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INMUNIDAD INNATA

El sistema inmunitario innato incluye barreras anatomicas contra infeccion —tanto


fisicas como quimicas— asi como respuestas celulares.
Las principales barreras físicas —la primera linea de defensa del cuerpo— son las
capas epiteliales de la piel y las superficies mucosas y de tejido glandular
conectadas a las aberturas del cuerpo; estas barreras epiteliales evitan la infeccion al
bloquear la entrada de agentes patogenos al organismo.
Las barreras químicas en estas superficies comprenden sustancias solubles
especializadas que poseen actividad antimicrobiana, asi como pH acido.

BARRERAS EPITELIALES:
La piel, la barrera fisica mas externa, consta de dos capas separadas: una capa externa
delgada, la epidermis, y una capa mas gruesa, la dermis.
La epidermis su capa externa consta de células en su mayor parte muertas llenas con
una proteína impermeabilizante al agua llamada queratina.
La dermis esta compuesta de tejido conjuntivo, y contiene vasos sanguineos, folículos
pilosos, glandulas sebaceas, glandulas sudoriparas y leucocitos mieloides dispersos,
como celulas dendriticas, macrofagos y mastocitos.

ORGANISMOS QUE LO HAN EVADIDO:


virus de la gripe tiene una molecula de superficie que le permite fijarse firmemente a
celulas en las mucosas del tracto respiratorio, lo que evita que las celulas epiteliales
ciliadas barran el virus
Neisseria gonorrhoeae, la bacteria que causa la gonorrea, se une a celulas epiteliales en
la mucosa del tracto urogenital.  adherencia de estas bacterias y otras a mucosas por
lo general esta mediada por abultamientos piliformes de las bacterias llamados fimbrias
o pelos que han adquirido por evolucion la capacidad para unirse a ciertas
glucoproteinas o glucolipidos

LA PIEL Y EPITELIOS PRODUCEN ANTIMICROBIANOS PARA COMBATIRLOS:


La lisozima es una enzima que se encuentra en la saliva, las lagrimas y los liquidos del
tracto respiratorio, que divide los componentes peptidoglucanos de las paredes de
celulas bacterianas.

La lactoferrina y la calprotectina son dos proteinas que se unen a, y secuestran, iones


metalicos
necesarios para bacterias y hongos, y limitan el crecimiento de ambos tipos de
organismos.

la psoriasina  actividad antibacteriana contra Escherichia coli, La psoriasina impide la


colonización de la
piel por E. coli.

glandulas en la piel secretan peptidos llamados magaininas que tienen potente


actividad antimicrobiana
contra bacterias, levaduras y protozoos.

Los principales tipos de peptidos antimicrobianos que se encuentran en


seres humanos son α- y β-defensina, y catelicidina.  son secretadas por
celulas epiteliales en muchos tejidos, asi como almacenadas en granulos de neutrofilos
Las defensinas de ser humano matan una amplia variedad de bacterias, entre ellas E.
coli, S. aureus, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa y Haemophilus
influenzae

El epitelio del tracto respiratorio secreta diversos lipidos y proteínas lubricantes


llamados surfactantes. Dos proteinas surfactantes, SP-A y SP-D, que estan presentes
en los pulmones, asi como en las secreciones de algunos otros epitelios mucosos, son
miembros de una clase de proteinas de union a microbios llamadas colectinas.
SP-A y SP-D se unen a de componentes carbohidrato, lipido y proteina de superficies
microbianas
FAGOCITOSIS
Las celulas fagociticas constituyen la siguiente linea de defensa contra agentes patogenos que han
penetrado en las barreras de celulas epiteliales.
Los macrofagos, los neutrófilos y las celulas dendriticas en los tejidos, y los monocitos en la sangre, son
los principales tipos de celulas que llevan a cabo fagocitosis.

Macrófago centinela en tejidos  receptores de superficie celular, reconocen microbios,


como bacterias, extienden su membrana plasmatica para tragarlos, y los internalizan en
fagosomas  Los lisosomas a continuacion se fusionan con los fagosomas, y
suministran agentes que matan los microbios y los degradan.
Los neutrofilos son un segundo tipo importante de fagocito, por lo general reclutados
hacia sitios de infeccion; por ultimo, las celulas dendriticas tambien pueden unirse a
microbios y fagocitarlos.
patrones moleculares asociados a agente patógeno
(PAMP).

componentes moleculares conservados, especificos, sobre la superficie de microbios 


PAMP
Los receptores que reconocen PAMP se llaman receptores de reconocimiento de
patrones (PRR).

CUADRO DE PRR:

los PAMP que inducen fagocitosis son componentes de la pared celular, incluso
carbohidratos complejos, como mananos y β-glucanos, lipopolisacaridos (lps), otras
moleculas que contienen lipido, peptidoglucanos, y proteínas de superficie.

INDIRECTA:
La activacion de la fagocitosis tambien puede ocurrir de manera indirecta, mediante el
reconocimiento por fagocitos de proteinas solubles que se han unido a superficies
microbianas, lo que aumenta la fagocitosis, un proceso llamado
opsonización
(de la palabra griega que significa “hacer agradable al gusto”)
Muchas de estas proteinas que aumentan la fagocitosis, solubles (llamadas opsoninas),
tambien se unen a componentes repetitivos, conservados, sobre las superficies de
microbios, como estructuras de carbohidratos, lipopolisacaridos y proteínas virales; por
ende, a veces se denominan proteinas de reconocimiento de patrones, solubles
Una vez unidas a las superficies de microbios, las opsoninas son reconocidas por
receptores de membrana de los fagocitos lo cual activa la fagocitosis

las dos proteinas colectina surfactantes, SP-A y SP-D, se encuentran en la sangre,


asi como en secreciones mucosas de los pulmones y otros sitios, donde funcionan como
opsoninas  Despues de union a microbios son reconocidas por el receptor de opsonina
CD91  promueven la fagocitosis por macrofagos alveolares  Esta funcion de SP-A y
SP-D contribuye a eliminacion del hongo patogeno respiratorio Pneumocystis jirovecii
(neumonía en sida)

La lectina de unión a manosa (mbl), una tercera colectina con actividad opsonizante,
se encuentra en la sangre y en liquidos respiratorios  La L-ficolina, un miembro de la
familia ficolina que esta relacionada con la MBL y otras colectinas, se encuentra en la
sangre, donde se une a azucares acetilados sobre microbios, incluso algunas bacterias
estreptococicas.

El componente del complemento C1q tambien funciona como una opsonina


La MBL (y otras colectinas), las ficolinas y C1q comparten caracteristicas
estructurales, entre ellas estructuras poliméricas similares con tallos parecidos a
colageno. Como resultado de sus similitudes estructurales, todos se unen al receptor de
opsonina CD91 y activan la fagocitosis de agentes patogenos.

la proteína C reactiva (crp), otra opsonina, reconoce fosforilcolina y carbohidratos


sobre bacterias, hongos y parasitos,  se une a receptores Fc (FcR) para IgG que se
encuentran sobre casi todos los fagocitos.
individuos con deficiencias de mbl estan predispuestos a infecciones graves de las vias
respiratorias,  neumonía neumocócica

La union de microbios —bacterias, hongos, parasitos protozoos y virus— a fagocitos por


medio de receptores de reconocimiento de patrones u opsoninas y receptores de
opsonina -- activa vias de señalización desencadenan polimerizacion de actina  lo
que da lugar a extensiones de membrana alrededor de las particulas de microbio y su
internalizacion, lo cual forma fagosomas  Los fagosomas a continuacion se fusionan
con lisosomas y, en neutrofilos, con granulos primarios y secundarios preformados 
Los fagolisosomas resultantes contienen un arsenal de agentes antimicrobianos que a
continuacion matan los microbios internalizados, y los degradan  Estos agentes
comprenden proteinas y peptidos antimicrobianos (incluso defensinas y catelicidinas),
pH bajo, enzimas hidroliticas activadas por acido (entre ellas lisozima y proteasas)

En el ataque oxidativo contra los microbios fagocitados, que ocurre en


neutrofilos, macrofagos y celulas dendriticas, se emplean  especies reactivas de
oxígeno (ros) y especies reactivas de nitrógeno (rns) altamente toxicas,
que dañan componentes intracelulares

Las especies reactivas de oxigeno son  generadas por el complejo enzimático


NADPH oxidasa singular de fagocitos (tambien llamado oxidasa de fagosoma), que
es activado cuando microbios se unen a los receptores fagociticos.
El oxígeno consumido por fagocitos para apoyar la producción de ROS por la nadph
oxidasa es proporcionado mediante un proceso metabolico que se conoce como el
estallido respiratorio, durante el cual la captacion de oxigeno por la celula aumenta
varias veces. La NADPH oxidasa convierte el
oxigeno en ion superoxido (•O2–); otras ros generadas mediante la accion de enzimas
adicionales son peroxido de hidrogeno (H2O2) y acido hipocloroso (HClO), el componente
activo del blanqueador domestico.
La generacion de RNS requiere la activacion transcripcional del gen que codifica para
la enzima óxido nítrico sintasa inducible (iNOS o NOS2)La expresion de iNOS es
activada por componentes microbianos que se unen a diversos PRRLa iNOS oxida L-
arginina para dar L-citrulina y oxido nitrico (no), un potente agente antimicrobianoEn
combinación con el ion superoxido (•O2–) generado por la NADPH oxidasa, el no produce
una especie de nitrogeno reactivo adicional, el peroxinitrito (ONOO–) y S-nitrosotioles
toxicos En conjunto, las ROS y RNS son altamente toxicas para microbios fagocitados
debido a la alteracion de moleculas microbianas por medio de oxidacion, hidroxilacion,
cloracion, nitracion y S-nitrosilacion, junto con formacion de acidos sulfonicos y
destruccion de agrupaciones de hierro-azufre en proteinas.

 Defectos en NADPH OXIDASA: enfermedad granulomatosa crónica (cgd).

los componentes de celulas muertas/moribundas y tejidos danados que son reconocidos


por PRR, y que llevan a su eliminacion, se denominan patrones moleculares
asociados a daño (damp).
Puesto que la presencia de estos componentes tambien puede ser un indicador de
estados perjudiciales para el cuerpo o puede contribuir a consecuencias perjudiciales
(como enfermedades autoinmunitarias), la D en damp tambien puede referirse a una
senal de “peligro (danger)”.

Las celulas apoptoticas atraen fagocitos al liberar el mediador lipido acido


lisofosfatidico,

expresar sobre su superficie una gama de moléculas no expresadas sobre celulas sanas,
incluso fosfatidil serina y lisofosfatidil colina, anexina I y carbohidratos alterados estos
DAMP son reconocidos de manera directa por receptores fagociticos como el receptor de
fosfatidil serina, y receptor recolector SR-A1.

Los eritrocitos sanos y jóvenes evitan ser fagocitados al no expresar senales de


“comeme”, como fosfatidil serina, y al expresar una senal de “no me comas”, la
proteina CD47.  es reconocida por el receptor SIRP-α sobre macrofagos, que
transmiten senales que inhiben la fagocitosis.

RESPUESTAS INNATAS CELULARES INDUCIDAS

PRR celulares contribuyen a la activacion de respuestas inmunitarias innatas que


combaten infecciones.
son expresados sobre la membrana plasmatica, y otros dentro de las celulas, sea en
endosomas/lisosomas o en el citosol.
asegura que la celula puede reconocer PAMP sobre patogenos tanto extracelulares
como intracelulares

lipopolisacarido (lps; tambien conocido como endotoxina), un componente importante


de las paredes celulares de bacterias gramnegativas
acumulación de endotoxina  choque séptico
receptores tipo Toll (TLR) fueron la primera familia de PRR que se
descubrió.
TLR puede detectar una amplia variedad de PAMP de bacterias, virus, hongos y
parasitos, asi como damp de celulas y tejidos dañados.
Los TLR son proteínas que abarcan la membrana, que comparten un elemento
estructural común en su región extracelular llamado REPETICIONES RICAS EN
LEUCINA (LRR); multiples LRR constituyen el dominio de union a ligando extracelular
en forma de herradura de la cadena polipeptidica TLR.
Cuando los TLR se unen a sus ligandos PAMP o DAMP por medio de sus dominios LRR
extracelulares, son inducidos para que se dimericen  Los TLR existen tanto en la
membrana plasmática como en
las membranas de endosomas y lisosomas

TLR4 se mueve desde la membrana plasmatica hacia endosomas/liposomas despues de


unirse a lps u otros pamp.

Entre los DAMP reconocidos por TLR de la membrana plasmatica figuran proteínas de
choque por calor y de cromatina, fragmentos de componentes de la matriz extracelular
(como fibronectina y hialuronina),
y lipoproteina de baja densidad oxidada y β-amiloide.

Receptores de lectina tipo C se unen a carbohidratos sobre la


superficie de agentes patógenos extracelulares TOLL Y
LECTINA TIPO C (PRR)

La segunda familia de prr de superficie celular que activan respuestas innata e


inflamatoria es la familia del receptor de lectina tipo C (CLR). SI FAGOCITOSIS / TLR
NO
Los clr son receptores de membrana plasmatica expresados de manera variable
sobre monocitos, macrofagos, celulas dendriticas, neutrofilos, celulas B y
subgrupos de celulas T.
Los CLR por lo general reconocen componentes carbohidrato de hongos, micobacterias,
virus, parasitos y algunos alergenos (proteínas de cacahuate [mani] y de acaros del
polvo).

Los humanos tienen al menos 15 CLR que funcionan como PRR, la mayor parte de los
cuales reconoce una o mas porciones azucar especificas, como manosa (p. ej., el
receptor de manosa y dc-sign), fucosa (p. ej., dectina-2 y dc-sign), y glucanos (p. ej.,
dectina-1).

Los CLR desempenan diversas funciones. A diferencia de los TLR, que no promueven la
fagocitosis, algunos CLR funcionan como receptores fagocíticos, Y DESENCADENAN
SEÑALES
Ej. Dectina 1

Receptores tipo gen-I inducibles por ácido retinoico se unen a


RNA viral en el citosol de células infectadas

Los receptores tipo (like) gen-I inducibles por ácido retinoico (RLR) son PRR
solubles que residen en el citosol de muchos tipos de celulas, donde desempenan
funciones cruciales como detectores de infeccion viral.
Los tres RLR conocidos (RIG-I, MDA5 y LGP2) son RNA helicasas que contienen card
(componentes de emision de senales con dominios de reclutamiento de caspasa)
que reconocen rna virales, por lo general de virus rna, como el de la gripe, el sarampion
y el oeste del Nilo.

Los receptores tipo Nod son activados por diversos PAMP,


DAMP y otras sustancias perjudiciales
4 familias de PRR (receptores tipo lectina C, receptores
acido retinoico, toll, nod)
La familia final de PRR son los NLR (NLR es un acronimo que significa tanto receptores
tipo (like) Nod como receptores que contienen dominio de oligomerización de
nucleótido/repetición rica en leucina). Los NLR son una familia grande de proteínas
citosólicas activadas por PAMP intracelulares y sustancias que avisan a la células de
daño o peligro
-
Las proteínas NLR se dividen en tres grupos principales, con base en la mayor parte en
su estructura de dominio: NLRC (que tienen dominios de reclutamiento de caspasa,
card), NLRB (algunos de los cuales tienen dominios de repeticion inhibitoria de
baculovirus, bir) y nlrp (que tienen dominios pirina [pyrin], pyd).

NOD(Degradacion)1 Y NOD2
Los miembros mejor caracterizados de la familia NLRC son NOD1 y NOD2. PAMP
importantes reconocidos por NOD1 y NOD2 son productos de desintegracion (como
dipéptidos muramilo) producidos durante la sintesis o degradacion de peptidoglucanos
de la pared celular de bacterias intracelulares oextracelulares.

NOD1 tambien proporciona proteccion contra el parasito protozoo intracelular


Trypanosoma cruzi, que causa la enfermedad de Chagas en humanos, y que NOD2
activa respuestas a algunos virus, incluso el de la gripe

INFLAMASOMAS NLR NOD activan forma inactiva de IL-1


IL18
estos nlr se ensamblan con otras proteinas hacia un complejo que activa proteasas
necesarias para convertir las formas precursoras grandes inactivas (procitocinas) de IL-1
e IL-18 en las formas maduras que son secretadas por celulas activadas. Debido a los
efectos inflamatorios muy potentes de la IL-1 secretada (y hasta cierto grado tambien
IL-18), estos complejos de ciertos nlr con otras proteinas, incluso proteasas clave, ahora
se denominan inflamasomas.

PÉPTIDOS ANTIMICROBIANOS

Las defensinas y las catelicidinas se mencionaron como importantes en la proteccion de


barrera, como en la piel y en las capas epiteliales conectadas a las aberturas del cuerpo

INTERFERONES TIPO I

Otra clase importante de proteinas antimicrobianas inducidas de manera transcripcional


directamente por prr son los interferones tipo I (IFN-α, IFN-β). La produccion de
interferon tipo I por lo general es activada por los tlr de superficie celular y los tlr, rlr y
nlr intracelulares que reconocen acidos nucleicos.

CITOCINAS
Entre las proteinas inducidas de manera transcripcional por activacion de prr figuran
varias citocinas clave que —si bien no son directamente antimicrobianas— activan y
regulan una amplia variedad de celulas y tejidos involucrados en respuestas innatas,
inflamatorias y adaptativas.

Tres de las citocinas mas importantes son IL-1, IL-6 y TNF-α, las principales
citocinas proinflamatorias que actuan localmente sobre vasos sanguineos y
otras celulas para aumentar la permeabilidad vascular y ayudar a reclutar celulas en
sitios de infeccion y activarlas; tambien tienen efectos sistémicos,
La IL-1, la IL-6 y el gm-csf tambien producen retroalimentacion sobre la
hematopoyesis en la medula ósea para aumentar la produccion de neutrofilos y otras
celulas mieloides que contribuiran a la eliminacion de agentes patógenos

La activacion de monocitos, macrofagos y celulas dendríticas por medio de algunos TLR


tambien induce la produccion de IL-12 e IL-18, citocinas que desempenan una funcion
clave en la induccion de celulas T auxiliares virgenes para que se conviertan en celulas
TH1, en particular al inducir la produccion de
IFN-γ.

citocina caracteristica de las celulas TH1 es el IFN-γ, que estimula inmunidad


mediada por celulas y es una importante citocina activadora de macrofagos
IL-12 y la IL-18 tambien se consideran proinflamatorias

IL-10 es otra citocina importante inducida de manera especifica por algunos TLR en
macrofagos, celulas dendriticas y otras celulas mieloides, y subgrupos de celulas T, B y
nk. La IL-10 es antiinflamatoria, por cuanto inhibe la activacion de macrofagos y la
produccion de citocinas proinflamatorias por otras celulas
mieloides.

QUIMIOCINAS

Estas proteinas pequenas quimioatrayentes (agentes que inducen a las celulas para
que se muevan hacia concentraciones mas altas del agente) reclutan celulas hacia
tejidos, asi como dentro y fuera de los mismos.

IL-8 (tambien llamada CXCL8), es producida en respuesta a activacion —por pamp,


damp o algunas citocinas— de diversas celulas en sitios de infeccion o dano tisular,
incluso macrofagos, celulas dendriticas, celulas epiteliales y celulas endoteliales
vasculares.
IL-8 ocurre en las etapas iniciales de infeccion o dano de tejido; sirve como un
quimioatrayente para
neutrofilos y los recluta hacia sitios de infección

las celulas B son reclutadas hacia la lamina propia, el tejido rico en linfocitos bajo el
epitelio intestinal,
por dos quimiocinas, CCL28 y CCL20, producidas por celulas epiteliales intestinales
activadas por union de pamp a sus tlr.

ENZIMAS INOS Y COX2

otros genes activados en muchos tipos de celulas por vias de senalizacion activadas por
prr figuran los que codifican para dos enzimas que contribuyen de manera importante a
la generación de mediadores antimicrobianos y proinflamatorios: oxido nitrico sintasa
inducible (iNOS) y ciclooxigenasa 2 (COX2).

la enzima iNOS cataliza un paso importante en la formacion de oxido nitrico, que mata
microbios
fagocitados

La COX2, cuya sintesis es inducida por activacion de prr en monocitos, macrofagos,


neutrofilos y mastocitos, es clave para convertir el intermediario de lipido acido
araquidonico en prostaglandinas, potentes mediadores proinflamatorios