Biología

Celular y Molecular en el Cáncer de Cabeza y Cuello

Dr. Pablo Cabello Estay
Transcribe: Cristofer Salazar Flores

Objetivo: Muestra una diapositiva en donde aparece mapa de las distintas vías
transcripcionales y traduccionales que participan en la generación del cáncer. El
principal objetivo de esta clase es intentar “desenredar” esto que parece tan
complicado, y poder explicar como se produce el cáncer, pasando por su desarrollo,
hasta ver como se produce la metástasis y finalmente la muerte del paciente.

Los temas a tratar en esta clase son:
- CARCINOGENESIS
- GENÉTICA DEL CANCER
- CANCERIZACIÓN DEL CAMPO (importantes para los canceres escamosos de
cabeza y cuello)
- HALLMARKS, MICROAMBIENTE Y METÁSTASIS (básicamente esto es “como se
comporta el tumor”)
- VIRUS PAPILOMA HUMANO
LOS ORÍGENES DEL CÁNCER
Asociación de
Genoma
En esta diapositiva se ve una línea de Oncogenes
HPV 16-18 con
CECC
humano

tiempo en donde el cáncer a sido Papiro de Ebers Wirchow Descubrimiento

de P53
Descubrimiento
de RB
Exoma de
Glioblastoma
descrito desde los tiempos en que Descubrimiento Mapa de
ligación Exoma de
Hipócrates Hanseman de RAS
comenzó la escritura. Por ejemplo en el humano CECC

1600 AC ya se describían los primeros 1600 460 1860 1891 1969 1973 1982 1983 -86 1992 2001 2007 2011
tumores de cabeza y cuello en el papiro AC DC

de Ebers, Hipócrates expreso su teorías

que el cáncer como una enfermedad sistema, en el 1800 comenzó a cimentarse las
nuevas teorías, como Vichop que postulo que el cáncer se originaba en la célula,
Hanseman fue el primero que habló que esta entidad era una enfermedad del genoma,
porque en las células presentaba contenidos anormales de cromatina. En el 1900 se
comenzó con el descubrimiento de los oncogenes, p53, RAS, etc. Y en el 2000 con el
estudio del genoma humano son los grandes avances en materia de cáncer.

CARCINOGÉNESIS:

Es aquí donde podemos ver la evolución de un tejido normal, quien al sufrir
alteraciones a nivel genético, desencadenarán cambios en la arquitectura de la célula
pasando a desarrollar lesiones pre-neoplásicas (displasias leves, moderadas o
severas) a lesiones neoplásicas (carcinoma in situ y el carcinoma invasor) con
capacidad de generar metástasis.
Para que ocurra este proceso, en general la célula normal tiene que estar expuesta a
“eventos iniciadores” o agentes carcinogénicos (tabaco, VPH entre otros). Estos
agentes iniciarán cambios a nivel genéticos, los cuales desencadenarán el mal
funcionamiento celular (proteínas alteradas, mutadas, vías de transducción alteradas,
 Seminar

etc.) lo que terminará en una célula con la capacidad de salir de su origen o tumor
primario, para desencadenar una metástasis (locales o a distancia)

CARCINOGÉNESIS
Desde los años 2000 y con el Normal appearing
epithelium
Hyperplasia
Mild
dysplasia
Severe
dysplasia or
Invasive
carcinoma

advenimiento de la secuenciación y
carcinoma in situ

los estudios genéticos, se a logrado

determinar tanto en canceres de
cabeza y cuello como en otros tipos de
cánceres, que la serie de cambios en el
epitelio de las células tumorales se Carcinogen

correlacionan con cambios en los exposure 9p21 deletion

p16/p14 inactivation 3p deletions
11q13
13q21
18q deletion
10q23
Trisomy 7 TP53 mutations 8p deletion
componentes genómicos. Estos Genetic
changes
EGFR
Telomerase activation
Tetraploidy Aneuploidy
Cyclin D1 amplification
3q26
PTEN inactivation

cambios son bien definidos y Epigenetic

aberrations
Genomic
secuenciales.
(Promoter
methylation status, instability
histone code)

Immune escape

A modo de ejemplo, el tabaco que es uno de los principales factores de riesgo de Argiris 2008
cáncer escamoso de cabeza y cuello presenta alrededor de 4500 sustancias, las cuales
Figure 1: Presentation of phenotypical progression and accumulated molecular alterations in head and neck carcinogenesis
Histological evolution shown in haematoxylin and eosin specimens (×200) parallels genetic and epigenetic events. Modified from references 33 and 34.

muchas son carcinógenas (PAH, aza-arenos, nitrosaminas, polonio, 1,3 butadieno, etc),
EGFR=epidermal growth factor receptor. PTEN=phosphatase and tensin homologue.

estas sustancias son depuradas a través del Europe,

southern la andvía del
southern citocromo
Africa, and for laryngeal p-450 palm (betel or la arecacual va in a betel leaf—are
nut), wrapped
cancer southern and eastern Europe, South America, and well recognised risk factors for cancer of the oral cavity. 18,19

generando a partir de estos compuestos westernnocivos sustancias

Asia. In the USA alone, an estimatedhidrosolubles
8
45 660 new Consumption offáciles de has been associated
fruits and vegetables
cases and 11 210 deaths caused by head and neck cancer with a reduced risk of SCCHN. Additionally, the role of 20

excretar. Estas sustancias son bastante patient’s

reactivas,
occurred in 2007. Thelas cuales interactúan con el DNA Although
median age for diagnosis 9
is in a specifi c anthropometric
early 60s, with a male predominance, especially factors have also been assessed.
variables and occupational
SCCHN
21

22,23

formando “aductos de DNA” unidos de forma covalente,

in laryngeal cancer. los in cuales
A slight decrease the overall arises
3,8
van dañando
sporadically, los has been noted.
familial inheritance 24

incidence of head and neck cancer has been detected in Furthermore, the risk for SCCHN increases in individuals
grupos de nucleótidos y sus secuencia de DNA. En caso de haber daño, normalmente
the past two decades; however, an increase in cancer in with cancer susceptibility syndromes, such as hereditary
3

the base of tongue and tonsillar cancer has been noted, non-polyposis colorectal cancer, Li-Fraumeni syndrome,
10

hay sistemas de reparación de DNA que reemplazan las secuencias de DNA dañadas,
which could be more pronounced in young adults in the Fanconi’s anaemia, and ataxia telangiectasia. 25,26

USA and European countries. The 5-year survival for HPV, mainly HPV type 16 and to a lesser extent type 18,
11,12

pero en el caso de que este sistema se all vea sobrepasado,

stages combined on the basis of o se encuentre
Surveillance is a newly identified dañado,
causal factor for SCCHN. Oncogenic 2

Epidemiology and End Results (SEER) data is about 60%; HPV subtypes can be detected with in-situ hybridisation
resultará en una reparación insuficiente o inadecuada lo que terminará en secuencia
survival is worse for specific primary sites such as the and p16 immunohistochemistry. About 25% of SCCHN
hypopharynx. 3
contain HPV genomic DNA. The association between 27

de DNA anómalo. Este DNA anómalo va siendo Tobacco and heredado

alcohol consumptiona arelas células
implicated HPV and subsiguientes
SCCHN is strongest for cancers of the tonsil,
in 75% of all SCCHN and have a multiplicative combined intermediate for the rest of the oropharynx, and weakest
desencadenando una mutación. De effesta mutación
ect. In people resultará
who have never smoked,
13–15
substantial for una generación
the oral cavity and larynx. With in-situ hybridisation, 28

alcohol consumption (ie, three or more drinks per day) HPV16 genomic DNA can be detected in up to 72% of
inadecuada de proteínas.
CARCINOGÉNESIS
has been associated with an increased risk of SCCHN. oropharyngeal cancers. HPV-related SCCHN occurs
16 2

Selected genetic polymorphisms in enzymes that more frequently in individuals who are not smokers,
metabolise tobacco and alcohol have been linked with an drinkers, or immunosuppressed, and are often poorly
increased risk for SCCHN. Smokeless tobacco and differentiated and of basaloid histology. The role of
16,17

GENETICA DEL CANCER chewing of betel quid—a CANCER-CRITICAL

preparation of various GENES: HPV16HOW THEY ARE FOUND
in SCCHN might AND WHAT THEYofDOother
be independent
ingredients, including tobacco and the seeds of the betel carcinogens. Some sexual practices, because of their 2

Las mutaciones la podemos encontrara a nivel de (A) overactivity mutation (gain of function)
1696 Figure 20–17www.thelancet.com Vol 371 May 17, 2008
fall into two r

distintos genes. Las mutaciones pueden categories, d

In this diagram
single mutation event are represente
desencadenar dos tipos de lesiones bastante creates oncogene inactivating m
boxes. (A) Onc
relevantes en el proceso de la carcinogénesis, los normal cell manner: a gai
single copy of
“oncogenes” y “genes supresores de tumores”. activating mutation
enables oncogene to cells
drive a cell tow
in tumor supp
- Los oncogenes son genes que a través de una promote cell transformation en route to
cancer hand, general
the function o
“ganancia de función” y en forma dominante (B) underactivity mutation (loss of function) critical gene m
toward cance
transforman a un fenotipo tumoral. mutation
second
mutation
the second all
gene is inactiv
- Los genes supresores de tumores (ej. P53), que event
inactivates
event
inactivates
inactivated ins
chromosome.
al estar presente protege a la célula de la tumor
suppressor
second gene
copy
mutation of so
can have an e
generación de un tumor. Las mutaciones pueden
normal cell gene no effect of
the two gene
mutation in one
two inactivating mutations
gene copy
desencadenar que estos genes pierdan su función
functionally eliminate the
tumor suppressor gene,
promoting cell transformation
protectora, desencadenando una lesión tumoral.

We begin by discussing some examples of each class of cancer-critical genes

to illustrate basic principles. These examples are chosen also for their historical
importance: the experimentsMBoC6that led to their discovery—at different times and by
m20.27/20.17
different methods—marked turning points in the understanding of cancer.

Retroviruses Can Act as Vectors for Oncogenes That Alter Cell

Behavior
 cell lines derived from mouse fibroblasts were used. These cells had been pre-
viously selected for their ability to proliferate indefinitely in culture, and they
are thought to already contain alterations that take them part of the way toward
malignancy. For this reason, the addition of a single oncogene can sometimes be
enough to produce a dramatic effect.
When DNA was extracted from the human tumor cells, broken into fragments,
and introduced into the cultured cells, occasional colonies of abnormally prolifer-
ating cells began to appear in the culture dish. These cells showed a transformed
phenotype, outgrowing the untransformed cells in the culture and piling up in
layer upon layer (see Figure 20–11). Each colony was a clone originating from a
single cell that had incorporated a DNA fragment that drove cancerous behavior.
- Los Proto-oncogen (ej. RAS), el cual es un gen normal relacionado generalmente
This fragment, which carried markers of its human origin, could be isolated from
the transformed cultured mouse cells. And once isolated and sequenced, it could
con la regulación de la proliferación celular, que puede convertirse en un oncogen a
be recognized: it contained a human version of a gene already known from study
of a retrovirus that caused tumors in rats—an oncogene called v-Ras.
través de una mutación. The newly discovered oncogene was clearly derived by mutation from a nor-
mal human gene, one of a small family of proto-oncogenes called Ras. This dis-
Es muy relevante recalcar que los oncogenes actúan de forma dominante (sólo es
covery in the early 1980s of the same oncogene in human tumor cells and in an
animal tumor virus was electrifying. The implication that cancers are caused by
necesario que esté presente en un alelo para que se exprese) y los genes supresores
mutations in a limited number of cancer-critical genes transformed our under-
de tumores actúan de forma recesiva (tienen que estar dos alelos para que se
standing of the molecular biology of cancer.
As discussed in Chapter 15, normal Ras proteins are monomeric GTPases that
exprese). help transmit signals from cell-surface receptors to the cell interior (see Movie
15.7). The Ras oncogenes isolated from human tumors contain point mutations
A modo de ejemplo el gen BRCA en el cáncer de mama, es un gen supresor de tumores
that create a hyperactive Ras protein that cannot shut itself off by hydrolyzing its
bound GTP to GDP. Because this makes the protein hyperactive, its effect is dom-

ONCOGENES
en donde si se hereda un gen mutado por un progenitor, es más probable que en el
inant—that is, only one of the cell’s two gene copies needs to change to have an
effect. One or another of the three human Ras family members is mutated in per-
transcurso de su vida se altere el otro alelo para que se exprese la mutación.
haps 30% of all human cancers. Ras genes are thus among the most important of
all cancer-critical genes.

Genes Mutated in Cancer Can Be Made Overactive in Many Ways
La secuencia de activación de Figure 20–18 summarizes the types ofMecanismos de activación
accidents that can convert a proto-on-
los oncogenes, puede ser de cogene into an oncogene. (1) A small change in DNA sequence such as a point
distintos tipos, según donde se proto-oncogene

produzca la mutación:
- “Mutación a nivel de la DELETION OR POINT
REGULATORY
secuencia de DNA”, lleva a una
MUTATION IN GENE AMPLIFICATION CHROMOSOME REARRANGEMENT
CODING SEQUENCE MUTATION

secuencia de RNA mutada, lo DNA X or DNA

que desencadenara una

RNA
proteína mutada RNA

- “Mutaciones en los hyperactive

protein made in
normal amounts
normal protein
greatly
overproduced
normal protein greatly
overproduced
nearby regulatory
DNA sequence causes
normal protein to
fusion to actively
transcribed gene
produces hyperactive
promotores” (secuencias Figure 20–18 The types of accidents that can convert a proto-oncogene into an oncogene. be overproduced fusion protein

reguladoras de expresión de
los genes) en donde se puede EGFR HRAS TGFBR2 PI3KCA
producir, por ejemplo, que se
hiper exprese este gen (sobre expresión del gen), desencadenando una mayor
producción de un cierto tipo de proteínas. MBoC6 m20.33/20.18
- “Amplificación génica” en las cuales en ves de tener una sola copia de la proteína,
vamos a tener una multiplicación de copias, sobre expresando la proteína.
- Re-arreglos cromosómicos, promotores de una proteína se fusionan con la secuencia
de otras proteínas, lo que terminará en que se puedan sobre expresar o mal expresar
secuencias génicas y por lo tanto, producción de proteínas inadecuada o proteínas
con características inadecuadas (pj. Proteínas muy activas que pierden su regulación).

Ejemplos de Oncogenes que han sido involucrados en la patología de Cabeza y cuello:
- EGFR: Receptor de factor de crecimiento epidermal, lugar donde actúa el cetuximab.
- HRAS: participa en la vía de las map-quinasas, que participa en la regulación de
procesos de las mitosis (proliferación celular)
- TGFBR2: Receptor de TGFB que también participa en la proliferación celular
- PI3KCA:participa en las vías de Akt mTOR , vías que también se ha visto involucradas
en la patología de cabeza y cuello.





 EGFR
Mecanismo de activación
S. Sigismund et al. Novel functions of the EGFR in cancer

Para que quede más claro, se explica el EGFR:

El EGFR es una proteína que está en la membrana
(proteína de trans-membrana) que tiene un dominio
extra celular en donde se une el ligando (en este caso
el Factor de crecimiento epidermal o EGF) y un
dominio intracelurar que tiene una función kinasa
N E W S & A N A LY S I S
(tirosina kinasa o TK), es capaz de fosforilar a
proteínas en su residuo tirosina, lo que logra cambiar
FRESH FROM THE PIPELINE
la actividad de la proteína, generalmente aumentando
su actividad. Cetuximab EGFR
Cuando el EGF se une a su receptor, se produce
Joanne Graham, Mohamed Muhsin una and Peter Kirkpatrick Cetuximab

dimerización, es decir se une a otro receptor EGF, esta Mecanismo de activación

S. Sigismund et al. Novel functions of the EGFR in cancer

Cetuximab (Erbitux; ImClone Systems/ factor (EGF) and other ligands to EGFR, and irinotecan, or cetuximab alone . Patients 6

unión permite que se fosforilen en forma

Bristol-Myers cruzada, blocking receptor phosphorylation and activa- receiving cetuximab and irinotecan
Squibb) is a monoclonal
Sigismund
had an
antibody that binds to the epidermal growth tion of receptor-associated kinases, thereby objective response rate of 22.9%, and those
activándose las cascadas de activación,
factor receptor, whichregulando
is important in the a inhibiting downstream signal transduction receiving cetuximab alone had objective 2,5,6

nivel de retículo endoplásmico growth los flujos de calcio,

of many cancers. In February 2004,
it was granted accelerated approval by the
(FIG. 1). In preclinical studies, cetuximab response rate of 10.8%. The median duration
showed promising anticancer activity both of response was 5.7 months in the combina-
regulador de genes, activando los transportadores de
FDA for the treatment of metastatic
colorectal cancer on the basis of tumour
alone and in combination with traditional tion arm and 4.2 months in the monotherapy
2,5,7
cytotoxic drugs , prompting its clinical arm, and the median time to disease progres-
glucosa (GLUT), entre otros responseprocesos (múltiples evaluation
rates in Phase II trials. in a range of cancers in which sion was 4.1 months in the combination arm
EGFR is thought to have an important role, and 1.5 months in the monotherapy arm . 6

acciones) Colorectal cancer is one of the most

monly diagnosed cancers, and has been esti-
com- including colorectal cancer.
Indications
Es importante saber esto para entender los distintos
mated to be the fourth largest cause of cancer Clinical data
1
Cetuximab, used in combination with irino-
deaths worldwide . Recently, there have been Cetuximab was studied in trials involving tecan, is indicated for the treatment of EGFR-
tratamientos, ya que estos receptores son una familia
important advances in the therapy of this dis- patients with EGFR-expressing metastatic expressing, metastatic colorectal carcinoma in

de genes, y estas proteínas se puede unir en distintas

EGFR
ease, such as the introduction of the cytotoxic colorectal cancer, whose disease had pro- patients who are refractory to irinotecan-based
6
drugs irinotecan (Camptosar; Pfizer) and gressed after receiving an irinotecan-containing chemotherapy .
combinaciones. Estas distintas oxaliplatin
and combinaciones de conducted in 329 such patients, patients is indicated
Fig. 1. Scheme of EGFR and its mutations6 in glioblastoma and in lung and colorectal cancer. (A) Schematic representation of the EGFR and
(Eloxatin; Sanofi-Synthelabo), regimen . In a randomized controlled trial
the antibody bevacizumab (Avastin;
Cetuximab administered as a single agent
for the treatment of EGFR-
EGF-induced receptor activation. The EGFR extracellular region encompasses domains I, II, III, and IV; following are the transmembrane

proteínas nos van a dar distintas actividades, siendo

region (TM), the intracellular juxtamembrane domain (iJM), the tyrosine kinase domain 2 (TK), and the carboxyl-terminal tail (carboxy tail). EGF
Genentech), which targets tumour angiogen- received either cetuximab (400 mg per m initial expressing, metastatic colorectal carcinoma in
binding to the receptor unmasks a dimerization motif and determines structural rearrangements that are conveyed to the cytoplasmic
2
esis. Nevertheless, a major need remains for dose, followed by 250 mg per m weekly until patients who are intolerant to irinotecan-based
domain allowing the formation of asymmetric dimers between the two juxtaposed catalytic domains. (B) Most frequent EGFR mutations in

alguna de ellas patológicas, como novel agents for estados hiper

treating colorectal
especially for those patients who fail to
Inhibición
cancer, disease progression or unacceptable toxicity) chemotherapy .
glioblastoma, in NSCLC (non-small-cell lung cancer), and in CRC (colorectal cancer). Mutations found in tumors resistant
are shown in red. In CRC, the indicated EGFR
Fig. 2. Active mutations
and inactive have functions.
EGFR-related been identified
Sigismund
inschematizes
This picture patients that
some progressed
6
uponfunctions.
noncanonical EGFR cetuximab
to EGFR blockade
treatment
From left (Arena
to right: EGFR

funcionantes.
et al., 2015, 2016; Montagut et stimulated
al., 2012;with Vanhigh
Emburgh
EGF doseset al., 2016).
(active EGFR) is phosphorylated (P) and ubiquitinated (Ub) and undergoes both clathrin-mediated
respond to current treatments or who develop endocytosis (not depicted) and nonclathrin-dependent endocytosis (NCE), the latter dependent on the formation of RTN3-mediated ER–PM
contact sites. This is accompanied by calcium release in the proximity of contact sites, which likely controls fission of the tubular
resistance to them.

invagination. It is still unclear whether RTN3 is the tethering factor between the ER and the PM (as depicted), or it is just involved the
tubulation of cortical ER, but not directly engaged at contact sites. EGFR ligand stimulation elicits the classical signaling cascade based on
Ligand binding the recruitment of PI3K (made of its p85 regulatory subunit and p110 catalytic subunit) that catalyzes the formation of PIP3s. PIP3s bind to

Basis of discovery the PH domain of AKT and of phosphoinositide-dependent kinase-1, PDK1. PDK1 phosphorylates AKT on Thr308, while mammalian target

En el caso de estos receptores, el Cetuximab se une en

Advances in the understanding of the aberrant
of rapamycin complex 2, mTORC2 (not depicted here), is responsible for phosphorylation on Ser 473, leading to full AKT activation. Active
AKT The
Molecular Oncology 12 (2018) 3–20 ª 2017 inhibits autophagy
Authors. and blocks
Published GLUT1
by FEBS Pressendocytosis. This latter
and John Wiley & Sonsfunction
Ltd. leads to higher levels of GLUT1 at the plasma membrane,
increasing the uptake of glucose. In addition, ligand-independent direct interaction of EGFR (inactive EGFR) and SGLT1 stabilizes the glucose
5
Ligand (EGF, TGFα)
la zona del ligando, impidiendo que se active
signalling pathways involved in cancer have
el
transporter at the cell surface promoting high glucose uptake. Ligand-unbound EGFR constitutively internalizes into early and late
Cetuximab endosomes where it is sequestered by LAPTM4B. Here, the inactive EGFR interacts with Rubicon causing its dissociation from Beclin-1.
led to considerable efforts to develop thera- EGFR
Beclin-1 complex can now initiates autophagy on the ER membrane.

receptor, y por lo tanto bloqueando

pathways, in the hope thatque such agentsse
pies that target specific elements of these
will
specifying the final EGFR-NCE signaling output,
given the role of Ca2+ in growth factor-induced cell
increase as endosomes traffic and mature (Friedman
et al., 2013). ER–endosomal contact sites are critical

desencadene la cascada rio abajo. have greater activity and higher specificity for
tumour cells than traditional cytotoxic drugs.
migration (Tsai et al., 2014), an issue that requires fur-
Autophosphorylation
ther investigation.
All along the endocytic route, the ER makes con-
in defining the timing and position of endosome fis-
sion during cargo sorting (Rowland et al., 2014), but
they also have a direct role in the regulation of

Receptor tyrosine kinases ⎯ which have key

roles in signalling pathways that regulate
TK
tact with the endosomes and these contact sites
TK P TK TK P
EGFR signaling. Indeed, a major RTK phosphatase,

Gefitinib
Otro tipo de medicamentos, processes como el proliferation,
such as cell Getifinib,
apoptosis
Molecular Oncology 12 (2018) 3–20 ª 2017 The Authors. Published by FEBS Press and John Wiley & Sons Ltd. 9

and angiogenesis ⎯ have attracted much

bloquean la actividad quinasa attention,
de as los several of receptores,
them have been strongly
Activation of signal-transduction
cascades (for example, MAPK)
implicated in tumour growth and progres-
uniéndose en la porción intracelular.
sion, including the epidermal growth factor
Cell Invasion and

2,3
receptor (EGFR) (FIG. 1). The EGFR is Apoptosis Angiogenesis
proliferation metastasis
expressed in a wide range of solid tumours,
Resistencia a tratamiento de quimioterapia:
4
including colorectal cancers , which has Figure 1 | EGFR and the mode of action of cetuximab. The epidermal growth factor receptor (EGFR) is
prompted the development of a number of one of four members of the erbB family of receptor tyrosine kinases, which consist of an extracellular domain
Con el tiempo se ha visto que hay algunos tumores que pueden presentar una buena
agents that inhibit its activity . 2–4
that can bind ligands, a transmembrane domain and an intracellular tyrosine kinase domain . A simplified
illustration of the EGFR signal transduction pathway is shown. Binding of a ligand to EGFR causes receptor
8

respuesta inicial al tratamiento, Drugpero después comienzan con

properties dimerization
una resistencia a los
(either with another EGFR monomer or with another member of the erbB family), leading to
8
Cetuximab is a recombinant, human/mouse tyrosine kinase activation . The resultant receptor autophosphorylation initiates signal-transduction cascades
fármacos. Esto sucede por múltiples mecanismos, pero receptorprincipalmente se Agentsexplica
8
involved in cell proliferation and survival . Cetuximab blocks binding of ligands to EGFR, thereby inhibiting
chimeric monoclonal antibody that binds
phosphorylation and downstream events. that inhibit the tyrosine kinase activity of EGFR
specifically to the extracellular domain of the have also been developed and, of these, one has been approved by the FDA so far: gefitinib (Iressa;
porque estos receptores al tener la propiedad de dimerizar con otros componentes de
2,5,6
human EGFR . Bound antibody competi- AstraZeneca), for the treatment of advanced non-small-cell lung cancer. MAPK, mitogen-activated protein
tively inhibits the binding of epidermal growth kinase; TGF-α, transforming growth factor-α; TK, tyrosine kinase domain.
su familia, escapan al efecto terapéutico del anticuerpo monoclonal. © 2004 NatureAdemás puede
Publishing Group

existir un aumento de la expresión de los receptores, lo que hace que la cantidad de la

NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 3 | JULY 2004 | 549

droga no sea suficiente para controlar, o pueden aparecer otro tipo de ligandos o sub
tipos de ligandos distintos al EGF (como el VEGF)

 GENES SUPRESORES DE
TUMORES
Genes supresores de tumores: 1110 Chapter 20: Cancer
Mecanismos de inactivación
Puede ocurrir a partir de la mutación de mutation Figure 20–22 The pathways leading to
loss of tumor suppressor gene function

ambos alelos, o silenciamiento de la = genetic change

in cancer involve both genetic and
epigenetic changes. (A) As indicated, the
changes that silence tumor suppressor
cromatina (falla en pasar de estado = epigenetic change
genes can occur in any order. Both DNA
methylation and the packaging of a gene

condensado a un estado descondensado).

heritable gene silencing in into condensed chromatin can prevent
condensed chromatin
its expression in a way that is inherited
tumor when a cell divides (see Figure 4–44).

Estas pueden fallar en conjunto o por

suppressor
gene TP53 (B) The frequency of gene silencing by
hypermethylation observed in four different
types of cancer. The five genes listed at the
separado, lo que finalizará en los cambios CDKN2A CANCER
top can all function as tumor suppressor
genes; BRCA1 and hMLH1 affect genome

que llevara al silenciamiento de los genes

stability and are in the subclass known as
FBXW7 genome maintenance genes. ND, no data.
(Adapted from M. Esteller et al., Cancer

supresores de tumores. De estos, el TP53 PTEN

Res. 61:3225–3229, 2001.)

es el que más veces se encuentra mutado FAT1

en cáncer de cabeza y cuello. Tenemos CASP8
otras como el CDKN2A que es una quinasa (A)

de ciclina que participa en la regulación

p16INK4A

p16INK4A

p16INK4A

p16INK4A
hMLH1

hMLH1

hMLH1

hMLH1
BRCA1

BRCA1

BRCA1

BRCA1
p14ARF

p14ARF

p14ARF

p14ARF
del ciclo celular, PTEN que es un supresor de tumor súper importante que regula la

APC

APC

APC

APC
40

hypermethylation
vía Akt, , CASP8 que participa en los procesos de apoptosis que permite que la célula

frequency of
30
20

escape de este proceso. 10

TP53
ND
0

Además tenemos en esta vía genes que son dependientes del contexto, en donde en un
(B) BREAST COLON/RECTUM STOMACH LUNG

tejido o en una etapa del tumor pueden actuar como genes supresores de tumores y
deletion or duplication, without the need for complete sequence information.

en otra pueden actuar como oncogenes. The El

levels gen
of gene NOTCH
expression es determined
can be systematically uno by analysis
de oflos mRNAs más
genome can be scanned for epigenetic changes. And finally, alterations in

(see Figure 7–3). These approaches generally involve comparing cancer cells with
representativos y que participa vía delta normalNOTCH que regula
controls—ideally, noncancerous
from the same patient.
cells originatingel
in the proceso
same tissue and de
diferenciación y proliferación celular y que se encuentra alterado en cáncer escamoso MBoC6 m20.32/20.22

de cabeza y cuello. Función missense mutation

truncating mutation
Figure 20–23 The distinct types of DNA
sequence changes found in oncogenes

1116 Chapter 20: Cancer oncogene

compared to tumor suppressor
genes. In this diagram, mutations that
change an amino acid are denoted by
p53: N C
blue arrowheads, whereas mutations
that truncate the polypeptide chain are

Otro Gen que tenemos que conocer es el kinase domain marked by yellow arrowheads. (A) As in
(A)
this example, oncogene mutations can
be detected by the fact that the same

“p53”, el cual se dice que es el guardián del HYPERPROLIFERATIVE SIGNALS

tumor suppressor gene
DNA
DAMAGE SHORTENING
TELOMERE
HYPOXIA domain that binds a
nucleotide change is repeatedly found
among the missense mutations in a
gene. (B) For tumor suppressor genes, by
GENOMA. Participa en la detección y
transcription regulator
contrast, missense mutations that abort
N C protein synthesis by creating stop codons
predominate. (Adapted from B. Vogelstein
reparación del DNA. Aparte responde a otro (B) et al., Science 339:1546–1558, 2013.)

tipo de señales, como a hiperproliferación,

hipoxia y acortamiento de telómeros, todos
estos procesos relacionados con el cáncer.
MBoC6 n20.500/20.23

stable, active p53

Cuando el p53 funciona bien, al detectar un
daño y si este daño no se puede reparar, va
hacer que la célula detenga su crecimiento
y esta célula pierde la capacidad de
diferenciarse o va a terminar en la
CELL-CYCLE ARREST SENESCENCE APOPTOSIS
TP53
apoptosis celular en caso de que el daño sea CONTROL OF CELL DIVISION AND CELL GROWTH 1015

muy importante. Función

x-rays Figure 17–62 How DNA damage
the cell is phagocytosed by its neighbors and its contents are efficiently recycl arrests the cell cycle in G1. When DNA
is damaged, various protein kinases

El p53 (TP53) funciona detectando el daño

are recruited to the site of damage and
A bad death is a death by necrosis. In necrosis, the cell bursts or disintegrates a
DNA
DNA damage
initiate a signaling pathway that causes
cell-cycle arrest. The first kinase at

del DNA por medio de la unión del p53 a la

its contents are spilled into the extracellular space, inducing inflammation.
ATM/ATR kinase activation
the damage site is either ATM or ATR,
depending on the type of damage.
Additional protein kinases, called Chk1

proteína Mdm2, las cuales al detectar The p53el pathway, therefore, behaves as a sort of antenna, sensing the pr
Chk1/Chk2 kinase activation
and Chk2, are then recruited and
activated, resulting in the phosphorylation

daño se fosforila (se separa de Mdm2) range of dangerous conditions, and when any are detected, tr
ence of a wide MBoC6 m20.40/20.27 of the transcription regulatory protein
p53. Mdm2 normally binds to p53 and
Mdm2 promotes its ubiquitylation and destruction
gering appropriate action—either a temporary or permanent arrest of cell cycl
transformándose en una p53 activado y
PHOSPHORYLATION in proteasomes. Phosphorylation of p53
OF p53 blocks its binding to Mdm2; as a result,
(senescence), or suicide by apoptosis (Figure 20–27). These responses serve P
stable,
p53 accumulates to high levels and

estable, el cual se une a prevent distintos

deranged cells from proliferating. Cancer cells are indeed genera
active p53 stimulates transcription of numerous genes,
including the gene that encodes the CKI
protein p21. The p21 binds and inactivates
p53

promotores de genes, los cuales deranged,

participan
ACTIVE p53 BINDS TO
REGULATORY REGION G1/S-Cdk and S-Cdk complexes, arresting
and their survival and proliferation thus depend on inactivation of
p53 UBIQUITYLATION
P
OF p21 GENE the cell in G1. In some cases, DNA damage
also induces either the phosphorylation of
AND DEGRADATION
p53 pathway. If the p53 pathway were active in them, they
IN PROTEASOMES
would be
Detención delhalted in th p21 gene
Mdm2 or a decrease in Mdm2 production,
which causes a further increase in p53 (not
shown).
tracks or die (Movie 20.4). ciclo celular TRANSCRIPTION
The p53 protein performs its job mainly by acting as a transcription regula TRANSLATION
p21 mRNA

(see Movie 17.8). Indeed, the most common mutations observed in p53 in hum p21 (Cdk

tumors are in its DNA-binding domain, where they cripple the ability of p53 inhibitor protein)
en toda la maquinaria de reparación del DNA y principalmente en regulación del ciclo
celular. Por lo tanto, si mi célula esta acumulando mucho daño en el DNA, se detiene el
ciclo celular para que no se herede el daño. REVIEWS

Datos importantes sobre el p53: Telomere
The linear end of a
HNSCC, and TP53 and the genes encoding the Rb family chromosom
(comprising RB1, RBL1 (which encodes p107) and RBL2 genes locate
- Mutación entre un 42.a 89% de HNSCC (carcinoma de células escamosas de cabeza y
chromosome. The telomere is (which encodes p130)) are established cancer genes in has been sug
shortened with each round of HPV-positive HNSCC. The cancer-associated pheno- (FADD) . 72
cuello DNA replication.
type caused by inactivation of these two pathways in oral Although
- Presenta 4 veces más mutaciones en HNSCC con HPV negativos. keratinocytes is at least cellular immortalization. This either by som
phenotype fits with the timing of the genetic events that is one of the
- HNSCC corresponde al cáncer con mayor número de mutaciones en p53 occur early in the progression of HPV-negative HNSCC. contain mu

y en bordes negativos del tumor. CANCERIZACIÓN DE CAMP

- mutación del p53 ocurre precozmente puede ser detectado en lesiones pre malignas The loss of chromosome 9p21 (which is where CDKN2A HNSCCs co
is located), and TP53 mutations are frequently found in contain tran
precursor fields . In HPV-positive HNSCC, these 20% of case
48,49,57

same pathways are also the first to be inactivated by the is the unlik
viral E6 and E7 oncogenes. missed, but
CANCERIZACIÓN DE CAMPO Definición
It is noteable that the identification of CCND1 as an ing proteins
established oncogene in HNSCC does not necessarily cases or tha 73

mean that this is the only relevant cancer gene in the malignant p
Besides a
Nosotros sabemos que los carcinógenos inactivation
actúan a todo nivel, para caracterizar el Tumour Surgical resection shortening
achieve limi
ejemplo usaremos el tabaco, el cual actúa a telomerase
nivel de la mucosa de la vía aereodigestiva. cases analys
TERT seem
Tendremos una zona en donde habrá mucho the data are
keratinocyte
daño (zona susceptible de lesión maligna) , telomeres (A
otras donde no encontraremos daño y otras Progression of Progression of
of telomere
still unclear
con daño incipiente. Esto generará un tumor related field independent field
candidate ca
TERT (5p15
en la zona de mayor dañó, pero en los otros amplified in
sitios de la mucosa habrá otro tipo de ‘Second field tumours’
(clinically, a local of increased
recurrence or second at least in th
alteración, como daño en el p53 pero que no primary tumour) Local recurrence
(tumour cells)
Second
primary tumour
desencadenaran lesiones tumorales. Este es Figure 3 | Field cancerization and local relapse. The relationship Nature Reviews
between | Cancer
field
Changes in
way. One of
el motivo por el cual en los tumores de field cancerizationCancerización de campo
cancerization and types of relapse is shown. On the basis of recent molecular findings,
is defined as the presence of one or more mucosal areas consisting kinases is th
activating in
cabeza y cuello hay que hacer estudios ofA precursor
epithelial cells that have cancer-associated genetic or epigenetic alterations.
field (or field; shown in light blue) is monoclonal in origin and does not show homodimer
Leemans
completos de la vía aéreo digestiva para buscar posibles lesiones incipientes o zonas
invasive growth or metastatic behaviour, which are the hallmarks of an invasive cascade. EG
carcinoma. A field is preneoplastic by definition; it may have histological aberrations and signals t
de riesgo (endoscopia, TAC, etc). Recordar characteristic
que estas lesiones
of dysplasia, premalignas
but not necessarily . A leukoplakia is the
60,132
las
clinical and phosph
manifestation of a field, but most fields are clinically invisible. At least some fields can be EGF-bound
podemos encontrar en otras regiones contiguas o a distancia.
visualized by autofluorescence . An important clinical implication of a field is that it
133,134
nucleus and
En definitiva, este proceso explica el por qué tenemos que hacer el estudio completo o
may be the source of local recurrences and second primary tumours after surgical
resection of the initial carcinoma. These two possibilities can be distinguished clinically
co-activator
nal transduc
el por qué aparecen recidivas tempranas o tardías. on the basis of their distance from the index tumour or the time interval after
develop (whereby a local recurrence is less than 2 cm away from or occurs within 3 years
which they
proteins 77,7

of the primary tumour; a second primary tumour is more than 2 cm from or occurs more nuclear EG
progression
than 3 years after the primary tumour). Additional genetic changes are needed to
Tenemos entonces que el cáncer es un proceso principalmente génico, se produce por
transform a field into a new carcinoma. The field and primary tumour share genetic intracellula
be pleiotrop
alteración a nivel genético, el cual se va heredando en las generaciones subsecuentes
alterations and should be considered as having a common clonal origin. Tumours that do
arise in a non-resected field have been described as ‘second field tumours’ as opposed to various leve
de las células, que a su vez van adquiriendo nuevas mutaciones,
true local recurrences (which developnuevos oncogenes,
from residual tumour cells) or true second primary
tumours (which have an origin that is independent from that of the first tumour) . 135
activated in
to be discov
silenciándose genes supresores de tumores, que al final van a llevar a la producción de
This process has been summarized in an animation that can be found in the VU Medical EGFR has be
Center website (see Further information). It is not known what specific genetic
un nuevo tumor. characteristics determine the risk of a field developing into cancer. Recent studies, as
keratinocyte
In 1986,
well as immunostaining for mutant p53, have shown that genetic changes at
Al alterarse los genes, se van a alterar una serie de circuitos y guías que participan en
chromosome 9p, decreased cytokeratin 4 expression and decreased cornulin expression in many cas
by a multitu
distintos procesos de regulación de la homeostasia celular (pj. La regulación celular,
are promising biomarkers in this respect . From leukoplakia studies we know that the
56,136

presence and number of genetic changes, typically chromosome 9p loss, chromosome cal trial that
progresión de TU diferenciados a indiferenciados, circuitos de proliferación, circuitos
3p loss and chromosome 17p loss, are associated with the risk of progression .
38,41,42
when it was

de motilidad, esta última importante para la generación de metástasis)

14 | JANUARY 2011 | VOLUME 11
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HALLMARKS del CANCER

Para entender cual es la vía por la cual se está desarrollando el cáncer, la vía por
donde puedo buscar alternativas terapéuticas, están los Hallmarks del cáncer, que
básicamente son las características que poseen las células tumorales que le van a
HALLMARKS DEL CÁNCE
permitir generar un tumor primario y la capacidad de invadir y generar metástasis.

Todas estas múltiples vías de transducción de señales y genes que se altera las
podemos condensar acá, en los Hallmarks:
- Tienen capacidad de proliferar en forma sostenida y
fuera de regulación (pj. Cuando se altera el EGFR).
- Tiene capacidades de evadir señales de supresión de
crecimiento (pj. p53). Con esto la célula prolifera de
forma indiscriminada.
- Tiene alteración en la energética celular. Es decir, pasa
de un metabolismo normal aeróbico a uno anaeróbico.
Esto concepto es súper importante de entender ya que
explica el por qué los tumores de muy alto crecimiento
presentan necrosis, es porque los tumores viven en
condiciones de hipoxia y por ende son mas susceptibles
a la necrosis. Esto tiene relación con los
transportadores de glucosa (GLUT) que están regulados
por los EGFR (como lo vimos antes), los cuales están aumentados en el cáncer, y lo que
haría es aumentaran la cantidad de transportadores para aportar mayor cantidad de H
glucosa a esta célula.
- Tiene capacidad de resistir a señales de muerte celular. Evita la apoptosis, evadiendo
las señales.
- Tiene inestabilidad del genoma y mutaciones. Esto es algo paradójico, pero es una
ventaja evolutiva que la célula tiene. A medida que se van produciendo mutaciones, se
van dañando los sistemas de reparación del DNA, esto hace que la célula con mayor
facilidad adquiera mayor cantidad de mutaciones. Esto se relaciona con la presencia
de los Telómeros (reloj de vida de la célula, en la medica en que se va replicando las
células, los telómeros se van acortando). Habla de las Telomerasas, un componente
importante en la génesis de los cánceres, en donde esta Telomerasa evita el
acortamiento de los telómeros, por lo que retrasa o evita los mecanismos de
apoptosis. Otro fenómeno que puede ocurrir es que se acorten los Telómeros, lo que
hace que sea más fácil que se fusionen con otros cromosomas, produciendo
cromosomas aberrantes (esto se ve en algunas leucemias).
- Tienen capacidad de inducir angiogénesis. Dado que tiene un alto requerimiento
metabólico, es necesario que el tumor induzca la angiogénesis para poder lograr
nutrirse.
- Tiene capacidad de activar la invasión y la metástasis. La célula tiene que ser capaza
de salir de su origen para invadir otros tejidos y sobrepasar los mecanismos de
protección.
- Tiene la capacidad de evitar la destrucción inmune. Nuestro sistema inmunológico
detecta células dañadas (inmuno-vigilancia)
- Tiene la capacidad de promover la inflamación. El tumor necesita de la infamación
local para poder progresar, ya que de esta obtiene distintas sustancias como
citoquinas, factores de crecimiento, factores pro angiogénicos, metaloproteasas (estas
enzimas que degradan la matriz extra celular permite que las células tumorales
puedan invadir y promover la metástasis). HETEROGENEIDAD Y
- Tiene habilidad de una inmortalidad replicativa. MICROAMBIENTE TUMORAL

En la génesis del cáncer, existen múltiples
tipos de células NO tumorales que van
cooperar con las células tumorales para Células Tumorales Fibroblastos
que se produzca la progresión del tumor,
como por ejemplo encontramos los
fibroblasto, células endoteliales, pericitos, Células
macrófagos, linfocitos, etc. Estas van a Células
Inmunitarias
Endoteliales y
actuar en comunión, para promover la (Macrófagos,
Pericitos
inflamación local, facilitaran el ambiente Linfocitos, etc)
para que la célula sobrepase la hipoxia, etc.
Con esto se cimentará el ambiente necesario para generar la metástasis. METÁSTASIS He et al . 2018

En el contexto de “la metástasis” de los
Cánceres Escamosos de Cabeza y cuello, la Tumor primario
célula para poder migrar tiene que salir de
su epitelio de origen (con todo lo que
involucra, sus propiedades como
membrana basal, estroma etc) y adquirir
una serie de propiedades que le permitan Transición Epitelio-
Mesenquimal
adaptarse a un ambiente ajeno a ella. Este
nuevo fenotipo es el denominado
mesenquimal, el cual para adquirir esta
característica, la célula epitelial tiene que
sufrir un proceso denominado EMT
(Ephitelium Mesechymal Transition). De Metástasis
esta forma la célula de características
epiteliales al adquirir características mesenquimales le permitirá la migración, pasar a
través de los vasos sanguíneos, salir de los vasos sanguíneos y generar la metástasis y
una vez que llega al sitio de la metástasis ocurre el proceso inverso, que es la
transición de un fenotipo mesenquimal a uno epitelial, proceso denominado MET
(Mesechymal Ephitelium Transition). La importancia de este proceso radica en que
hay múltiples vías donde los distintos tratamientos pueden hacer efecto.

VIRUS PAPILOMA HUMANO (HPV)

Este agente es uno de los principales factores carcinogénicos virales de los Cáncer
Escamosos de Cabeza y Cuello. Incluso tiene implicancia en el tratamiento y
pronóstico del nuestros pacientes, ya que la 8va edición de la guía de clasificación
AJCC de los Cánceres Escamosos de Cabeza y cuello, se estableció una nueva
diferenciación en su clasificación, haciendo énfasis entre los cánceres HVP (+) y HVP
(-), esto principalmente como factores pronósticos (como invasión extra capsular por
ejemplo).

EL HPV pertenece a la familia de los Papiloma virus, es un virus con DNA de doble
HPV
hebra, hay descrito mas de 120 subtipos, existen subtipos de bajo riesgo (6, 11) que se
relacionan con las verrugas o papilomatosis laríngeas, Mecanismo
144
de Carcinogénesis
y de alto riesgo (16-18, 33) J. Mallen-St Clair et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1866 (2016) 141–150

siendo el subtipo 16 es el que con mas frecuencia

detectamos en los Cánceres Escamosos de Cabeza
y Cuello. El virus codifica para una serie de
proteínas (E1-E2- E6- E7, etc) las cuales van a
participar en todos los proceso que favorecen la
carcinogénesis, llevando a una alteración de las
vías de señalización e inestabilidad genética,
haciendo que el DNA sea mas sensible a presentar
mutaciones y favoreciendo la propagación del
tumor.
El HPV entra a la célula siendo endofagocitado, y
en el endosoma se libera el material genético el
cual migra al núcleo de la célula donde puede sufrir una serie de procesos:
Fig. 1. Cellular integration of oncogenic HPV. The HPV virion binds to HSPG, EGFR, Annexine A2, or integrins (α6β4) for endocytosis into the host cell. Low PH of the endosomes breaks
down the virion capsid and cell membrane permitting viral DNA release, L2 bound virion DNA then translocates to the nucleus along cytoplasmic microtubules and integrates into the host
genome at the ND10 nuclear substructure.

- Se integra al DNA del huésped (DNA integrado) propagation accompanied by failure to activate apoptotic pathways. cycle checkpoint [46]. CDKN2A gene is inactivated through deletions,

Mallen St
This ultimately results in genomic instability and host cell malignant mutations, and promoter.
transformation. hypermethylation in HNSCC resulting in functional loss of p16

- El DNA puede persistir en forma episomal, es decir, entra al núcleo pero no se

protein, which is also associated with poor HNSCC prognosis [46]. HPV
infection leads to the inhibition of retinoblastoma protein pRB via HPV
1.5. P16 protein expression and HPV E7 protein which then leads to increased expression of p16 through a
feedback mechanism [47]. Thus, p16 protein expression is used as a

integra al DNA del huésped.

HPV related OPSCC compromise as much as 80% of the newly diag- surrogate marker of HPV infection [48]. Due to the clinical treatment
nosed OPSCC in the United States [44]. A significant number of such can- significance of HPV detection in HNSCC using p16 expression, a multi-
cers are related to HPV infection and higher expression of p16INK4a modal testing approach has been suggested for the treatment of HPV as-
(CDKN2A) (p16) protein [45]. The p16 protein is a cyclin-dependent sociated OPSCC. Nowadays p16 immunohistochemistry in combination

- Puede formarse híbridos, en donde el DNA integrado puede salir nuevamente

kinase inhibitor that inhibits pRb phosphorylation by CDK4 and cyclin with HPV in-situ hybridization is commonly used to eliminate false pos-
D1 complex thereby blocking cell cycle progression at the G1-S cell itive results [49]. Studies have shown that p16 positive HNSCC is a

pero con pate del DNA del huésped.

- Puede haber situaciones en donde tenemos virus episiomal y virus integrados
al mismo tiempo.
Esto es importante porque en el último tiempo se ha visto que la integración del DNA
viral es un factor de peor pronostico, si lo comparamos con pacientes que tienen el
DNA viral de forma episomal. Esto explicaría el por qué hay pacientes con HPV (+) que
responden de mejor forma a uno u otro tratamiento. Las nuevas técnicas solo nos
permite definir si es HPV (+) o HPV (-), pero no logran definir si estamos frente a un HPV
DNA integrado, episiomal, híbrido o mixto. Actualmente se está trabajando para lograr
detectar estas diferencias, lo que nos entregaría información relevante
Mecanismoa dela Carcinogénesis
hora de
Viruses 2017, 9, 206 3 of
Viruses 2017, 9, 206 3

definir el pronóstico del paciente.

Las principales proteínas virales que participan en este proceso
son las E6 y E7.
- E6 es capaza de bloquear la función de p53, produciendo
que la célula prolifere de forma indiscriminada, que no se
repare el DNA, etc.
- E7: se une y bloquea a la acción de la proteína de
retinoblastoma, que es una proteína que participa
habitualmente en la regulación y proliferación celular.



Figure 1. The Rb and p53 pathways are disrupted by the human papilloma virus (HPV) oncoproteins
Figure 1. The Rb and p53 pathways are disrupted by the human papilloma virus (HPV) oncoproteins Lit
E7 and E6, respectively. The HPV E7 protein binds to Rb with high affinity, disrupting its interaction
E7 and E6, respectively. The HPV E7 protein binds to Rb with high affinity, disrupting its interaction
with the transcription factor E2F. This results in the release and activation of E2F, driving expression of
with the transcription factor E2F. This results in the release and activation of E2F, driving expression
S-phase genes and cell cycle progression. P16INK4A is aINK4A
cyclin-dependent kinase inhibitor that regulates
of S-phase genes and cell cycle progression. P16 is a cyclin-dependent kinase inhibitor that
the cell cycle by inactivating cyclin-dependent kinases involved in Rb phosphorylation. Upregulation
regulates the cell cycle by inactivating cyclin-dependent kinases involved in Rb phosphorylation.
of p16INK4A is induced by HPV-mediated disruption of E7, leading to the accumulation of p16INK4A
Upregulation of p16 INK4A is induced by HPV-mediated disruption of E7, leading to the accumulation
in HPV-transformed cells. The HPV E6 protein inhibits apoptosis by targeting the tumor suppressor
of p16INK4A in HPV-transformed cells. The HPV E6 protein inhibits apoptosis by targeting the tumor
protein, p53, for degradation. HPV E6 inhibition of p53 promotes cell proliferation and can lead to
suppressor protein, p53, for degradation. HPV E6 inhibition of p53 promotes cell proliferation and
genomic instability and the accumulation of somatic mutations. Abbreviations: Rb, retinoblastoma
La Prevalencia del HPV:
- Global: 22-34%,
- Cavidad oral: 23-38%
- Orofaringe 36-48% (más frecuente y mas estudiada)
- Laringe: 24-28%
- Hipofaringe: 5% (esto esta sesgado porque no hay muchos estudios de esta
zona)
HPV
Con respecto al pronóstico de los tipos de Cáncer HPV (+) se ha relacionado
principalmente con el cáncer orofaringeo, en otras localizaciones no está tan
establecido el rol del HPV: Pronóstico
- Cáncer de orofaringe: hay una
sobrevida global en donde tendrían un Rol establecido en HNSCC de orofaringe
28% menos riesgo de morir por cualquier •Ragin et al (2007) :
causa y 50% menor riesgo de estar libre -- Sobrevida global (SG) HR 0.72 (0.5-1) (4 estudios)
Sobrevida libre de enfermedad (SLE) HR 0.51 (0.4-0-7) (5 estudios)
de la enfermedad.
Otro metanálisis evalúa que los pacientes •O’Rorke et al (2012) :
- SG HR 0.47 (0.35-0.62) (17 estudios)
HPV (+) tenían mejor respuesta a quimio- - SLE HR 0.37 (0.22-0.63) (8 estudios)
radio terapia versus los HPV (-). En base a
estos estudios se determinó la • Ang et al (2010) :
HPV
- SG (3a) (HPV+ v/s HPV-) 82.4 (77.2-87.6) v/s 57.1 (48.1-66-1)
importancia pronóstica de una paciente - SLE (3a) (HPV+ v/s HPV-) 73.7 (67.7-79.8) v/s 43.4 (34.4-52.4)
HPV (+) v/s HPV (-)
- Cáncer de laringe: podría tener un Pronóstico
• Posible rol en cáncer de laringe
posible rol ya que se ha visto que hay un
porcentaje importante de los cánceres de • 24% de HNSCC de laringe son HPV (+) (Torrente 2010)
laringe asociado a HPV (+), esto
principalmente en los sub tipos verrucoso • Posible rol en tipo verrucoso y no queratinizado (López 2017)
y no queratinizados. • Mayor prevalencia en cáncer glótico, seguido de glotis y subglotis
Hay una mayor prevalencia en el cáncer (Bychkov 2016)
glótico, seguido del supraglótico y el
subglótico (corrige error de la • ¿Factor pronóstico? (HR 0.5 (0.33-0.77)) (O’Rorke 2012)
diapositiva). El factor protector de tener • Inconsistencia en técnicas y criterios de detección
HPV (+) no estaría tan claro, hay un
metanálisis que lo demuestra, pero tendría inconsistencias técnicas.
HPV
-Cáncer de Cavidad oral: rol incierto. Pronóstico
Habría una mayor prevalencia de • Rol incierto en cavidad oral
infección por HPV en muestras con
Carcinoma v/s mucosa no tumoral o • Mayor prevalencia de infección HPV en muestras de carcinoma v/s
lesiones pre malignas. Además en este mucosa no tumoral (Jiang 2017)
metanálisis se vio que tenía un factor • Bychkov 2016
protector ser HPV (+) pero la sobre vida
libre de enfermedad no es • SG HR 0.32 (0.16-0.68)
estadísticamente significativo, por lo que
• SLE HR 0.62 (0.13-2.98)
hay una incongruencia en los datos. Esto
podría estar influenciado por los distintos • ¿Influencia de subsitio y métodos de detección?
sub sitios de la cavidad oral y porque no
hay métodos adecuados de detección (como se discutió anteriormente).