I PARCIAL GENÉTICA

La genética es la ciencia que estudia la variación y la herencia de todos los seres vivos.
La genética humana es la ciencia de la variación y la herencia en los seres humanos.
La genética médica estudia la variación genética humana y la herencia de caracteres que tienen
significación clínica

LEYES DE LA HERENCIA
• LEY DE LA SEGREGACIÓN: los miembros de un par de alelos se separan y
distribuyen en células o gametos diferentes
• LEY DE LA DISTRIBUCIÓN INDEPENDIENTE: los miembros de pares de genes
ubicados en loci diferentes se segregan independientemente unos de otros al
formarse las células germinales

F E N O T I P O :
características
observables (estructurales y funcionales) de un organismo producidas por la
interacción entre su genotipo y el ambiente

LOCUS: posición de una secuencia de adn específica o un gen en un determinado cromosoma. Plural: loci

ALELO: una de las versiones alternativas de un gen o marcador genético que puede ocupar un determinado
locus

GENOTIPO: constitución genética de un gen o marcador genetico con respecto a los

Alelos: A, S, C
alelos de un locus determinado en un par de cromosomas homologos

HOMOCIGOTO: individuo/genotipo que tiene alelos iguales en el mismo locus de un par

de cromosomas homologos
Gen de Hb Grupo: O
H E T E R O C I G O TO : individuo/genotipo
O O Grupo: A
q u e tiene alelos diferentes en el mismo locus de un
Alelos: pat: A, mat: A
par de cromosomas homologos

DOMINANCIA: cuando un carácter se expresa fenotípicamente

Grupo: A
Alelos: pat: A, mat: O tanto en combinación heterocigota como homocigota
O
RECESIVIDAD: cuando un carácter se expresa fenotípicamente solo en
Grupo: AB
Alelos: pat: A, mat: B homocigosis y en ausencia del carácter dominante

CODOMINANCIA: cuando dos alelos diferentes expresan fenotípicamente= Grupo

sanguíneo AB

GENEALOGÍA: representación gráfica de un grupo familiar mediante la cual es posible identificar con
facilidad todas las posibles relaciones de parentesco de sus distintos miembros, su estado de salud o
enfermedad y la forma de cómo se está segregando el carácter en la familia.

Normas para la elaboración de una Genealogía

o Para representar el sexo, se deberá hacer un cuadrado para el varón y un círculo para la mujer.
 o Cada generación debe identificarse con números romanos colocados a la izquierda del gráfico y cada
individuo con número arábigo al lado de su correspondiente símbolo.
o Todos los miembros de una misma generación deben situarse en una misma línea horizontal del árbol
genealógico.
o El probando se indicará con una flecha.
o En la pareja, colocar el varón en primer lugar y los hermanos se indicarán en orden de nacimiento

3 1 2 2 4

o La unión de parejas consanguíneas se indicarán con doble línea.

o Se rellenarán los símbolos para representar a los individuos afectados de un trastorno hereditario.
o Los portadores de enfermedades autosómicas se indicarán rellenando sólo la mitad del símbolo.

o Las portadoras de enfermedades recesivas ligadas al sexo se indicarán con un punto en el centro del
símbolo.
o Los abortos y mortinatos se indicarán con símbolos pequeños.
o Los individuos fallecidos se señalarán colocando una línea en diagonal al símbolo

CLASIFICACIÓN DE LAS
ENFERMEDADES HEREDITARIAS
➢Monogénicas

➢Cromosómicas

➢Multifactoriales

➢Mitocondriales

Características de la Herencia Autosómica

Dominante

▪ El fenotipo afectado aparece en cada generación.

▪ Cada individuo afectado posee un padre afectado.
 ▪ Los hijos de una persona afectada tiene un 50% de posibilidad de ser afectados
▪ La transmisión es independiente del sexo.
▪ Los miembros fenotípicamente normales no trasmiten el fenotipo afectado a sus hijos

Patrones de Herencia: Autosómicas Dominantes

o Acondroplasia
o Braquidactilia
o Enf. Huntington
o Poliquistosis Renal
o Neurofibromatosis

Características de la Herencia Autosómica Recesiva

▪ Si el fenotipo recesivo aparece en más de un miembro de un
grupo familiar generalmente se observa solo entre hermanos.
▪ Las probabilidades de afectación en la descendencia de
padres portadores es de 25% (1 en 4).
▪ Los padres del individuo afectado en algunos casos pueden
ser consanguíneos.
▪ Es independiente del sexo.

Patrones de Herencia: Autosómica Recesiva

o Albinismo
o Fibrosis Quística
o Galactosemia
o Anemia Falciforme
o Fenilcetonuria
o Enf. de Tay-Sachs

Características de la Herencia Ligada al X Dominante

▪ Los varones afectados con parejas normales no tienen hijos afectados.
▪ Los varones afectados tienen hijas afectadas.
▪ Tanto la descendencia masculina y femenina de las mujeres afectadas poseen un 50% de riesgo de
heredar el fenotipo.
▪ Es muy similar a la herencia autosómica dominante, sólo se diferencian en la transmisión de padre
afectado a su descendencia.
Patrones de Herencia: Ligados al X Dominante
o Defic de OrnitinaTrascarbamilasa (OTC)
 o Sindrome de Rett
o Hipofosfatemia insensible a la
vitamina D (Raquitismo)

Características de la Herencia Ligada al X Recesiva

▪ El gen responsable se transmite del varón afectado a todas sus
hijas hembras.
▪ El gen nunca se transmite de varón a varón.
▪ Las mujeres heterocigotas generalmente no están afectadas.

Patrones de Herencia: Ligadas a X Recesiva

o Hemofilia A
o Hemofilia B
o Distrofia Muscular Duchenne / Becker
o Daltonismo

Características de la Herencia Mitocondrial

Clasificación de las enfermedades mitocondriales según el tipo de
mutación
1.- Defectos en el ADNmt
2.- Defectos en el ADN nuclear
3.- Defectos en la comunicación entre los dos genomas.
Enfermedades Mitocondriales
o MIOPATÍA FATAL POR DÉFICIT CIT-C-OXIDASA
o HEPATOPATÍA FATAL PRECOZ
o MIOPATÍA CONGÉNITA
o DEFICIT BENIGNO DE CIT-C OXIDASA
o MIOPATIA
o MIOCARDIOPATIA
o LEIGH: Encefalomielopatía necrosante subaguda
o MILS: Síndrome de Leigh con herencia maternal
o ALPERS: Poliodistrofia con crisis convulsivas recalcitrantes
o MERRF: Encefalopatía mioclónica con RRF
o MELAS: Encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y accidentes vasculares cerebrales
o KEARNS-SAYRE: Oftalmoplejía externa progresiva, retinitis pigmentaria y al menos 1 de: síndrome
cerebeloso, hiperproteinorraquia o bloqueo cardíaco, con inicio antes de los 20 años
o NARP: Neuropatía sensitivo-motora, ataxia y retinitis pigmentaria
o MNGIE: Enfermedad mio-neuro-gastrointestinal con encefalopatía
o CPEO: Oftalmoplejía externa progresiva, con o sin ptosis palpebral
o PEARSON: Anemia sideroblástica, neutropenia, trombopenia e insuficiencia pancreática exocrina
o LHON: Atrofia óptica hereditaria de Leber.

TEMA 3. FUNDAMENTOS BÁSICOS DE LA HERENCIA CROMOSÓMICA

DIAGNÓSTICO CITOGENÉTICO

CROMOSOMAS: Griego: khroma: color y Soma: cuerpo. Propiedad de teñirse con colorantes.
Estructuras presentes en el núcleo de células de organismos eucariotas que portan la información
hereditaria, son responsables de la trasmisión de los caracteres hereditarios
Se asocian con proteinas llamadas histonas/no histonas * provocan el super enrollamiento del adn

Constitución bioquímica: ADN, ARN y proteínas

CROMATINA: Complejo de ADN, ARN y proteínas presentes en el núcleo de la célula. Esta asociación es
crítica para el empaquetamiento de los cromosomas y para la expresión génica. Su estructura varía
significativamente entre diferentes estadíos del ciclo celular, de acuerdo a los requerimientos del ADN y de
la célula.
Se organiza en diferentes niveles de condensación:
▪ Eucromatina
▪ Hetercromatina:
o Constitutiva
o Facultativa

EUCROMATINA: es la cromatina distendida, genéticamente activa, tiene una gran concentración de genes.
Es la mayor parte de la cromatina que se dispersa después de la mitosis.
Características
o Distendida
o Activa
o ADN copia única
o Replicación temprana
o Alto contenido de G-C
o Se tiñe débilmente
HETEROCROMATINA: Es la cromatina que permanece condensada durante la interfase formando los
cromocentros o falsos nucléolos.
Características
o Inactiva (no se transcribe)
o Replicación Tardía
o Alto contenido de A-T
o Altamente condensada
o Mayor intensidad de tinción
o Centrómeros y zonas bandeadas

➢ Heterocromatina Constitutiva: Es aquella que permanece siempre condensada, en todos los

momentos del desarrollo, siempre está inactiva, compuesta por ADN altamente repetitivo (ADN
satélite).
Se encuentra:
▪ Regiones centroméricas y teloméricas de los cromosomas, flanqueando los organizadores
nucleolares (NOR) y zonas específicas de ambos brazos de cromosomas.
▪ Región distal del brazo largo del cromosoma Y
➢ Heterocromatina Facultativa: Es aquella cromatina que se condensa solo en momentos
especiales del desarrollo. Tiene la capacidad de transformarse en eucromatina.
▪ La inactivación de uno de los cromosomas X en mujeres (XX normales), permite
mantener el equilibrio génico (compensación de dosis) entre ambos sexos

NIVELES DE ORGANIZACIÓN DE LA CROMATINA

1. Molecula de ADN
2. ADN + HISTONAS (Collar de perlas) NUCLEOSOMAS: 8 Histonas 2
(H2A, H2B, H3, H4) + 140pb ADN, ADN enlazador o espaciador: 60
pb
3. SOLENOIDE: 6-8 nucleosomas
4. FORMACION DE NUEVOS BUCLES. No Histonas
5. CROMOSOMA

CROMOSOMAS: ESTRUCTURA EXTERNA

En Metafase:
• Cromátidas hermanas
• Brazos p (corto) y q (largo)
• Centrómero
• Telómeros
• Regiones Organizadoras Nucleolares
• Satélites
CLASIFICACIÓN DE LOS CROMOSOMAS SEGÚN LA POSICIÓN DEL CENTROMERO

▪ Metacéntrico
▪ Submetacéntrico
▪ Acrocéntrico: 13, 14, 15, 21, 22, Y
▪ Telocéntrico: SOLO EN INSECTOS
CITOGENÉTICA: ciencia que se encarga del estudio de los cromosomas, su estructura y anormalidades.
CARIOTIPO: Es la representación gráfica de los cromosomas dispuestos según forma, tamaño, número y
posición del centrómero, ordenados por pares homólogos
Conferencia de Denver
o Agrupar a los 46 cromosomas por pares.
o Cromosomas homólogos.
o 23 pares de cromosomas
▪ 22 Pares Autosomas (cromosomas 1-22)
▪ 1 par Sexual (XX: Mujer; XY: Varón)
o Los cromosomas se clasificaron en 7 grupos: A, B, C, D, E, F y G (forma y tamaño)
➢ Cariotipo Humano: 46, XY y 46, XX

Anormalidades de los Cromosomas

Las alteraciones cromosómicas conforman la principal categoría de enfermedades genéticas
▪ Fallas en la reproducción
▪ Malformaciones congénitas
▪ Retardo mental
▪ Papel importante en la patogénesis de enfermedades malignas.
*Causa importante de morbilidad y mortalidad.
Ocurren aproximadamente en:
o 1 de cada 150 nacidos vivos.
o 2% de mujeres embarazadas > 35 años que van a consulta para Dx prenatal.
o 50 % de los abortos espontáneos en el primer trimestre.
o 20% de los abortos espontáneos en el segundo trimestre.
o 60% o más de los síndromes identificables.
En conjunto son más comunes que todos los trastornos mendelianos juntos.

CLASIFICACIÓN DE LAS ANORMALIDADES CROMOSÓMICAS

➢ Numéricas
I
➢ Estructurales

NÚMERICAS ESTRUCTURALES
EUPLOIDIAS ANEUPLOIDIAS Deleciones
Poliploidias Monosomias (2n1) Inversiones
Triploidias (3n) Trisomías (2n+1) Duplicaciones
Tetraploidias (4n) Pentasomias (2n+3) Translocaciones
Hiperdiploidias Anillos
Hipodiploidias Isocromosomas

Anormalidades Numéricas
EUPLOIDIA: cuando el número de cromosomas que presenta la célula es múltiplo exacto del número
haploide de cromosomas. Ej= Cariotipo: 69, XXX
 1. Poliploidias: Número de cromosomas que presenta la célula es múltiplo exacto del número haploide
de cromosomas, pero además excede al número diploide normal.
▪ 69, XXY (Más frecuente)
▪ 69, XXX
▪ 69, XYY (abortos espontáneo

2. Triploidia: Se origina por la fertilización de 1 óvulo por dos espermatozoides o un espermatozoide

diploide o falla en la eliminación de un cuerpo polar, 3n, 69 cromosomas → Cariotipo: 69,XXX
Triploidias →Mecanismo de formación: NO DISYUNCIÓN EN MEIOSIS I o II
▪ Ovulo diploide + Espermatozoide haploide
▪ Ovulo haploide + Espermatozoide diploide
▪ Ovulo haploide + 2 Espermatozoides haploides
3. Tetraploidia: Falla en la disyunción cromosómica en la primera división del cigoto, 4n, 92
cromosomas. Cariotipos: 92, XXXX ─ 92, XXYY
Tetraploidias → Mecanismo de formación:
▪ falla en la separación de cromosomas en la primera división mitótica del cigoto.
▪ falla en la citocinesis

ANEUPLOIDIA: cuando el número de cromosomas que presenta la célula no es múltiplo del número haploide
de cromosomas.
Desviación del número diploide normal del complemento cromosómico debido a pérdidas o ganancias de
cromosomas.
• Se encuentran asociadas a pacientes que cursan con malformaciones congénitas, retardo mental o
problemas del desarrollo sexual.
• Las trisomías de cromosomas completos raramente son compatibles con la vida, excepto la del
cromosoma 21 y sexuales.
• Las monosomías de cromosomas completos siempre son letales, excepto la del cromosoma X.

o Hiperdiploidia: Número de cromosomas que presenta la célula es > 46 (47-65) siendo el número de
cromosomas que se repiten, diferentes en cada metafase. 46- 57 51-65 (Alta Hiperdiploidia).
Ej: 49,XX,+ 5,+17,+19
o Hipodiploidia: Número de cromosomas que presenta la célula es < 46 (35-45), pero el número de los
cromosomas que faltan son diferentes en cada
metafase. Ej: 43,XY,-16,-17,-18

1. MONOSOMÍAS (2n-1= 45 Cromosomas)

2. TRISOMIAS (2n+1= 47 Cromosomas)
3. TETRASOMIAS (2n+2=48 Cromosomas)
4. PENTASOMÍAS (2n+3=49 Cromosomas)
I
5. HIPERDIPLOIDÍAS (47 – 65 cromosomas)
6. HIPODIPLOIDIAS (35 – 45 cromosomas)

Alteraciones del ciclo celular

• Meiosis: células germinales
• Mitosis: células somáticas 1

Aneuploidias → Mecanismo de formación→ NO DISYUNCIÓN

Falla en la separación apropiada y movimiento hacia los polos
de cromosomas homólogos (Meiosis I) o de cromátidas hermanas (Meiosis
II, o en Mitosis), resultando que una célula hija recibe ambos
cromosomas y la otra ninguno de los cromosomas en cuestión.
❖ Meiotica: I o II = MATERNA o PATERNA
❖ Mitótica: postcigótica

Mecanismos propuestos para la no disyunción

➢ Detención en meiosis de toda carga ovular al momento del

nacimiento en meiosis I:
 o Óvulos detenidos hasta por 40 años
o Cambios microvasculares que condiciona hipoxia en el tejido
gonadal
o Cambios hormonales (< de 19 años y > de 35 años)
➢ Exposición a agentes químicos, físicos y biológicos.

Monosomias y Trisomias→ Mecanismos de

Formación

• No disyunción en mI o mII (mat o pat)

• no disyunción mitótica en la 1era división del cigoto (autosomas)
• Rezago anafásico
Origen de las Aneuploidias más frecuentes

• TRISOMIA 21: Edad materna avanzada (meiosis I)

• TRISOMIA 13, 18 y X: Edad materna avanzada (meiosis II)
• SINDROME DE KLINEFELTER: Edad materna avanzada
• MONOSOMIA X: Síndrome de Turner, el cromosoma X que mas frecuentemente se pierde es el
paterno.
• HOMBRE 47,XYY: No disyunción paterna

Sx de Turner: cariotipo 45, X. Frecuencia 1/2500 nacidos vivos

Sx de Patau: cariotipo 47, XY, +13. Frecuencia 1/20.000 ─ 1/25.000 nacidos vivos
Sx Edwards: cariotipo 47, XY, +18. Frecuencia 1/6000 nacidos vivos
Sx Down: cariotipo 47, XY, +21. Frecuencia 1/700 nacidos vivos
Sx de Klinefelter: 47, XXY. Frecuencia 1/1000 Varones
Trisomía del X: cariotipo 47, XXX. Frecuencia 1/1000 mujeres
Sx 47, XYY: 1/1000 varones. Variantes = 48, XXYY ─ 49, XXXYY

Anomalias Estructurales

BALANCEADAS DESBALANCEADAS

❑ Información genética completa: No hay ni ❑ Material genético en déficit o en exceso

exceso ni déficit de material genético. ❑ Fenotipo normal
❑ Usualmente no dan manifestaciones fenotípicas
a menos que la ruptura interfiera con la función
de algún gen.
❑ Portadores pueden dar gametos desbalanceados
Translocación Deleción
• Recíprocas • Terminal
• No Recíprocas: Inserciones • Intersticial
• Robertsonianas Anillos
Inversión Isocromosomas
• Pericéntricas Marcadores
• Paracéntricas Duplicaciones
Dicéntricos

BALANCEADAS

TRANSLOCACIÓN: Intercambio de material genético o de segmentos cromosómicos entre dos cromosomas,

usualmente no homólogos.

1. Translocación Reciproca:

• Intercambio de material recíproco (1/600 nacidos vivos).

• Número de cromosomas no se altera, portadores: 46

cromosomas.

• Ocurren entre cromosomas autosomas y/o sexuales.

• Usualmente el fenotipo es normal (descrito casos retardo

mental).

• Gametos desbalanceados y progenie anormal.

• Requieren atención en Dx, un padre sea portador.

• Reportadas en parejas con abortos espontáneos e

infertilidad

2. Translocación No Reciproca:

• Intercambio de material genético es no recíproco.

• Son relativamente infrecuentes

• Portador de esta translocación produce hijos con

deleción o duplicación del segmento insertado.

También hijos normales y gametos balanceados.

3. Translocaciones Robertsonianas:

▪ Son aquellas translocaciones que ocurren entre dos

cromosomas acrocéntricos los cuales pierden los brazos
cortos y se fusionan por los centrómeros los brazos largos.

▪ Brazos cortos de los 5 pares de cromosomas acrocéntricos

tienen múltiples copias de genes que codifican para el
ARN ribosómico no tiene efecto deletéreo en el portador.
 ▪ Se originan entre cromosomas acrocentricos: 13, 14, 15, 21 y 22.

▪ Se clasifica en Heterologa y/o Homologa

▪ El portador es fenotipicamente normal pero puede originar cromosomas derivados y en

consecuencia: monosomias, trisomias, normales o Portadores

HOMOLOGAS: t(21;21) → Raras, la mayoría son isocromosomas, de Novo.

HETEROLOGAS= t(13;14): 10% ─ t(14;21): 75%
o Portadores presentan cariotipos balanceados.
o Tienen 45 cromosomas.
o No tienen manifestaciones fenotípicas.
o Producen gametos desbalanceados y progenie anormal.
Translocaciones Robertsonianas → Cariotipo de un portador
• El cariotipo balanceado resultante solo tiene 45 cromosomas, incluyendo el cromosma translocado
• Si se cruzan los gametos obtenidos del portador con los gametos normales del otro progenitor, que
no porta la translocación:
GAMETOS PORTADOR GAMETOS NORMALES DESCENDENCIA
14N 21N 14N 21N NORMAL (46XX o XY)

14N 14/21 14N 21N TRISOMIA 14

21N 14/21 14N 21N TRISOMÍA 21

14N 14N 21N MONOMIA 21

21N 14N 21N MONOSOMÍA 14

14/21 14N 21N PORTADOR

Síndrome de Down por Trisomía libre y por Translocacion Robertsoniana
o 47,XX,+ 21
▪ 95% casos.
▪ ND meiótica
▪ Materna MI (90%)
▪ Paterna MII (10%)
o 46, XY, -14, +t (14,21)
▪ 4% Casos afectados
▪ No tiene relación con edad materna.
▪ Si esta presente en los padres, la translocación tiene alta recurrencia.
▪ Mayoría de los afectados son de novo

INVERSION: Son anomalías intracromosomales que suceden cuando un

cromosoma se rompe en dos sitios y el material ubicado entre esos puntos
de rupturas se pega con orientación invertida
➢ Pericéntricas: Involucran el centrómero
➢ Paracéntricas: Brazo corto o brazo largo sin el centrómero

DESBALANCEADAS

DELECIÓN: Pérdida de un segmento cromosómico.

▪ Terminal: una sola ruptura
▪ Intersticial: doble ruptura
*Comparable a una monosomía parcial
* Manifestaciones fenotípicas dependerán del tamaño del
segmento delecionado y del número y de la función de los genes
de ese segmento.
❖ Síndrome de CriDuChad. Frecuencia de 1/20.000 ─ 1/50.000 nacidos vivos

ANILLOS: es un cromosoma estructuralmente anormal que se forma cuando se pierden los extremos del
cromosoma y se fusionan los brazos rotos.
*Mitóticamente inestables: anillos grandes y pequeños → 46,XY,r7(p22,q32),
o Usualmente de Novo.
o Son raros.
o Frecuencias: 1/27.225 – 1/62.229
o Característica principal: Inestabilidad.

ISOCROMOSOMAS: Es un cromosoma que tiene dos copias del mismo brazo cromosómico unidos de tal
manera que uno es imagen en espejo del otro. Pueden tener uno o dos centrómeros (Isodicéntricos). Más
comunes: 5p, 8p, 9p, 12p, 18p, 18q y X

DUPLICACIÓN: Secuencias repetidas de ADN flanqueantes que se originan por error durante el
entrecruzamiento de cromatidas hermanas, produciendo un cromosoma con duplicación y un cromosoma con
deleción
➢ Implica la presencia de una copia extra de segmento genómico originando una trisomia parcial, las
cuales se asocian con fenotipo anormal, ejemplo:
• Síndrome de Cornelia de Lange: dup 3q
• Síndrome de Beckwith-Wiedemann: dup 11p.
Otros Ejemplos: Isocromosomas, cromosomas dicéntricos, cromosomas derivados.

CROMOSOMA MARCADOR: Se produce por duplicación de un

segmento cromosómico, el cual no puede ser identificado. Por lo
general son observados en neoplasias
MOSAICO: es aquel individuo que presenta más de dos lineas
celulares diferentes procedentes de un mismo cigoto.
• Anomalías de números y estructurales
• Un mismo tejido tej. Diferentes
Formación de los Mosaicos
▪ Los mosaicos de cromosomas autosomas: se forman por no
disyunción mitótica en la segunda o después de la segunda
división (cigoto).
▪ Los mosaicos de cromosomas sexuales: se forman por no
disyunción mitótica en la primera división (dos lineas
celulares) o en la segunda división mitótica (tres líneas
celulares).
Manifestaciones fenotipicas varian dependiendo de:
o Momento de la ND.
o Naturaleza de la anormalidad cromosómica.
o Las proporciones de la línea afectada.
o Del tejido involucrado.

➢ Sirenomelia: Cariotipo femenino, que presenta un mosaico

de tres líneas celulares:

46,XX,i(18)(q10)[9];46,XX,-18,+mar[12];46,XX[4]

INDICACIONES PARA EL ESTUDIO CITOGENÉTICO

▪ Confirmación de síndrome cromosómico conocido, fines de asesoramiento genético
▪ Familiar de paciente con anomalía cromosómica
▪ Pareja con antecedentes de mortinato y/o malformado
▪ Amenorrea primaria o secundaria de origen no determinado
▪ Parejas con dos o más abortos
▪ Infertilidad de origen no determinado
▪ Edad materna avanzada
▪ Anomalías de diferenciación sexual
▪ Baja talla de etiología no precisada
▪ Retardo psicomotor o mental de etiología no determinada
▪ Pacientes con dos o mas malformaciones de etiología no determinada
▪ Donadores de gametos
▪ Neoplasias