Hipertensión

La presión arterial elevada (hipertensión sistémica) es una de las enfermedades más

comunes en los Estados Unidos y es responsable de ataques cardíacos, insuficiencia
cardíaca, derrames cerebrales y enfermedad renal crónica. A pesar de los largos y vigorosos
esfuerzos de investigación y a pesar del progreso en la comprensión de la base genética de
la hipertensión, su (s) causa (s) sigue siendo en gran medida desconocida. Algunas formas
simples pero raras de hipertensión mendeliana se han caracterizado en humanos, pero
estas formas no representan más que un porcentaje muy pequeño de casos ( 62 , 63 ). Los
estudios familiares y de asociación han identificado regiones del genoma con alelos
asociados con el riesgo de hipertensión, pero estas regiones a menudo contienen cientos
de genes y regiones reguladoras que dificultan el aislamiento de factores causales ( 64) Los
enfoques proteómicos brindan oportunidades para vincular los productos génicos para que
funcionen analizando específicamente los niveles de proteínas generadas. Estos datos se
pueden usar para validar los resultados de los escaneos genómicos. La patogénesis aún no
resuelta de la hipertensión asociada con la coartación de la aorta ( 65 ) también se presta al
análisis proteómico.
Otro tipo de estudio que a menudo implica que un gen o conjunto de genes es causante de
una enfermedad es un estudio de asociación en el que un polimorfismo de un solo nucleótido
o un conjunto de polimorfismos se correlaciona con una probabilidad mayor de la esperada
de tener la enfermedad. A menudo es el caso en estos estudios que el gen mutado
simplemente reside cerca del gen responsable de la enfermedad en lugar de ser el propio
responsable. Los enfoques proteómicos, en los que las proteínas involucradas se miden
como un fenotipo intermedio, pueden ayudar a resolver dichos resultados y respaldar la
hipótesis de que un gen específico es causante ( 66 ).
Tipos de biomarcadores / biofirmas que se utilizarán para la enfermedad
cardiovascular.Existen al menos tres tipos diferentes de biomarcadores que se pueden
desarrollar para la medicina cardiovascular, incluidos los marcadores mecanísticos, los
marcadores de enfermedades clínicas y los marcadores terapéuticos. En el primer grupo, los
cambios en el fenotipo subcelular del organismo pueden provocar alteraciones en las proteínas
detectables como marcadores. Estos cambios, que constituyen marcadores mecanicistas,
reflejan de cerca lo que está sucediendo en la célula y cómo se manipulan las vías de
señalización. En segundo lugar, la llegada de la enfermedad conlleva cambios en las proteínas
que son detectadas por la proteómica, los llamados marcadores de enfermedad clínica. Estos
marcadores son específicos del estado de la enfermedad individual y pueden indicar el estado
de progresión, la gravedad y la ubicación del síndrome. Por último, los marcadores terapéuticos
son aquellos que se hacen evidentes a medida que el tratamiento de una enfermedad crónica
progresa en el paciente. Estos marcadores están influenciados por muchos factores, incluida la
naturaleza individual de la enfermedad, el tratamiento farmacológico, las actividades del
paciente, etc. En circunstancias ideales, se utilizaría una combinación de marcadores de estos
diferentes grupos para un diagnóstico y tratamiento más precisos.
Combinando Proteómica y Metabolómica—
La función de la mayoría de los genes en la mayoría de los genomas aún se desconoce, y
muchos estudios proteómicos están tratando de satisfacer esta necesidad. Sin embargo,
debido a que la información fluye de ADN a ARN a proteína para funcionar, el papel de cada
producto genético en el metabolismo también necesita ser estudiado. Un estudio teórico
reciente realizado por tk; 4ter Kuile y Westerhoff ( 92 ) utilizando los métodos de análisis de
control metabólico demostró que no existe una relación cuantitativa general entre los niveles
de ARNm y la función. Un estudio exhaustivo de muchos metabolitos junto con proteínas
podría ser invaluable, y se están desarrollando intentos para abordar esta necesidad,
incluido el análisis de objetivos de metabolitos, el perfil de metabolitos, la metabolómica y
las huellas metabólicas.
Para vincular las alteraciones de las proteínas celulares con el metabolismo y la función,
hemos combinado la electroforesis 2D, la espectrometría de masas y la espectroscopía de
RMN de alta resolución con modelos de enfermedad cardiovascular en ratones. Es
importante destacar que la electroforesis 2D es una técnica adecuada porque visualiza
preferentemente proteínas solubles de alta abundancia y sus modificaciones
postraduccionales, muchas de las cuales son enzimas clave en el metabolismo de la
glucosa, los lípidos y la energía. Como primera demostración de prueba de principio,
analizamos ratones deficientes en proteína quinasa C δ ( 93 ). En los corazones murinos, la
pérdida de PKCδ dio como resultado un metabolismo alterado de los lípidos y la glucosa,
una producción atenuada de especies reactivas de oxígeno y un daño miocárdico exagerado
después del preacondicionamiento isquémico ( 81 , 82) De manera similar, la deficiencia de
PKCδ interfirió con el metabolismo energético de las SMC vasculares, promovió un estado
antioxidante reflejado por niveles disminuidos de especies reactivas de oxígeno y mayores
concentraciones de glutatión ( 82 ), mejoró la supervivencia de SMC y resultó en una
estenosis acelerada del injerto de vena. Las alteraciones generales de proteínas y
metabolitos en el sistema cardiovascular fueron notablemente consistentes en ratones con
deficiencia de PKCδ. Se encontraron alteraciones similares en el metabolismo de la glucosa
que afectan el estado redox celular en las SMC y los cardiomiocitos en condiciones in
vivo e in vitro ( 94) Un análisis cuantitativo integral de proteínas y metabolitos ayudará a
proporcionar una mejor comprensión de sistemas biológicos tan complejos y nos obligará a
reconocer las múltiples facetas de la patogénesis de la enfermedad.
Un "biomarcador clínico" (como se discutió anteriormente) puede no solo ser un gen o una
proteína sino también un metabolito. Los perfiles metabólicos podrían usarse para predecir
el riesgo cardiovascular y el resultado si la metodología es experimentalmente robusta y
reproducible. La RMN de alta resolución actualmente satisface todos los criterios requeridos
para los estudios metabolómicos ( 95) y se está utilizando para estudiar la biología y
fisiología cardíaca tanto en el hombre como en los modelos animales para obtener
información sobre el diagnóstico y para monitorear las respuestas terapéuticas y los
resultados del paciente. Los métodos basados en la espectrometría de masas ofrecen una
mejor sensibilidad que las técnicas basadas en RMN, pero el aumento de la sensibilidad se
produce a expensas de la precisión cuantitativa. Los coeficientes de variación varían del 10
al 30% a menos que se establezca una base de datos de metabolitos y se agreguen
estándares internos de metabolitos en las muestras. Las técnicas metabólicas generales
basadas en la espectrometría de masas y las basadas en la RMN tienen el potencial de
descubrir biomarcadores tanto mecánicos como clínicos y, junto con las técnicas
proteómicas, pueden convertirse en una parte integrada de los futuros programas de
descubrimiento de biomarcadores.