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Anfotericina B

La anfotericina B es considerada la principal terapia antimicótica para las micosis invasoras graves,
pero en la actualidad se cuenta con otros antimicóticos (p. ej., fluconazol, voriconazol,
posaconazol, equinocandinas), que constituyen la terapia de primera elección en muchas de estas
infecciones. Aunque la anfotericina B no tiene buena penetración en el LCR, es aún eficaz para
ciertas micosis, como la meningitis criptocócica.

En las micosis crónicas, suele iniciarse la terapia con anfotericina B desoxicolato en dosis ≥ 0,3
mg/kg por vía intravenosa 1 vez al día, que se incrementa según tolerancia hasta la dosis buscada
(entre 0,4 y 1 mg/kg; en general, no > 50 mg/día); muchos pacientes toleran la dosis que se desea
administrar desde el primer día.

En presencia de micosis agudas peligrosas para la vida, pueden administrarse entre 0,6 y 1 mg/kg
de anfotericina B desoxicolato por vía intravenosa 1 vez al día.

Fórmulas

Hay 2 fórmulas de anfotericina:

Desoxicolato (estándar)

Lipídica

La fórmula convencional, el desoxicolato de anfotericina B, debe administrarse en dextrosa al 5%

porque las sales pueden precipitar el fármaco. Suele administrarse en 2 a 3 horas, aunque pueden
indicarse infusiones más rápidas durante 20 a 60 minutos en pacientes seleccionados. No
obstante, las infusiones más rápidas no suelen ofrecer beneficiosos. Muchos pacientes presentan
escalofríos, fiebre, náuseas, vómitos, anorexia, cefalea y a veces hipotensión arterial durante la
infusión y varias horas después de ella. Este fármaco también puede causar tromboflebitis química
cuando se administra a través de venas periféricas; puede ser preferible un catéter venoso central.
Suele indicarse pretratamiento con paracetamol o antiinflamatorios no esteroides (AINE); si estos
fármacos no son eficaces, a menudo se agregan 25 a 50 mg de hidrocortisona o 25 mg de
difenhidramina a la infusión o se indican a través de un bolo intravenoso separado. Luego, suele
poder reducirse la dosis de hidrocortisona, para suspenderla más adelante, durante los
tratamientos prolongados. Los escalofríos intensos y la rigidez pueden disminuirse o prevenirse
con 50 a 75 mg de meperidina por vía intravenosa.

Varios vehículos lipídicos reducen la toxicidad de la anfotericina B (en particular, nefrotoxicidad y

síntomas relacionados con la infusión). Hay 2 preparados:

Complejo lipídico de anfotericina B

Anfotericina B liposómica

Las fórmulas lipídicas se prefieren sobre la anfotericina B convencional porque causan menos
síntomas relacionados con la infusión y menos nefrotoxicidad.

Efectos adversos

Los principales efectos adversos son

Nefrotoxicidad (más frecuente)

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Hipopotasemia

Hipomagnesemia

Inhibición de la médula ósea

El compromiso renal es el principal riesgo del tratamiento con anfotericina B. Es importante

controlar las concentraciones séricas de creatinina y el nitrógeno ureico en sangre antes del
tratamiento y a intervalos regulares durante la terapia: varias veces a la semana durante las
primeras 2 o 3 semanas, luego 1 a 4 veces al mes, según se considere necesario de acuerdo con la
evaluación clínica. La anfotericina B tiene la característica única entre los antibióticos nefrotóxicos
de no ser eliminada significativamente por vía renal y no acumularse si la insuficiencia renal
empeora. No obstante, las dosis deben disminuirse o debe usarse una formulación con lípidos si la
creatininemia aumenta a > 2 a 2,5 mg/dL (> 177 a 221 μmol/L) o el nitrógeno ureico en sangre se
eleva por encima de 50 mg/dL (> 18 mmol urea/L). La nefrotoxicidad aguda puede reducirse con
hidratación intravenosa intensiva mediante la administración de al menos 1 L de solución
fisiológica antes de la infusión de anfotericina B. El compromiso leve a moderado de la función
renal inducido por la anfotericina B se resuelve gradualmente una vez finalizado el tratamiento. La
lesión permanente se observa principalmente tras el tratamiento prolongado; después de la
administración de > 4 g de dosis total, alrededor del 75% de los pacientes persenta una
insuficiencia renal persistente.

Con frecuencia, la anfotericina B también inhibe la función de la médula ósea, lo que se manifiesta
principalmente con anemia. La hepatotoxicidad u otros efectos no deseados son infrecuentes.

Azoles antimicóticos

Los azoles bloquean la síntesis del ergosterol, un componente importante de la membrana de las
células micóticas. Estos fármacos pueden administrarse por vía oral para tratar micosis crónicas. El
primer fármaco por vía oral de esta clase, el ketoconazol, se sustituyó por otros derivados triazoles
menos tóxicos y más eficaces, como fluconazol, itraconazol, posaconazol y voriconazol. Todos los
azoles pueden interactuar con otros fármacos, aunque estas reacciones son menos frecuentes con
el fluconazol. Las interacciones medicamentosas mencionadas a continuación no pretenden ser un
listado completo; los médicos deben consultar referencias específicas de la interacción
farmacológica antes de utilizar medicamentos antimicóticos azoles.

Perlas y errores

Las interacciones con otros medicamentos y con alimentos son comunes para los antimicóticos
azólicos; se deben revisar todos los medicamentos administrados en forma concurrente antes de
prescribirlos.

Fluconazol

Este fármaco hidrosoluble se absorbe casi completamente después de una dosis por vía oral y se
excreta principalmente por la orina; su vida media es > 24 horas, lo que permite su administración
1 vez al día. Su penetración en el LCR es elevada (≥ 70% de las concentraciones séricas) y resultó
útil en particular para el tratamiento de las meningitis criptocócicas y por coccidios. También se
considera uno de los fármacos de primera elección para el tratamiento de la candidemia en
pacientes no neutropénicos. Las dosis oscilan entre 200 y 400 mg por vía oral 1 vez al día hasta 800
mg 1 vez al día en algunos pacientes graves y en los infectados por Candida glabrata u otras
especies de Candida (no C. albicans o C. krusei); en estos individuos, se administraron dosis diarias
de ≥ 1.000 mg, con niveles de toxicidad aceptables.
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Los efectos adversos más frecuentes son malestar gastrointestinal y exantema. La toxicidad más
grave es inusual, aunque se informaron las siguientes reacciones: necrosis hepática, síndrome de
Stevens-Johnson, anafilaxia, alopecia y, cuando se consumen por largos períodos durante el
primer trimestre del embarazo, malformaciones fetales congénitas.

Las interacciones farmacológicas son menos frecuentes con fluconazol que con otros azoles. No
obstante, a veces el fluconazol aumenta las concentraciones séricas de los bloqueantes de canales
de calcio, ciclosporina, rifabutina, fenitoína, tacrolimús, anticoagulantes orales dicumarínicos,
sulfonilureas (p. ej., tolbutamida) y zidovudina. La rifampicina puede disminuir las concentraciones
sanguíneas de fluconazol.

Itraconazol

Este fármaco se incorporó como tratamiento estándar de la esporotricosis linfocutánea y de la

histoplasmosis, la blastomicosis y la paracoccidioidomicosis leve o moderada. También puede ser
eficaz para el tratamiento de la aspergilosis invasora leve, algunos casos de coccidioidomicosis y
ciertos tipos de cromoblastomicosis. A pesar de la baja penetración en el SNC, el itraconazol puede
usarse para tratar algunos tipos de meningitis micóticas, aunque no se considera de elección. Dada
su elevada liposolubilidad y unión a proteínas, las concentraciones sanguíneas de itraconazol
tienden a permanecer bajas, pero las concentraciones tisulares típicas son elevadas. Los niveles
del fármaco son casi nulos en la orina y el LCR. El uso del itraconazol ha disminuido a medida que
aumentó el uso del voriconazol y el posaconazol.

Los efectos adversos observados con dosis de hasta 400 mg/día son sobre todo gastrointestinales,
aunque se informaron algunos casos de disfunción eréctil en hombres. Las dosis más elevadas
pueden causar hipopotasemia, hipertensión arterial y edema. Otros efectos adversos informados
incluyen exantema alérgico, hepatitis y alucinaciones. Se ha incluido un recuadro de advertencia
de la FDA en relación con la insuficiencia cardíaca, en particular con una dosis diaria total de 400
mg.

Las interacciones farmacológicas y alimentarias pueden ser significativas. Cuando se usa una
formulación en cápsulas, las bebidas ácidas (p. ej., cola, zumos de fruta ácidos) o algunos
alimentos (en especial los que contienen alto contenido de grasas) mejoran la absorción
gastrointestinal de itraconazol. Sin embargo, la absorción puede reducirse si el itraconazol se
combina con fármacos que disminuyen la acidez gástrica, tanto los que se venden bajo receta
como los de venta libre. Varios medicamentos, como la rifampicina, la rifabutina, la didanosina, la
fenitoína y la carbamazepina, pueden disminuir las concentraciones séricas de itraconazol, que a
su vez inhibe la degradación metabólica de otros fármacos, con incremento de sus
concentraciones sanguíneas y potencial generación de consecuencias graves. Pueden aparecer
arritmias cardíacas graves, incluso fatales, si se administra itraconazol junto con cisaprida (no
disponible en los Estados Unidos) o con algunos antihistamínicos (p. ej., terfenadina, astemizol, tal
vez loratadina). Se informaron casos de rabdomiólisis asociada con elevaciones de las
concentraciones sanguíneas de ciclosporina o estatinas inducidas por el itraconazol. Las
concentraciones sanguíneas de algunos medicamentos (p. ej., digoxina, tacrolimús,
anticoagulantes orales, sulfonilureas) pueden elevarse cuando se administran junto con
itraconazol.

Posaconazol

El posaconazol triazol está disponible en forma de suspensión oral y de tabletas. Probablemente

haya una formulación intravenosa disponible muy pronto. El fármaco es muy activo contra
levaduras y mohos y es eficaz para el tratamiento de varias infecciones oportunistas por mohos,
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como por hongos dematiáceos (de pared oscura) (p. ej., especies de Cladophialophora). Es el único
azol oral eficaz contra muchas de las especies que causan mucormicosis. El posaconazol también
puede utilizarse como profilaxis antimicótica en los pacientes neutropénicos con varios cánceres y
en receptores de trasplantes de médula ósea.

Al igual que otros triazoles, los efectos adversos del posaconazol son la prolongación del intervalo
QT y la hepatitis.

Se produce interación farmacológica con muchos medicamentos, entre ellos rifabutina,

rifampicina, estatinas, varios inmunosupresores, y barbitúricos.

Voriconazol

Este triazol de amplio espectro se encuentra disponible en forma de tabletas y en una formulación
intravenosa. Se considera el tratamiento de elección para las infecciones por Aspergillus tanto en
huéspedes inmunocompetentes como en inmunocomprometidos. El voriconazol también puede
indicarse para el tratamiento de las infecciones por Scedosporium apiospermum y Fusarium.
Asimismo, el fármaco es eficaz en la esofagitis candidiásica y las candidiasis invasivas, aunque no
se lo considera un tratamiento de primera línea; es activo contra un espectro más amplio de
especies de Candida en comparación con el fluconazol.

Los efectos adversos que deben controlarse son la hepatotoxicidad, los trastornos visuales
(comunes), las alucinaciones y las reacciones cutáneas. Este fármaco puede prolongar el intervalo
QT

Las interacciones farmacológicas son numerosas, sobre todo con algunos inmunosupresores
administrados después del trasplante de órganos.

Equinocandinas

Las equinocandinas son lipopéptidos hidrosolubles que inhiben a la glucano sintetasa. Sólo están
disponibles para la administración intravenosa. Su mecanismo de acción es exclusivo entre los
fármacos antimicóticos, dado que actúa sobre la pared de la célula micótica, lo que hace a esta
clase farmacológica interesante por la falta de resistencia cruzada con otros fármacos y porque su
blanco sólo se encuentra en las células micóticas y no en las de los mamíferos. Las concentraciones
de fármaco en la orina y el LCR no son significativas. Las equinocandinas disponibles en los Estados
Unidos son la anidulafungina, la caspofungina y la micafungina. Hay poca evidencia que sugiera
que un fármaco es mejor que otro, pero la anidulafungina parece interactuar con menos fármacos
que los otros dos.

Estos medicamentos son potentes fungicidas frente a la mayoría de las especies de Candida de
importancia clínica, pero se consideran fungistáticos contra Aspergillus.

Los efectos adversos incluyen hepatitis y exantema.

Flucitosina

La flucitosina, un análogo de los ácidos nucleicos, es hidrosoluble y se absorbe adecuadamente

tras la administración por vía oral. La resistencia preexistente o nueva es habitual, de manera que
casi siempre se indica con otro antimicótico, en general anfotericina B. La flucitosina con
anfotericina B se administra principalmente para el tratamiento de la criptococosis, pero también
es útil en algunos casos de candidiasis generalizada (incluso en la endocarditis), otras infecciones
por levaduras y en aspergilosis invasoras graves. La flucitosina asociada con los azoles
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antimicóticos puede ser beneficiosa para el tratamiento de la meningitis por criptococos y algunas
otras micosis.

La dosis habitual (entre 12,5 y 37,5 mg/kg por vía oral 4 veces al día) produce concentraciones
elevadas del fármaco en el suero, la orina y el LCR.

Los efectos adversos principales son la inhibición de la médula ósea (trombocitopenia y

leucopenia), la hepatotoxicidad y la enterocolitis, pero sólo la magnitud de la inhibición de la
médula ósea es proporcional a las concentraciones séricas.

Dado que la flucitosina se elimina sobre todo por vía renal, las concentraciones sanguíneas
aumentan si se produce una nefropatía mientras se usa de anfotericina B, en particular cuando se
administran dosis > 0,4 mg/kg/día. Las concentraciones séricas de flucitosina deben controlarse y
la dosis debe ajustarse para mantener niveles sanguíneos entre 40 y 90 μg/mL. También deben
solicitarse un hemograma completo y pruebas de la función renal y hepática 2 veces a la semana.
Si no es posible medir las concentraciones, el tratamiento debe iniciarse con 25 mg/kg 4 veces al
día, y la dosis debe reducirse si la función renal se deteriora.