: Anestesia intratecal, AE: anestesia epidural, LC: liberación controlada, OTCF: citrato de fentanilo oral transmucoso

Agonistas Tipo Agonismo Semivida Metabolismo Dolor Contraindicación Comentarios

parciales
Buprenorfina Fenantreno Moderado SL, TD, Acción Hepático Moderado- - -Autorizado ambulatoriamente
IM prolongada Excreta bilis y intenso -Poca sedación, depresión
Parche orina respiratoria o hipotensión
-Síndrome de abstienencia más
breve que metadona
-Si hay depresión respiratoria no
se revierte con naloxona

Agonistas- Tipo Vía Semivida Metabolismo Dolor Contraindicación Comentarios

antagonistas
mixtas
Pentazocina Benzmorfeno Agonista K VO, Moderado -Angina No revierte
Antagonista u parenteral -Arteriopatía coronaria depresión
yδ ↑PA sistémica y respiratoria por
pulmonar ↑ GC morfina
Nalbufina Fenantreno Agon-ant No VO Limitado en dolor No efecto cardíaco
crónico Se usa de maneral
 nasal para cefaleas
intensas
Butorfanol Fenantreno Agon-ant No VO Limitado en dolor Efecto cardíaco
crónico

Otros analgésicos Vía Semivida Metabolismo Dolor Contraindicación Comentario

Tapentadol VO (LI,LP) Metabolitos inactivos Neuropático -No es necesario ajustar la dosis
No inhibe o induce (inhibe recaptura en caso de insuficiencia renal
CYP450 de noradre) leve o moderada
Moderado- -Pacientes que recibienron
intenso (crónico IMAO en los últimos 14 días
o agudo)
Tramadol Pico Efecto de 1° paso Moderado- -Rx anafilácticas Menor depresión
máximo: 1- Fase I intenso -Interacción con ISRS, IMAO y respiratoria que morfina
2h N y O-desmetilación antidepresivos tricíclicos -Naloxona revierte su
(CYP2D6): O- analgesia
desmetiltramadol (M1).
Fase II glucuronidación y
sulfoconjugación. 30%
se excreta como
fármaco inalterado.
Metabolito activo más
afin por receptor

Antagonistas Vía Semivida Metabolismo Contraindicación Comentario

Naloxona VO nulo efecto 30 segundos Revertir coma y depresión respiratoria
IV tras IV
Acción:30-81
min
Naltrexona VO Hepatotoxicidad Mayor duración de acción
Inhibe heroína hasta por 24 h
Desintoxicación
Alcoholismo crónico
ESCALERA ANALGÉSICA

 Primer nivel de manejo: AINES (ketorolaco), paracetamol, naproxeno, diclofenaco

 Segundo nivel de manejo: opiodes débiles: tramadol (como analgésico), codeína (no se
emplea como analgésico), dihidrocodeína, dextropopoxifeno
 Nivel intermedio: OXICODONA, pentazocina, buprenorfina
 Tercer nivel de manejo: MORFINA, FENTANILO (100 veces más que morfina),
sulfentanilo, alfentanilo y remifentanilo (este último en nuestro medio).Si hay
tolerancia a Morfina  fentanilo, meperidina

 OTC  opiodes de venta libre  más común DEXTROMETORFANO (amproxol)

 Morfina, oxicodona, etc. (opiodes mayores)  receta especial
 FDA (B, C-D)  mejor no emplear, considerar riesgo beneficio
 Indicaciones  preferible en dolor severo, postquirúrgico, supresión de tos,
antidiarreicos
 En niños cuando se retiene diarrea infecciosa se puede complicar más  por
ejemplo en adultos (diarrea del viajero)
 CARACTERÍSTICA FC de opiodes: LIPÓFILOS  BHE, placenta  feto
ACCIONES

1. Inhibición de liberación de NT como Sustancia P y CGRP, glutamato