ARTÍCULO

El cerebro adicto
The addicted brain

Alejandra Evelyn Ruiz Contreras 1,2, Mónica Méndez Díaz1,

Antonio Romano López1, Seraid Caynas1, Oscar Prospéro García1.

RESUMEN ABSTRACT
La adicción a sustancias es un problema de salud pública a nivel Addic on  to  substances  of  abuse  is  a  universal  public  health  problem.  
mundial. Un cerebro adicto se desarrolla a consecuencia de cambios en The addict brain is a result of physiological changes. The pursuing of
la  fisiología  cerebral.  Las  drogas  gustan  porque  ac van  prioritariamente   addic on  substances  depends  on  their  ability  to  ac vate  the  rewarding  
al sistema cerebral del placer; este efecto aumenta la probabilidad brain  system  thereby  increasing  the  probability  of  persis ng  in  exhibi ng  
de   que   el   sujeto   consuma   nuevamente   la   droga.   Sin   embargo,   este   this  behavior.  The  drug  intake  not  only  ac vates  the  rewarding  system  
consumo   también   ac va,   aunque   en   menor   intensidad,   a   sistemas   but also the punishment system, meaning, the system that mediates
cerebrales   como   al   de   cas go.   Conforme   se   hace   asiduo   al   consumo   displeasure  or  fear.  Due  to  this  effect,  the  drug  becomes  less  a  posi ve  
de  la  droga,  se  presentan  cambios  en  la  ac vidad  de  diversos  sistemas   reinforcer  and  more  a  nega ve  reinforcer.  Once  the  user  of  drugs  try  to  
neuroquímicos  cerebrales.  Uno  de  estos  cambios  es  la  hiperac vación   quit  their  use,  the  rewarding  system  is  less  ac ve  and  the  punishment  
del  sistema  de  cas go  que  se  expresa  ante  la  ausencia  de  la  droga.  Dicha   system  which  is  more  ac ve  is  expressed,  and  the  user  suffers  all  the  
hiperac vación  se  asocia  con  la  presencia  del  síndrome  de  abs nencia.   condi on  of  the  withdrawal  syndrome.  As  a  result,  the  user  persists  in  
De esta manera, la recaída en el consumo de la droga ocurre para the  use  of  drugs,  among  other  things,  to  avoid  the  suffering  caused  by  
eliminar  las  respuestas  fisiológicas  adversas  asociadas  a  dicho  síndrome   the  withdrawal  syndrome,  mediated  to  a  large  extend  by  the  punishment  
de   abs nencia.   Adicionalmente,   hay   un   sistema   que   inhibe   al   del   system.  In  addi on  to  these  two  systems,  there  is  the  prefrontal  cortex  
placer.  Se  genera  en  la  corteza  prefrontal  y  termina  ac vando  al  globo   system  that  inac vates  both  rewarding  and  punishment  systems.  The  
pálido interno. Este pierde su control sobre el del placer, por lo que prefrontal  cortex  also  down-­‐regulates  the  expression  of  the  behavior.  
facilita la ocurrencia de respuestas impulsivas. Igualmente, ocurre Via   basal   ganglia,   the   prefrontal   contex   prevent   the   execu on   of   a  
plas cidad  cerebral  en  regiones  que  controlan  el  consumo  de  la  droga   given  behavior.  It  is  able  of  interrup ng  an  on-­‐going  behavior  in  order  
provocando que se vuelva habitual y que se aprenda la relación entre to prevent damage. However, with the frequent use of drugs, the
claves  ambientales  y  el  consumo  de  la  droga.  Es  posible  que  exista  un   prefrontal   cortex   loses   control   over   these   systems;   consequently,   the  
cerebro pre-adicto o vulnerable a la adicción, dependiente de la carga subject becomes impulsive and unable of foreseeing the consequences
gené ca   o   por   cambios   epigené cos.   Por   ello,   es   necesario   conocer   of his/her acts. Other brain regions, i. e. hippocampus and striatum
cómo   las   variaciones   gené cas   están   implicadas   en   las   adicciones,   a   nucleus   are   also   modified   by   the   frequent   use   of   drugs,   making   the  
fin   de   favorecer   terapias   más   eficientes;   además,   controlar   factores   subject  to  learn  environmental  cues  and  facilita ng  the  habit  forma on.  
ambientales que de otra manera facilitan el consumo de drogas por el There  is  some  literature  suppor ng  the  possibility  of  the  existence  of  a  
sujeto y de esta manera promover la prevención. predisposi on  to  be  a  user  of  drugs,  a  sort  of  pre-­‐addict  brain.  This  pre-­‐
addict  brain  depends  on  gene c  traits  that  somehow  make  the  subject  
Palabras clave: Adicción,  sistema  de  reforzamiento,  sistema  de  cas go,   vulnerable  to  drugs  use.  Epigene c  changes  also  count  to  explain  some  
genes, epigénesis. subject’s   vulnerability.   Hence,   it   is   of   great   importance   to   take   into  
account   all   these   variables:   gene c,   epigene c   and   environmental   to  
have  a  big  picture  of  the  user  of  drugs  in  order  to  mount  more  efficient  
pharmacological  and  not  pharmacological  interven ons.

Key words: rewarding system; punishment system, genes, epigenesis

1
Laboratorio de Canabinoides, Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina. Correspondencia:
2
Laboratorio  de  Neurogenómica  Cogni va,  Departamento  de  Psicofisiología,  Facultad  de   Dr. Oscar Prospéro García
Psicología. Laboratorio de Canabinoides. Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina
Universidad  Nacional  Autónoma  de  México. Universidad  Nacional  Autónoma  de  México
Apdo.  Postal  70-­‐250,  México,  D.  F.  04510.  México.
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El cerebro adicto

INTRODUCCIóN México.   Posteriormente,   discu remos   los   cambios   observados  

Desde  la  an güedad,  el  humano  ha  hecho  uso  de  drogas  para   en el cerebro adicto: qué sistemas cerebrales están involucrados
alterar  su  estado  de  conciencia  con  fines  recrea vos  o  mís cos.   y cómo se ven afectados por el consumo de sustancias.
Básicamente, el humano consume las drogas por que le provocan Adicionalmente,   discu remos   la   vulnerabilidad   gené ca   y   la  
una  sensación  subje va  de  recompensa,  de  placer,  de  bienestar,   interacción   entre   el   gen   y   el   medio   ambiente   (epigénesis)   en  
al menos cuando inicia en su vida el consumo de sustancias de relación a la adicción.
abuso.  De  acuerdo  a  la  Organización  Mundial  de  la  Salud  (OMS),  
la   palabra   “droga”   se   refiere   a   una   sustancia   que   previene   o   Las adicciones en México
cura una enfermedad; pero en términos coloquiales, “droga” En la Encuesta   Nacional   de   Adicciones   (ENA)   del   20085   más  
hace   referencia   a   una   sustancia   usada   sin   fines   terapéu cos   reciente   (la   próxima   se   publicará   en   noviembre   del   2011),   se  
y   que   ene   efectos   psicoac vos1. De acuerdo al Diagnos c   reportaron los patrones de consumo de drogas en nuestro país.
and   Sta s cal   Manual   of   Mental   Disorders   IV-­‐R   (DSM-­‐IV,   de   En el caso del tabaco, la ENA describió que el inicio de consumo
la American   Psychiatric   Associa on),   el   desorden   por   uso   de   es  a  los  17.1  años  en  la  población  general;  pero  considerando  
sustancias involucra dos patrones de conductas desadaptadas: sólo  a  la  población  adolescente,  el  inicio  ocurre  a  los  13.7  años.  
la   dependencia   (o   adicción,   de   acuerdo   a   la   OMS)   y   el   abuso.   El tabaquismo es la primera causa de muerte prevenible según la
En la dependencia se observa en el consumidor, el desarrollo OMS6  y  es  la  quinta  causa  de  muerte  en  nuestro  país.  En  el  caso  
de   tolerancia   a   la   droga,   síndrome   de   abs nencia,   pérdida   de   del alcohol, la ENA no señala la edad de inicio de consumo, pero
control en el consumo y uso de la sustancia, a pesar de saber que sí reporta que el consumo más alto de alcohol ocurre entre los
le  puede  provocar  problemas   sicos  o  psicológicos.  El  abuso  se   18  y  29  años.  Además,  la  ENA  indicó  que  poco  más  de  4  millones  
refiere  al  uso  de  la  sustancia  en  situaciones  riesgosas,  asociadas   de  mexicanos  cursan  con  dependencia  o  abuso  al  alcohol5.
a problemas legales, o a problemas sociales o interpersonales; Por otro lado, el consumo de drogas ilegales en nuestro
y también a su uso recurrente dejando de cumplir con país  ha  aumentado  del  4.6%  al  5.2%  de  2002  a  2008.  El  consumo  
responsabilidades. de   drogas   ilegales   ha   aumentado   par cularmente   entre   las  
  Se   conocen   diversos   pos   de   drogas,   una   manera   mujeres,  de  1%  en  2002  a  1.9%  en  2008,  mientras  que  se  observa  
de  clasificarlas  es  si  son  lícitas  (como  la  cafeína,  el  tabaco  y  el   que la proporción de usuarios de drogas entre hombres y
alcohol)   o   ilícitas   (como   la   marihuana,   la   cocaína,   el   opio,   los   mujeres  es  de  4.6:1.  Las  drogas  más  consumidas  en  nuestro  país  
hongos   alucinógenos,   entre   otras).   Todas   provocan   un   efecto   en  2008  fueron  la  marihuana  y  la  cocaína,  cuyo  nivel  de  consumo  
en el sistema nervioso central, impactando primariamente los aumentó  de  2002  (3.5%  y  1.2%,  respec vamente)  a  2008  (4.2%  
sistemas   cerebrales   del   placer,   aunque   no   exclusivamente2. y  2.4%,  respec vamente)5. En el caso de la metanfetaminas y el
Cada   una   de   las   drogas   provoca   efectos   específicos   en   crack,  la  ENA  describió  un  aumento  de  seis  veces  en  2008  con  
receptores o transportadores de diversos sistemas cerebrales respecto  al  2002.  Otro  dato  importante  es  que  los  adolescentes  
de neurotransmisión. Actualmente, sabemos que conforme (12-­‐17  años)  y  los  jóvenes  (18-­‐25  años)  están  más  expuestos  a  la  
el uso de la droga se hace frecuente, los diversos sistemas posibilidad de consumir drogas ilegales y son quienes en mayor
cerebrales   se   vuelven   más   ac vos,   llevando   al   paciente   a   una   proporción desarrollan dependencia, en comparación con
adaptación neuronal3. De esta manera, estas alteraciones adultos  de  26  años  o  más.  El  consumo  de  inhalables,  marihuana  
conducen a la adicción, una enfermedad cerebral crónica, que y  metanfetamina  ocurre  con  mayor  frecuencia  antes  de  los  18  
enden   a   provocar   en   el   paciente   constantes   recaídas2,4La   años,   y  la   mayoría   de   los   usuarios   de   drogas   (89.8%)   iniciaron  
adicción se caracteriza por una pérdida en el control en el el   consumo   antes   de   los   26   años5. Estos datos nos señalan
consumo de la sustancia4 que puede generar alteraciones en la que la población más vulnerable a desarrollar problemas en el
salud, el entorno social, el económico e incluso puede involucrar consumo de sustancias son los adolescentes y jóvenes menores
situaciones   jurídicas   (i.   e.,   manejar   en   estado   de   ebriedad   y   de   26   años.   Esta   vulnerabilidad   puede   estar   asociada   con   el  
causar  accidentes). desarrollo   cerebral,   par cularmente   en   áreas   prefrontales,  
Uno de los enigmas que aún no logramos entender ya que en estas edades presenta inmadurez, comparada con
es por qué sólo algunas personas desarrollan un consumo el de la tercera década de la vida7. No está demás mencionar
patológico   de   sustancias.   Una   posible   hipótesis   es   que   exista   que dentro de las funciones de la corteza prefrontal está la
una  vulnerabilidad  gené ca  que  genere  a  un  cerebro  pre-­‐adicto.   toma de decisiones. Las decisiones las tomamos evaluando las
Sin  embargo,  como  ya  mencionamos  el  consumo  de  la  sustancia   potenciales consecuencias de las mismas, por lo mismo, una
genera  cambios  neuroadapta vos  en  el  cerebro.  En  esta  revisión   corteza prefrontal inmadura, como la del adolecente no toma
discu remos  la  situación   actual  del  consumo  de  sustancias  en   siempre  decisiones  adapta vas.

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Los mecanismos cerebrales del placer adictos18.   Además   de   DA,   en   el   NAc   también   se   libera   5-­‐HT  
Comer,   dormir,   llevar   a   cabo   conducta   sexual,   son   ejemplos   durante la administración de la droga; pero cuando se impide
de   conductas   mo vadas   que   nos   proveen   de   una   sensación   la  autoadministración,  los  niveles  de  DA  y  5-­‐HT  caen  por  debajo  
subje va   de   recompensa   cuando   las   realizamos8.   El   es mulo   de los niveles observados durante la línea base19. El uso crónico
asociado   a   cada   una   de   estas   conductas   (p.   ej.,   el   alimento)   de  la  droga  produce  cambios  plás cos,  p.  ej.,  modificaciones  en  
funciona   como   reforzador.   Un   reforzador   se   define   como   un   la   expresión   del   receptor   dopaminérgico   D218 o de receptores
es mulo   que   aumenta   la   probabilidad   de   que   el   sujeto   repita   glutamatérgicos   AMPA3,   o   mGluR2/320. Está demostrado que
una conducta. En el cerebro, tenemos un sistema que se encarga es mulos  novedosos  o  conspicuos  (p.  ej.,  un  flash  de  luz)  ac van  
de   detectar   los   es mulos   que   son   reforzantes:   el   sistema   de   a las neuronas dopaminérgicas del ATV y que esta respuesta
mo vación-­‐recompensa   o   sistema   de   placer.   Este   sistema   fue   disminuye  conforme  se  repite  el  mismo  es mulo21.  Sin  embargo,  
descubierto  por  Olds  y  Milner  en  19549, al colocar un electrodo la   repe ción   de   la   administración   con nua   de   la   sustancia  
intracranealmente  en  las  fibras  del  haz  prosencefálico  medial,  de   (i.   e.,   éxtasis,   alcohol,   cocaína   por   7   o   10   días)   no   disminuye  
tal forma que cuando la rata presionaba una palanca se producía la   ac vación   del   AVT   e   incluso,   man ene   altos   los   niveles  
una   es mulación   eléctrica   sobre   estas   fibras,   es mulando   al   de dopamina en el NAcc de ratas, mientras que bajos los de
cerebro   anterior,   incluyendo   al   Núcleo   Accumbens   (NAc).   Las   serotonina y noradrenalina22 hasta varios días después del cese
ratas  implantadas  así  se  autoes mulaban  de  manera  frecuente  y   de administración de la droga22,23. En consecuencia, se observa
por  periodos  largos  de   empo,  excluyendo  la  ejecución  de  otras   una  sensibilización  del  sistema  por  el  uso  de  la  droga  (p.  ej.,  una  
conductas9, lo que sugiere que presionar la palanca era más respuesta locomotora alta24).  En  humanos  se  ha  observado  que  
reforzante   que   cualquier   otra   conducta,   incluida   la   inges ón   sujetos  dependientes  presentan  una  ac vación  dopaminérgica  
de   alimento.   Más   tarde   se   iden ficaron   regiones   cerebrales   del tálamo dorsomedial que no ocurre en los sujetos controles
importantes  en  el  sistema  de  mo vación-­‐recompensa.  Una  de   cuando se les administra la droga de abuso18.
ellas  es  el  Área  Tegmental  Ventral  (ATV),  con  gran  densidad  de   Además del sistema dopaminérgico, otros sistemas
neuronas dopaminérgicas que proyectan al NAc, a la amígdala, neuroquímicos   son   relevantes   en   la   adicción.   Se   sabe   que  
al núcleo cama de la estría terminalis, al área septal lateral, a el   sistema   endocanabinoide   (eCBs),   mediante   el   receptor   a  
la corteza prefrontal y al hipotálamo lateral10. El NAc, también canabinoides  1  (CB1),  modula  la  ac vación  presináp ca  del  ATV  
recibe  proyecciones  de  la  corteza  prefrontal  (CPF),  el  hipocampo,   inducida por el sistema glutamatérgico25 proveniente de regiones
la amígdala, el hipotálamo lateral, el tálamo dorsomedial como   la   corteza   prefrontal,   la   región   pedúnculo   pon na   o   el  
y   los   núcleos   pedúnculo   pon no   tegmental   y   laterodorsal   núcleo  subtalámico.  El  eCBs  también  modula  presináp camente  
tegmental2,11. La comunicación entre estas regiones cerebrales la   ac vación   glutamatérgica   de   otras   estructuras   como   la   CPF  
ocurre  por  diversos  neurotransmisores  como  la  dopamina  (DA),   y   la   amígdala,   así   como   la   ac vación   gabaérgica   de   la   CPF,   la  
la  serotonina  (5-­‐HT),  la  ace lcolina  (Ach),  el  glutamato  (Glu),  el   amígdala y el hipocampo26. De esta manera, el eCBs modula
ácido   γ-­‐aminobu rico   (GABA),   y   neuromoduladores   como   los   directamente   al   sistema   mesolímbico,   par cipa   en   el   proceso  
endocanabinoides  (eCBs)  y  las  endorfinas  (EDFs)2, sistemas que de búsqueda de la droga26 y es uno de los sistemas que sufre
se alteran en la adicción. cambios  plás cos  en  el    NAc  por  la  administración  de  drogas3.
Los reforzadores naturales, que promueven la Por otro lado, también se ha observado que el efecto reforzante
sobrevivencia  del  individuo  (p.  ej.,  alimentarse12)  y  de  la  especie   de las drogas de abuso, incluyendo a otras drogas además de los
(p.   ej.,   llevar   a   cabo   conducta   sexual13)   ac van   al   sistema   del   opiáceos,  depende  de  la  ac vación  del  sistema  opioidérgico  en  
placer, generando la sensación de recompensa. Incluso, otros diferentes regiones como el ATV, el NAc y la amígdala25.
reforzadores, como un buen chiste14 o escuchar música15 también Como hemos observado, el uso de una sustancia de
lo   ac van.   Todas   las   drogas   (incluyendo   la   lícitas)   es mulan   abuso   ac va   al   sistema  de   placer.   Sin   embargo,  el   uso   crónico  
al sistema mesolímbico, ya sea de manera directa o indirecta, de   la   droga   propicia   modificaciones   en   el   sistema   de   placer,  
ac vándolo   incluso   más   que   los   reforzadores   naturales10,16. alterando su respuesta, incluso ante reforzadores naturales, de
El neurotransmisor crucial liberado por la administración de tal  forma  que  el  sujeto  requiere  aumentar  la  can dad  consumida  
sustancias  adic vas  es  la  DA17, del ATV al NAcc, probablemente de   la   sustancia   para   producir   el   efecto   inicial   (tolerancia)2 y
responsable   de   la   sensación   de   mo vación   por   la   búsqueda   deja de responder a los reforzadores naturales. Estos cambios
de reforzadores y de la placentera asociada a su consumo. plás cos  también  ocurren  en  el  sistema  del  cas go.
El incremento en la liberación de DA en el NAc durante la
intoxicación  con  la  droga  ocurre  tanto  en  sujetos  adictos  como   Los  mecanismos  cerebrales  del  cas go.  
en no adictos, aunque en menor proporción en los sujetos El  procesamiento  de  es mulos  amenazantes  y  otros  es mulos  

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Resúmenes
El cerebro adicto
de Bioestadística

emocionales son procesados por la amígdala27, una estructura GABAérgica  y  se  facilitaría  la  ac vación  autonómica  que  ocurre  
ubicada en el lóbulo temporal medial que emplea glutamato, durante   el   síndrome   de   abs nencia32.   La   respuesta   fisiológica  
GABA,   ace lcolina,   dopamina,   hormona   liberadora   de   adversa   observada   durante   el   síndrome   de   abs nencia   (p.   ej.,  
cor cotropina,   endocanabinoides,   en   su   neuroquímica.   La   sudoración, temblores, hipotermia, aumento de la frecuencia
amígdala,   a   través   de   la   ac vación   del   hipotálamo   y  del   Locus cardiaca   y   respiratoria),   provoca   un   afecto   nega vo2, que se
coeruleus, facilita la respuesta al estrés28,29,  ac vando  una  serie   suprime con la administración de la droga, lo que sugiere
de  respuestas  autonómicas  (p.  ej.,  elevación  de  la  ritmo  cardiaco)   que en esta condición, la droga funciona como un reforzador
preparando al organismo para contender con la amenaza que nega vo.   Esto   es,   se   consume   la   sustancia   para   eliminar   los  
está  percibiendo.  Entonces,  el  sistema  de  cas go  está  integrado   síntomas  aversivos  del  síndrome  de  abs nencia,  lo  que  aumenta  
por la amígdala y el eje hipotálamo-pituitaria-adrenal28. la probabilidad de que el sujeto consuma reiteradamente la
  La  ac vación  de  la  amígdala  también  se  ha  asociado  con   sustancia de abuso2.
el condicionamiento al miedo en que se aprende la asociación En la adicción, durante la ausencia de la droga, a pesar
entre  un  es mulo  neutro  y  uno  que  naturalmente  infringe  daño   de que la amígdala sigue cumpliendo su función de cuidar al
-­‐es mulo  incondicionado-­‐  (p.  ej.,  choques  eléctricos  o  malestar   organismo   ante   la   presencia   de   es mulos   aversivos,   lo   hace  
gastrointes nal),  de  tal  manera  que  después,  la  sola  presencia   favoreciendo una serie de respuestas neuronales que llevan al
del  es mulo  inicialmente  neutro,  ahora  es mulo  condicionado,   sujeto a realizar conductas que le permitan evitar el síndrome
provocará  una  respuesta  –condicionada-­‐  similar  a  la  provocada   de   abs nencia.   Entre   estas   respuestas   están   la   búsqueda   y   el  
por  el  es mulo  dañino27. La función de la amígdala sería entonces consumo de la droga. Los cambios producidos en el sistema de
aprender  a  detectar  qué  es mulos  son  dañinos,  para  proteger   cas go,   asociado   a   la   ac vación   del   sistema   del   placer,   hacen  
al organismo, generando respuestas de evitación y asegurar el que la adicción sea un problema de una alta complejidad por
bienestar del sujeto. los  cambios  neuroadapta vos  que  ocurren  en  el  cerebro.  Estos  
La interacción entre los sistemas del placer y del cambios   neuroadapta vos   propician   la   recaída   al   consumo   de  
cas go  ocurre  en  todo  momento  en  la  vida  de  un  sujeto  normal   drogas   del   paciente.   En   este   contexto,   creemos   que   el   mayor  
y   en   el   paciente   adicto.   Durante   la   intoxicación   con   drogas   de   problema en la enfermedad adicción a sustancias de abuso es la
abuso, además del sistema mesolímbico, también se ha descrito recaída2.
la   par cipación   de   la   amígdala,   par cularmente   del   núcleo  
central2.   La   amígdala   proyecta   fibras   glutamatérgicas   al   ATV.   Los mecanismos cerebrales de regulación del placer y los de
Tanto  el  NAc  como  la  amígdala  codifican  es mulos  que  predicen   inhibición de la conducta
una recompensa30.  Además,  se  ha  observado  que  la  ac vación   Mecanismos  de  regulación  del  placer:  Corteza  Prefrontal
del ATV y del núcleo basolateral de la amígdala precede a la Entre las funciones de la CPF están el control de la conducta y
respuesta  del  NAc  ante  es mulos  que  predicen  la  aparición  de   el   control   cogni vo   (la   habilidad   para   llevar   a   cabo   conductas  
un reforzador30. Esto evidencia la interacción constante de estos dirigidas  por  metas,  ante  la  presencia  de  es mulos  sobresalientes  
sistemas  en  la  evaluación  de  los  es mulos. y  compe vos  con  la  tarea).  Diferentes  subregiones  de  la  CPF  se  
Como mencionamos, la administración de una droga han  asociado  con  la  adicción,  la  CPF  medial  (CPFm)  y  la  corteza  
durante su uso inicial produce una sensación placentera, pero orbitofrontal  (COF).  La  CPFm  está  involucrada  en  la  modulación  
en  después  de  un   empo  de  administración  frecuente  producirá   del sistema del placer. Recibe proyecciones dopaminérgicas del
además una sensación displacentera que es oponente, el ATV y glutamatérgicas de estructuras de los núcleos de la base,
síndrome  de  abs nencia31. Conforme el uso de la droga se hace a través del tálamo dorsomedial33. Las eferencias de la CPFm
sostenido, entonces, estos procesos oponentes se mueven de son glutamatérgicas para el ATV, para el estriado dorsal y para
su estado inicial, de tal forma que el estado placentero que el NAc33.  De  tal  modo  que  la  ac vación  de  la  CPFm  resulta  en  la  
provocaba la droga, ahora disminuye y aumentan las sensaciones ac vación  del  ATV  y,  consecuentemente,  del  NAc.  Por  otro  lado,  
displacenteras  asociadas  al  síndrome  de  abs nencia,  provocada   la   COF   recibe   entradas   de   cortezas   sensoriales   asocia vas,   del  
por la ausencia de la droga31. hipotálamo  y  de  la  amígdala;  y   ene  una  comunicación  recíproca  
  Durante   la   fase   de   abs nencia   a   la   droga,   además   con la CPFm34. Estas regiones responden de manera diferente a la
del   decremento   en   los   niveles   de   DA   y   5-­‐HT   en   el   NAc19, se administración aguda de anfetamina de manera sistémica. Esto
observa un aumento en la liberación del factor liberador de es,  la  CPFm  (más  ejecu va)  disminuye  su  frecuencia  de  disparo,  
cor cotropina  (CRF)  en  la  amígdala,  probablemente,  regulando  a   mientras  que  la  orbitofrontal  (COF;  más  límbica)  la  aumenta34.
la baja receptores GABAérgicos de la misma 32. De este modo, las Cuando se repite la administración de la droga, la respuesta
neuronas liberadoras de CRF estarían liberadas de la inhibición excitadora   de   la   COF   y   la   inhibidora   de   la   CPm   aumentan34,

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sugiriendo  que  ha  ocurrido  plas cidad  en  estas  regiones.  Estos   proyecciones   GABAérgicas   del   globo   pálido   externo,   y   envía  
cambios  también  se  asocian  con  una  baja  eficiencia  en  memoria   proyecciones glutamatérgicas al globo pálido interno y a la
de trabajo34, indicando una alteración en conductas dirigidas por sustancia negra. Tanto el globo pálido interno como la sustancia
metas2,34. Es frecuente observar en sujetos adictos, evaluados negra envían proyecciones GABAérgicas al tálamo dorsomedial,
en tareas de toma de decisiones en que se busca obtener mayor inhibiendo la salida talámica a la corteza motora, lo que previene
can dad   de   reforzadores   a   largo   plazo   (p.   ej.,   Gambling   task   la ejecución del movimiento40. En tareas que evalúan la inhibición
tarea   de   apuestas),   que   eligen   obtener   reforzadores   a   corto   de  la  respuesta  en  humanos,  se  ha  observado  la  ac vación  de  
plazo, a pesar de saber que esa estrategia no los lleva a obtener la corteza frontal inferior derecha y del núcleo subtalámico,
ganancias a largo plazo35.  Esto  sugeriría  que  las  modificaciones   diferente a la que ocurre cuando sí se debe dar la respuesta
que ocurren durante la adicción en la CPF18,36, alterando su (regiones  motoras,  estriatales  y  del  globo  pálido)41. Al lesionar
función, hacen que el sujeto sea vulnerable a la recaída al no bilateralmente al núcleo subtalámico, las ratas disminuyen el
considerar  las  consecuencias  a  largo  plazo  (impulsividad)  2. número de veces que se autoadministran cocaína, mientras que
La CPFm se subdivide en la corteza prelímbica y la trabajan más por conseguir comida, un reforzador natural42.
infralímbica. Estas cortezas establecen una red neuronal con Lo   mismo   ocurre   cuando   se   realiza   una   es mulación   cerebral  
el  estriado,  formando  dos  subcircuitos:  el  límbico  (que  incluye   profunda, en que se observa un condicionamiento de aversión
al   sistema   mesolímbico,   la   amígdala   y   a   la   CPFm   infralímbica)   de lugar a la cocaína, y un condicionamiento de preferencia de
y   el   motor   (formado   por   el   estriado   dorsal,   la   sustancia   negra   lugar a la comida43. Estos resultados muestran que, además
y  la  corteza  motora).  La  ac vación  de  la  CPFm  prelímbica  (que   de   que   el   núcleo   subtalámico   par cipa   en   la   inhibición   de   la  
proyecta a la región core  del  NAc)  está  asociada  a  la  recaída  por   conducta  (al  impedir  realizar  conductas  mo vadas  por  cocaína),  
la  búsqueda  de  la  droga,  par cularmente  por  la  acción  de  ACh   también  par cipa  en  la  mo vación  opuesta  entre  reforzadores  
y   DA;   mientras   que   la   ac vación   de   la   CPFm   infralímbica   (que   naturales y no naturales, como las drogas de abuso42.
proyecta a la región shell  del  NAc),  no  facilita  la  búsqueda  de  la  
droga,  a  menos  que  el  disparador  sea  un  es mulo  condicionado   La  vulnerabilidad  gené ca
específico37. Es conocido el hecho que las adicciones afectan familias,
pero también es cierto que una persona, aunque tenga la
Mecanismos  de  inhibición  de  la  conducta:  núcleo  subtalámico  y   vulnerabilidad   gené ca,   no   necesariamente   se   conver rá   en  
globo  pálido  interno adicto. Finalmente dependerá de factores medioambientales.
El consumo inicial de una droga generalmente es voluntario. La   adicción,   con   múl ples   componentes   fisiológicos   alterados,  
Conforme el uso de la misma se hace frecuente, entonces se es   un   rasgo   mul variable   y   poligénico44.   Existen   hasta   ahora  
transita al consumo habitual de la droga. La autoadministración algunos   genes   iden ficados   asociados   a   la   adicción45, pero
crónica  de  cocaína  (100  días)  en  monos,  provoca  que  la  ac vación   faltan aún muchos más por dilucidar. Una herramienta para
del  NAc  se  ex enda  hacia  la  región  del  estriado  dorsal38  (región   calcular  en  qué  proporción  de  la  varianza  feno pica  de  un  rasgo  
de  los  núcleos  de  la  base  asociada  con  la  formación  de  hábitos),   está  explicada  por  la  varianza  gené ca,  en  comparación  con  la  
facilitando     la   ac vación   del   movimiento.   Asimismo,   se   ha   ambiental  (en  una  población  en  un  momento  determinado)  es  el  
observado   un   aumento   en   la   DA   extracelular   en   el   estriado   índice de heredabilidad. Este índice asume un valor entre cero,
dorsal  ante  el  condicionamiento  de  un  es mulo  no  con ngente   que   significa   que   hay   una   mayor   influencia   ambiental   para   el  
(una  luz)  a  la  autoadministración  de  cocaína,  que  no  se  observa   rasgo,  y  uno,  que  indica  que  el  rasgo   ene  una  mayor  influencia  
en el NAc39.   Esto   úl mo   señala   la   par cipación   del   estriado   gené ca.   La   heredabilidad   varía   en   función   de   la   sustancia  
dorsal en el mantenimiento de la búsqueda de la droga asociado de   abuso   y   se   ha   calculado   en   un   rango   entre   0.4   y   0.744. Por
a   es mulos   ambientales39.   Se   ha   sugerido   que   la   homeostasis   ejemplo,  para  la  cocaína,  que   ene  el  mayor  riesgo  adic vo    es  
glutamatérgica se pierde en la adicción, de tal forma que el de  0.7;  mientras  que  la  marihuana44   ene  una  heredabilidad  de  
control de la CPF sobre el NAc y el estriado dorsal está afectado, 0.4.  Sin  embargo,  esto  no  nos  dice  qué  genes  son  los  que  están  
por lo que el control en la búsqueda a la droga está alterado. par cipando.  La  ventaja  de  conocer  los  genes  involucrados  en  
De   esta   manera,   observamos   que   los   cambios   plás cos   que   la  adicción  es  facilitar  tratamientos  más  eficientes  en  contra  de  
sufre el cerebro por el consumo crónico de la sustancia, también las  adicciones,  ya  que  es  sabido  que  un  tratamiento  no   ene  la  
involucran al circuito motor. misma  eficiencia  terapéu ca  en  todos  los  casos.
Además del estriado dorsal, otras regiones de los   Una  aproximación  al  estudio  a  la  gené ca  de  la  adicción  
núcleos de la base están implicadas en la adicción. El núcleo es   probar   la   asociación   de   feno pos   (p.   ej.,   alcoholismo,  
subtalámico, que forma parte de la vía indirecta, recibe tabaquismo,  respuesta  a  tratamiento)  y  de  variaciones  puntuales  

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El cerebro adicto
de Bioestadística

de  un  solo  nucleó do  (SNPs,  por  sus  siglas  en  inglés)  en  un  gen   croma na,   de   tal   forma   que   es   más   di cil   que   los   factores   de  
determinado;  estos  SNPs  se  han  buscado  en  genes  que  codifican   transcripción  ac ven  a  la  región  promotora  del  gen  produciendo  
para proteínas en los diferentes sistemas de neurotransmisión44   una baja transcripción. Esto genera una baja o nula producción
y en los asociados a enzimas metabolizadoras de las drogas, de  la  proteína  para  la  que  codifica  el  gen53.
ubicadas   en   el   hígado   (p.   ej.,   el   citocromo   P450   (CYP450)46, Un ejemplo de la interacción gen-medioambiente
sistema   enzimá co   expresado   en   el   hígado   que   se   encarga   es el cuidado materno; un bajo cuidado materno se asocia
del   metabolismo   de   las   sustancias).   Por   ejemplo,   en   el   caso   con   la   me lación   del   receptor   a   glucocor coides   (GR)54,55;
del   alcohol,   se   han   descrito   dos   polimorfismos   en   los   genes:   esta   me lación   produce   una   baja   disponibilidad   del   GR,   un  
alcohol   deshidrogenasa   (ADH1B,   His47Arg,   es   decir,   en   que   se   aumento   en   la   liberación   de   hormona   adrenocor cotropa  
sus tuye  el  amino  ácido  his dina  por  una  arginina  en  la  posición   y   de   cor costerona   (hormona   del   estrés)   ante   la   presencia  
47)   y   aldehído   deshidrogenasa   (ALDH2,   Glu487Lis),   en   que   de un estresor, que las ratas que recibieron un alto cuidado
una de las variaciones se asocia a un pobre metabolismo del materno. Además, ratas que recibieron bajo cuidado materno
acetaldehído, provocando las sensaciones desagradables de la consumen más alcohol que las de alto cuidado56, sugiriendo una
embriaguez.  Estos  polimorfismos  en  consecuencias,  disminuirán   vulnerabilidad a la adicción.
la probabilidad de desarrollar alcoholismo47. Genes asociados El consumo de sustancias también provoca cambios
a   la   neuroquímica   cerebral   como   el   GABAR2   (que   codifica   epigené cos.   La   administración   aguda   de   cocaína   ac va  
para   la   subunidad   alfa-­‐2   del   receptor   GABAA),   OPRM1   (que   la   ace lación   y   fosforilación   de   histonas;   mientras   que   la  
codifica  para  el  receptor    µ  opiode),  el  CNR1  (que  codifica  para   administración  crónica,  provoca  una  ace lación  diferente    a  la  
el  receptor  CB1)  y  el  DRD2  (en  su  forma  TaqA1,  que  se  asocia   que  ocurre  durante  la  administración  aguda  (en  la  histona  3,  y  
con  una  menor  expresión  del  receptor  a  dopamina  D2  en  el  área   no  en  la  histona  4)57.  Estos  cambios  epigené cos  no  ocurren  de  
mesolímbica)  se  han  asociado  con  el  alcoholismo  y  la  adicción  a   manera  global  en  todos  los  genes,  sino  de  manera  específica57,
otras sustancias44,48,49. lo  que  indicaría  la  selec vidad  de  los  cambios  que  se  producen  
  Una   complejidad   en   la   iden ficación   de   genes   en la adicción. Entonces, podría pensarse que los cambios
asociados a la adicción es que se pueden asociar con otros plás cos   de   larga   duración   que   ocurren   en   el   cerebro   adicto  
feno pos  como  alguna  patología  psiquiátrica  (p.  ej.,  tabaquismo   pueden   deberse   a   modificaciones   epigené cas,   que   favorecen  
y  depresión)50. A esta comorbilidad la llamamos patología dual. el desarrollo y el mantenimiento de la adicción57.
Se   ha   propuesto   la   hipótesis   de   que   las   personas   que   cursan  
con adicción, potencialmente lo hacen como automedicación.
Por   ejemplo,   existe   una   correlación   entre   la   presencia   de   CONCLUSIóN
tabaquismo y depresión y de desorden de uso de sustancias con El cerebro adicto es un cerebro disfuncional. Los cambios que
trastornos   de   ansiedad   o  conducta  an social51. No sabemos si exhibe   incluyen   la   alteración   en   la   expresión   de   receptores  
la patología psiquiátrica es causa de la adicción, sin embargo, sí en diversos sistemas de neurotransmisión, que pueden ser
sabemos que con frecuencia, ambos rasgos están presentes en la producto  de  cambios  epigené cos  producidos  por  el  consumo  
misma  persona.  Se  ha  sugerido  que  el  consumo  de  las  drogas  en   de  la  droga  o  son  consecuencia  de  experiencias  tempranas  en  
personas  que   enen  otra  patología  psiquiátrica,  potencialmente   la  vida  que  generan  una  patología  psiquiátrica  que  se  expresará  
sea  para  controlar  ésta  úl ma52. de  manera  comórbida  con  la  adicción  (patología  dual).  También  
pueden   ser   resultado   de   una   carga   gené ca   que   vulnera   al  
La interacción gen-medio ambiente: epigénesis sujeto.   Las   drogas   inducen   cambios   neuroadapta vos   en   el  
Como   mencionamos   arriba,   gen   no   es   des no.   En   contraste,   sistema   del   placer,   en   el   sistema   del   cas go   y   en   los   sistemas  
sabemos que es posible que aún sin tener una vulnerabilidad que regulan al sistema del placer y de inhibición de la conducta.
gené ca  un  sujeto  puede  ser  proclive  a  la  adicción.  La  interacción   Los cambios en los sistemas del placer y displacer sugieren un
con el medio ambiente puede producir cambios duraderos en modelo dinámico e integral para el entendimiento del cerebro
la   expresión   génica,   por   modificaciones   en   la   croma na,   que   adicto. Además indica que un cerebro adicto es un cerebro que
no se deben a mutaciones en el DNA; a esto se le denomina siempre  será  vulnerable  a  la  recaída.  Entender  esto  significa  que  
epigénesis53.   Entre   los   cambios   epigené cos   que   se   pueden   no podemos demandarle a un sujeto que deje el consumo de
producir   están   la   me lación,   la   ace lación,   la   forsforilación   drogas de manera voluntaria. Además, a pesar de que logre su
de   histonas,   y   también   la   me lación   y   ace lación   en   si os   rehabilitación, siempre es posible que ocurra una recaída. Por
específicos   del   DNA53   (p.   ej.,   en   las   citocinas   de   las   islas   CpG).   lo  mismo,  conocer  la  vulnerabilidad  gené ca  o  adquirida  de  un  
Una   consecuencia   funcional   de   la   me lación   es   condensar   la   sujeto,  permi rá  implementar  mejores  terapias  farmacológicas  

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