Universidad Autónoma de

Tamaulipas
Unidad Multiciplinaria Reynosa Aztlán
Inmunología Clínica II

Bacterias Extracelulares
M.A.C Mario Pérez López

María Fernanda Pérez Gomez

5ºH

18/09/19
INDICE
Como hemos visto, el Sistema Inmune (SI) es un conjunto coordinado de células y
moléculas capaces de eliminar patógenos.

Los acontecimientos más importantes durante la infección son la entrada del

microorganismo, la invasión y colonización de los tejidos del huésped que suele causar
lesión tisular o deterioro funcional.

Algunos microorganismos producen enfermedad mediante la liberación de toxinas.

No es necesaria la activación de todo el potencial inmune en cada momento.

Cuando se consigue la muerte del patógeno, sus restos sirven para "grabar" las
características del mismo y proteger al huésped de futuras infecciones (MEMORIA
INMUNOLÓGICA).

1. Bacterias extracelulares: inmunidad y mecanismos de evasión

Como su nombre indica, las bacterias extracelulares son capaces de replicarse fuera de
las células del huésped.

Si una bacteria logra traspasar las barreras físicas y químicas (piel, mucosas,
lisozima...), puede llegar junto al torrente sanguíneo, donde se enfrentará con la línea de
defensa innata.

Los mecanismos principales de la inmunidad innata frente a las bacterias extracelulares

son la activación del complemento, la fagocitosis y la respuesta inflamatoria:

Brevemente se puede definir el proceso de inflamación como una serie de reacciones

complejas del sistema inmune innato en los tejidos vascularizados junto al foco de
infección. Hay una acumulación de leucocitos (polimorfonucleares, mastocitos,
macrófagos...) activados que producen una serie de proteínas vasoactivas y con
capacidad de atraer otras células. Aunque es una respuesta rápida con finalidad
reparadora, puede causar lesión tisular y enfermedad.

El Complemento constituye la primera línea de defensa innata humoral. Sin necesidad

de Ac se pueden activar las vías alternativa y de las lectinas directamente sobre la
superficie del patógeno.
La activación continuada del complemento genera anafilotoxinas (C3a y C5a) que
inducen inflamación atrayendo a células inmunocompetentes a la zona de la agresión.

Los Macrófagos constituyen la primera línea de defensa celular. Se originan a partir de

los monocitos de sangre y, posteriormente, migran hacia los tejidos. Poseen receptores
para proteínas del complemento y porción Fc.

Si los patógenos consiguen atravesar los epitelios y llegan hasta el tejido conectivo
subepitelial, son fagocitados por los macrófagos con o sin opsonización.

La capacidad fagocítica puede incrementarse por IFNg.

El macrófago también puede producir un gran número de citoquinas (TNFa, IL-1, IL-6,
IL-12…) y moléculas con capacidad bactericida.

Al mismo tiempo, tanto el macrófago como otras células (Langerhans, por ejemplo)
pueden presentar antígenos bacterianos a linfocitos CD4 para activar la respuesta
inmune específica.

También se pueden activar otras células residentes en los tejidos y con capacidad de
producir y atraer gran número de células inmunocompetentes en un tiempo muchísimo
más corto que los macrófagos: Los Mastocitos.

La inflamación conlleva los siguientes efectos:

-Incremento del diámetro vascular (enrojecimiento zonal).

-Aumento de la permeabilidad vascular (hinchazón y dolor).

-Inducción de la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales.

-Inducción en el endotelio de la expresión de moléculas que provocan la coagulación

(local) de la sangre (tapona los capilares e impide que la infección entre en la corriente
sanguínea y se disemine). Se obliga al patógeno a tomar la vía linfática hasta un
ganglio.

-Quimiotaxis y atracción de neutrófilos y monocitos al lugar de la infección por

moléculas producidas tanto por macrófagos como fibroblastos, células endoteliales…
-Si un patógeno alcanza el torrente sanguíneo y se disemina por todo el cuerpo, puede
provocar el denominado shock séptico (septicemia) con una elevada tasa de mortalidad:
Se libera TNFa sistémica y masivamente, produciéndose coagulación intravascular
diseminada, hemorragias internas y fallo orgánico múltiple…

Durante el proceso agudo de la inflamación, la IL-1 y 6 juegan un papel importante:

-Inducen fiebre (elevan la temperatura aumentando el catabolismo de grasas y

proteínas), movilizando neutrófilos de la médula ósea…

-Producen proteínas de fase aguda como las lectinas que se unen a manosa (MBL)
activando el sistema del complemento…

-También se producen citoquinas que inhiben la replicación viral, como

los Interferones, que entre otras cosas:

-Inhiben la replicación del genoma y la síntesis de proteínas virales.

- Aumentan la expresión de moléculas del MHC de clase I, aumentando la presentación

a células T y protegiendo a células no infectadas del ataque NK.

-Activa células NK para destruir células infectadas, muchas de las cuales dejan de
expresar MHC clase I (por HSV y algunas bacterias…)

La inmunidad humoral es la principal respuesta inmunitaria protectora frente a las

bacterias extracelulares, y actúa eliminando los microorganismos y neutralizando sus
toxinas.

La respuesta específica empieza siempre por el reconocimiento de péptidos

presentados a los linfocitos T por APC profesionales en los tejidos linfoides.

Si el Ag llega a través de los vasos linfáticos, la captación se hace por filtración en los
ganglios linfáticos, cerca del folículo primario.

Si el Ag llega por vía sanguínea, la captación del Ag ocurre en la pulpa

blanca del bazo.

Para que se activen los linfocitos T por la APC son necesarios dos requisitos:
1. Interacción del péptido (dentro de la molécula del MHC en la superficie de la APC)
y el complejo TCR/CD3 de un linfocito T virgen específico.

2. La Señal coestimuladora de la APC a la célula T (CD80 de la APC y CD28 del

linfocito T).

Un linfocito B puede endocitar un Ag libre, captado mediante el BCR y presentárselo un

linfocito Th.

Una vez activado el linfocito T (Th2 en la respuesta humoral), activará y diferenciará, a

su vez, al linfocito B, mediante las moléculas CD40-CD154 y la liberación de BCGF.

Los linfocitos B inician la producción de Ac en los tejidos linfoides bajo el control de

los linfocitos T, activando la respuesta inmune humoral.

Desde la infección, la primera oleada de Ac tarda aproximadamente 5 días.

Algunos linfocitos B activados inicialmente no acaban como células plasmáticas, sino

que forman un centro germinal, donde se produce la maduración y aumento de la
afinidad del linfocito B.

Sin embargo, y como ya se ha comentado en otro tema, algunos microorganismos han

desarrollado mecanismos de escape del S.I:

-S. aureus que produce carotenoides que evitan los metabolitos del oxígeno

-Microorganismos y virus que llegan a crecer sin ser destruidos en el interior de células
inmunocompetentes.

-Streptococcus pyogenes y S. aureus producen unas proteínas (leucocidinas) que

destruyen al fagocito formando pus.

-Algunos virus inhiben la presentación de Ag (HSV).

-Otros (Citomegalovirus) producen proteínas parecidas al MHC para engañar a las NK.

-Otros, directamente, destruyen células CD4+…

2. Microorganismos intracelulares

Como ya se ha comentado, el tipo de patógeno condiciona el tipo de respuesta

específica.

En el caso anterior, aunque los virus son patógenos intracelulares obligados, también se
puede activar la respuesta inmune frente a las partículas extracelulares, ser procesados y
presentados por el MHC de clase II que desencadena la respuesta humoral.

Los dos mecanismos principales de inmunidad innata frente a los virus son la
inhibición de la infección por los IFN de tipo I (a y b) y la destrucción de las células
infectadas por las células NK.

Estos IFN de tipo I son inducidos por las células infectadas y protegen contra la
infección de un gran número de virus, principalmente con RNA como genoma.

Las células NK no dependen del reconocimiento restringido por MHC y reconocen,

precisamente, células infectadas con virus que inhiben la expresión del MHC de clase I
(HSV-1, por ejemplo).

Estas células NK pueden producir, entre otros factores, IFNg que activan a los
macrófagos y los hace más efectivos a la hora de fagocitar y destruir microorganismos
intracelulares.

La inmunidad adaptativa frente a las infecciones virales está mediada por

anticuerpos, que bloquean la unión del virus a su entrada en las células del huésped, y
por CTL, que eliminan la infección al destruir las células infectadas.

Los macrófagos pueden activarse también por linfocitos CD4 Th1 para destruir al
patógeno.

Al mismo tiempo que se produce la respuesta primaria, se producen células de

memoria que pueden durar toda la vida y que orquestan una respuesta mucho más
rápida en caso de una reinfección con el mismo agente. En este caso, los linfocitos de
memoria B suelen ser más eficaces que los T.
En cuanto a los mecanismos de escape del sistema inmune por los virus, los más
importantes son:

-Variación antigénica mediante mutación puntual, principalmente.

-Inhibición de la presentación del Ag en el MHC clase I.

- Producción de factores inhibitorios (bloqueando los receptores de citoquinas, por

ejemplo).

- Infección y destrucción de células inmunocompetentes.

3. Inmunidad frente a Parásitos

Enfermedades parasitarias hace referencia a aquellas producidas por protozoos,

helmintos y ectoparásitos (garrapatas, ácaros…).

Son los causantes de las infecciones con mayor morbilidad y mortalidad que se conoce.
Sólo el paludismo afecta a casi 250 millones de personas en todo el mundo.

La mayor parte de los parásitos sufren ciclos vitales complejos y su entrada en el

hombre se puede producir por picaduras de huéspedes intermediarios infectados
(paludismo, tripanosomiasis…).

Suelen producir infecciones crónicas, debido a una débil inmunidad innata contra ellos
y a la capacidad de los parásitos para evadir al S.I.

El desarrollo de vacunas profilácticas se considera primordial desde hace tiempo dado

que la quimioterapia resulta tóxica para el huésped.

Este hecho de la cronicidad hace que la respuesta inmune también sea continuada
llegando, en muchos casos, a tener mayores consecuencias clínico-patológicas que la
propia infección.

Muchos parásitos resisten el intento de lisis de la vía alternativa del complemento,

debido a que pueden perder los antígenos reconocidos o a que pueden adquirir proteínas
reguladoras del huésped.
 Los macrófagos pueden fagocitar muchos protozoos aunque, en ocasiones, muchos
resisten la muerte por este método e, incluso, pueden replicarse dentro del macrófago.

También pueden ser atacados por mecanismos citocidas de neutrófilos y macrófagos,

aunque el tegumento de los helmintos (metazoos) les hace resistentes.

El principal mecanismo de defensa frente a los protozoos que sobreviven dentro de los
macrófagos es la inmunidad mediada por células, particularmente la activación de los
macrófagos por citoquinas derivadas de las células T CD4+ Th1.

Sin embargo, la activación de células Th2 por los protozoos da como resultado un
aumento de la supervivencia del parásito y exacerbación de las lesiones, debido a las
acciones supresoras de las citoquinas de las células Th2 sobre los macrófagos (por
ejemplo, la IL-4 puede inhibir el efecto activador del IFNg).

Los protozoos que se replican en el interior de las células pueden estimular respuestas
CTL específicas, igual que los virus. Un ejemplo es el paludismo (por ello están
fallando los intentos de vacunas activadoras de respuesta humoral…).

La defensa contra muchas infecciones por helmintos está mediada por anticuerpos IgE
y eosinófilos. En este tipo de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo

(ADCC), la IgE se une a la superficie del helminto para, posteriormente, unirse los
eosinófilos que secretan las enzimas de los gránulos que destruyen a los parásitos.

En cuanto a los mecanismos de evasión inmunológica que desarrollan los parásitos,

además de los ya mencionados, cabe estacar:

Secuestro anatómico (replican dentro de las células o desarrollan quistes que resisten
los efectos inmunitarios…).

Enmascaramiento antigénico (el parásito se recubre con proteínas del huésped como,
por ejemplo, glicoproteínas del sistema ABO).

Variabilidad de antígenos de superficie (Trypanosoma…).

Algunos parásitos desprenden sus cubiertas antigénicas (Entamoeba histolytica).

4. Complemento.
Es un mecanismo efector humoral muy importante y, junto a los fagocitos, juegan el
papel más importante de la inmunidad innata.

También constituyen un mecanismo antibacteriano bastante específico.

Está formado por proteínas séricas que pueden desencadenar una reacción en cascada
produciendo la respuesta biológica.

Promueven tanto la eliminación directa (lisis) como indirecta (fagocitosis) de los

microorganismos invasores, así como la eliminación de inmunocomplejos de la sangre.

Consta de 3 vías de activación: Clásica, alternativa y la de las lectinas que convergen

en una fase terminal o lítica.

Estas proteínas se nombran con la letra C seguida de un número: C1q, C1r, C1s, C4,
C2, C3, C5, C6, C7, C8 y C9. En la vía alternativa existen otros factores (B y D).

En la activación de la vía clásica se forma un complejo entre el microorganismo y los

componentes C1. A partir de aquí se van uniendo el resto de los componentes hasta que
varias C9 (entre 5-8) polimerizan en la superficie del microorganismo formando un poro
que produce la muerte por ósmosis (se pierde el equilibrio iónico intracelular).

El resto de las vías, confluyen en el punto de la proteína C3.

Todas las proteínas C1-C5 sufren un proceso proteolítico para su activación y unión al
elemento siguiente.

5. Inmunoterapia de enfermedades infecciosas

Ya hemos hablado de algunos de los mecanismos de defensa frente a organismos
patógenos: Barreras físicas, químicas, biológicas; Respuesta inmune innata; Respuesta
inmune adquirida.

No obstante, en muchos casos, las barreras innatas o naturales no son suficientes para
detener la invasión o la acción de la toxina, y la respuesta adquirida podría desarrollarse
demasiado tarde contra estos casos, el hombre ha desarrollado terapias basadas en
la prevención, desarrollando defensas contra "el intruso" antes del desarrollo de la
patogenicidad.

La inmunoterapia proporciona el refuerzo necesario para combatir directamente al

agente extraño (pasiva) o provocar el desarrollo inmune específico por parte del
organismo (activa).

Inmunización activa y pasiva

Ya hemos hablado de la inmunización pasiva. Consiste en la transferencia directa de Ac

ya formados contra un Ag determinado.

Puede ser una inmunización pasiva natural (Ac que pasan de la madre al feto) o
artificial (Ac elaborados en un animal diferente al que los recibe o bien mediante
técnicas de ADN recombinante…)

Vacunación: Aunque la inmunización pasiva se puede considerar un tipo específico de

vacunación, es la inmunización activa la que suele ofrecer un nivel de protección
mayor y más duradera contra posibles agentes patógenos.

La vacunación es la inducción de una respuesta en prevención de enfermedades

infecciosas. No todas las vacunas son iguales de efectivas. Actualmente se sigue
estudiando y avanzando mucho en este campo.

Prácticamente, todas las vacunas pueden englobarse en 2 grandes grupos:

Vacunas vivas y vacunas inactivadas o subvirales.

La vacuna viva permite una defensa más completa al reproducirse todos los
mecanismos que activaría el virus "salvaje". La vacuna atenuada oral contra el virus de
la polio permitió la expansión de dicha vacuna de personas vacunadas a no vacunadas,
por lo que la protección en la población puede ser mayor. El problema de estas vacunas
está en el potencial que tenga el virus de mutar y recuperar virulencia…

En las vacunas de virus inactivado, el virus ya no es viable. Se puede mantener todo el

poder inmunogénico de sus proteínas, pero el virus es incapaz de replicarse dentro de la
célula, eliminando prácticamente la posibilidad de una respuesta citotóxica…

En el caso de vacunas subvíricas, se pueden elegir las proteínas más inmunogénicas

del microorganismo para elaborarlas.

Actualmente la purificación de las proteínas que se van a utilizar como antígenos se

realiza mediante técnicas de DNA recombinante, introduciendo la secuencia de la
proteína deseada en plásmidos de expresión.

Otra opción puede ser la producción de anticuerpos antiidiotípicos que pueden

mimetizar estructuralmente el epítopo viral que induce respuesta inmune. El uso de
estos anticuerpos antiidiotípicos como inmunógenos tiene la ventaja de no producir
respuesta no deseada.

Algunos ejemplos: Atenuadas: polio, sarampión, rubéola, paperas, fiebre amarilla

(ésta solo se administra en viajes). Inactivadas: gripe, rabia (después de la infección, 3,
7, 14 y 28 días).

6. PAPEL DE LOS ANTICUERPOS Y EL SISTEMA DE COMPLEMENTO.

a) Favorecer la opsonización y lisis bacteriana.
b) Bloquear la evasión de la fagocitosis:

– La proteína M inhibe la fagocitosis: los efectos de la proteína M estreptococica

pueden neutralizarse por Ac, lo que da una inmunidad tipo específica. Lo mismo ocurre
con muchas cápsulas, como la del meningococo.

– Neutralización de inmunorrepelentes liberados por las bacterias (linfotoxinas)

c) Los estreptococos del grupo A y otros patógenos intestinales poseen Rc para la

superficie intestinal (fimbrias y ac. lipoteico) que pueden bloquearse con Ac.

d) Bloqueo de la proliferación de las bacterias:

– Bloqueo del transporte y de Rc de sustancias necesarias para el crecimiento como el

hierro.

– Lesiones por el SC de la membrana externa de los Gram negativos.

e) Evitan el daño para el huésped

– Ac que bloquean a las toxinas.

– Neutraliza los factores de la diseminación como enzimas e hialuronidasa.

LA OPSONIZACIÓN es mucho más rápida cuando la bacteria une Ac y activa el SC,

puesto que los fagocitos tienen Rc de Fc y C3b. Las Gram positivas necesitan de la
opsonización, pero las bacterias Gram negativas activan la vía alternativa del
complemento y quedan destruidas sin necesidad de fagocitosis.

7. INTERACCIÓN CON LOS FAGOCITOS.

Los fagocitos se unen a las bacterias extracelulares utilizando receptores:

• “scavenger”, PAMP, lectina,

• Receptores del complemento

La destrucción se puede producir por especies reactivas de O2, oxido nítrico, enzimas.

Otras acciones:

• Secreción de citoquinas

Procesamiento del antígeno

• Presentación del antígeno

8. Los macrófagos secretan citocinas y quimioquinas en respuesta a productos
bacterianos

9. Inflamación (respuesta local aguda)

Las endotoxinas (LPS) y ligandos de PRR estimulan la producción de citoquinas por
macrófagos y células endoteliales.

TNF, IL-1, IL-6 y quimioquinas inducen inflamación local, reclutamiento de células

fagocíticas, lesión tisular secundaria, respuesta sistémica de fase aguda (Fiebre, Síntesis
de proteínas reactantes de fase aguda).

Consecuencias sistémicas de la inflamación:

• Las citoquinas (IL-1, IL-6) y los glucocorticoides desencadenan la respuesta de fase

aguda.
• La IL-1b (pirógeno endógeno) provoca la fiebre

• Los hepatocitos producen y liberan reactantes de fase aguda: factores de

coagulación, proteína amiloide sérica A, proteína C reactiva (CRP) y colectinas ej
lectina de unión a manosa (MBP)
• La CRP une fosfocolina y fija complemento matando Haemofilus influenzae.

• Se produce transferrina y se aumenta el almacenamiento de hierro en tejidos con lo

que se reduce la concentración sérica de hierro disponible para las bacterias.
Sepsis y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica:

• Las bacterias en circulación son retiradas en el bazo e hígado por células fagocíticas
que liberan mediadores proinflamaorios.

• Una reacción inflamatoria desmesurada puede provocar shock séptico fallo vascular.

• El TNF provoca vasodilatación, aumento permeabilidad, coagulación intravascular.

• Puede provocar síndrome de disfunción multiorgánica.

Genes indispensables para la defensa frente a bacterias extracelulares:

• Su falta provoca susceptibilidad a:

– C9, IL-1b a Neisseria meningitidis

– C3, C4, SPA a estreptococos del grupo B

– TLR4, IL-8R, TNF, receptor de IL-1 tipo1 e IL-6 a E. Coli

• Su falta provoca

– IL-10 provoca más daño inflamatorio

– Anti-TNF aumenta el riesgo de sepsis

10. RESPUESTAS ESPECÍFICAS

La respuesta específica principal es la humoral, los anticuerpos específicos contribuyen

a la:

• Eliminación de los microorganismos

• Neutralización de las toxinas (T dependiente)

• IgG1 transportada activamente a través de placenta protegen a lactantes hasta 6-9

meses

• Protección de mucosas (IgA)

• Fundamentalmente Ig G aunque también IgM en staphylococcus y streptococcus

• Activación vía clásica del complemento (lisis bacteriana y fagocitosis mediada por
receptores Fc)

Mecanismos efectores inducidos por los anticuerpos frente a antígenos de superficie y

toxinas bacterianas:

1.- Neutralización de toxinas y bacterias: IgA e IgG.

2.- Opsonización de las bacterias (Promueven la fagocitosis): IgG (IgG1 e IgG3)

promueven respuesta oxidativa frente a lo fagocitado
3.- Activación de complemento: IgM e IgG (extravasable)
Antigenos reconocidos por los anticuerpos

A) Antígenos polisacáridos
• Son antígenos timo-independientes

• Estimulan directamente a las células B que producen anticuerpos (IgM) de baja

afinidad

B) Antígenos proteicos
Activan a las células T CD4+ que producen citoquinas que estimulan:

• La producción timodependiente de anticuerpos de isotipos IgA, IgG e IgE (TGFb,

IFNg e IL-4 respectivamente)

• Inducen la inflamación local (TNF-?)

• Estimulan la acción fagocítica y microbicida de los macrófagos (IFN-? )

11. Enfermedades causadas por la respuesta inmune frente a bacterias

extracelulares

A) Reacción de Shwartman-Sanarelli. Se observa una reacción:

· Localizada en la piel tras la inyección de Gram (-) intracutáneamente con 24 h de

diferencia.

· Sistémica, con colapso circulatorio y necrosis cortical en ambos riñones, sí la

inyección es en el sistema circulatorio. Hay una notable coagulación intravascular
diseminada (CID) y trombosis.

· Este fenómeno también lo producen estreptococo, micobacterias, haemofilus,

corinebacterias e incluso el virus de la vacuna. Se ha visto que el LPS es el componente
principal y usa como mediadores al TNF e IL1. La inyección de TNF produce efectos
parecidos.
B) Shock séptico.

• Respuesta deletérea por mecanismos no antígenos específicos.

• Ocurre cuando existe una producción masiva de citocinas causada por Exotoxinas
(Superantígenos, LPS).

• Hay colapso circulatorio, fiebre, coagulación vascular diseminada (CID) y necrosis

hemorrágica.

• La producción TNF-a, IL-1 en respuesta a endotoxina originan Inflamación local

(adecuada) y Shock séptico (inadecuada).

• El TNF activa las cascadas de complemento y coagulación.

• Estudios con KO y transgénicos han permitido identificar moléculas críticas: TNF,

TNFR1, enzima conversora de IL-1beta (inflamasoma), ICAM-1, TLR4 y CD14 en
Gram+ y CD28 en Gram-.

C) Generación de anticuerpos productores de enfermedad (autoinmunidad).

Los mecanismos de estimulación de la producción de auto-anticuerpos son:

1. Activación de linfocitos con reactividad cruzada.

2. Activación policlonal de los linfocitos T: superantígenos. Ejemplos:

– S. pyogenes tipo I, proteína M estiimula producción de anticuerpos con reacción

cruzada con miosina cardiaca. Se produce Fiebre reumática, Endocarditis post-
estreptocócica

– Neisseria meningitidis polisacáridos de cápsula imitan N-CAM.

– LPS de N gonorrhoeae imita el antígeno de grupo sanguíneo pK Final del formulario

BIBLIOGRAFIA
http://www2.cbm.uam.es/~jalopez/CLASES2002/CLASES0203/tema31.htm

https://epidemiologiamolecular.com/inmunidad-frente-bacterias-extracelulares/