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ACTUALIZACIÓN
Coagulopatías
adquiridas
V. Roldán, A. Fernández, V. Pérez-Andreu e I. Heras
Servicio de Hematología y Oncología Médica. Hospital Universitario Morales
Meseguer. Murcia.
Déficit de vitamina K
Es la principal causa de déficit en la síntesis de factores plas-
máticos de la coagulación, concretamente de los llamados vi-
tamina K dependientes, factor II, factor VII, factor IX y fac-
tor X, afectándose también la síntesis de anticoagulantes
naturales, como son las proteínas C y S. La vitamina K es ne-
cesaria para la carboxilación de los residuos glutámicos de los
citados factores de la coagulación, gracias a la gammagluta-
mil carboxilasa. Tras la carboxilación estas proteínas ganan
en afinidad por los fosfolípidos cargados negativamente en la
superficie celular, especialmente plaquetaria, iniciándose la
coagulación. Además, la célula posee reductasas que van a re-
generar la vitamina K utilizada, transformándola de nuevo a
su forma activa.
Etiopatogenia
La vitamina K aportada por la dieta se denomina VK1, y sus
necesidades son en torno a 1 mg/kg al día (gracias a la rege-
neración de la vitamina K una vez utilizada). Además, las
bacterias intestinales producen vitamina K2. Por tanto, el
déficit de vitamina K es raro, ya que una dieta normal con-
tiene los requerimientos necesarios de esta vitamina. El défi-
cit puede deberse a diversos motivos (tabla 1):
Aporte deficitario de vitamina K
Una dieta equilibrada aporta los requerimientos necesarios
de vitamina K, ya que las necesidades son muy pequeñas. Así,
los alimentos más ricos en vitamina K son los vegetales de
hoja verde (col, lechuga, espinacas, etc.) que contienen más
de 100 mg/100 mg. Normalmente, para que exista un apor-
te deficitario de vitamina K suelen presentarse otras situa-
ciones como son los cuadros psiquiátricos, los pacientes an-
cianos, los trastornos de la alimentación o el alcoholismo.
Enfermedad hemorrágica neonatal
Se trata de un cuadro que aparece entre los dos y cinto días
de vida, estando caracterizado por equimosis, hematomas,
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PUNTOS CLAVE
Saber reconocer cuáles son los principales
defectos adquiridos de la coagulación plasmática
y las causas que los producen. Las coagulopatías
plasmáticas se van a clasificar atendiendo a su
mecanismo patogénico: déficit de síntesis de
factores, consumo o presencia de inhibidores que
impiden su correcta función. Finalmente, hay
situaciones complejas que comparten los tres
mecanismos.
Diagnóstico diferencial. Aplicación de las
distintas pruebas de coagulación con el fin de
saber indicar su utilización específica en cada
situación clínica donde aparece una diátesis
hemorrágica, y hacer una correcta interpretación
de ellas.
Opciones terapéuticas. Conocer el arsenal
terapéutico disponible en la profilaxis y el
tratamiento de las complicaciones hemorrágicas
de las coagulopatías adquiridas. Conocer sus
indicaciones y contraindicaciones.
sangrado mucoso y típicamente sangrado por el cordón um-
bilical. Es más frecuente en neonatos sometidos a lactancia
materna, ya que la concentración de vitamina K en ésta es
pequeña. Otros motivos son el escaso transporte de la vita-
mina K a través de la placenta y la reducida flora intestinal.
En muchas unidades neonatales se hace profilaxis con 1 mg
de vitamina K intramuscular.
Alteraciones en la absorción de vitamina K
La vitamina K es liposoluble, por tanto precisa de las sales
biliares para su absorción. Así, la existencia de fístulas bilia-
res, la ictericia obstructiva, la colestasis intrahepática (cirro-
sis biliar primaria) y el tratamiento con colestiramina (fár-
maco que fija las sales biliares) llevan a la reducción de sales
biliares, favoreciendo una absorción deficiente de las vitami-
nas liposolubles, entre ellas la vitamina K. Otras causas son
los síndromes malabsortivos como la enfermedad celíaca o
las grandes resecciones intestinales. Finalmente, la ingesta
prolongada de antibióticos puede alterar la flora intestinal y
reducir la absorción de vitamina K, además de su producción
endógena.
Antagonistas de la vitamina K
Los fármacos anticoagulantes orales son los principales an-
tagonistas de la vitamina K. En España hay comercializados
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COAGULOPATÍAS ADQUIRIDAS

TABLA 1 dos fármacos: el acenocumarol y

Resumen de las principales
causas de coagulopatías la warfarina. Estos fármacos son
adquiridas atendiendo al derivados cumarínicos, se empe- Estímulo Activación de la
mecanismo patogénico coagulación
zaron a usar como raticidas y
Déficit síntesis factores como tal prevalece aún su uso. Defecto de
Déficit de vitamina K Por otra parte, ciertos antibióti- fibrinolisis
Déficit de aporte cos como las cefalosporinas pue-
Enfermedad hemorrágica den reducir la ␥-carboxilación Exceso fibrina Consumo de factores
del recién nacido e inhibidores
hepática de los factores de coagu-
Falta de ingesta
lación, ya que inhibe el reciclado Trombosis microvascular
Déficit de absorción Hemorragia
de la vitamina K.
Enfermedad celiaca
Colestasis
Colestiramina Fallo orgánico
Antagonistas
Clínica
Cumarínicos
Cefalosporinas
Estos cuadros son poco sintomá-
ticos. En situaciones más graves Fig. 1. Fisiopatología de la coagulación intravascular diseminada.
Aumento de consumo de
factores pueden aparecer equimosis y he-
Coagulopatía de consumo matomas subcutáneos y muscula-
CID res, junto con hemorragias muco-
Sepsis sas, siendo más frecuente en los lo cual lleva a originar fenómenos hemorrágicos y la obs-
Traumatismos graves tractos gastrointestinal y genitou- trucción trombótica de los vasos, lo cual compromete la fun-
Cáncer rinario. ción de diversos órganos al verse reducido su aporte sanguí-
Problemas obstétricos neo. El cuadro llevado a sus últimas consecuencias da lugar a
Grandes aneurismas o un fallo multiorgánico.
hemangiomas
Anemia hemolítica
Diagnóstico
microangiopática
Toxinas El déficit de vitamina K se carac- Etiopatogenia
Reacciones inmunológicas teriza por el alargamiento tanto
(incompatibilidad ABO
transfusional) del tiempo de protrombina (TP) La fisiopatología de la CID es compleja. La formación de fi-
como del tiempo de tromboplasti- brina es consecuencia directa de un exceso de generación de
Presencia de inhibidores o
anticuerpos circulantes na parcial activado (TTPA). trombina, junto con una supresión de los sistemas anticoa-
Hemofilia A adquirida gulantes naturales y un defecto en la retirada de la fibrina por
EvW adquirida alteración de la fibrinolisis. La generación de trombina es se-
Paraproteinemias Tratamiento cundaria al aumento de expresión de factor tisular (FT) a ni-
CID: coagulación intravascular vel de los monocitos y las células endoteliales inducido prin-
diseminada; EvW: enfermedad
de von Willebrand. Básicamente se basa en aportar vi- cipalmente por la interleucina-6 y el factor de necrosis tisular
tamina K, ya sea por vía oral alfa (TNF) originado por una respuesta inflamatoria sistémi-
cuando no exista un problema de malabsorción, o por vía pa- ca. Paralelamente, el consumo de anticoagulantes naturales
renteral (tanto intramuscular como endovenosa). General- (proteínas C y S y antitrombina III) exacerba todavía más el
mente, la administración de 10 mg diarios durante 3 días proceso coagulativo. Paralelamente, se activa también la fi-
suele ser necesaria para paliar el déficit. En caso de hemo- brinolisis con liberación del activador tisular del plasminó-
rragias intensas que comprometen la vida del paciente puede geno (t-PA), en un intento de eliminar la fibrina que se está
ser necesaria la administración de plasma fresco o concen- generando, pero ésta se ve contrarrestada por el aumento en
trado de complejo protrombínico activado. la secreción del inhibidor del activador tisular del plasminó-
geno (PAI-1) posiblemente mediado por el TNF (fig. 1).
Los principales mecanismos que dan lugar a un cuadro
Coagulación intravascular diseminada de coagulopatía de consumo son (tabla 1):
1. Aumento en la expresión de FT a nivel de monocitos
El consumo de los factores de la coagulación es secundario a y células endoteliales. Ocurre en los casos de sepsis o en su
una activación de la coagulación que conduce al depósito in- forma más grave que es el shock séptico. Tanto las infeccio-
travascular de fibrina y a una depleción del sistema hemostá- nes por gérmenes gramnegativos, gracias a las endotoxinas,
tico. El cuadro más conocido es el de la coagulación intra- como por mucopolisacáridos de los gérmenes grampositivos
vascular diseminada (CID). La CID se define como una pueden desencadenar una respuesta inflamatoria generaliza-
activación intravascular generalizada de la coagulación aso- da que, como hemos visto, es capaz de activar vía TNF e in-
ciada a diversas causas como resultado de la formación de fi- terleucina-6 el sistema de la coagulación. Es la causa más fre-
brina, y en la oclusión trombótica de vasos de mediano y pe- cuente.
queño calibre. Las principales consecuencias de la CID son 2. Exposición de FT ya sea por traumatismos (sobre todo
el consumo de las proteínas hemostáticas y de las plaquetas, a nivel encefálico), grandes quemados, patología obstétrica

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)
(preeclampsia, eclampsia, retención fetal, embolia de líquido
amniótico, desprendimiento prematuro de placenta).
3. Neoplasias. Muchos tumores sólidos expresan FT ade-
más de inducir la expresión del mismo a nivel monocitario.
Otros tumores (mama, pulmón, colorrectal) producen sus-
tancias procoagulantes que activan directamente el factor X.
El cuadro mejor caracterizado es el de la leucemia aguda
promielocítica, donde coexiste una activación de la coagula-
ción junto con una hiperfibrinolisis por liberación de t-PA y
u-PA por parte de las células leucémicas.
4. Formas localizadas. Hemangiomas gigantes o síndro-
me de Kassabach-Merritt, grandes aneurismas a nivel aórti-
co, etc.
Clínica
La principal manifestación clínica que la acompaña es la he-
morragia, cuya expresión es muy variable, desde sangrado
por los puntos de punción hasta equimosis generalizadas y
sangrado mucoso que puede llevar a hemorragia gastrointes-
tinal grave. Por otra parte, el depósito de fibrina a nivel de la
microcirculación puede originar fenómenos trombóticos que
van desde lesiones necróticas a nivel distal, hasta afectar a ór-
ganos vitales dando lugar a un fallo multiorgánico, como por
ejemplo el síndrome de Watherhousen-Friderichsen que
aparece en la sepsis meningocócica.
Diagnóstico biológico
El diagnóstico de CID es consecuencia directa de los fenó-
menos que están ocurriendo:
1. Consumo de los factores de la coagulación, lo cual da
lugar a un alargamiento de los tiempos de coagulación (TP y
TTPA).
2. Trombocitopenia secundaria al consumo plaquetario.
3. Fibrinógeno. Se encuentra elevado al inicio, ya que ac-
túa como reactante de fase aguda para finalmente, si el cua-
dro se prolonga en el tiempo, se ven reducidos sus niveles.
4. Aumento de dímero D como consecuencia de la gene-
ración de fibrina.
5. Descenso de AT-III, proteína C y proteína S.
6. Aumento de PAI-1.
Tratamiento
La principal maniobra terapéutica consiste en corregir la
causa que está originando la CID. En segundo lugar, es ne-
cesario hacer un tratamiento de soporte para paliar los dos
principales síntomas, la hemorragia y la trombosis. Princi-
palmente se realiza un tratamiento sustitutivo con plasma
fresco congelado para reponer los factores de la coagulación
y los concentrados de plaquetas. El uso de proteína C re-
combinante ha mostrado en ciertos ensayos una reducción
de la mortalidad en pacientes con sepsis grave, pero los me-
canismos de actuación aún no están totalmente aclarados.
Por otra parte, el uso de heparina para paliar los fenómenos
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trombóticos está más que controvertido, ya que paralela-
mente aumenta los fenómenos hemorrágicos.
Inhibidores de los factores
de la coagulación
Son generalmente anticuerpos dirigidos contra determina-
dos factores de la coagulación o su epítope funcional. No ha-
blaremos aquí de los anticuerpos que se producen en pacien-
tes con coagulopatías congénitas que son sometidos a terapia
sustitutiva, ya que ello se ha tratado en el capítulo anterior,
sino de aquéllos que se producen de forma espontánea. Los
más comunes se dirigen contra el factor VIII, cuadro tam-
bién llamado hemofilia adquirida.
Inhibidores del factor VIII
Es una patología grave, pero afortunadamente poco frecuen-
te, que afecta a uno de cada 10 millones de habitantes. La
edad de aparición es en torno a los 50 años y afecta a ambos
sexos por igual, aunque en un 13% de los casos es secunda-
rio al embarazo. El anticuerpo o inhibidor es de tipo IgG y
se dirige contra los dominios A2 y C2 del factor VIII. En más
de un tercio de los casos es idiopático. Las principales causas
que se han identificado son:
1. Enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sisté-
mico, enfermedad inflamatoria intestinal), corresponden al
50% de los casos.
2. Causa obstétrica.
3. Fármacos: penicilina, sulfamidas, etc.
Clínica
El sangrado suele ser severo. Aparecen múltiples equimosis,
hematomas y sangrado a nivel gastrointestinal y urogenital.
Diagnóstico
Se produce un alargamiento del TTPA que no corrige en la
mezcla con plasma normal. En segundo lugar hay que titular
el inhibidor.
Tratamiento
Hasta en un tercio de los casos, el cuadro remite de forma es-
pontánea (sobre todo en aquellos casos asociados al embara-
zo o a fármacos). El tratamiento consiste, en primer lugar, en
detener la hemorragia y, en segundo lugar, inhibir la síntesis
del anticuerpo. Para el primer objetivo se puede administrar
factor VIII porcino, factor VII recombinante activo o com-
plejo protrombínico. Para la eliminación del inhibidor se uti-
lizan tratamientos inmunosupresores, principalmente pred-
nisona en dosis de 1 mg/kg al día durante 3 semanas; en
ocasiones puede ser necesario asociar ciclofosfamida.
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COAGULOPATÍAS ADQUIRIDAS

Enfermedad de von Willebrand mina K por malnutrición y final- TABLA 2

Factores responsables de
mente una disminución de la ab-
adquirida sorción de vitamina K (cuando se
la alteración del sistema
hemostático
en la enfermedad hepática
asocia a colestasis).
Se asocia a trastornos linfoproliferativos, mieloproliferativos
3. El fibrinógeno se puede ver Factores inherentes a la
y neoplasias. Desde el punto de vista clínico es muy similar a enfermedad
afectado cuantitativa y cualitativa-
la forma congénita, y analíticamente hay un descenso tanto
mente. El descenso intenso y se- Defecto de síntesis de proteínas
del antígeno como del cofactor de la ristocetina. El trata- hemostáticas
vero inferior a 100 mg/dl se com-
miento vuelve a ser doble, por una parte hay que corregir la Factores II, V, VII, IX, X, XIII y
prueba habitualmente en el fallo fibrinógeno
hemorragia (con el mismo arsenal terapéutico que en la en-
fulminante agudo del hígado o en Antitrombina, proteína C y
fermedad de von Willebrand) y por otra, realizar un trata- proteína S
situaciones de una descompensa-
miento inmunosupresor para erradicar el inhibidor. Deficiencia de vitamina K en
ción intensa hepática. Aproxima- determinadas situaciones
damente el 50% de los pacientes Disminución de la
funcionalidad hemostática de
con cirrosis hepática avanzada, y
Paraproteinemias cerca del 100% de los enfermos
los factores II, VII, IX y X
(factores vitamina K
dependientes)
con insuficiencia hepática aguda
Los pacientes con paraproteínas o inmunoglobulinas mono- Generación de estado
presentan una disfibrinogenemia hiperfibrinolítico
clonales, como es el caso de la enfermedad de Waldeström o
adquirida, al mostrar esta proteína Alteración del aclaramiento
del mieloma múltiple, pueden presentar trastornos hemorrá- plasmático del activador del
un contenido incrementado de factor tisular del
gicos, ya que estas inmunoglobulinas se pueden unir a los plasminógeno
ácido siálico que induce un com-
factores de la coagulación alterando su función. Trombopenia
portamiento biológicamente alte-
Destrucción y secuestro
rado. esplénico aumentado
4. Hiperfibrinolisis, por la re-
Trastornos complejos de la hemostasia ducción en la síntesis de antifibri-
Alteración de la
trombopoyesis
nolíticos como es la ␣-2 antiplas- Trombopatía
Hepatopatía crónica mina, y por disminución del Modificación cuantitativa de
receptores adhesivos
aclaramiento de activadores como plaquetarios
El hígado desempeña un papel muy importante para que se el t-PA. Disfunción endotelial e
hipertensión portal
mantenga el equilibrio hemostático, ya que participa activa- 5. Determinados casos se pre-
mente en la síntesis de proteínas procoagulantes –fibrinógeno, sentan como situaciones comple- Factores no relacionados con
la enfermedad (pero
factores II, V, VII, etc.– así como de otras con función inhibi- jas, ya que a veces es difícil distin- frecuentes)
dora o reguladora de la coagulación –antitrombina, proteínas guir entre las modificaciones Insuficiencia renal
C y S, etc.–. La buena función hepática no solamente influye secundarias y las propias de la in- Malnutrición y malabsorción
intestinal
en la cantidad de esas proteínas circulantes, sino que puede suficiencia hepática o a la existen-
Medicación adicional
afectar su estructura o composición bioquímica. Por otra par- cia de una CID o un estado de hi-
te, también es conocido que en la enfermedad hepática puede perfibrinolisis.
existir un estado de activación exacerbado del sistema fibrino- 6. Trombocitopenia variable relacionada con la presen-
lítico, secundario a una anomalía del aclaramiento plasmático cia de hiperesplenismo.
del activador tisular del fibrinógeno. Además de las anomalías
indicadas, la trombocitopenia, en mayor o menor intensidad,
es un hecho biológico muy frecuente que acompaña especial- Clínica
mente a la cirrosis hepática, lo que también condiciona una
mayor tendencia hemorrágica, que a su vez se intensifica si co- Los pacientes con hepatopatías estables no suelen sangrar, a
existen alteraciones funcionales de las plaquetas. En pacientes excepción de algunos hematomas cutáneos y equimosis. El
con cirrosis hepática se va instaurando a lo largo de la evolu- cuadro hemorrágico se precipita por complicaciones de la
ción de la enfermedad un estado de hipertensión portal, que propia enfermedad: rotura de varices esofágicas o el estable-
suele llevar asociado una alteración de la función endotelial, cimiento de una CID por necrosis hepática aguda o cuadro
con anomalía en el tono vascular, vasodilatación y baja resis- séptico.
tencia vascular, todo ello muy posiblemente mediatizado por
la alteración en el metabolismo del óxido nítrico (tabla 2).
Las principales alteraciones hemostáticas en la hepatopa- Diagnóstico de laboratorio
tía son:
1. Disminución de la capacidad de síntesis de los factores 1. Descenso de los tiempos de coagulación (TP y TTPA) de-
de coagulación por daño parenquimatoso, lo que ocasiona un bido al déficit de factores de la coagulación. En estadios
estado de hipocoagulabilidad. Los factores especialmente avanzados se produce una hipofibrinogenemia.
afectados en su síntesis serán el fibrinógeno, la protrombina, 2. Disminución de la concentración plasmática de pro-
factor V, factor VII y factor X. teína C, S y antitrombina III.
2. En el daño hepático puede coexistir una disminución 3. Trombocitopenia y alteración en las pruebas de fun-
de la ␥-carboxilación, una disminución de la ingesta de vita- ción plaquetaria.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)
4. Disminución de ␣2-antiplasmina y aumento de díme-
ro D.
Tratamiento
Tal y como hemos comentado, las hemorragias espontáneas
son raras, motivo por el cual no es necesario un tratamiento
para su prevención, pero en caso de aparecer alguna compli-
cación como las descritas o de que los pacientes sean some-
tidos a maniobras invasivas, sí es necesario corregir las alte-
raciones hemostáticas. En este caso podemos utilizar:
Vitamina K
La vitamina K será útil en situaciones donde existe un défi-
cit cuantitativo de ella, impidiendo una normal funcionalidad
de los factores II, VII, IX y X y en situaciones donde hay un
componente colestásico. La dosis es de 10 mg al día durante
3 días para restablecer los niveles, aunque en casos concretos
(por ejemplo: tratamiento con colestiramina) el tratamiento
debe ser de por vida. Las vías utilizadas son la oral o la en-
dovenosa. La vía intramuscular está contraindicada por el
riesgo de hematomas.
Desmopresina
Su administración intravenosa o subcutánea (0,3 ␮g/kg) es
capaz de acortar el tiempo de hemorragia en pacientes cirró-
ticos con este parámetro prolongado.
Plasma fresco concentrado
Las infusiones de plasma fresco concentrado (PFC) se vienen
usando para corregir el TP prolongado de los enfermos con
hepatopatías crónicas avanzadas e impedir la complicación
hemorrágica. El principal inconveniente que tiene su uso es
la sobrecarga de fluidos que puede ocasionar la infusión de
varias unidades de plasma, la coexistencia de hipertensión
portal y la dudosa efectividad hemostática. En este sentido,
para que en un adulto con insuficiencia hepática y volemia
normal se eleven sus niveles circulantes de factores de coa-
gulación y puedan ser hemostáticos, sería necesario infundir
una cantidad importante de plasma.
Antifibrinolíticos
Ácido tranexámico y aminocaproico. Aunque no existen es-
tudios prospectivos en estos pacientes, su uso parece reco-
mendable en caso de extracciones dentarias.
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Complejo protrombínico
Únicamente se emplean en casos de emergencia vital por su
potencial efecto trombogénico. El uso de factor VII recom-
binante activo posiblemente tendrá un papel terapéutico
ante episodios hemorrágicos severos, como es el sangrado
incontrolado de varices esofágicas o la infrecuente situación
de una hemorragia intensa tras una extracción dentaria. Por
el contrario, actualmente no existe información suficiente
que avale su uso como medida profiláctica. En este sentido,
su coste elevado con un todavía no establecido riesgo-bene-
ficio exige ser prudentes en su indicación, a la espera de en-
sayos controlados en situaciones específicas.
Bibliografía recomendada
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