Distrofia muscular de Duchenne

La distrofia muscular de Duchenne o distrofia muscular progresiva (DMD) es

una enfermedad hereditaria con un patrón de herencia de tipo recesivo ligado al cromosoma
X, por lo que se manifiesta en hombres y las mujeres sólo son transmisoras de la enfermedad,
pero no presentan los síntomas. Es la distrofia muscular más común. Es una miopatía de
origen genético que produce destrucción de las células del músculo estriado. Afecta a todas
las razas. El gen anormal, que codifica la proteínadistrofina, se encuentra en el locus
Xp21.2.1 La distrofia muscular se produce por mutaciones en el gen de la distrofina, que es la
proteína encargada de conectar los filamentos de actina con la matriz extracelular. Al
producirse la mutación, las células musculares degeneran, porque al carecer de distrofina ya
no hay contacto entre la matriz y la lámina basal de la célula. En consecuencia van
desapareciendo las células de las fibras musculares y apareciendo tejido adiposo en su lugar.
Su nombre se debe a la descripción inicial realizada en 1861 por el neurólogo
francés Guillaume Benjamin Amand Duchenne (1806-1875). Este gen es el más grande que
existe en la naturaleza, ya que tiene un tamaño de 2,6 Mb y 79 exones. Debido a su gran
tamaño, hasta la aparición de la secuenciación genética a gran escala era imposible su
secuenciación para detectar las mutaciones que daban lugar a la enfermedad.

Por tanto, la distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad monogénica ocasionada por
mutaciones en el gen denominado DMD. Se produce por una pequeña o gran deleción en la
pauta de lectura del gen y eso hace que se produzca gran cambio en la traducción para la
fabricación de la proteína. Lo que ocurre es que la mutación origina un codón de STOP
prematuro, que la célula detecta como aberrante y elimina toda la proteína que estaba
fabricando. Pero existe otra enfermedad, la distrofia muscular de Becker, que también es
monogénica y causada por mutaciones en el mismo gen, sin embargo, en este caso, lo que
ocurre es que la deleción impide la fabricación de una gran parte de la proteína normal,
fabricando una distrofina más corta. En este caso, no hay cambios en la pauta de lectura,
simplemente la proteína se genera, pero mucho más pequeña. Por tanto, ambas
enfermedades están estrechamente relacionadas a nivel genético y proteinómico.

Como ya se ha dicho, el gen DMD codifica para la proteína distrofina, cuya función se verá
más adelante en este mismo texto.

Generalidades[editar]
Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias que comienzan en su mayoría en la
edad infantil, caracterizadas por atrofia progresiva muscular de comienzo proximal (más cerca
del centro del tronco o línea media), pérdida de reflejos, con aspecto hipertrófico de la
musculatura, en general no se limitan a los músculos. Son enfermedades progresivas que
terminan con graves limitaciones o la muerte.

La distrofia muscular de Duchenne presenta por tanto un cuadro mucho más grave y se
produce más tempranamente que la distrofia muscular de Becker. Con un rápido avance de la
degeneración de los músculos, que genera dificultades motoras, contracturas, escoliosis,
pseudohipertrofia (consecuencia de la sustitución de tejido muscular por tejido graso)... y que
hace que el paciente muera de forma prematura hacia los 20 años por fallo cardíaco o
pulmonar.

Por el tipo de herencia y las manifestaciones clínicas, pueden delimitarse varios tipos. Una
distrofia muscular se distingue de todas las demás enfermedades neuromusculares por cuatro
criterios obligatorios:

1. Es una miopatía (degeneración de los músculos) primaria (no se conoce causa

exogena)
2. Es de base genética
3. El curso es progresivo
4. En algún momento de la enfermedad las fibras musculares degeneran y mueren.

Causas genéticas[editar]
El hecho de que la enfermedad estudiada aquí sea mucho más agresiva que la distrofia
muscular de Becker radica en la naturaleza de la mutación que la origina. Las mutaciones en
el caso de DMD tienen como consecuencia la transcripción de un ARNm con marco de lectura
alterado, lo que origina un codón de stop prematuro, que da lugar a una proteína no funcional
que es rápidamente degradada. Por lo tanto, estos enfermos carecen por completo de
capacidad para generar la proteína distrofina.

Un análisis pormenorizado del gen de la distrofina2 muestra que los enfermos tienen
mutaciones varias en uno o varios exones del gen 3 . En concreto, entre un 60 y 70 por cien de
casos muestran delecciones, un 10 por cien muestra duplicaciones y entre un 20 y un 30 por
cien muestra pequeños errores de escritura del gen. Del conjunto de enfermos cuyo gen de la
distrofina tiene delecciones, estas son candidatas a ser suprimidas mediante la técnica de
ingeniería genética de salto de exon, lo que permitiría a los enfermos generar distrofina
funcional aunque más corta que la proteína normal.

Síntomas[editar]
Los síntomas generalmente aparecen antes de los 6 años de edad y pueden darse incluso en
el período de la lactancia. Fatiga, retardo mental posible que no empeora con el tiempo,
debilidad muscular que comienza en las piernas y la pelvis, pero también se presenta con
menos severidad en los brazos, el cuello y otras áreas del cuerpo; dificultad con habilidades
motoras (correr, bailar, saltar), caídas frecuentes, debilidad rápidamente progresiva y dificultad
al caminar progresiva. La capacidad de caminar se puede perder hacia los 12 años de edad y
aun en edades más avanzadas. La persona afectada puede necesitar aparatos ortopédicos
para caminar y a la edad temprana de los 12 años en su mayoría necesitan silla de ruedas.4

en DMD 6 [editar]
Los errores de código del gen DMD son los responsables de ambas enfermedades (Distrofia
muscular de Duchenne y distrofia muscular de Becker). Se encuentra localizado en el brazo
corto del cromosoma X. El gen DMD codifica la proteína distrofina, que se trata de un
polipéptido esencial para mantener la estructura y mecánica de la fibra muscular. Por tanto,
las dos enfermedades estudiadas están ligadas al cromosoma X (ya que son determinadas
por mutaciones en este gen) y como tienen un patrón de herencia recesiva, afectan
especialmente a hombres, concretamente a 1 de cada 3500.

El gen DMD está formado por 2,4 millones de pares de bases, lo que lo convierte en el gen
más grande que se ha encontrado en humanos. Contiene 79 exones que codifican para la
síntesis de la proteína distrofina. Además, la transcripción del gen en ARNm está bajo el
control de ocho promotores, que gobiernan los procesos de expresión en distintos tejidos,
generando distintos tipos de proteínas. Las diferentes isoformas específicas producidas se
encuentran presentes en diferentes tejidos del organismo.

Distrofina[editar]

Modelo de la distrofina.

La distrofina es una proteína citoplasmática, presente en las células musculares, que posee
una función estructural constituyendo una unión elástica entre las fibras de actina del
citoesqueleto y la matriz extracelular,7 que permite disipar la fuerza contráctil, evitando así el
daño en la membrana de las células musculares (sarcolema) durante el proceso de
contracción del músculo.

Uno de los extremos de la proteína, el terminal-C, está unido a un grupo de proteínas

transmembrana, el complejo distrofino-glicoproteico, que están unidas a su vez a la laminina
de la matriz extracelular. El otro extremo, el terminal-N, se conecta a las estructuras
contráctiles dentro de la célula, en concreto, a las fibras de actina del citoesqueleto. La parte
central de la distrofina, denominada dominio de varilla, consta de una cadena de aminoácido
enroscados que se doblan sobre sí mismos varias veces. Si el movimiento de contracción de
la célula muscular fuerza a la proteína distrofina a cambiar su longitud, su estructura doblada
permite que actúe como un resorte o "absorbedor de choques". Por lo tanto, la distrofina
transmite la energía mecánica producida por la contracción (actina-miosina) hacia la
membrana de la célula muscular y las estructuras fuera de los músculos, el tejido conectivo y
los tendones, de forma que las membranas no son sometidas a demasiado esfuerzo.

Por tanto, podemos resumir que la distrofina es una proteína de 3.685 aminoácidos con cuatro
dominios. El primero muestra homología con las regiones de unión al extremo amino
terminal de la α-actinina y de la β-espectrina. El segundo dominio consta de una serie de 24
repeticiones de 109 aminoácidos, las cuales forman una estructura helicoidal triple; estas
repeticiones están interrumpidas por regiones ricas en prolina que añaden flexibilidad a la
molécula, actuando como bisagras moleculares. El tercer dominio, es similar a la región de
unión al calcio de la α-actinina. El último dominio, consta de 400 aminoácidos y tiene por
función formar un complejo con las glicoproteínas de membrana.

La distrofina se expresa en el sarcolema en el músculo estriado esquelético, músculo liso y

estriado cardíaco; también se encuentra en algunos tipos específicos de neuronas, incluyendo
las células de Purkinje y las neuronas de la corteza cerebral. Aunque la función precisa aún no
ha sido establecida, parece que el papel de la distrofina es estabilizar las membranas
plasmáticas durante la contracción muscular; a través de la unión del dominio amino terminal a
la actina, mientras que el extremo carboxilo terminal -donde las deleciones producen
alteraciones de su lectura produciendo un cuadro más grave-, también se une a las proteínas
DGC (complejo de glicoproteínas transmembrana) y éstas, a su vez, se unirían a
la laminina en el exterior de la membrana del sarcolema.

Distrofina y Distrofia muscular de Duchenne[editar]

Cuando la proteína distrofina no está presente (como ocurre en la distrofia muscular de
Duchenne) se pierde la función tan importante que ésta realiza (explicada en el apartado
anterior). La estructura muscular carece de los efectos protectores y organizadores de esta
proteína, por lo que la contracción del músculo causa la ruptura de las membranas
musculares. Esto permite que sustancias fluyan a través de la membrana, es decir, la entrada
y salida de partículas a la célula. Lo que ocasiona daño al músculo, especialmente con la
entrada de cantidades grandes de calcio. Ya que el exceso de calcio activa enzimas
determinadas que desintegran las proteínas musculares e inician programas de muerte
celular, es decir, apoptosis.

Las células musculares destruidas son reemplazadas por tejido conectivo (fibrótico) y adiposo;
con la consecuente pérdida de función muscular. Esto produce la hipertrofia característica de
esta enfermedad. Los espacios dejados por la destrucción del tejido muscular se convierten en
secciones con fibrosis que restringen el proceso de contracción, ocasionando contracturas y
rigidez muscular, con la consecuente pérdida de función muscular y rango de movimiento.

La distrofia muscular de Becker, al igual que la distrofia muscular de Duchenne, solo afecta al
sexo masculino. Esta distrofia muscular se parece mucho a la de Duchenne, pero los síntomas
pueden aparecer más tarde y suelen ser menos graves.[cita requerida] Los síntomas, como la
degeneración y la debilidad musculares no se empiezan a manifestar hasta los 10 años de
edad e incluso en la etapa adulta. También puede cursar con problemas respiratorios,
cardíacos, músculo-esqueléticos y articulatorios. Pero muchos de los afectados por este tipo
de distrofia pueden llevar vidas activas sin tener que usar nunca una silla de ruedas. La
esperanza de vida de una persona con distrofia muscular de Becker varía en función de la
gravedad de los problemas respiratorios o cardíacos que tenga.

Mutaciones[editar]
Se ha descrito una gran heterogeneidad en las mutaciones del gen de la distrofina que
incluyen deleciones, duplicaciones y mutaciones puntuales. Las deleciones suman el 70% de
todos los casos y afectan a uno o varios exones. En Colombia se ha descrito que el 31% de
los pacientes tienen deleciones detectables, hallazgo que es acorde con lo descrito para otras
poblaciones en Latinoamérica.[cita requerida] Este hallazgo se explica probablemente por la
heterogeneidad de su acervo genético, el cual también ha sido observado en otras
enfermedades como fibrosis quística. Las deleciones se concentran en dos regiones del gen,
que son puntos calientes o "hot spots": la mayoría (80%) en los exones 44 al 52 y, dentro de
esta región, el 40% se ubican sobre el exón 44, uno de los más extensos del gen de la
distrofina; el otro punto caliente o "hot spot" se encuentra en la región 5´ terminal del gen y
comprende los exones 1 al 19, donde se concentra un número cercano al 20%.

En una tercera parte (33%) de los pacientes con distrofia muscular de Duchenne/Becker, la
mutación causante de la enfermedad no involucra alteraciones de tipo deleción o duplicación
en la estructura del gen de la distrofina. En estos casos, el cambio de un único nucleótido o de
unas pocas bases, se ha identificado como la causa de la mutación; causando el cambio de
un codón original por un codón diferente que codifica para otro aminoácido; o por el cambio de
un codón que codifica para un aminoácido por un codón que codifica para una secuencia de
terminación o de parada, lo que resulta en una proteína de tamaño diferente a la original. Es
así.
La acondroplasia es una causa común de enanismo, se relaciona en el 75 % de los casos
con mutaciones genéticas (asociadas a la edad parental avanzada) y en el 25% restante con
desórdenes autosómicos dominantes. El desorden en si consiste en una modificación al ADN
causada por alteraciones en el receptor del factor de crecimiento 3 de los fibroblastos, lo que a
su vez genera anormalidades en la formación de cartílago.

La enfermedad se presenta en 1 de cada 25.000 niños nacidos vivos1 y el tipo más frecuente
de enanismo que existe está caracterizado por un acortamiento de los huesos largos con
mantenimiento de la longitud de la columna vertebral, estas características dan un aspecto
desarmónico que se caracteriza por : macrocefalia, piernas y brazos cortos y un tamaño
normal del tronco, entre otras irregularidades fenotípicas.

Se ha encontrado que si dos padres acondroplasicos tienen un hijo y ambos transmiten el gen
mutante, el niño homocigoto tendrá una esperanza de vida de apenas unas semanas.

Las personas con acondroplasia tienen baja estatura, para los hombres la estatura adulta
promedio es de 131 centímetros (51,5 pulgadas) y para las mujeres 123 centímetros (48,4
pulgadas) , sin embargo la estatura puede ser tan corta como 62,8 cm (24,7 pulgadas). Una
característica distintiva de este síndrome es el gibbus toracolumbar en la infancia.

La causa de este trastorno es una mutación en el gen que codifica para el receptor 3 del factor
de crecimiento de fibroblastos3(FGF3), localizado en el cromosoma 4. Existen dos mutaciones
posibles que afectan a este gen: G1138A y G1138C. Ambas son puntuales,2 donde dos pares
de bases complementarias del ADN se intercambian:

 Mutación G1138A: en el nucleótido número 1138, la guanina es sustituida por adenina. En

el 98% de los casos de acondroplasia, se sufre esta mutación.3
 Mutación G1138C: tiene lugar el cambio de guanina por citosina, también en el nucleótido
1138. La frecuencia de esta alteración es mucho menor, apenas en el 2% de los casos.3

En ambas situaciones, la repercusión en la cadena aminoacídica de la proteína FGFR3 es la

misma: el cambio del aminoácido glicinapor una arginina.

Dicha mutación puede darse de dos formas distintas: por herencia autosómica dominante,
cuando hay antecedentes familiares de enfermedad (alrededor del 10% de los casos) y por
una mutación de novo, con padres sanos (es la causa más frecuente, hasta en el 90% de los
pacientes).4

Herencia genética[editar]
La herencia de este trastorno es autosómica dominante lo que significa que, para padecerlo,
basta con que se herede el gen mutado de, al menos, uno de los progenitores. Las
posibilidades genotípicas y su correspondencias fenotípicas, son las siguientes:
 Homocigoto (G1138A/G1138A):5 es la forma más grave del trastorno y suele ser letal
durante el período neonatal. Para que tenga lugar, es necesario que ambos progenitores
tengan acondroplasia (heterocigotos, pues los homocigotos no sobreviven). Ocurre en el
25% de los hijos cuando ambos progenitores son acondroplásicos.4 6
 Heterocigoto (G1138A/alelo normal):5 a este genotipo se puede llegar desde tres
supuestos posibles.
 Si ambos padres tienen acondroplasia, la posibilidad de que el hijo sea heterocigoto para
el trastorno es de un 50%.
 Si únicamente uno de los padres es acondroplásico, también hay un 50% de posibilidades
de heredarlo.
 En la mayor parte de los casos heterocigóticos, el trastorno se debe a una mutación
nueva, por lo que los dos padres son de estatura normal.4 2
Mutación de novo[editar]
En torno al 80% de los afectados de acondroplasia no tienen antecedentes familiares del
trastorno. El motivo son mutaciones espontáneas o de novo (G1138A o G1138C) que afectan
a la línea germinal paterna. Son, por tanto, mutaciones que ocurren en los gametos del padre
(espermatozoides) durante la espermatogénesis. Estas alteraciones se dan, como su nombre
indica, de forma espontánea, lo que implica un desconocimiento de su causa; sin embargo,
numerosos estudios parecen constatar una relación de la mutación de novo con la edad del
padre en el momento de la fecundación, de tal manera que tener más de 35-40 años parece
suponer un factor de riesgo para tener un hijo acondroplásico. La frecuencia de aparición de la
acondroplasia se distribuye de igual manera entre individuos de ambos sexos y de cualquier
raza.7

Causas[editar]
Normalmente el factor FGFR3 tiene efecto regulador en el crecimiento de los huesos. En la
acondroplasia el receptor de este factor se encuentra mutado, por lo que este se encuentra
constitutivamente activo lo cual lleva al acortamiento de los huesos. Las personas con
acondroplasia tienen una copia normal del gen del factor FGFR3, pero también tienen una
copia mutada. Dos copias del gen mutado es fatal desde antes del nacimiento. En cuanto a la
herencia genética, una persona con acondroplasia tiene el 50% de probabilidades de heredar
esta enfermedad a sus hijos, lo cual significa que hay un 50% de probabilidades de que cada
niño herede esta enfermedad.Por otro lado si ambos padres tienen acondroplasia, sus hijos
tienen un 25% de probabilidades de morir poco tiempo después de su nacimiento, y un 50%
de probabilidades de que tenga acondroplasia y un 25% de que el niño presente el fenotipo.
No todas las personas que nacen con acondroplasia tienen padres con esta misma condición,
ya que esto puede ser resultado de una nueva mutación.8 Se cree que esta enfermedad no se
adquiere necesariamente por herencia genética, ya que existen nuevas mutaciones de los
genes que pueden llevar a una acondroplasia, y esto está asociado principalmente con una
edad avanzada de los padres9 (generalmente los mayores a 35 años). Estudios actuales han
demostrado que las nuevas mutaciones de los genes para acondroplasia son heredados
exclusivamente del padre y que ocurre durante las espermatogénesis; (sobra)pues durante la
ovogénesis existe algún tipo de mecanismo regulador que impide la mutación de los genes,
sin embargo las mujeres siguen siendo capaces de presentar el fenotipo y genotipo, y (por lo
tanto)de transmitir el alelo mutante. Más del 99% de (la) acondroplasia es causada por dos
mutaciones diferentes del factor FGFR3. En aproximadamente el 98% de los casos, un punto
mutado G a uno A dentro del nucleótido 1138 del gen factor FGFR3 causa una substitución de
la glicina por la arginina (Bellus et al. 1995, Shiang et al. 1994, Rousseau et al. 1996). El otro
1% de los casos (restantes) son causados por un punto mutado G a uno C dentro del
nucleótido 1138. El gen mutantefue descubierto por John Wasmuth y sus colegas en 1994.
Existen dos síndromes que tienen una base genética similar a la acondroplasia:
hipocrondroplasia y la displasia tanatofórica.

Signos y síntomas clínicos[editar]

Las personas con acondroplasia muestran una presencia física característica como
consecuencia de la interrupción del desarrollo del cartílago en las epífisis de los huesos,
haciéndose más notable en los huesos largos húmero y fémur, que son los que presentan un
crecimiento más rápido. De esta forma presentan una baja estatura, que no suele sobrepasar
los 144 cm en la edad adulta,3 con acortamiento de las extremidades y agrandamiento
del cráneo, mientras que el tronco conserva su tamaño normal. A continuación se muestran
los hallazgos anatomoclínicos más importantes de esta enfermedad:

 Extremidades superiores: aunque son más cortas que en un individuo normal, los
antebrazos son más largos que los brazos y son incapaces de realizar una extensión
completa del codo.
 Extremidades inferiores: al igual que ocurre en los brazos, los miembros inferiores también
son más cortos con mayor evidencia en el fémur que en la tibia. El eje de las rodillas toma
una postura anómala y origina el genu varo, una mayor separación entre
ambasrótulas que origina unas extremidades inferiores arqueadas.10
 Signo del tridente: hace referencia a la separación existente entre el tercer (corazón o
medio) y cuarto (anular) dedo de la mano.
 Alteraciones en la columna vertebral: durante la infancia pueden presentar
una cifosis dorsal por la falta de tono muscular. En ocasiones, se combina con
una hiperlordosis lumbar que intenta compensar la desviación.