Artritis reumatoide, una visión contemporánea

La evolución de las nociones fisiopatológicas introduce

una nueva gama de alternativas terapéuticas

Introducción

La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta de preferencia y

en forma simétrica las articulaciones periféricas. El rasgo distintivo es la presencia de
sinovitis persistente, la cual conduce a daño articular y del hueso subcondral. La
enfermedad sigue un curso variable y difícil de predecir, pero no cabe duda que es una de
las condiciones clínicas más incapacitantes, tanto por la severa deformidad articular que
provoca, como por la sintomatología dolorosa que la acompaña.
El diagnóstico de artritis reumatoide es devastador y el manejo integral de los pacientes
exige del médico toda su capacidad de compromiso, comprensión y apoyo, pues las
estrategias terapéuticas disponibles apenas si permiten cierto control sobre la progresión de
la enfermedad y el tratamiento es, en gran parte, de tipo paliativo.

Generalidades

Esta entidad suele iniciarse en adultos jóvenes, pero puede aparecer a cualquier edad con
una incidencia máxima en la tercera y cuarta décadas de la vida. La prevalencia en la
población general es de 0,8%, por lo que se la considera el trastorno articular más
frecuente; se estima que alrededor de 80% de los pacientes desarrolla la enfermedad entre
los 30 y los 50 años de edad y las mujeres son afectadas con mayor frecuencia que los
hombres, con una relación de 3:1.

Al estudiar grupos familiares afectados, se ha establecido una definida predisposición

genética, por ejemplo entre los gemelos monocigotos el riesgo de desarrollar la enfermedad
es cuatro veces superior al registrado en hermanos no gemelos. Ha sido demostrada a
cabalidad la relación entre artritis reumatoide y ciertos antígenos de clase II del complejo
mayor de histocompatibilidad (HLA, por la sigla inglesa Human Leukocyte Antigen), en
particular los aloantígenos HLA-DR1, HLA-DR4, HLA-DR10 y HLA-DR14, pues su
expresión en la superficie de las células presentadoras de antígenos es mayor en los
pacientes con artritis reumatoide, que en los individuos sanos.

Gracias a estudios de tipificación inmunológica y técnicas de análisis molecular, los

antígenos antes mencionados han sido clasificados en varios subtipos, cada uno de los
cuales es codificado por uno o dos alelos distintos, localizados en la región DR del locus
HLA situado en el cromosoma 6. La molécula del antígeno HLA-DR está compuesta por
una cadena alfa y una beta; esta última posee tres regiones hipervariables y en una de ellas
se ha detectado una secuencia de aminoácidos idéntica en varios subtipos del receptor
(epítope compartido), que se expresa hasta en 85% de las personas afectadas por artritis
reumatoide (figura 1).
La hipótesis del "epítope compartido" considera que este fragmento de la molécula del
receptor HLA-DR permite la unión de péptidos antigénicos artritogénicos que son
presentados y reconocidos por receptores en células T.

Figura 1. Representación del aloantígeno HLA-DR en la membrana celular.

Una de las regiones hipervariables de la cadena ß, presenta una secuencia de
aminoácidos, entre las posiciones 67-74, que se expresa con mayor
frecuencia en las personas con artritis reumatoide y se denomina epítope
compartido.

El efecto de los antígenos HLA-DR sobre el desarrollo de la

enfermedad depende tanto del subtipo de los mismos, como
del número de copias del alelo en el genoma; así, la ausencia
de los genes que codifican para los subtipos Dw4 y Dw14 de
la variedad 4 está asociada a enfermedad articular no erosiva,
la presencia de uno solo de ellos se relaciona con la
enfermedad erosiva y la existencia de las dos copias se asocia
a la aparición de manifestaciones extra articulares como
nódulos subcutáneos y vasculitis reumatoide.
Mientras que algunos aloantígenos HLA-DR son factores
moduladores que determinan la severidad, progresión y
presentación clínica de la enfermedad, otros (como DR2,
DR3, DR5 y DR7), parecen brindar protección contra el
desarrollo de la misma.

Factores etiológicos y fisiopatogenia

La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune de
causa desconocida y multifactorial; si bien se ha propuesto
que su desarrollo es el resultado de la aparición de una
respuesta inmune anormal a un agente infeccioso en un
individuo con susceptibilidad inmunogenética, los
mecanismos subyacentes a este proceso no se conocen
todavía. Entre los microorganismos desencadenantes, los
candidatos posibles incluyen citomegalovirus, parvovirus,
virus de la rubéola y virus de Epstein-Barr.

Entre las diversas teorías orientadas a explicar cómo estos

agentes inducen la enfermedad, se ha mencionado la
producción de superantígenos, es decir péptidos capaces de
unirse al mismo tiempo a moléculas HLA-DR y segmentos
variables de la cadena ß de algunos receptores antigénicos en
los linfocitos T; también se ha señalado la capacidad de
dichos microorganismos para desencadenar una respuesta
inmune dirigida contra diversos componentes de la
articulación (como resultado de modificaciones en su
estructura molecular) o bien, la aparición de una respuesta
inmune de reactividad cruzada, como resultado de la
semejanza estructural entre algunos antígenos virales y
ciertas moléculas presentes en las células propias de la
membrana articular.

El rasgo histológico característico de la artritis reumatoide es

una sinovitis proliferativa que origina un tejido inflamatorio
denominado "pannus", como resultado de la hiperplasia de
las células de la capa de revestimiento interno de la
membrana sinovial. Tal tejido está compuesto por
fibroblastos activados, macrófagos, mastocitos, linfocitos T,
plasmocitos y vasos sanguíneos que invaden y destruyen el
cartílago articular y el hueso subcondral.

Hay dos mecanismos implicados en la patogenia de la

enfermedad, el primero involucra a las células del estroma
sinovial, mientras que el segundo tiene que ver con la
activación de los linfocitos T CD4+, los cuales producen
diversas citocinas proinflamatorias que mantienen y
promueven la hiperplasia sinovial.

En primera instancia ocurren dos fenómenos casi simultáneos

y que guardan una estrecha relación entre sí; por una parte, la
activación de linfocitos T y macrófagos y, por otra, la
transformación de los sinoviocitos. Esta última es
desencadenada por el incremento en la expresión del gen p53
y otros protooncogenes, entre ellos algunos que codifican
para moléculas capaces de inhibir la producción de caspasa 8,
que es una de las principales enzimas inductoras de los
procesos de muerte celular programada. En consecuencia
disminuye la apoptosis de tales células y comienza su
proliferación monoclonal.

Varios estudios in vitro han confirmado que estos

sinoviocitos producen, además, grandes cantidades de factor
de crecimiento derivado de plaquetas o PDGF de la sigla
inglesa Platelet-Derived Growth Factor) y factor de
crecimiento transformante ß (TGF-ß, por Transforming
Growth Factor ß).
Al respecto, evidencias experimentales indican que la
expresión del oncogén v-sis, lleva a la síntesis de una
partícula peptídica homóloga a la cadena ß de PDGF, que
puede activar en el citoplasma los precursores del receptor
para dicho factor e inducir, la transformación de la célula.
Uno de los fenómenos que acontece durante este proceso
consiste en el aumento de la síntesis de TGF-ß, junto con una
mayor expresión de los receptores tipo I y tipo II para dicha
citocina; de esta forma se establece un círculo vicioso en
virtud del cual los sinoviocitos reclutan más fibroblastos e
inducen su transformación en células sinoviales proliferantes
(figura 2).

El segundo evento es la activación de los linfocitos T CD4; si

bien no ocurre una dramática expansión clonal de estas
células, desempeñan un papel importante al mantener la
inflamación y la activación de los macrófagos, los
sinoviocitos y los fibroblastos. Aunque se desconoce la
naturaleza del antígeno reconocido por los linfocitos T, este
podría ser una molécula de la membrana de los sinoviocitos.
 Figura 2. Uno de los eventos centrales en la
génesis de la artritis reumatoide es la
transformación y proliferación monoclonal de
los sinoviocitos. Este fenómeno es el resultado
de la expresión de oncogenes que inhiben la
apoptosis de las células, activan los
mecanismos de división celular y promueven
la liberación de factores de crecimiento, como
PDGF y TGF-ß.

Los linfocitos activados se diferencian y comienzan a liberar

numerosas citocinas, tales como interleucina 2 (IL-2),
interferón gamma (IFN-), factor de necrosis tumoral ß (TNF-
ß), interleucina 4 (IL-4), interleucina 6 (IL-6) e interleucina 9
(IL-9), entre otras.
Una vez se ha producido la presentación antigénica y la
activación de los linfocitos, comienza la infiltración de la
membrana sinovial por linfocitos B, monocitos, neutrófilos y
células T de memoria (CD4-CD45RA). La activación y
diferenciación de los linfocitos B lleva a la síntesis de
autoanticuerpos en especial factor reumatoide (FR) y
anticuerpos anti-colágeno tipo II. Estos forman complejos
con IgG, que se depositan en la superficie del cartílago
articular, activan el complemento y contribuyen a la
quimiotaxis de neutrófilos, amplificando la reacción
inflamatoria sinovial (figura 3).

Las reacciones antes descritas conducen a la proliferación de

macrófagos y fibroblastos en la membrana sinovial y estas
células son las principales responsables de la destrucción del
tejido articular, en una secuencia dependiente de la secreción
 de interleucina 1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral  (TNF-
, por Tumor Necrosis Factor-) por parte de los macrófagos,
después de la interacción de dichas células con los linfocitos
T. Al actuar sobre los receptores R2 y R1 en la membrana de
los fibroblastos y las células sinoviales, TNF- desencadena
una serie de reacciones intracelulares que se traducen en la
síntesis de grandes cantidades de citocinas proinflamatorias y
mitogénicas (interleucina 1, interleucina 6, interleucina 8 y
GMCSF, del inglés Granulocyte Macrophage Colony
Stimulating Factor), prostaglandina E, óxido nítrico y
proteasas.

Figura 3. La activación de los linfocitos T hace que estas

células liberen citocinas que promueven la migración de
monocitos y linfocitos B. A su vez, los linfocitos B activados
comienzan a producir autoanticuerpos (como factor
reumatoide), que al formar inmunocomplejos con IgG,
activan el complemento y amplifican la respuesta inmune.

De tales enzimas, las más importantes son colagenasa, estromelisina (metaloproteasas) y

catepsina B (una endopeptidasa), que destruyen las fibras colágenas y los
glicosaminoglicanos de la matriz cartilaginosa. De otra parte, oxido nítrico inhibe la
actividad de los osteoblastos, en tanto que prostaglandina E, interleucina 1 y TNF-
promueven la resorción ósea al estimular a los osteoclastos.

En fecha reciente, múltiples experiencias in vitro e in vivo han confirmado el importante

papel desempeñado por interleucina 15 (IL-15), en la progresión del daño articular. Esta
citocina es secretada por los fibroblastos y los linfocitos T y no sólo promueve la migración
y proliferación de las células T, sino que favorece la producción de TNF- por los
macrófagos y facilita la activación de tales linfocitos al inducir la expresión de moléculas
(como CD69 y CD54) que hacen más estrecha la interacción entre el receptor del linfocito
y los antígenos HLA de los macrófagos sinoviales (figura 4).

También ha sido propuesto que IL-15 activa células T autorreactivas que reconocen
antígenos HLA clase II, en ausencia de péptidos antigénicos; por lo tanto, los individuos
que expresan ciertos antígenos HLA (entre ellos DR4), podrían desarrollan un cuadro de
inflamación crónica como resultado de la secreción de la mencionada citocina.

Figura 4. Las complejas interacciones entre linfocitos T activados,

macrófagos, células sinoviales y osteoclastos, que determinan la destrucción
del cartílago articular y el tejido óseo subyacente, dependen sobre todo de
interleucina 1, TNF-, interleucina 15 y óxido nítrico (NO).

Criterios diagnósticos

En 1987 el Colegio Americano de Reumatología (ACR, del inglés American College of

Rheumatology) propuso los criterios de diagnóstico de la artritis reumatoide que alcanzan
una sensibilidad de 94% y una especificidad de 89%, con base en el resultado del estudio
comparativo de 262 pacientes con artritis reumatoide y 262 controles con diagnóstico de
otras enfermedades articulares.
Los criterios incluyen el grado de inflamación y sus características en las diferentes
articulaciones, la extensión del compromiso óseo detectado en radiografías, la presencia de
manifestaciones extrarticulares como nódulos reumatoides y la detección de factor
reumatoide en sangre periférica (tabla 1).

Manifestaciones clínicas

En etapas iniciales la enfermedad puede manifestarse por cansancio, anorexia y malestar

generalizado; luego aparece dolor articular y sinovitis. Aunque puede comprometer
cualquier articulación, con mayor frecuencia afecta las articulaciones interfalángicas
proximales, metacarpofalángicas y radiocarpianas, en primera instancia. Es usual que tenga
una distribución simétrica y se acompañe de rigidez matutina, la cual aunque está
considerada como un rasgo característico de esta entidad, en realidad es poco
específica.Ahora bien, el compromiso articular resultante de la inflamación de la membrana
sinovial ocasiona calor local, dolor y limitación funcional, de grado variable; el eritema es
poco frecuente y el dolor articular es causado por distensión de la cápsula articular, casi
siempre como resultado de la acumulación de líquido sinovial.

La evolución de la artritis reumatoide comprende varias fases, desde la presentación de los

antígenos a las células T y la proliferación incontrolada de sinoviocitos y fibroblastos, hasta
la anquilosis de la articulación. Mientras que las etapas iniciales cursan asintomáticas, el
grado de lesión estructural a partir de la fase 4 es tan prominente que ocasiona síntomas
prominentes (tabla 2).
Las deformidades más comunes de las manos comprenden dedos en cuello de cisne
(hiperextensión de la articulación interfalángica proximal con hiperflexión de la
articulación interfalángica distal), dedos de botonera (flexión de la articulación
interfalángica proximal e hiperextensión de la articulación interfalángica distal), pulgar en
silla de montar (hiperextensión de la articulación interfalángica) y dedos en gatillo
(incapacidad para realizar la extensión del dedo después de haberlo flexionado).

Acerca de las manifestaciones extraarticulares, las más comunes son nódulos subcutáneos,
vasculitis, lesiones pleuropulmonares, osteoporosis y síndrome de Felty. En realidad,
ninguna de ellas tiene una importancia clínica significativa, su frecuencia de presentación
es variable y en tanto que algunas como los nódulos subcutáneos y la serositis son
evidentes con mayor frecuencia durante los episodios de agudización, la vasculitis suele
manifestarse durante las fases de inactividad de la enfermedad (tabla 3).

Hallazgos de laboratorio

No hay datos específicos de laboratorio para el diagnóstico de artritis reumatoide; sin

embargo, en dos terceras partes de los individuos afectados se detecta factor reumatoide.
Este factor en realidad corresponde a autoanticuerpos de varias clases contra la porción Fc
de IgG y no es específico de la enfermedad, pues también está presente en pacientes con
lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, lepra,
sífilis y otras enfermedades granulomatosas crónicas; así mismo, entre 10% y 20% de los
individuos en la población general tiene factor reumatoide positivo.

En los enfermos se puede encontrar alteraciones hematológicas como anemia normocítica y

normocrómica (a veces asociada a trombocitosis), elevación de la velocidad de
sedimentación globular y las concentraciones plasmáticas de proteína C reactiva y
ceruloplasmina. De otra parte, el análisis del líquido sinovial suele confirmar la existencia
de un proceso inflamatorio, cuando muestra un aspecto turbio, viscosidad disminuida,
recuento leucocitario entre 2.000 y 100.000 células por ml y predominio de
polimorfonucleares (75%). Empero hay que señalar que ninguno de estos cambios es
específico de la enfermedad.

Lineamentos generales de manejo

Hasta el momento no está disponible una terapia capaz de revertir por completo el daño
tisular causado por la artritis reumatoide; no obstante, están disponibles varias alternativas
efectivas para controlar la progresión de la enfermedad y ofrecer alivio sintomático. Si bien
el tratamiento debe ser individualizado, existen algunos parámetros generales, que vale la
pena tener en cuenta (figura 5).
Para un manejo óptimo de los enfermos se requiere de un diagnóstico temprano y el
comienzo oportuno de aquellos medicamentos capaces de reducir el daño y la deformidad
de las articulaciones. Desde el momento del diagnóstico se debe educar al paciente sobre su
enfermedad y ofrecer apoyo físico, ocupacional y psicológico. De igual manera hay que
concientizar al paciente respecto a la importancia de los controles médicos periódicos,
sobre todo cuando está recibiendo terapia con drogas modificadoras de la enfermedad, pues
éstas pueden causar efectos secundarios indeseables que deben detectarse a tiempo y
ameritan un cuidadoso seguimiento con pruebas hematológicas, así como de función renal
y hepática.
 Figura 5. Flujograma para el tratamiento de artritis reumatoide

Los objetivos del tratamiento comprenden alcanzar un control adecuado de la enfermedad,

aliviar la sintomatología dolorosa y evitar el deterioro de la calidad de vida. Además de una
serie de medidas generales, que incluyen dieta e intervenciones de terapia física y
ocupacional, el médico cuenta con un importante arsenal de recursos farmacológicos que
incluyen medicamentos dirigidos a controlar el dolor articular (como los antiinflamatorios
no esteroideos convencionales y los nuevos antagonistas selectivos de la enzima
ciclooxigenasa 2 o COX-2), corticosteroides y drogas modificadoras de la enfermedad, que
incluyen sales de oro, hidroxicloroquina, sulfasalazina y metotrexate, entre otras.

Una vez que se ha logrado la inactividad de la enfermedad, debe continuarse el manejo y

realizar controles médicos cada seis meses, por lo menos; estas evaluaciones están dirigidas
a vigilar la respuesta terapéutica, detectar efectos colaterales indeseables y establecer la
posible remisión del trastorno. Se habla de remisión completa cuando no se detectan
síntomas y signos de inflamación articular o sinovitis en las articulaciones examinadas,
junto con ausencia de rigidez matinal y fatiga, resultados normales en las pruebas de
velocidad de sedimentación globular y proteína C y estudios radiológicos que no
evidencian daño o progresión del deterioro de las estructuras osteocartilaginosas.

Opciones farmacológicas

1. Antiinflamatorios no esteroideos (AINES)

Constituyen la estrategia inicial para el tratamiento de la artritis reumatoide y con ellos se

busca reducir el dolor y limitar el edema articular, pero no modifican el curso de la
enfermedad. La respuesta a estos medicamentos es bastante variable y diferente para cada
uno de ellos. Su mecanismo de acción común es la inhibición de la enzima ciclooxigenasa
(COX), que interviene en la síntesis de prostaglandinas y es por esto que poseen un efecto
antiinflamatorio, analgésico y antipirético.
La mayoría de antiinflamatorios no esteroideos tradicionales inhiben las dos isoenzimas
COX, identificadas en el ser humano; es decir que no sólo actúan sobre la variedad 2 que
interviene en los procesos inflamatorios y casi no es expresada por las células del epitelio
gastrointestinal, sino que inhiben el tipo 1, que es muy abundante en estas células, donde
desempeña un papel central en el mantenimiento de los mecanismos de defensa de la
mucosa. Esto explica los efectos indeseados de tales medicamentos sobre las estructuras del
aparato digestivo, que se traducen en hemorragia gastrointestinal, dispepsia y ulceración de
la mucosa.

Por fortuna, en los últimos dos años se han desarrollado los inhibidores selectivos del tipo 2
de la enzima ciclooxigenasa, más conocidos como anti-COX-2. Estos compuestos, que
incluyen nabumetona, celecoxib, rofecoxib, nimesulide, meloxicam y etodolac, ofrecen un
importante efecto antiinflamatorio sin inducir trastornos gastrointestinales.
Los estudios clínicos con celecoxib han confirmado la eficacia de este compuesto para
aliviar el dolor y mejorar el desempeño funcional de los pacientes con artritis reumatoide, a
dosis entre 40 y 200 mg dos veces por día; por otra parte, las evaluaciones endoscópicas
muestran que este fármaco no induce el desarrollo de ulceraciones en la mucosa gástrica
(0% de incidencia de úlceras durante el tratamiento), es tan seguro como placebo y no
interfiere con la agregación plaquetaria ni reduce las concentraciones plasmáticas de
tromboxano B2.

Según los reportes publicados, la mayor tolerabilidad y seguridad de etodolac y

nabumetona está relacionada con las particularidades farmacocinéticas de ambos fármacos,
ya que junto con un efecto inhibidor más prominente sobre la enzima ciclooxigenasa 2, no
ingresan a la circulación enterohepática y tienen una vida media plasmática corta.
Además de su capacidad para inhibir la producción de prostaglandinas, han sido descritos
otros mecanismos de acción de los antiinflamatorios no esteroideos; es así como tales
compuestos también interfieren con la activación de los neutrófilos, disminuyen la síntesis
de AMP cíclico y reducen la generación de aniones superóxido.

2. Corticosteroides

La mayoría de los autores recomiendan dosis intermitentes de corticosteroides, hasta 15 mg

al día de prednisolona o su equivalente. Las principales limitaciones en el uso de estos
compuestos son la dificultad para suspenderlos y la aparición de complicaciones tales como
osteoporosis, deterioro del sistema inmunológico con el subsecuente incremento en el
riesgo de infecciones, trastornos en el metabolismo de la glucosa, atrofia cutánea, cataratas
y miopatías proximales; tales condiciones adversas, por lo general, dependen de la dosis
administrada
Varios estudios publicados, incluyendo un completo metaanálisis de las investigaciones
clínicas realizadas con corticosteroides en pacientes con artritis reumatoide, coinciden en
señalar los beneficios terapéuticos de estos fármacos, administrados en dosis bajas, pues al
interferir con el proceso inflamatorio, controlan de manera efectiva el dolor y la rigidez
matinal. En la actualidad se recomienda la administración de corticosteroides en esquemas
intermitentes, con el fin de reducir la probabilidad de efectos colaterales.

3. Drogas antirreumáticas modificadoras de la enfermedad

Este grupo de medicamentos incluye compuestos de familias farmacológicas muy

diferentes, pero con una característica común y es su capacidad para alterar la progresión de
la artritis reumatoide. Los más utilizados comprenden hidroxicloroquina, sulfasalazina,
aurafín, sales de oro, D-penicilamina, metrotexate, azatioprina y la recién aprobada
leflunomida. Esta última es un agente inmunomodulador, que interfiere con la activación de
los linfocitos T; su mecanismo de acción implica el bloqueo selectivo de la enzima
dihidroorato deshidrogenasa, que es fundamental para la síntesis de novo de nucleótidos de
pirimidina en los linfocitos T activados y, en consecuencia, impide su proliferación.
Puesto que múltiples estudios clínicos confirman que la administración de drogas
modificadoras de la enfermedad, disminuye la discapacidad a largo plazo en más de 30%,
los esquemas terapéuticos vigentes recomiendan la utilización de tales medicamentos
incluso desde etapas tempranas de la enfermedad; es más se considera que en todo paciente
cuyo régimen de manejo incluya antiinflamatorios no esteroideos, está indicada la adición
de un representante de este grupo de antirreumáticos.

En ocasiones es necesario combinar dos o más de estos compuestos; por ejemplo, varios
estudios muestran que la terapia con metrotexate y salazopirina es más efectiva que el uso
de cada uno de ellos por separado; otra alternativa eficaz es ciclosporina A más
hidroxicloroquina. Las combinaciones mencionadas ofrecen beneficios superiores a la
monoterapia y no se acompañan de incremento de la toxicidad.
Con respecto a leflunomida, los resultados de un estudio clínico multicéntrico, de fase III,
realizado hace pocos meses en varios países europeos, muestran que dicha sustancia ofrece
una eficacia terapéutica equiparable a la de sulfasalazina y es bien tolerada, pues sus
efectos colaterales más frecuentes (que incluyen diarrea, náusea y erupción cutánea), son
transitorios y manejables. Los datos publicados indican que leflunomida reduce la
progresión del daño articular y mejora las manifestaciones clínicas de la enfermedad.

Nuevas opciones terapéuticas

Lo progresos en la comprensión de los mecanismos moleculares e inmunológicos

involucrados en la génesis de la artritis reumatoide han permito el desarrollo de novedosas
alternativas terapéuticas, que tienen en común su habilidad para modificar la respuesta
biológica en la enfermedad. Estos nuevos compuestos incluyen análogos de interleucina 10,
inhibidores de interleucina 15 y antagonistas del factor de necrosis tumoral- (TNF-) o de
su receptor.
Con respecto a estos últimos, a finales del año anterior la Administración de Drogas y
Alimentos de Estados Unidos (FDA, por Food and Drug Administration), aprobó el ingreso
al mercado estadounidense de dos de ellos. Se trata de dos anticuerpos monoclonales
denominados etanercept e infliximab. Mientras que el primero bloquea los receptores para
TNF- en los sinoviocitos y los fibroblastos, el segundo es un anticuerpo dirigido contra
dicha citocina.

Los estudios clínicos previos a su aprobación, mostraron que ambas moléculas inhiben la
respuesta inflamatoria, disminuyen de manera dramática la sintomatología articular y su
administración se acompaña de normalización de los marcadores inflamatorios (velocidad
de sedimentación globular, concentraciones de proteína C reactiva). A la vez que no alteran
el sistema inmune de los pacientes, tampoco ocasionan efectos colaterales y al parecer,
pueden lograr una remisión completa de la enfermedad.
Por lo pronto, y hasta tanto no se publiquen los resultados de estudios más completos, están
indicados para el tratamiento de aquellos pacientes que no han tenido una respuesta
favorable con las demás alternativas disponibles y pueden combinarse con dosis bajas de
metrotexate.

Conclusiones

No cabe duda que todos los aspectos relacionados con la artritis reumatoide son clomplejos;
por fortuna la identificación de los mediadores químicos involucrados en el mantenimiento
y amplificación de la respuesta inflamatoria ha abierto las puertas de novedosas y más
seguras alternativas de tratamiento.
La identificación y aplicación clínica de los modificadores biológicos, junto con el
creciente desarrollo de las opciones basadas en terapia génica conducen hacia una
verdadera revolución en el pronóstico de la artritis reumatoide y acercan cada vez más la
probabilidad de llegar a disponer de ofrecer, en un futuro cercano, un régimen curativo a los
millones de pacientes afectados.

Beneficios de etanercept en pacientes con artritis reumatoide

juvenil

La artritis reumatoide juvenil es la entidad reumática más frecuente en la población pediátrica, siendo
manejada de igual forma que su contraparte en adultos. Sin embargo, hasta 30% de los casos de artritis
progresiva no muestran respuesta a metotrexate y en aquellos que sí, la frecuencia y severidad de sus efectos
secundarios hace necesaria la búsqueda de otra estrategia terapéutica.
Por su parte, etanercept es una molécula obtenida por ingeniería genética que inhibe de manera efectiva a
factor de necrosis tumoral y linfotoxina , citocinas proinflamatorias que juegan un papel importante en la
fisiopatología de la enfermedad, y ha mostrado beneficios clínicos en pacientes adultos que no responden a
otros medicamentos.

Un grupo multicéntrico de investigadores estadounidenses, dirigido por el doctor Daniel J. Lovell, del
Children’s Hospital Medical Center, en Cincinnati, llevó a cabo un estudio de diseño doble ciego y controlado
con placebo en 51 pacientes de 4 a 17 años con artritis reumatoide juvenil poliarticular, refractaria al manejo
con. Los participantes fueron asignados a recibir 0,4 mg/kg subcutáneos de etanercept dos veces por semana o
placebo, por otros 4 meses.

Al cabo de este tiempo, los resultados mostraron que 81% de los sujetos que recibieron placebo presentaron
exacerbación aguda de la enfermedad, en comparación con 28% en los pacientes tratados con etanercept
(p=0,003).

De igual forma, en este último grupo el tiempo promedio para la ocurrencia de dichos episodios agudos fue
mucho mayor (116 días) que el observado en las personas asignadas a placebo (28 días) (p<0,001) y la tasa de
respuesta a los 7 meses, definida como mejoría de al menos 30% en los indicadores clínicos y de laboratorio
de la enfermedad, fue superior (80% vs. 35%, p<0,01). No se observaron diferencias significativas entre los
grupos con relación a efectos secundarios.

Con base en tales datos, los autores concluyen que etanercept constituye una estrategia recomendable en
pacientes con artritis reumatoide juvenil que no han mostrado respuesta a metotrexate.

En el editorial que acompaña el estudio, el doctor David S. Pisetsky, vinculado al Duke University Medical
Center, señala que para pacientes con artritis reumatoide ha comenzado una nueva era en el tratamiento de la
enfermedad, pues tanto en adultos como en niños, los bloqueadores de factor de necrosis tumoral han
mostrado su eficacia y seguridad.

Metaloproteasas en la génesis del cáncer y las

enfermedades degenerativas articulares

(Nature Medicine, julio; Science, junio 4; Arthritis & Rheumatism, junio; Nature Medicine, junio 1999)

Desde hace algunos meses ha resurgido el interés por las metaloproteasas, pues tales enzimas desempeñan un
papel fundamental en la génesis y progresión de diversas enfermedades, entre ellas el cáncer, la artritis
reumatoide y la osteoartritis.
Estas enzimas comprenden una extensa familia de péptidos, compuesta por, al menos, 16 moléculas
diferentes, identificadas hasta la fecha. En términos generales, se trata de enzimas proteolíticas, caracterizadas
por la presencia en su estructura de uno o más átomos de distintos metales, que no sólo participan en diversos
mecanismos celulares, tales como el ensamblaje de péptidos después de la síntesis, la estructuración de
moléculas de adhesión, la comunicación intercelular y la activación de otras enzimas, sino que, además,
intervienen en la degradación de colágeno y otras moléculas que hacen parte del tejido conectivo.

Aunque la mayoría de tales enzimas son extracelulares, algunas de ellas, conocidas como MT-MMP (por
Membrane-type Matrix Metalloproteinases) y ADAM (del inglés A Disintegrin And Metalloproteinases)
están localizadas en las membranas de las células y son esenciales para la activación de numerosos
mensajeros químicos, como el factor de necrosis tumoral alfa o TNF- (del inglés Tumor Necrosis Factor-),
varias moléculas de adhesión y muchos receptores; estas proteasas escinden las correspondientes
macromoléculas precursoras, permitiendo que las porciones con actividad biológica sean expresadas y
secretadas.

Las mayoría de las metaloproteasas de membrana, identificadas hasta el momento, comparten una estructura
química muy similar, pues son moléculas diméricas en las cuales, uno de los dominios exhibe actividad
proteolítica (contiene el centro activo, asociado a un átomo metálico), en tanto que el otro ejerce funciones
diferentes, bien sea como molécula de adhesión (integrina) o como receptor transmembranal.
Tales péptidos han sido empleados con fines diagnósticos, tal como lo demuestra un estudio publicado en un
número reciente de la revista Obstetrics and Gynecology, la cual indica como la determinación en líquido
amniótico de metaloproteasa 9 o MMP-9 (por Matrix Metalloproteinase 9), podría ser una alternativa valiosa
para detectar infección intraamniótica. El análisis del líquido amniótico de 44 mujeres con edades
gestacionales entre 22 y 35 semanas y amenaza de parto pretérmino, reveló concentraciones elevadas de
MMP-9 (de 352 ng/ml a 1066 ng/ml) en 6 pacientes y en todas ellas los cultivos del líquido amniótico
demostraron la presencia de infección.

Estructura de la metaloproteasa de matriz tipo 2

De las diversas metaloproteasas conocidas, una de las familias más estudiadas comprende a aquellas
moléculas encargadas de la degradación de la matriz tisular, pues tal proceso es básico para la diferenciación
embrionaria de los órganos y la migración de los distintos tipos celulares.
Hace pocos meses, investigadores vinculados al Departamento de Bioquímica Médica del Instituto Karolinska
en Estocolmo, Suecia, lograron, por vez primera establecer la estructura tridimensional de la metaloproteasa
de matriz tipo 2 o MMP-2, por la sigla inglesa Matrix Metalloproteinase 2. Dicho péptido cumple una
función muy importante durante la morfogénesis, pues degrada las moléculas de colágeno tipo IV; además, es
imprescindible para la aparición de metástasis tumorales, pues para que este evento tenga lugar, es precisa la
destrucción de las membranas basales de modo que las células malignas puedan alcanzar los vasos sanguíneos
y/o linfáticos.

Además, es imprescindible para la aparición de metástasis tumorales pues para que este evento tenga lugar, es
precisa la destrucción de las membranas basales de modo que las células malignas puedan alcanzar los vasos
sanguíneos y los linfáticos (figura).

La enzima en cuestión es secretada por los fibroblastos y las células tumorales malignas invasivas, en forma
de una proenzima, que contiene una secuencia polipeptídica con actividad inhibidora intrínseca; ahora bien, la
eliminación de este fragmento, gracias a proteasas específicas extracelulares, descubre el sitio catalítico de la
enzima.
 Figura. Esquema que ilustra los eventos involucrados en la activación de la enzima
metaloproteasa de matriz tipo 2 o MMP-2. La degradación de las fibras de colágeno tipo IV,
por acción de esta enzima, favorece la dispersión de las células tumorales.

Mediante estudios cristalográficos complejos, los investigadores del Instituto Karolinska han establecido la
estructura tridimensional de la forma activa de MMP-2 y sus distintos precursores. El sitio activo de la
molécula presenta un átomo de zinc y dos átomos de calcio, uno de los cuales está localizado en un asa
flanqueada por un puente disulfuro, estructura que no ha sido identificada en ninguna otra enzima de esta
clase.
La consecuencia más significativa del estudio mencionado es que ofrece una base sólida para el desarrollo de
compuestos sintéticos capaces de bloquear de manera selectiva el sitio activo de MMP-2, interfiriendo, en
consecuencia, con la degradación de colágeno tipo IV; ello podría constituir una interesante alternativa para
combatir las metástasis tumorales.

Metaloproteasas involucradas en la destrucción articular

De los distintos proteoglicanos presentes en el cartílago hialino, el más abundante, y por lo tanto responsable
de muchas de las propiedades de este tejido, es agrecán. Es más, la degradación de tal molécula es uno de los
cambios más tempranos dentro del proceso de destrucción articular que caracteriza a entidades tales como la
artritis reumatoide y la osteoartritis.
La destrucción de agrecán es el resultado de una cadena de reacciones proteolíticas mediadas por distintas
metaloproteasas. Así, las enzimas MMP-8 y MMP-13, también conocidas como colagenasas 2 y 3, rompen el
enlace entre asparagina y fenilalanina, en las posiciones 341 y 342 de la molécula.
De acuerdo con los hallazgos de un estudio realizado por la doctora Joyce B.J. van Meurs y sus colegas, del
Hospital Universitario de Nijmegen (Holanda), en modelos murinos de artritis reumatoide, la ruptura de la
unión asparagina-fenilalanina está precedida por la degradación de la molécula de agrecán en otra región,
localizada entre las posiciones 373 y 374, ocupadas por los aminoácidos glutamina (GLU) y alanina (ALA),
respectivamente.

La enzima responsable de dicha escisión en particular, fue identificada hace pocas semanas por un equipo
interdisciplinario de científicos vinculados a la Escuela de Medicina de la Universidad de Kansas City
(Estados Unidos), en colaboración con investigadores de la compañía farmacéutica DuPont.
Tras analizar extractos de cartílago articular humano, identificaron una enzima de la familia de las
metaloproteasas de matriz que, de manera selectiva, fraccionaba la molécula de agrecán, al romper el enlace
entre GLU 373 y ALA 374, por lo que fue bautizada con el nombre de agrecanasa-1. Estudios ulteriores más
cuidadosos han permitido establecer que dicho péptico pertenece al grupo de las proteinasas ADAM y posee
dos dominios, uno con actividad proteolítica sobre agrecán, mientras que el otro, al parecer, funciona como
receptor para integrinas presentes en la membrana de los condrocitos.

Puesto que ya se conoce la estructura molecular de agrecanasa y ha sido posible sintetizar una forma
recombinante humana de dicha enzima, es muy factible que en poco tiempo sean desarrollados inhibidores
selectivos, como una posible estrategia para el tratamiento de los pacientes con artritis reumatoide.
La comprensión del papel primordial que desempeñan las metaloproteasas en diversas condiciones
fisiopatológicas abre un nuevo horizonte terapéutico para el manejo de entidades tales como las enfermedades
degenerativas articulares y el cáncer.