PONTIFICIA

UNIVERSIDAD
CATÓLICA DE CHILE
Facultad de Ciencias
Biológicas

GLÁNDULA PINEAL Y
MELATONINA
FISIOLOGÍA HUMANA: SISTEMA ENDOCRINO

Héctor Fuenzalida Wong

Estudiante de Medicina
 GLÁNDULA PINEAL Y MELATONINA
Fisiología Humana

ÍNDICE
1. ANATOMÍA MACROSCÓPICA DE LA GLÁNDULA PINEAL 3
1.1. Inervación 3
1.2. Irrigación y drenaje venoso 4

2. HISTOLOGÍA DE LA GLÁNDULA PINEAL 5

3. DESARROLLO DE LA GLÁNDULA PINEAL 7

4. BIOLOGÍA MOLECULAR DE LA MELATONINA 8

4.1. Síntesis, secreción y circulación de melatonina 8
4.2. Metabolismo de la melatonina 9
4.3. Regulación de la síntesis de melatonina 10
4.4. Mecanismo de acción de la melatonina 13

5. INTEGRACIÓN: FISIOLOGÍA PINEAL 14

5.1. Melatonina y reproducción humana 15
5.2. Cronobiología: ritmos circadianos y ciclo sueño-vigilia 17
5.3. Melatonina como antioxidante 18
5.4. Melatonina y envejecimiento 19
5.5. Melatonina y piel 19
5.6. Melatonina e inmunidad 19
5.7. Relación de la melatonina y otras hormonas 20

6. CORRELACIÓN CLÍNICA: SEMIOLOGÍA Y PATOLOGÍA 20

6.1. Semiología de la glándula pineal 20
6.2. Tumores, pubertad precoz y síndrome de Parinaud 20
6.3. Trastornos psiquiátricos 21
6.4. Jet lag 21

7. BIBLIOGRAFÍA 22

Lista de sinónimos y traducciones: Células intersticiales parecidas a la glía:

Astrocitos modificados/pineales.
Glándula pineal: Neuroglía.
Cuerpo pineal. Pinealocitos tipo II.
Epífisis (cerebral).
Conarium. Cuerpos arenáceos:
Glandula pinealis. Acérvulos cerebrales.
Corpus pineali. Arenilla cerebral.
Corpora arenacea.
Pinealocitos: Calcificaciones pineales.
Células principales pineales.

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Fisiología Humana

1. ANATOMÍA MACROSCÓPICA DE LA GLÁNDULA PINEAL

La glándula pineal1 es una estructura pequeña, de 5 a 8 m de largo, de 3 a 5 mm de diámetro y posee una masa de entre
100 y 200 mg en el ser humano y es de forma cónica. Es parte del epitálamo, el cual se halla cerca del centro del cerebro,
entre los dos hemisferios (en la línea media), metida en un surco donde las dos mitades del tálamo se unen.

La glándula pineal se encuentra unida por

el tallo pineal con el diencéfalo. La base
de este tallo posee un receso que
continúa con la cavidad del tercer
ventrículo (de ahí que se le considere un
órgano periventricular).
 La parte superior de la base del tallo
contiene la comisura habernular.
 La parte inferior de la base del tallo
contiene la comisura posterior.

Se sitúa inferior al esplenio del cuerpo

calloso y dorsal a la parte superior del
mesencéfalo (ver fig. 1 y 2).

1.1. INERVACIÓN
Pese a estar conectado con el encéfalo Fig. 1. Cara medial del encéfalo.
mediante un tallo, hay escasas conexiones
nerviosas directas entre estos (se ha
descrito una hacia el hipocampo).

En su lugar, la glándula pineal está

inervada principalmente por fibras
nerviosas amielínicas posganglionares
simpáticas procedentes del ganglio cervical
superior. Las fibras preganglionares del
ganglio cervical superior derivan de la
columna lateral de la médula espinal. La
función de la glándula pineal se regula por
nervios simpáticos.

No obstante, se han detectado aferencias

procedente de otros sitios:
 Ganglios ótico y pterigopalatino
(inervación parasimpática).
 Ganglio del trigémino.

Fig. 2. Tronco del encéfalo: visión posterolateral (cerebelo extirpado).

1
Pineal: ‘‘que tiene la forma semejante a la piña (latín pinea), es decir, el estróbilo de un pino’’.

3
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1.2. IRRIGACIÓN Y DRENAJE VENOSO

La mayor parte del encéfalo de los mamíferos se
encuentra aislada de la circulación sanguínea por la
barrera hematoencefálica (BHE), la cual es, como
dice su nombre, una barrera que separa la sangre del
líquido cefalorraquídeo (LCR). Esta barrera está
compuesta esencialmente por células epiteliales
provenientes de los altamente vascularizados plexos
coroideos2 que se encuentran dentro de los
ventrículos, pero, a diferencia de otros epitelios,
posee en sus uniones intercelulares una mayor
cantidad de uniones estrechas (tight junctions) que
se encargan de permitir selectivamente el acceso de Fig. 3. Barrera hematoencefálica.
ciertas sustancias al LCR.

Sin embargo, hay ciertas regiones del encéfalo desprovistas de BHE. Para mencionar algunas, tenemos los plexos coroideos,
el órgano vasculoso de la lámina terminal, el órgano subfornical, el órgano subcomisural, la eminencia media, la
neurohipófisis, el área postrema y, la que más nos importa en estos momentos, la glándula pineal. Estas áreas sin BHE
permiten el libre intercambio bidireccional de moléculas sanguíneas con las neuronas del parénquima cerebral adyacente,
y contribuyen a regular el sistema nervioso autónomo y las glándulas endocrinas (facilita su secreción a la sangre).

La glándula pineal se encuentra cubierta por

piamadre, la cual le forma una cápsula desde la
que se proyectan tabiques por los cuales ingresan
gran cantidad de vasos sanguíneos. Entonces,
además de que la glándula pineal se encuentre
bañada por el LCR, también posee una
vascularización muy abundante que le permite
desarrollarse como glándula endocrina al facilitar
el contacto y transporte entre las células de la
glándula pineal y los capilares con el objetivo de
liberar la hormona melatonina, tanto a la
circulación sistémica como al LCR. En los
mamíferos la vascularización proviene de las
arterias cerebrales posteriores de las que se
originan las arterias coroideas posteriores que
rodean a la cápsula pineal y penetran en ella.

El drenaje venoso viene a confluir a un grueso

vaso que tras unirse a la vena cerebral magna
desemboca en la porción anterior del seno recto.

Fig. 4. Círculo arterial del cerebro (polígono de

Willis).

2
Los plexos coroideos sintetizan el líquido cefalorraquídeo.

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2. HISTOLOGÍA DE LA GLÁNDULA PINEAL

El parénquima de la glándula pineal posee dos tipos de células: los
pinealocitos (célula principal pineal) y las células intersticiales parecidas
a la glía (ver fig. 5, 6 y 7). Asimismo, se encuentran otras células como:
células pigmentarias, cebadas, macrófagos, fibroblastos y linfocitos,
especialmente en los tabiques de tejido conjuntivo.

Los pinealocitos son las células principales de la glándula pineal.

 Son neuronas altamente modificadas y representan en mamíferos
alrededor del 80 – 90% de la población celular en la glándula pineal.
 Se distribuyen en cúmulos o cordones, reposan sobre una lámina
basal y se hallan dentro de lobulillos formados por tabiques de tejido
conjuntivo que penetran en la glándula desde la piamadre que cubre
su superficie.
 También están rodeados por vasos sanguíneos revestidos por
células endoteliales fenestradas y nervios.
 Tinciones histológicas:
o Con hematoxilina-eosina muestra un citoplasma claro
débilmente basófilo y cuyos límites no están claramente
definidos.
o Los pinealocitos también pueden ser teñidos por métodos
especiales de impregnación argéntica (de plata). De esta
manera se logran ver las prolongaciones celulares, lo que les
da un aspecto estrellado.
 Características intracelulares destacables: Fig. 5. Glándula pineal [H-E]. (P: pinealocito;
o Núcleo grande con escotaduras profundas. N: célula intersticial; S: cuerpo arenáceo).
o Uno o más nucléolos prominentes.
o Citoplasma que contiene inclusiones lipídicas y abundantes
mitocondrias.
o Los gránulos citoplasmáticos contienen melatonina y su
precursor, serotonina.
 Tienen dos o más prolongaciones celulares que terminan en
expansiones bulbosas. Algunos extremos bulbosos expandidos están
cerca o asociados con capilares sanguíneos, lo cual es muy indicativo
de una actividad neuroendocrina.
o Examinados con el MET se ven en las prolongaciones una
gran cantidad de vesículas limitadas por membrana y de
centro denso.
o También poseen una gran abundancia de haces paralelos de
microtúbulos.
o Otras pueden terminar en otro pinealocito. Fig. 6. Pinealocito [MET].
 Los pinealocitos adyacentes se unen a través de uniones en
hendidura (gap junction).
 La función de los pinealocitos es secretar melatonina.
o Esto se regula por receptores β-adrenérgicos.
o Las fibras nerviosas simpáticas originadas en el ganglio cervical superior entran en la glándula pineal con los
vasos que irrigan el cerebro. Cuando las fibras nerviosas penetran en la glándula, pierden la vaina de mielina y
se encuentran axones desnudos entre los pinealocitos.

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Las células intersticiales parecidas a la glía, junto con el Fig. 7. Glándula pineal [H-E].
tejido conjuntivo, aportan el soporte estromal a los (BS: cuerpo arenáceo; G: célula
pinealocitos funcionales. intersticial; CT: tejido conjuntivo; C:
 Son astrocitos modificados (tiñen positivo para capilar; F: fibroblasto; V: vena).
GFAP3). Se parecen a los pituicitos de la
neurohipófisis.
 Constituyen alrededor del 5% del total de la
población celular de la glándula.
 Se encuentran frecuentemente entre los
pinealocitos y en áreas perivasculares.
 Tienen un núcleo más alargado y más teñido que los
pinealocitos.
 Con microscopia electrónica destacan en su
citoplasma la presencia de un retículo endoplásmico
rugoso bien desarrollado, depósitos de glicógeno,
abundantes filamentos intermedios (10 nm de
diámetro) y prolongaciones celulares largas que se
relacionan con las de otras células intersticiales o
con las de los pinealocitos, terminando
frecuentemente en las proximidades de los vasos.

Además de los dos tipos celulares principales, la glándula

pineal humana se caracteriza por tener concreciones
calcáreas conocidas como cuerpos arenáceos (arenilla
cerebral).
 Se encuentran en el espacio extracelular (intersticio)
y miden 47±28 µm.
 Se generan por la precipitación concéntrica de
fosfatos y carbonatos de calcio y magnesio sobre las
proteínas transportadoras que se liberan hacia el
citoplasma cuando las secreciones pineales sufren
exocitosis.
 Los cuerpos arenáceos aparecen ya en la infancia y
gradualmente aumentan en número y tamaño con la
edad. De hecho, se hacen evidentes en la segunda
década de vida.
 La calcificación aparentemente no tiene efecto
alguno en la función de la glándula pineal.
Asimismo, los cuerpos arenáceos tienen función Fig. 8. Pinealocito y célula intersticial parecida a la glía junto
desconocida. con un capilar sanguíneo.
 Según el rango de edad estas se pueden presentar
en dos variedades morfológicas:
o Globular ubicadas en torno a los pinealocitos en personas jóvenes.
o Laminar alrededor de los astrocitos presente en personas más adultas
 Mediante tomografía computarizada (TC) parece observarse una relación inversa entre la densidad de las calcificaciones
y la actividad de la glándula.
 [Importancia clínica] Dado que son opacas a los rayos X y están ubicadas en el plano sagital del encéfalo, sirven como
marcadores convenientes de la línea media cerebral en los estudios radiográficos y de tomografía computarizada.

3
GFAP: Glial Fibrillary Acidic Protein.

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3. DESARROLLO DE LA GLÁNDULA PINEAL

La glándula pineal se desarrolla a partir de una evaginación sacular en la porción caudal del techo del diencéfalo posterior
en la línea media del tercer ventrículo (ver fig. 9 y 10). La diverticulación y el plegamiento continuados forman una masa
parenquimatosa sólida de cordones y agregados de pinealocitos y células intersticiales parecidas a la glía que se apoyan en
un tejido conjuntivo derivado de las meninges y que sirve de soporte a los vasos y nervios que se dirigen a la glándula pineal.
Con respecto a este desarrollo se distinguen tres etapas4 fácilmente reconocibles:

1) Fase morfogenética:
 Comienza alrededor del día 30 del desarrollo intrauterino.
 Se inicia con un esbozo inicial localizado en la línea media del techo
del diencéfalo, entre las comisuras habernular y caudal.
 Dicho esbozo, el receso pineal, posee una amplia luz en su interior,
la cual presenta comunicación con el tercer ventrículo.
 En esta etapa el receso se encuentra recubierto por un epitelio
pseudoestratificado proveniente de las células ependimarias.
 La fase dura alrededor de 2 o 3 días.

2) Fase proliferativa: Fig. 9. Telencéfalo y diencéfalo [semana 8].

 Se produce la migración de los diferentes precursores celulares de
la glándula en estado adulto.
 A partir del epitelio neural derivarán los pinealoblastos y espongioblastos que darán lugar a los pinealocitos y las células
intersticiales parecidas a la glía, respectivamente.
 Luego de la migración celular la glándula adquiere un aspecto más compacto y se produce por último la obliteración de
la luz del receso pineal debido a fenómenos mecánicos (limitación del espacio) y a la presencia de abundantes mitosis.
 Todo esto ocurre hasta alrededor del día 98 del desarrollo intrauterino y se corta la comunicación de la luz del receso
pineal con el tercer ventrículo.

3) Fase de hipertrofia glandular:

 Alrededor del día 118 se completa la maduración de la glándula.
 En la glándula se pueden distinguir dos zonas claramente diferenciadas: medular y cortical.

Fig. 10.
Desarrollo de
la glándula
pineal.

4
Quay (1974).

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4. BIOLOGÍA MOLECULAR DE LA MELATONINA

La melatonina5 es la principal secreción de la glándula pineal y a su vez constituye la única señal humoral conocida que
marca el tiempo (días y estaciones del año). Es por ello que se considera a la glándula pineal como un transductor
neuroendocrino que codifica señales medioambientales (básicamente la alternancia luz/obscuridad), en mensajeros
químicos circulantes capaces de regular diversas funciones del organismo para adaptarlas a los cambios que su demanda
experimenta a lo largo del ciclo día/noche o de las estaciones del año.

4.1. SÍNTESIS, SECRECIÓN Y CIRCULACIÓN DE LA MELATONINA

1) BIOSÍNTESIS.
 Localización6: se lleva a cabo en los pinealocitos de la glándula pineal.
 Procedimiento (ver fig. 11):
1. Los pinealocitos incorporan activamente el aminoácido triptófano de la sangre y forman serotonina mediante
hidroxilación y descarboxilación.
 Hidroxilación: por la triptófano-5-hidroxilasa (TH), la cual forma 5-hidroxitriptófano.
 Descarboxilación: por la ácido-L-amino-aromático-descarboxilasa (AAAD), la cual forma serotonina.
2. La serotonina es posteriormente transformada a N-acetilserotonina por la acción de la serotonina-N-acetil-
transferasa (SNAT), la enzima limitante de la cadena de síntesis de melatonina y que presenta una marcada
ritmicidad circadiana en todas las especies.
3. La N-acetilserotonina es finalmente metilada a melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) por la enzima hidroxi-
indol-O-metiltransferasa (HIOMT).
 Desarrollo humano: la síntesis de melatonina se inicia en el feto, a partir de la semana 26 de gestación. No obstante, el
patrón secretor rítmico asociado a las señales luminosas no se adquiere hasta 2-3 meses después del nacimiento. Hasta
ese momento, la melatonina materna, transferida a través de la leche, es la que determina las variaciones plasmáticas
diarias en el niño.
 La producción de melatonina es independiente del estado sueño-vigilia y resulta afectada por el ejercicio y los cambios
posturales.

Fig. 11. Biosíntesis de melatonina a partir de triptófano.

5
Melatonina: neologismo híbrido de los griegos melas (µελας) = negro y tonos (τονος) = tono y el sufijo latino –ina = descripción de
una sustancia.
6
La melatonina no se sintetiza exclusivamente en la pineal. Se han descrito otros lugares como la retina, el tracto gastrointestinal,
piel o médula ósea, pero la contribución de estos sitios extrapineales a los niveles plasmáticos de melatonina es poco significativa.

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2) SECRECIÓN.
 Estructura: la melatonina es una hormona
derivada de aminoácido [triptófano]
(específicamente es una indol-amina: N-
acetil-5-metoxitriptamina).
 Solubilidad: es una molécula altamente
lipofílica7 y debido a eso no se almacena en la
glándula, sino que se secreta directamente a
la sangre y al líquido cefalorraquídeo a
medida que es sintetizada, por lo que los
valores plasmáticos de la hormona son un fiel
reflejo de la actividad de la glándula.
 Ritmicidad circadiana: su secreción posee un
patrón rítmico, con valores diurnos muy bajos
y concentraciones nocturnas elevadas (ver
fig.12). Fig. 12. Ritmicidad circadiana de la secreción de melatonina y
efecto de la edad en su concentración plasmática.
3) CIRCULACIÓN.
 Proteína transportadora: en la sangre la melatonina circula unida a la albúmina (70%) y en forma libre (30%).
 Las concentraciones plasmáticas de melatonina varían con la edad. Los valores más elevados se alcanzan entre los 1 – 3
años. Estos niveles caen bruscamente en la pubertad para, a partir de entonces, ir descendiendo paulatinamente a lo
largo de la vida. Aunque los niveles de hormona son muy estables en cada individuo, existen marcadas diferencias
interindividuales.
 A través de la circulación, la melatonina llega a todos los tejidos y compartimentos líquidos del organismo. Puede ser
localizada en saliva, orina, LCR, cámara anterior del ojo y en fluidos relacionados con el sistema reproductor como
semen, líquido amniótico, líquido folicular ovárico y leche.

4.2. METABOLISMO DE LA MELATONINA

El hígado es responsable del aclaramiento de más del 90% de la
melatonina circulante, que es hidroxilada (6-OH-melatonina) y
posteriormente eliminada por la orina, conjugada con sulfúricos
y en menor medida con glucorónico. En los seres humanos, el
principal metabolito urinario es la 6-α-sulfatoximelatonina
(aMT6s). La concentración de aMT6s en orina refleja fielmente
los cambios en niveles plasmáticos de melatonina, por lo que su
medida suele utilizarse para determinar los ritmos de secreción
de la hormona por métodos no invasivos.

El sistema renal también participa en el catabolismo de la

melatonina, así como el cerebro8, donde es oxidada a kynurenina.

Sólo una pequeña fracción (0,5%) de la melatonina circulante se

excreta en forma libre.
Fig. 13. Biosíntesis y metabolismo de la melatonina.

7
Aunque posee también propiedades hidrofílicas.
8
Se desconoce la vía por la cual el cerebro metaboliza la melatonina, pero tal vez involucre la división del núcleo indol.

9
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4.3. REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE MELATONINA

La característica más notable de la secreción de melatonina es su ritmicidad. En condiciones normales (alternancia
luz/obscuridad, con períodos de 24 horas), las concentraciones plasmáticas de melatonina son bajas durante el día (en
presencia de luz) y elevadas durante la noche (en obscuridad9), es decir, que varían con una periodicidad de 24 horas (la
duración del día). Se trata de una ritmicidad circadiana, ya que si privamos a los sujetos de las señales medioambientales
que les indican la alternancia día/noche (por ejemplo, situados en obscuridad continua), el ritmo de secreción de melatonina
persiste, si bien con una periodicidad ligeramente distinta de la de 24 horas. Estamos entonces ante un ritmo endógeno,
sincronizado por señales externas que nos plantea varias cuestiones.

1) Marcapasos (reloj/ritmo endógeno) del que depende el ritmo circadiano de secreción de melatonina.
En los mamíferos10, incluyendo los seres humanos, el principal marcapasos endógeno está constituido por los núcleos
supraquiasmáticos (NSQ) del hipotálamo.

En ausencia de señales externas, la secreción de melatonina en los mamíferos refleja la actividad rítmica de los NSQ. Ésta es
la razón de que, en tales circunstancias, la concentración plasmática de melatonina presente una ritmicidad con un período
distinto (aunque aproximado) de 24 horas, que es el período (τ) del reloj interno (NSQ).

2) Señales medioambientales sincronizadoras.

La luz es el principal agente sincronizador
medioambiental del marcapasos endógeno. El período
del ritmo luz/obscuridad es el que determina, a través
de la sincronización de los NSQ, el período del ritmo de
secreción de la hormona. La melatonina sólo se
secreta en obscuridad. La luz actúa como elemento
sincronizador y también como inhibidor de la síntesis
de melatonina una vez iniciada.

3) Receptor de las señales luminosas y vías de

transmisión hacia los NSQ.
La vía visual ‘‘circadiana’’ se activa al incidir la luz sobre
los fotopigmentos (melanopsinas) situados en las
dendritas de las células ganglionares y amacrinas de la
retina. Los axones originados en estas células
ganglionares forman también parte de los nervios
Fig. 14. Vía de control neural de la síntesis de melatonina
ópticos, pero no se proyectan hacia la corteza visual,
pineal (PIN: glándula pineal; GCS: ganglio cervical superior;
sino que terminan en los NSQ, constituyendo los
NSQ: núcleo supraquiasmático; TRH: tracto retino-
tractos retino-hipotalámicos (RHT) (ver fig. 14).
hipotalámico; CIL: columna intermedio lateral torácica).
Algunos de los axones de las células ganglionares del
sistema visual circadiano llegan a los núcleos geniculados laterales (NGL), concretamente a la hoja intergenicular, para
terminar también en los NSQ, constituyendo los tractos retino-genículo-hipotalámicos (RGHT).

Ambas vías (RHT y RGHT) son, pues, las encargadas de transmitir las señales fotoperiódicas hasta el NSQ para sincronizar
su actividad a los ciclos día/noche. Asimismo, es importante destacar que los NSQ además de recibir las aferencias neurales
que acabamos de comentar, reciben aferencias humorales de la propia glándula pineal. Los NSQ presentan receptores de
melatonina, por lo que se establece un posible lazo de retroalimentación entre la pineal y los NSQ.

9
De ahí que la melatonina sea conocida también como la ‘‘hormona de la oscuridad’’.
10
En vertebrados inferiores han sido descritos marcapasos circadianos en la pineal, los ojos y los NSQ.

10
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4) Vía de control neural de la síntesis de melatonina.

Es importante recordar que la inervación de la glándula pineal es fundamentalmente simpática y se halla relacionada con
la transmisiónde señales desde la retina. Las aferencias funcionalmente más importantes son las fibras amielínicas
posganglionares noradrenérgicas, procedentes de neuronas simpáticas de los ganglios cervicales superiores (GCS), que
forman los nervios conarios.

Las neuronas de los GCS reciben

inervación procedente de los
núcleos supraquiasmáticos del
hipotálamo (NSQ) que, a su vez,
reciben aferencias desde las
células ganglionares de la
retina.

En mamíferos, el principal
neurotransmisor de las fibras
posganglionares simpáticas es
la noradrenalina (NA). Algunos
péptidos como el neuropéptido
Y (NPY) y el péptido intestinal
vasoactivo (VIP) aparecen junto
a la NA en estas fibras y se
supone que modulan la
transmisión adrenérgica tanto a
nivel preganglionar como
posganglionar.

Las terminaciones nerviosas

simpáticas no están en
contacto directo con los Fig. 15. Tracto fotoneuroendocrino y regulación en la síntesis y secreción de
pinealocitos sino que terminan melatonina (RHT: tracto retino-hipotalámico; PACAP: pituitary adenylate cyclase-
en los espacios perivasculares activating peptide; ipRGC: intrinsically photosensitive retinal ganglion cells; SCN:
próximos a ellos, desde donde suprachiasmatic nucleus; PVN: paraventricular nucleus).
difunden hasta alcanzar la
membrana de los pinealocitos. En algunas especies de mamíferos, incluidos los primates, se han descrito contactos
semejantes a sinapsis entre las fibras nerviosas y los pinealocitos (ver fig. 8).

5) Vía de control neural de la síntesis de melatonina: modulación a nivel molecular de los NSQ.
La sincronización de los NSQ por las señales luminosas implica la expresión de determinados genes. Los pulsos de luz
inducen genes de expresión inmediata en los NSQ, tales como c-fos, jun-B y nur-77. Todos ellos codifican factores de
transcripción que regulan la expresión de otros genes responsables de la ritmicidad como, en el caso de los mamíferos,
Period 1, 2 y 3, Tímeles, Bmal 1, 2 y 3, etc. (ver fig. 15).

Estos genes generan ritmicidad a partir de un mecanismo de retroalimentación negativa en el que la proteína codificada por
el gen inhibe su propia transcripción hasta que la proteína se degrada.

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6) Vía de control neural de la síntesis de melatonina: modulación de los pinealocitos.

Los axones originados en las neuronas de los NSQ se proyectan hacia los GCS, pertenecientes al sistema simpático, donde
hacen sinapsis con las neuronas posganglionares cuyos axones amielínicos (nervios conarios), en ausencia de luz, liberan
noradrenalina (NA) en la proximidad de los pinealocitos (ver fig. 16).

La síntesis de melatonina se inicia por la unión de

la NA a receptores β1-adrenérgicos en la
membrana de los pinealocitos (señal on) que, a
través de una proteína GS, activa una
adenilciclasa y, consecuentemente, aumenta los
niveles intracelulares de AMPc. La NA se une
también a receptores α1-adrenérgicos y, a través
de la activación de la fosfolipasa C, hidrólisis de
fosfatidil-inositol, aumento del Ca2+ intracelular y
activación de una proteincinasa dependiente de
calcio, potencia la acumulación intracelular de
AMPc (sinergismo11 α-β) que activa una
proteincinasa A (PKA) que induce la activación de
la NAT, la enzima limitante de la síntesis de
melatonina, presente en forma inactiva. Además,
esta misma PKA fosforila una CREB12 que actúa
como un factor de transcripción que modula la
síntesis de novo de NAT.

De esta forma, tanto la NAT activada, como la

sintetizada ex novo, catalizan la transformación
de serotonina en N-acetilserotonina, que será a
continuación metilada por la HIOMT para formar
melatonina.

La señal off, que determina el final de la síntesis, Fig. 16. Regulación noradrenérgica de la biosíntesis de melatonina
depende de la expresión de un ICER que inhibe la en la glándula pineal.
transcripción del gen de la NAT. El mismo CREB
cuya fosforilación (CREBP) inicia la transcripción
del gen que codifica la síntesis de NAT, inicia también, con un cierto retardo cuyo mecanismo desconocemos, la
transcripción del ICER13 que marcará el final de ésta. La síntesis de melatonina depende también de la disponibilidad del
aminoácido esencial triptófano.

11
La estimulación aislada del receptor α no tiene efecto alguno sobre los valores basales de AMPc.
12
cAMP response element binding protein.
13
Inducible cyclic AMP early represor gene.

12
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4.4. MECANISMO DE ACCIÓN DE LA MELATONINA

Los receptores de membrana para la melatonina (MT1 y MT2), han sido identificados en seres humanos (cromosoma 4q35
o 11q21-22) y son miembros de la gran familia de receptores con siete dominios transmembrana, que incluye los receptores
de serotonina y β-adrenérgicos. Están acoplados a diferentes proteínas Gi que median la inhibición de la adenilciclasa.
Además (ver fig. 17):
 Los MT1 controlan la movilización del Ca2+ a través de proteínas Gq11.
 Los MT2 inhiben la guanilciclasa.
 Los MT3, menos conocidos, parecen ser una forma de quinona reductasa.

Los receptores de alta afinidad han sido

localizados tanto en estructuras del
sistema nervioso como extraneurales.
 Receptores en sistema nervioso:
NSQ, hipotálamo medio dorsal, cerebelo,
córtex, tálamo y retina (bastones, células
horizontales amacrinas y células
ganglionares).
 Receptores extraneurales: pars
tuberalis de la hipófisis, arterias
cerebrales, linfocitos, células epiteliales
prostáticas, células granulosas de folículos
preovulatorios, espermatozoides, mucosa
del colon, plaquetas y tejido mamario.

Algunos de los efectos de la melatonina

no son explicables por su unión a
receptores de membrana. Dada la
naturaleza lipofílica de la melatonina que,
además de su pequeño tamaño, le
permite atravesar fácilmente la
membrana plasmática y alcanzar el núcleo
celular, se consideró la posibilidad de que
alguno de los receptores nucleares de la
superfamilia RZR/ROR, factores de
transcripción para los que se desconocen
ligandos específicos (receptores
huérfanos), pudiese ser el sitio de unión
de la melatonina. Esta hipótesis aún no ha
sido satisfactoriamente confirmada,
aunque parece que, en el caso de los
efectos inmunomoduladores de la
Fig. 17. Señalización intracelular de la melatonina, sus receptores y su
hormona, los receptores nucleares sí
acción en factores de transcripción.
podrían tener algún papel.

La melatonina es capaz de unirse al complejo Ca-CaM e inactivarlo, lo que provoca la inhibición de diferentes procesos
celulares regulados por esta proteína. Éste sería un mecanismo de acción de la melatonina independiente de su unión a
receptores.

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 GLÁNDULA PINEAL Y MELATONINA
Fisiología Humana

5. INTEGRACIÓN: FISIOLOGÍA PINEAL

La primera descripción de la glándula pineal humana se atribuye a Herófilo en el siglo III a.C. Sin embargo, es a Galeno (130
– 200 d.C) a quien debemos el nombre ‘‘pineal’’, derivado del griego konaerion (latín conarium) que significa piña, que es
la forma que adopta esta glándula en los seres humanos.

No fue sino hasta finales del siglo XIX, cuando los estudios histológicos, de anatomía comparada y las técnicas de
pinealectomía proporcionaron los primeros datos científicos sobre la posible función de la pineal, y sólo a mediados del
siglo XX, tras la identificación por Lerner y cols. (1958) de su principal producto de secreción, la melatonina (N-acetil-5-
metoxitriptamina) comenzó a ser considerada como una glándula endocrina.

Medio siglo después de la

identificación de la melatonina
como principal producto de
secreción pineal, conocemos
bastante bien sus mecanismos
de síntesis y liberación, sus
receptores y su mecanismo de
acción. Sin embargo, todavía
desconocemos su papel
fisiológico, al menos en los
seres humanos.

No cabe duda de que la

melatonina es una señal
química que mide la duración
de la noche y por ende la del
día y el paso de las estaciones,
lo que permite pensar que su
función debe estar
relacionada, básicamente, con
la regulación de los ritmos
biológicos. Sin embargo, hay Fig. 18. Funciones de la melatonina (resumen).
otras acciones de esta
indolamina que, al menos directamente, no parecen estar relacionadas con el sistema circadiano y se asemejan más a las
de cualquier hormona.

Es difícil establecer criterios de clasificación de las acciones de la melatonina (ver fig. 18), pero para mencionar las principales
categorías en donde actúa tenemos:
1) Reproducción.
2) Sistema circadiano, control de la temperatura corporal y el sueño.
3) Actividad antioxidante de la melatonina.
4) Melatonina y el envejecimiento.
5) Melatonina y la piel.
6) Melatonina e inmunidad.
7) Relación entre melatonina y otras hormonas.

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GLÁNDULA PINEAL Y MELATONINA
Fisiología Humana

5.1. MELATONINA Y REPRODUCCIÓN HUMANA

En primer lugar, hay que recalcar que la melatonina es una hormona que mantiene bloqueado el eje hipotálamo-hipófisis-
gónadas, y por ende, la actividad reproductora. Este efecto se ve bien ejemplificado con la estacionalidad de la reproducción
de distintas especies animales, lo que atribuye a la melatonina la función de agente modulador de los ciclos reproductores
estacionales.

1) Melatonina, ovulación y pubertad.

No obstante, la especie humana no parece tener estacionalidad reproductora, por lo que sería descartable un papel de la
melatonina análogo al anteriormente descrito. Esto no significa que la hormona pineal carezca de acciones sobre el sistema
reproductor humano.

En mujeres, se ha descrito una disminución de la concentración nocturna de melatonina los días que preceden a la ovulación.
Si aceptamos que, al igual que en otros mamíferos, la melatonina pueda tener en la mujer acciones antigonadotróficas, su
disminución antes de la ovulación podría facilitar el pico de LH responsable de ella. Esta hipótesis aún no ha sido
satisfactoriamente probada. Por otra parte, se ha sugerido una posible relación causal entre el inicio de la pubertad y el
brusco descenso de los niveles circulantes de melatonina que se experimentan en ese período (ver fig. 19).

Fig. 19. Concentración plasmática de melatonina con respecto a la edad.

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 GLÁNDULA PINEAL Y MELATONINA
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2) Melatonina contra cáncer de mama.

Es interesante recordar que en la mujer, tras la menopausia, la síntesis de estrógenos se lleva a cabo, en numerosos tejidos,
a partir de los andrógenos suprarrenales, que son transformados en estrógenos por la acción de enzimas como las
aromatasas. Recientemente se ha demostrado que, in vitro, en células de tumores mamarios humanos, la melatonina es
capaz de inhibir tanto la expresión de aromatasa como su actividad enzimática. También in vivo, se han demostrado
acciones antiaromatasa de la melatonina en ratas. Estos hechos podrían tener relevancia en cuanto a la posible utilización
de la melatonina como un agente terapéutico en el cáncer mamario.

La melatonina también podría actuar como un antiestrógeno endógeno (ver fig. 20), modulando las acciones del estradiol a
nivel de sus receptores (ER) en los tejidos diana. Sobre modelos in vitro se ha demostrado que la melatonina inhibe la unión
del complejo estradiol-ER al ADN. Esta interacción de melatonina con los ER parece circunscribirse a los subtipos Erα, pero
no a los Erβ. Dado que en el tratamiento de los tumores mamarios se buscan agentes farmacológicos de acción específica
sobre los Erα, la melatonina podría ser considerada como un antiestrógeno que cumple este requisito.

Fig. 20. Mecanismo a través del cual la melatonina reduce el desarrollo del cáncer de mama mediado por estrógenos.

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GLÁNDULA PINEAL Y MELATONINA
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5.2. CRONOBIOLOGÍA: RITMOS CIRCADIANOS Y CICLO SUEÑO-VIGILIA

En el caso de los ritmos circadianos de temperatura corporal y vigilia/sueño es donde el papel de la melatonina parece más
claro (ver fig. 21). La melatonina modula la disminución nocturna de la temperatura corporal.

1) Control de la temperatura corporal.

La concentración plasmática máxima de melatonina se alcanza coincidiendo con el valor mínimo de la temperatura corporal
y hay evidencias de que la melatonina endógena contribuye a este descenso nocturno de la temperatura. Puesto que han
sido identificado receptores de melatonina en los vasos periféricos, la vasodilatación inducida por la melatonina podría ser
la causa del descenso nocturno de la temperatura corporal.

2) Control del sueño.

El hecho de que el pico secretor de melatonina comience unas dos horas antes de la habitual de acostarse, hizo pensar en
un posible papel de esta hormona en el inicio del sueño. Dada la relación entre la caída de la temperatura corporal y el
inicio del sueño, la melatonina, aunque sea de manera indirecta, podría formar parte de los mecanismos desencadenantes
del sueño. Hay otros datos, como la relación entre la duración del sueño y la secreción de melatonina, o entre insomnio y
disminución de la síntesis de melatonina, o que la supresión de melatonina por exposición a luz brillante aumente el estado
de alerta, que sugieren una posible función de la melatonina como moduladora del sueño.

Tras el nacimiento, la consolidación del sueño nocturno

comienza a apreciarse hacia los 3 – 4 meses de vida,
coincidiendo con la instauración de los ritmos de melatonina,
y el niño permanece despierto durante la mayor parte del día
y concentra la mayor parte del sueño en la noche.

La administración de melatonina a sujetos sanos en las

últimas horas de la tarde genera somnolencia y disminuye la
latencia del sueño. Sin embargo, las mismas dosis,
administradas durante la noche, cuando la concentración
plasmática de melatonina es alta, carecen de efecto. Estos
datos han llevado a postular un efecto hipnógeno directo de
la melatonina, distinto del anteriormente comentado de
carácter cronobiótico.

Tal vez el cambio diurno en la secreción de melatonina

funcione como señal temporal para coordinar los fenómenos
con el ciclo luz/obscuridad del ambiente. La síntesis y
secreción de melatonina aumentan durante el período de
obscuridad del día y se conserva en valores bajos durante las
horas iluminadas del día. Esta variación diurna en la Fig. 21. Concentración de melatonina, cortisol y
secreción se produce gracias a la noradrenalina secretada hormona del crecimiento durante el día (anaranjado) y
por nervios simpáticos posganglionares, los cuales inervan la la noche (azul).
glándula pineal.

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 GLÁNDULA PINEAL Y MELATONINA
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5.3. MELATONINA COMO ANTIOXIDANTE

La melatonina es un potente
neutralizador de radicales libres,
merced a su capacidad para transferir
electrones a los grupos altamente
oxidantes (efecto directo) como
radicales hidroxilo, peróxido de
hidrógeno, aniones superóxido, óxido
nítrico, etc. En experimentos in vitro,
la melatonina se ha mostrado más
potente que otros antioxidantes
endógenos como las vitaminas E y C.
Además de un efecto directo, la acción
antioxidante de la melatonina se
manifiesta por un incremento en la
expresión de enzimas antioxidantes, Fig. 22. Transformación de la melatonina por su actividad antioxidante (efecto
como la superóxido dismutasa (SOD), directo).
glutatión peroxidasa (GPx) y glutatión
reductasa (GRd) (ver fig. 22), así como
una inhibición de enzimas pro-oxidativas como la óxido nítrico sintetasa (efecto indirecto) (ver fig. 23).

Si bien las primeras descripciones de estos

efectos antioxidantes se referían a
concentraciones farmacológicas de
melatonina, estudios más recientes han
demostrado que los niveles endógenos de la
hormona son suficientes para ejercer una acción
antioxidante de relevancia fisiológica. Dada la
importancia que el estrés oxidativo parece
tener en el desarrollo de enfermedades
neurodegenerativas o en el proceso general de
envejecimiento, el posible papel de la
melatonina en estos casos está siendo objeto
de estudio.

Fig. 23. Acción de la melatonina como antioxidante indirecto.

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GLÁNDULA PINEAL Y MELATONINA
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5.4. MELATONINA Y ENVEJECIMIENTO

La disminución con la edad de los niveles plasmáticos de melatonina ha hecho pensar en una posible relación de esta
hormona con el proceso de envejecimiento. Si aceptamos que los agentes oxidantes tienen un papel en el proceso de
envejecimiento, la reducción con la edad de un antioxidante endógeno como la melatonina podría ser uno de los
mecanismos implicados en él.

Sin embargo, resulta más interesante centrarnos en otro aspecto de la relación melatonina-envejecimiento. Dado que la
melatonina parece regular el ritmo sueño/vigilia, las alteraciones de este ritmo circadiano en la veje, con sueño diurno y
vigilias nocturnas, podrían deberse al déficit en la síntesis de melatonina propio de la edad. Basándose en esta hipótesis, se
ensayó el tratamiento con melatonina de este tipo de trastornos en ancianos. Los resultados han sido altamente
satisfactorios. La restauración, por medios farmacológicos, del ritmo diario de melatonina perdido o atenuado con la edad
vuelve a proporcionar al anciano la señal que sincroniza sus ritmos circadianos al ritmo día/noche, al aumentar su actividad
diurna y facilitar el sueño nocturno.

5.5. MELATONINA Y PIEL

Recientemente se ha descubierto que la piel de los mamíferos
produce serotonina que transforma en melatonina. También se
han descrito receptores para melatonina en queratinocitos,
fibroblastos y melanocitos, así como en los carcinomas de células
escamosas y en los melanomas. Estos receptores estarían
implicados en procesos proliferativos y de diferenciación. Se
desconoce el significado funcional del sistema local
serotoninérgico/melatoninérgico, aunque podría estar implicado
en las respuestas de la piel al estrés tanto medioambiental como
interno. La melatonina cutánea podría también ejercer un papel
de protección frente a los efectos de la radiación UV solar gracias
a su capacidad antioxidante (ver fig. 24).

Fig. 24. Efecto protector de la melatonina en la piel.

5.6. MELATONINA E INMUNIDAD

La melatonina podría actuar como un modulador de la respuesta inmune. Esto es lo que se deduce de datos experimentales
como:
 La localización de receptores para melatonina en células de órganos linfoides.
 La inhibición de las respuestas inmunológicas celulares y humorales en ratones en respuesta a la supresión funcional
(por exposición a luz continua) o farmacológica (por tratamiento con bloqueantes β-adrenérgicos) de la síntesis de
melatonina.
 El aumento de la actividad de los linfocitos T helper y la producción de IL-2 y la supresión de la expresión de 5-
lipooxigenasa en linfocitos humanos, tras la administración crónica de melatonina.
La interacción pineal-sistema inmune parece ser bidireccional, ya que tanto interleucinas como citosinas modulan la síntesis
y liberación de melatonina.

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 GLÁNDULA PINEAL Y MELATONINA
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5.7. RELACIÓN DE LA MELATONINA Y OTRAS HORMONAS

La secreción de melatonina y la de cortisol se producen con una relación temporal (fase) muy estable; la primera alcanza
su cenit hacia la mitad de la noche y el cortisol en las primeras horas de la mañana (ver fig. 21). Esta vinculación entre los
ritmos de melatonina y cortisol es muy estable y la relación de fase entre ambos ritmos se mantiene aun cuando, mediante
maniobras de cualquier tipo, se modifica el patrón secretor de la melatonina. No es descartable un posible efecto
modulador directo de la melatonina sobre la secreción de cortisol. Esta hipótesis estaría avalada por la presencia de
receptores de melatonina en las adrenales de primates y por el hecho de que, in vitro, dosis fisiológicas de melatonina sean
capaces de inhibir la secreción adrenal de cortisol en respuesta a ACTH.

Numerosos estudios en animales de experimentación han demostrado que la melatonina inhibe la función tiroidea. Sin
embargo, no se han confirmado estos datos en seres humanos.

6. CORRELACIÓN CLÍNICA: SEMIOLOGÍA Y PATOLOGÍA

6.1. SEMIOLOGÍA DE LA GLÁNDULA PINEAL
La exploración semiológica de la glándula pineal se limita a aquellos datos que puede brindar su aumento de tamaño a
través de un cuadro de hipertensión endocraneana (lo cual es raro) o por el estudio por imágenes (RMN o TAC), que ha
desplazado a la radiología.

La determinación de los valores de melatonina puede efectuarse por radioinmunoanálisis (RIA) y otros métodos más
complejos. También se puede dosar, de la misma manera, su metabolito: el sulfato de 6-hidroximelatonina en plasma y en
orina.

6.2. TUMORES, PUBERTAD PRECOZ & SÍNDROME DE PARINAUD

La glándula pineal puede ser asiento de neoplasias denominadas pinealomas (tumores pineales). Desde el punto de vista
histopatológico pueden tratarse de:
 Pinealocitomas y pinealoblastomas: tumores de células parenquimatosas en distinto grado de madurez. La secreción de
melatonina suele estar aumentada, aunque el hallazgo más frecuente es la pérdida del ritmo de secreción.
 Germinomas: teratomas atípicos que pueden estar formados por tejidos derivados de las tres capas germinales y
presentarse como quistes dermoides. En este caso, son tumores que infiltran el parénquima pineal destruyéndolo y por
ende, suele cursar con una disminución de la secreción de melatonina. En algunos de estos tumores se han comprobado
elementos similares o idénticos al seminoma del testículo, por lo cual se denominan pinealomas seminomatosos.

Este último tipo de neoplasias se presentan en especial en varones y, en muchos casos, se exteriorizan clínicamente por el
síndrome de la pubertad precoz (y como casi siempre se trata de varones, por el síndrome de la macrogenitosomía precoz).
Este cuadro se caracteriza por la aparición de secreción androgénica y espermatogénesis en los varones antes de los 9 o 10
años de edad, y en las mujeres por el inicio de la secreción estrogénica y la actividad cíclica del ovario antes de los 8. La
pubertad precoz posiblemente se deba a los efectos del tumor sobre el hipotálamo más que a un efecto directo sobre la
función sexual del mismo. La aparición de la precocidad sexual es más frecuente en los tumores no parenquimatosos que
en los parenquimatosos y ello era debido a la destrucción de la glándula (y consecuentemente la disminución de melatonina,
que tiene efecto anti-gonadotrófico).

Los pinealomas producen además un trastorno neurológico llamado síndrome de Parinaud (parálisis de la mirada vertical
ascendente, mirada fija en una dirección, arreflexia pupilar a la luz, parálisis de la convergencia y marcha con base de apoyo
ancha).

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GLÁNDULA PINEAL Y MELATONINA
Fisiología Humana

6.3. TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS

Se ha tratado de establecer una relación causal entre las alteraciones de la secreción de melatonina y determinados estados
depresivos, particularmente aquellos que presentan un componente estacional (SAD: seasonal affective disorders). En este
sentido, hay quien describe una reducción de la secreción nocturna de melatonina en las depresiones, mientras que otros
estudios no encuentran tales cambios. Lo más probable es que, en las depresiones estacionales, más que un cambio en la
‘‘cantidad’’ de melatonina secretada, lo que se produzca sea un desfase entre el ritmo de secreción pineal y el ritmo
día/noche. A favor de esta explicación está el hecho de que tratamientos con exposición matutina a luz brillante, que
modifica la fase de numerosos ritmos circadianos, incluido el de melatonina, mejoran la sintomatología en enfermos
depresivos, sin que la remisión de los síntomas coincida con ningún aumento de la síntesis de la indolamina.

6.4. JET LAG

El papel de la melatonina en el sistema circadiano humano ha sido estudiado con los paradigmas clásicos de cambios en la
amplitud y/o fase de los ritmos biológicos en respuesta a su administración. Tomando como marcadores los ritmos de
sueño/vigilia, temperatura corporal o melatonina plasmática, se aprecia que la administración de melatonina en las
primeras horas de la mañana provoca retardos de fase, mientras que su administración vespertina da lugar a avances de
fase.

Con esta filosofía, la melatonina se ha utilizado

con éxito en el reajuste del sistema circadiano
en personas que por motivo de trabajo (turnos
rotatorios) o vuelos transoceánicos (jet-lag)
han sufrido un desajuste de sus ritmos
circadianos (ver fig. 25). También en sujetos
con ceguera total, en los que los ritmos
circadianos están en curso libre (períodos
mayores de 24 horas), la administración de
melatonina actúa como agente sincronizador.

Fig. 25. Efecto de la administración de melatonina en los síntomas del

jet-lag.

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 GLÁNDULA PINEAL Y MELATONINA
Fisiología Humana

7. BIBLIOGRAFÍA
Cossio. Fustinoni. Rospide. Semiología Médica Fisiopatológica. Grandes síndromes clínicos. Buenos Aires: Eudeba. 2014.

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Kierszenbaum, A. Histología y biología celular. Introducción a la anatomía patológica. 2° edición. Madrid: Elsevier.

Meyer, P. Fisiología Humana. Barcelona: Salvat Editores. 1985.

Ross. Pawlina. Histología. Texto y Atlas color con Biología Celular y Molecular. 5° edición. Buenos Aires: Editorial Médica
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Young, B. Woodford, P. O’Dowd, G. Wheater’s Functional Histology. Sixth edition. New York: Elsevier Churchill Livingstone.
2014.

Fuente de las imágenes:

Fig. 1. Cara medial del encéfalo.

Rubin. Safdieh. Netter. Neuroanatomía esencial. Madrid: Elsevier Masson.

Fig. 2. Tronco del encéfalo: visión posterolateral (cerebelo extirpado).

Rubin. Safdieh. Netter. Neuroanatomía esencial. Madrid: Elsevier Masson.

Fig. 3. Barrera hematoencefálica.

Fig. 4. Círculo arterial del cerebro (polígono de Willis).

Rubin. Safdieh. Netter. Neuroanatomía esencial. Madrid: Elsevier Masson.

Fig. 5. Glándula pineal [H-E]. (P: pinealocito; N: célula intersticial; S: cuerpo arenáceo).
Young, B. Woodford, P. O’Dowd, G. Wheater’s Functional Histology. Sixth edition. New York: Elsevier Churchill Livingstone. 2014.

Fig. 6. Pinealocito [MET]

Kierszenbaun. Histología y biología celular. Introducción a la anatomía patológica. 2° edición. P. 533 (fig. 18-17).

Fig. 7. Glándula pineal [H-E].

(BS: cuerpo arenáceo; G: célula intersticial; CT: tejido conjuntivo; C: capilar; F: fibroblasto; V: vena).
Ross. Pawlina. Histología. Texto y Atlas color con Biología Celular y Molecular. 5° edición. Buenos Aires: Editorial Médica Panamericana. 2007.

Fig. 8. Pinealocito y célula intersticial parecida a la glía junto con un capilar sanguíneo.
http://mural.uv.es/monavi/disco/segundo/histologia/Tema49.pdf (consultado 31 de octubre del 2015).

Fig. 9. Telencéfalo y diencéfalo [semana 8]

Sandler, T.W. Langman’s Medical Embriology. 12th edition. P. 303 (fig. 18.25A).

Fig. 10. Desarrollo de la glándula pineal.

Kierszenbaun. Histología y biología celular. Introducción a la anatomía patológica. 2° edición. P. 532 (fig. 18-16).

Fig. 11. Biosíntesis de melatonina a partir de triptófano.

https://todosigueigual.wordpress.com/category/quimica/page/10/ (consultado 1 de noviembre del 2015).

Fig. 12. Ritmicidad circadiana de la secreción de melatonina y efecto de la edad en su concentración plasmática.
http://ocw.unican.es/ciencias-de-la-salud/biogerontologia/materiales-de-clase-1/capitulo-9.-envejecimiento-y-ritmos-biologicos/9.5-envejecimiento-
y-ritmos-biologicos (consultado 1 de noviembre del 2015).

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GLÁNDULA PINEAL Y MELATONINA
Fisiología Humana

Fig. 13. Biosíntesis y metabolismo de la melatonina.

http://www.elsevier.es/es-revista-revista-espanola-geriatria-gerontologia-124-articulo-accion-melatonina-el-proceso-envejecimiento-13019009
(consultado 1 noviembre del 2015).
Díaz López, B. Acción de la melatonina en el envejecimiento. Revista española de geriatría y gerontología (2001).

Fig. 14. Vía de control neural de la síntesis de melatonina.

http://bibliotecadigital.uca.edu.ar/greenstone/collect/tesis/tmp/sindrome-metabolico-melatonina-estudio-modelos.html (consultado 1 noviembre
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Fig. 15. Tracto fotoneuroendocrino y regulación en la síntesis y secreción de melatonina.

http://physiologyonline.physiology.org/content/29/5/325 (consultado 1 noviembre del 2015).

Fig. 16. Regulación noradrenérgica de la biosíntesis de melatonina en la glándula pineal.

http://www.elsevier.es/es-revista-endocrinologia-nutricion-12-articulo-la-glandula-pineal-como-transductor-13023154 (consultado 1 noviembre del
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Fig. 17. Señalización intracelular de la melatonina, sus receptores y su acción en factores de transcripción.
http://biology.stackexchange.com/questions/16233/role-of-melatonin-in-circadian-rhythm (consultado 1 noviembre del 2015).

Fig. 18. Funciones de la melatonina (resumen).

http://biology.stackexchange.com/questions/16233/role-of-melatonin-in-circadian-rhythm (consultado 1 noviembre del 2015).

Fig. 19. Concentración plasmática de melatonina con respecto a la edad.

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http://complementaryoncology.com/reports/breast-cancer/circadian-disruption-and-breast-cancer-from-melatonin-to-clock-genes/ (consultado 1
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http://www.sommeil-mg.net/spip/-Know-how-to-sleep- (consultado 1 noviembre del 2015).

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http://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2014/ob/c4ob01396d (consultado 1 noviembre del 2015).

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http://ceri.com/melaton.htm (consultado 1 noviembre del 2015).

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