PEDIATRÍA 8

Cromosomopatías.
Incidencia, clasificación,mecanismos etiopatogénicos fundamentales.

1. INCIDENCIA
La mayoría de las alteraciones cromosómicas individuales aparecen con
frecuencias menores de 1 por 1000 RNV (recién nacidos vivos). Sin embargo, juntas
son significativas causas de retraso mental y de defectos estructurales congénitos.
1 de 200 RNV tiene una anomalía cromosómica desequilibrada. Más de un
tercio por la alteración autosómica más común: la trisomía 21; el 70% de las restantes
son debidas a trastornos de los cromosomas sexuales. También son responsables de un
5-10 % de las muertes fetales después de la semana 20 de embarazo.

2. NOMENCLATURA
Los pares de cromosomas se agrupan por tamaño, del 1 al 22, y por la situación
del centrómero y la conformación general en 7 grupos (A-G). Los autosomas se
identifican por nº y grupo, los sexuales como X e Y. El X pertenece al grupo C y el Y al
G. El brazo corto de cada cromosoma es p, y el largo q. Dentro de cada brazo, y
partiendo del centrómero, se identifican bandas numeradas. Para describir una
alteración: primero el nº total de cromosomas, después los cromosomas sexuales y, por
último, la alteración. Si es adición de material: +, si es pérdida: - delante del cromosoma
afectado. Las translocaciones son “t”, delecciones “del” e isocromosomas “i”.

3. CLASIFICACIÓN

3.1 Alteraciones numéricas: afectan a cromosomas enteros

Se modifica el nº normal 2n de cromosomas. Si el nº es múltiplo de n (dotación
haploide): la dotación es euploide; si no: dotación aneuploide o aneuploidía.
La euploidía n es sólo observable en células germinales (incompatibles con la
vida).
La poliploidía carece también de importancia en clínica humana, sólo en células
neoplásicas, en células procedentes de huevos abortivos y en fetos con graves
malformaciones, casi siempre incompatibles con la vida extrauterina. Se origina por
endorreduplicación (división nuclear sin división del citoplasma).
Las aneuploidías con aumento o disminución de algún cromosoma aislado, ya
autosoma o gonosoma si son importantes. Las variedades más frecuentes son: 2n+1,
2n+2, 2n-1.
El principal mecanismo productor de aneuploidía es un error durante la meiosis.
Así se produce una distribución desigual de un par de cromosomas homólogos entre las
células hijas, una de las cuales recibe 2 cromosomas y la otra ninguno. Es el fenómeno
de la no-disyunción. Otra alteración es la separación de cromosomas y su emigración
hacia los polos del huso, la anafase lagging o retraso anafásico, constituye el segundo
mecanismo productor de aneuploidía.
Resultados: ausencia de los dos cromosomas de una pareja o nulisomía
(incompatible con la vida, no se han descrito en el ser humano); falta de uno de ellos,
monosomía (más frecuente para los gonosomas; o un nº excesivo de un determinado
cromosoma, polisomía (trisomía, tetrasomía), tanto en gonosomas como en autosomas.

3.2 Alteraciones estructurales: afectan a un segmento.

Siempre secundarias a la fractura de un cromosoma con reordenamiento anormal
del material génico o pérdida parcial de éste.
a) Redistribución equilibrada si todo el material génico está presente.
b) Redistribución desequilibrada si hay pérdida o ganancia de un fragmento
cromosómico.
Generalmente se produce durante la profase meiótica, donde la fragmentación e
intercambio de cromatina entre cromosomas homólogos son fenómenos propicios.
Hay 5 tipos:
 DELECCIÓN: pérdida de una porción, terminal o no, de un cromosoma (un proceso
muy característico es la formación de un cromosoma anular en que se han perdido
las dos porciones terminales con soldadura posterior de los cabos proximales).
Condiciona un estado hemizigoto para los loci presentes en el material suprimido.
 DUPLICACIÓN: incorporación por un cromosoma de un fragmento procedente de
otro. Menos daño que la delección. Mecanismo por el cual en la evolución
filogenética se han adquirido nuevos genes, que en el cromosoma duplicado tienen a
veces funciones distintas de las que tenían en el cromosoma original.
 INVERSIÓN: cambio de sentido u orientación de un fragmento cromosómico
situado entre dos fracturas. Si el fragmento incluye al centrómero: pericéntrica; si
afecta solamente a un brazo sin incluir el centrómero, se llama paracéntrica.
 ISOCROMOSOMA: resultado de la división transversal, y por tanto anormal, del
centrómero con formación de un cromosoma simétrico con brazos exactamente
iguales en longitud y en dotación genética, que se encuentra duplicada y
deleccionada a la vez.
 TRANSLOCACIÓN: es la más importante. Reordenamiento de material genético
entre cromosomas no homólogos. Habitualmente hay intercambio de fragmentos,
por lo que se denomina recíproca. Cuando por tres fracturas, un fragmento de un
cromosoma, que actúa como donante, va a insertarse en el receptor, y éste no aporta
material génico en intercambio, hablamos de translocación no recíproca.
Se produce un heterozigoto por translocación o estructural, con complemento
cromosómico equilibrado, sin alteración fenotípica, sólo descubrible en el estudio
del cariotipo. Sin embargo la alteración morfológica dificulta la formación de
bivalentes en la meiosis, y da lugar a tetravalentes, que según la segregación
originada, alterna o adyacente, dan lugar a gametos equilibrados o desequilibrados.
Estos últimos al ser fecundados por gametos normales, producirán zigotos con
 dotaciones cromosómicas anormales que les conducirán a la muerte con aborto
precoz o al nacimiento de enfermos con alteraciones fenotípicas diversas.
Dentro de las translocaciones recíprocas, destacar por su frecuencia la
translocación robertsoniana o fusión céntrica, entre 2 cromosomas acrocéntricos,
con aparición de un nuevo cromosoma sub o metacétrico y disminución del nº por
desaparición de uno de ellos.

4. ETIOLOGÍA
Se sabe muy poco sobre los factores genéticos o ambientales que originan o
predisponen a padecer anomalías cromosómicas, tanto numéricas como estructurales. Se
cree que son o pueden ser los siguientes:
1. AVANZADA EDAD DE LA MADRE
2. Presencia de genes que favorecen la no-disyunción
3. Agentes físicos de diversa naturaleza, especialmente las radiaciones
ionizantes.
4. Drogas con acción radiomimética (Venenos mitóticos)
5. Morfología cromosómica anormal: Dificulta el apareamiento meiótico y la
segregación
6. Infecciones víricas: Responsables de la fragmentación cromosómica
7. Enfermedades autoinmunes

5. MANIFESTACIONES CLÍNICAS GENERALES DE LAS

ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS
La “Facies Mongólica” es el único rasgo patognomónico de una determinada
alteración cromosómica.
La característica más constante de los enfermos con complementos
cromosómicos no equilibrados es el retraso mental y, junto a éste, la presencia de varias
de las siguientes anomalías:

1. FACIES PECULIAR
2. MICROCEFAFLIA
3. CONFORMACIÓN DEFECTUOSA DE LA BASE CRANEAL
4. DEFECTOS MÚSCULO-ESQUELÉTICOS
5. RETRASO DEL CRECIMIENTO INTRAUTERINO Y POSTNATAL
6. ANOMALÍAS DEL DERMATOGLIFO
7. ANOMALÍAS DE SNC
8. MALFORMACIONES CONGÉNITAS DE DIVERSOS ÓRGANOS: OJOS,
CORAZÓN, PULMÓN, AP. URINARIO, DISRRAFIAS, ETC... (Las alteraciones
cromosómicas suelen dar un patrón de anomalías múltiples)
6. INDICACIONES PARA REALIZAR ESTUDIO DE CARIOTIPO :
Siempre en un niño con 2 o más malformaciones que no forman parte de un síndrome
conocido, sobre todo, si se acompaña de retraso mental o de baja talla. No está indicado
en malformaciones únicas o alteraciones post-natales. Tampoco en niños con retraso
mental, pero con crecimiento normal sin microcefalia ni dismorfias.

7. SÍNDROMES AUTOSÓMICOS
Los más frecuentes son las trisomías 21, 18 y 13. La siguen 5 delecciones o
monosomías parciales (4p-, 5p-, 13q-,18p-, 19q-).

7.1 Trisomías
a)Trisomía 21: síndrome de Down
Presente en 1 de cada 600 –800 RNV. Todas sus características alteraciones
relacionadas con la trisomía de una región del cromosoma 21: 21q22-qter. Se
heredan por triplicado 5 genes de esa región, que son los causantes de las
alteraciones metabólicas que configuran el caso clínico:
- gen de superóxido dismutasa
- gen que codifica 3 enzimas implicadas en la síntesis de purinas
- gen de la proteína beta-amiloide
- Oncogen ETS-2
- Gen de la proteína alfa-A-cristalina
La gran mayoría de los casos se trata de trisomías regulares y sólo el 2 o 4%
corresponden a translocaciones (14/21 y excepcionalmente21/21). La frecuencia de
las regulares aumenta con la edad materna: 1/2000 antes de los 30 1/40 a partir de
los 45.
En padres normales el riesgo de recurrencia es del 1%: en los portadores de
translocación equilibrada se eleva al doble y si es 21/21 al 100%. Una madre afecta
por trisomía regular tendrá el 50% de hijos enfermos y el 50% sanos.
CLÍNICA: retraso psicomotor y fenotipo característico.
1. Facies peculiar con hendiduras palpebrales oblicuas, epicantus, manchas de
Brushfield en el iris, raíz de la nariz aplanada, lengua grande con pliegues muy
acentuados, occipucio plano y pabellones auriculares pequeños.
2. En los miembros: manos cortas y anchas, clinodactilia del meñique, pliegue
simiano y separación marcada entre el 1º y el 2º dedo de los pies.
3. El 40% tiene cardiopatía congénita (lo más frecuente el canal atrioventricular y
los defectos septales).
4. Hipotonía generalizada como hallazgo constante en el RN, y en los primeros
meses de vida.
RADIOLOGÍA:
1. Hipoplasia de la segunda falange del meñique.
2. Hipoplasia y aplanamiento de las alas de los ilíacos con horizontalización del
acetábulo y disminución del ángulo acetabular.
TRATAMIENTO: se basa en una educación especializada, que comprende medidas de
estimulación precoz y una enseñanza adaptada al grado de deficiencia mental. Es
importante informar sobre el riesgo de recurrencia y la mayor incidencia de neoplasias
en estos pacientes. No están indicados psicotropos ni GH.

b) Trisomía 18: síndrome de Edwards

Segundo más frecuente entre las anomalías autosómicas, tiene una incidencia de 1
por cada 6000-8000 RNV, 4 veces más frecuente en las niñas. También su probabilidad
aumenta con la edad materna.
El fenotipo se relaciona sobre todo con la región 18q12-2. Consta de:
1. Facies pequeña con puente nasal elevado.
2. Acortamiento de la mandíbula superior.
3. Orejas malformadas de implantación baja.
4. Cráneo dolicocéfalo con occipucio prominente.
5. En las manos, el índice está flexionado sobre el medio y el meñique sobre el anular.
6. Igual que en la trisomía 13 el pie adopta forma en mecedora con convexidad de la
región plantar y talón prominente.
7. Malformaciones cardíacas y renales, y en el dermatoglifo hay predominio de arcos y
ausencia de pliegues de flexión en los dedos.
De PRONÓSTICO MUY GRAVE, el 90% fallecen antes del año. Los que
sobreviven muestran retraso de crecimiento y deficiencia mental grave.

c) Trisomía 13: síndrome de Patau

1/7000-10000 RNV, con cuadro aún más grave y supervivencia excepcional tras
el primer año de vida.
1. Malformaciones craneofaciales groseras: por defecto de fusión de la línea media,
manifestadas como fisura uni o bilateral de labio y paladar, nariz grande y aplanada
y defectos del cuero cabelludo en la región occipital.
2. Anomalías oculares frecuentemente asociadas.
3. Desarrollo anormal del sistema nervioso.
4. Otras malformaciones viscerales.
5. Polidactilia, pie en mecedora y flexión anómala de los dedos de la mano
Se han descrito trisomías parciales que presentan algunas de las manifestaciones
mencionadas. Según su localización se han clasificado en formas distales y proximales
con aspectos diferenciales entre ambas.

7.2 Síndromes autosómicos por delección

Aunque las 5 (4p-, 5p-,13p-, 18p-, 18q-) tienen un patrón de malformaciones
característico e identificable, existe una variación más amplia del fenotipo que en las
trisomías clásicas (dependiendo de la cantidad de material deleccionado, de su situación
y de la presencia de material extra de otros cromosomas).
 Síndrome del “maullido de gato”: del 5p-
Desarrollo prenatal deficiente, microcefalia, estatura corta, retraso mental. Facies
redonda, hendiduras palpebrales inclinadas hacia abajo, pliegue simiano. 50%
cardiopatía congénita. En el lactante hay un grito característico que en el adolescente
desaparece por el crecimiento de la laringe. Cara estrecha, ángulos mandibulares
desaparecidos.

7.3 Síndromes de genes contiguos

Son alteraciones genéticas en que por micro delecciones y duplicaciones que afectan
a la vez a genes, independientes funcionalmente, pero que por su proximidad son
alterados conjuntamente y originan alteraciones fenotípicas complejas y aparentemente
no relacionadas. Rasgos:
1. Entidades no completamente definidas, las diferentes manifestaciones pueden
estar presentes o no en un paciente afectado.
2. No hay relación fisiopatológica entre las alteraciones, porque los genes están
ordenados arbitrariamente en los cromosomas.
3. Espectro clínico variable, en función del número de genes implicados.
4. Muy frecuentemente hay deficiencia mental.
5. Habitualmente esporádicas, excepcionalmente pueden transmitirse como rasgo
dominante.
6. No siempre es demostrable la alteración por microcitogenética y hay que recurrir
a técnicas de genética molecular y análisis directo del ADN.
Estos síndromes pueden presentar “Imprinting genómico”, que son modificaciones
en la expresión de un gen, dependiendo si se hereda por línea paterna o materna.

Ejemplos: síndromes de Prader- Willi y de Angelman: del 15q11-13

 Prader-Willi: Se produce cuando el cromosoma deleccionado procede del padre
o hay disomía materna, es decir, la falta del gen paterno origina la enfermedad.
Cursa con hipotonía en el primer año de vida, problemas alimentarios,
hipogonadismo e hipogenitalismo con posible criptorquidia en varones,
hiperfagia a los 2º 3 años con obesidad secundaria, talla baja, manos y pies
pequeños, ojos almendrados e hipopigmentación.
 Angelman: El cromosoma materno es el deleccionado o hay disomía paterna;
falta el gen materno. Sus manifestaciones son retraso mental más severo,
microcefalia, convulsiones, falta de aparición del lenguaje, brotes de risa
inapropiados, marcha atáxica, movimientos de tipo marioneta de las
extremidades superiores, micrognatia, boca abierta con lengua protuyente e
hipopigmentación.

8. ANOMALÍAS DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES

 Globalmente 1/500. Exceptuando el síndrome de Turner y el de Fraccaro
(49XXXXY) las alteraciones fenotípicas son menos marcadas que en los síndromes
autosómicos.

8.1Síndrome de Turner
1/2500 niñas. Es debido a la pérdida total o parcial del cromosoma X. 45X
habitualmente, con menor frecuencia se observan anomalías estructurales como
isocromosomas o delecciones, o bien mosaicos (XO/XX, XO/XY). La intensidad del
cuadro clínico depende de la fórmula, más atenuado en los mosaicos, lo que permite el
desarrollo de caracteres sexuales secundarios, menstruaciones regulares y
excepcionalmente la fertilidad.
CLÍNICA: rasgos fenotípicos: cuello ancho, pterigium colli, implantación baja del
cabello, tórax ancho “en escudo”, con mamilas separadas, cubitus valgus, acortamiento
del 4º metacarpiano y linfedema de manos y pies, microniquia (uñas pequeñas).
Las alteraciones más importantes son la talla baja y la disgenesia gonadal, con
gónadas sustituidas por cintillas fibrosas y amenorrea primaria.
Otras anomalías frecuentes son las malformaciones vasculares, sobre todo la
coartación aórtica.
Cuando el origen es una anomalía estructural si los brazos cortos son los
deleccionados habrá talla baja, amenorrea primaria y rasgos turnerianos. Mientras que si
la delección está en los brazos largos (isocromosoma Xpi) la talla es normal con
alteraciones fenotípicas inexistentes o poco marcadas.
TRATAMIENTO: corrección quirúrgica de las anomalías morfológicas cuando proceda
(pterigium colli, coartación aórtica); hormona del crecimiento a dosis algo más elevadas
que las usadas en el déficit de GH (0,15 UI/kg./día), reeplazamiento de estrógenos al
llegar la pubertad.

8.2 Síndrome de Klinefelter:

Es la presencia de un cromosoma X en exceso en el varón. La fórmula más
frecuente es 47XXY. Otras dotaciones cromosómicas son: XY/XXY, XX/XXY,
XXXY, XY/XXY/XXXY. Incidencia 1/500 o 1/1100 varones RNV.
CLÍNICA: retraso mental moderado, varones con talla alta, habito eunucoide e
hipogonadismo hipergonadotropo. Los testículos son pequeños, de consistencia
aumentada y al estudio histológico presentan hialinización de los tubos semíniferos,
hipertrofia de las células de Leydig y ensanchamiento del intersticio. Siempre son
estériles y en el 50% hay ginecomastia.
Una variante, el síndrome de Fraccaro (49XXXXY) cursa con talla baja,
deficiencia mental, hipoplasia de la línea mediofacial, oblicuidad de hendiduras
palpebrales, nariz ancha y plana y anomalías esqueléticas, especialmente sinostosis
radiocubital, que, aunque no específica, está presente en el 70% de los casos.

8.3 Varones XYY

 1/1000 varones. Se ha encontrado en 3 situaciones:
1. Niños con fenotipo y conducta normal (la anomalía se descubre en estudios
del cariotipo).
2. En pacientes con fenotipo similar al Klinefelter (hipogonadismo, genitales
ambiguos y criptorquidia).
3. Individuo con talla alta y deficiencia mental, pero sin alteración fenotípica
significativa, frecuentemente envueltos en conductas delictivas. Se asoció el
cromosoma Y en exceso a un comportamiento antisocial y agresivo.

8.4 Síndrome triple X (47XXX)

No hay fenotipo específico. Niñas normales con desarrollo genital y función
gonadal normales salvo un porcentaje variable que presenta retraso mental y que se
acentúa cuando aumenta el número de cromosomas X.

8.5 Síndrome del cromosoma X frágil (SCXF) y enfermedades con

anticipación genética.
El SCXF consiste en una fragilidad anormal del cromosoma X en el extremo
distal del brazo largo (Xq27).
CLÍNICA: sólo se expresa en varones, se caracteriza por retraso mental,
macroorquidismo, cara alargada, mentón prominente y orejas grandes, y elevada
incidencia de comportamientos autistas. Las mujeres suelen ser portadoras sanas, pero
algunas muestran grados variables de deficiencia mental.
Base molecular: expansión anómala de un trinucleótido repetitivo (CGG)
localizado en la región 5’ no codificadora del gen FMR-1.
Otras 5 enfermedades (atrofia muscular ligada al X, etc..) han sido descritas
como causadas por este mecanismo. Estas anomalías dan lugar a un aumento del tamaño
del gen, que causa la inestabilidad genética de estos tripletes, que tienden a expandirse
de generación en generación. Es el ya tratado fenómeno de la anticipación genética,
responsable de la mayor gravedad de ciertas enfermedades en sucesivas generaciones.
Existe distinta penetrancia de la enfermedad, en función del número de tripletes:

· 6 - 54 repeticiones -> Normal

· > 200 repeticiones -> Enfermedad
·54-200 repeticiones -> Portadores asintomáticos (existe una premutación, que
da inestabilidad al alelo