LOS PRINCIPIOS

DE LA NEUROTRANSMISIÓN QUÍMICA 1
1.1. La sinopsis.
1.2. Las tres dimensiones de la neurotransmisión.
1.2.1. El espacio: el sistema nervioso anatómicamente conce-
bido.
1.2.2. El espacio: el sistema nervioso químicamente concebido.
1.2.3. El tiempo: señales rápidas frente a señales lentas.
1.2.4. La función: acontecimientos presinápticos.
1.2.5. La función: acontecimientos postsinápticos.
1.3. Neurotransmisores múltiples.
1.3.1. La farmacopea de Dios.
1.3.2. Cotransmisores.
1.4. Neurobiologfa molecular.
1.5. Neurodesarrollo y plasticidad neuronal.
1.6. Resumen.

<
La moderna psicofarmacología es en gran parte la historia de la neurotrans-
misión química. Para entender las acciones de los fármacos en el cerebro, para Q
comprender el impacto de los trastornos en el sistema nervioso central (SNC) y z
para interpretar las consecuencias conductuales de los medicamentos psiquiátri- Q
co
cos, se deben dominar el lenguaje y los principios de la neurotransmisión quí-
mica. La importancia de este hecho para el estudiante de psicofarmacología nun-
ca será bastante ponderada. Lo que se expone a continuación en este capítulo <
constituirá el fundamento de todo el libro y será el mapa de carreteras para el O
viaje que realizaremos a través de uno de los temas más apasionantes de la cien-
cia actual, a saber, la neurociencia de cómo los fármacos actúan sobre el SNC.

Q
co
1.1. La sinopsis O
Q.
La neurotransmisión química tiene lugar en las sinapsis, lugares especia- O
lizados que conectan dos neuronas. Las neuronas están organizadas de forma z
a.
que tanto pueden enviar información sináptica a otras neuronas como recibir- co
la. La figura 1.1 es una representación artística de cómo una neurona se orga- O
niza para enviar información sináptica. Esto se consigue mediante un largo
 FIBRAS TERMINALES DEL AXÓN
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AXÓN
DENDRITAS CUERPO CELULAR

FiG. 1.1. Ésta es una concepción artística de cómo está organizada una neurona para
enviar información sináptica. Lo hace por medio de un largo axón que envía su infor-
mación a numerosas ramas llamadas fibras terminales del axón. Cada uno de estos
terminales del axón puede, potencialmente, hacer contactos presinápticos con otras neu-
ronas. También se muestra el cuerpo celular, que es el centro de mando del nervio, con-
tiene el núcleo de la célula y procesa tanto la información entrante como la saliente. Las
dendritas están organizadas en gran parte para captar la información de otras neuronas
(véase también fig. 1.2).

axón que se ramifica en fibras terminales dispuestas para establecer el contac-

to sináptico con otras neuronas. La figura 1.2, en cambio, muestra cómo una
neurona se organiza para recibir información sináptica en sus dendritas, su
cuerpo celular y su axón. La misma sinapsis se ha ampliado conceptualmente
en la figura 1.3, mostrando su estructura especializada, que permite que tenga
lugar la neurotransmisión química.

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La neurotransmisión química puede describirse en tres dimensiones: el es-

pacio, el tiempo y la función.
 ESPINAS DENDRITICAS <
DENDRITAS
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CUERPO CELULAR O
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FiG. 1.2. Esta figura muestra cómo una neurona está organizada para recibir información
sináptica. El input presináptico de otras neuronas puede recibirse postsinápticamente en mu-
chos sitios, pero especialmente en las dendritas, a menudo, en unas estructuras especializa-
das llamadas espinas dendríticas. Otros lugares neuronales postsinápticos para recibir el in-
put presináptico de otras neuronas incluyen el cuerpo celular y el terminal axónico.

1,2,1, EL ESPACIO: EL SISTEMA NERVIOSO ANATóMICAMENTE CONCEBIDO

Tradicionalmente, el SNC se ha representado como una serie de conexiones

«cableadas» entre neuronas, no muy diferentes a millones de hilos telefónicos
dentro de miles y miles de cables (fig. 1.4). A esta idea se hace referencia
cuando se habla del sistema nervioso «anatómicamente concebido». El ce-
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NEURONA
PRESINÁPTICA
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g
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MITOCONDRIA
S¿
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o VESÍCULAS
y

FIG. 1.3. La sinapsis se agranda aquí conceptualmente, mostrando las estructuras especiali-
zadas que permiten que se produzca la neurotransmisión química. Concretamente, una
neurona presináptica envía su terminal axónico a que forme una sinapsis con una neurona
postsináptica. La energía para este proceso viene proporcionada por la mitocondria en la
neurona presináptica. El neurotransmisor químico se almacena en pequeñas vesículas, listas
para liberarlo ante la descarga de la neurona presináptica. La hendidura sinóptica es la cone-
xión entre la neurona presináptica y la neurona postsináptica. Los receptores están presentes
a ambos lados de esta hendidura y son elementos clave para la neurotransmisión química.

rebro anatómicamente concebido es así un diagrama complejo de hilos con-

ductores, que transporta impulsos eléctricos allí donde «el hilo» tiene una co-
nexión (es decir, una sinapsis). Se calcula que en un solo cerebro humano hay
unos 100.000 millones de neuronas, que forman más de 100 billones de si-
napsis.
Las neuronas envían impulsos eléctricos de una parte de la célula a otra
parte de la misma célula a través de sus axones, pero estos impulsos eléctricos
no saltan directamente a otras neuronas. Las neuronas se comunican cuando
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FiG. 1.4. El sistema nervioso anatómicamente concebido refleja la idea de que el cerebro
constituye una serie de conexiones «cableadas» entre neuronas, bastante parecidas a millo-
nes de hilos de teléfono dentro de miles y miles de cables. En esta figura se muestra uno de
estos cables compuesto por axones de muchas neuronas diferentes, todas las cuales vienen
a formar conexiones sinápticas con el árbol dendrítico de la neurona postsináptica.

una de ellas envía un mensajero químico, o neurotransmisor, a los receptores

de una segunda neurona. Esto ocurre frecuentemente, aunque no exclusiva-
mente, en los lugares de conexiones sinápticas entre ellas (fig. 1.3). La comu-
nicación entre neuronas es, por lo tanto, química, no eléctrica. Esto es, un im-
pulso eléctrico en la primera neurona se convierte en una señal química en la
sinapsis entre ésta y una segunda neurona, en un proceso conocido como neu-
 retransmisión química. Esto ocurre predominantemente en una dirección, des-
< de el terminal del axón presináptico a uno cualquiera de una serie de sitios de
O una segunda neurona postsináptica. Sin embargo, cada vez resulta más evi-
dente que la neurona postsináptica también puede «responder» a la neurona
presináptica con sus propios mensajeros químicos, como en el caso del neuro-
<
O transmisor óxido nítrico. La frecuencia y alcance de esta intercomunicación
9 puede determinar el buen funcionamiento de la sinapsis. Por tanto, el «ejerci-
Q ció» mental puede provocar cambios estructurales progresivos en una sinapsis
< que incrementen la facilidad de la neurotransmisión en ella (fig. 1.3).
<
O
y 1.2.2. EL ESPACIO; EL SISTEMA NERVIOSO C -VIENTE ce
a.
Más recientemente se ha descrito la neurotransmisión sin una sinapsis,
que se denomina neurotransmisión por volumen o neurotransmisión por difu-
sión no sináptica. Los mensajeros químicos enviados por una neurona a otra
pueden «derramarse» hasta llegar a sitios alejados de la sinapsis por difusión.
Así, la neurotransmisión puede ocurrir en cualquier receptor compatible den-
tro del radio de difusión del neurotransmisor, de forma no muy distinta a la co-
municación moderna mediante teléfonos celulares, que funcionan dentro del
radio de transmisión de una célula dada (fig. 1.5). Este concepto se denomina
sistema nervioso «químicamente concebido», en el que la neurotransmisión
ocurre en «soplos» químicos. Así, el cerebro no es solamente una colección de
cables, sino también una sofisticada «sopa química». El sistema nervioso quí-
micamente concebido es particularmente importante para entender las acciones
de los fármacos que actúan en varios receptores de neurotransmisores, dado
que tales fármacos actuarán en todos los sitios en que haya receptores rele-
vantes, y no solamente en los lugares en que tales receptores sean inervados
mediante sinapsis por el sistema nervioso anatómicamente concebido.

1.2.3. EL TIEMPO: SEñALES RáPIDAS FRENTE A SEñALES LENTAS

Algunas señales del neurotransmisor son de aparición muy rápida, inicián-

dose sólo milisegundos después de que los receptores sean ocupados por el neu-
rotransmisor. Dos de los mejores ejemplos de señales de aparición rápida son
los de los neurotransmisores glutamato y ácido gamma-aminobutírico (GABA).
El glutamato es un neurotransmisor que estimula universalmente a casi todas
las neuronas, mientras que el GABA es un mensajero que inhibe universal-
mente a casi todas las neuronas (fig. 1.6). Ambos neurotransmisores pueden
causar señales químicas de aparición rápida al modificar velozmente el flujo de
iones, alterando así en cuestión de milisegundos la excitabilidad de la neurona.
Por otra parte, las señales de otros neurotransmisores pueden necesitar más
tiempo para desarrollarse, en una gama que va desde muchos milisegundos has-
ta incluso varios segundos de tiempo. A veces, estos neurotransmisores acom-
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FIG. 1.5. Aquí se muestra una representación del sistema nervioso químicamente concebido.
Se muestran dos sinapsis anatómicamente concebidas (neuronas A y B), comunicándose (fle-
cha 1) con sus correspondientes receptores postsinápticos (a y b). Sin embargo, hay también
receptores para el neurotransmisor a, para el neurotransmisor b y para el neurotransmisor c, que
se encuentran lejos de las conexiones sinápticas del sistema nervioso anatómicamente conce-
bido. Si el neurotransmisor A puede difundirse lejos de su sinapsis antes de ser destruido, será
capaz de interactuar con otros sitios del receptor a alejados de su propia sinapsis (flecha 2).
Si el neurotransmisor A encuentra un receptor diferente que no es capaz de reconocerlo (re-
ceptor c), no interactuará con ese receptor aunque se difunda hasta allí (flecha 3). Así, un men-
sajero químico enviado por una neurona a otra puede «derramarse» por difusión hasta lugares
alejados de su propia sinapsis. La neurotransmisión puede ocurrir en un receptor compatible
dentro del radio de difusión del neurotransmisor correspondiente. Esto es análogo a la comu-
nicación moderna mediante teléfonos celulares, que funcionan dentro del radio de transmisión
de una determinada célula. A este concepto se le llama sistema nervioso químicamente conce-
bido, en el que la neurotransmisión ocurre en «soplos» químicos. Así, el cerebro no es sola-
mente una colección de cables (fig. 1.2 y el sistema nervioso anatómicamente concebido), sino
también una sofisticada «sopa química» (fig. 1.3 y sistema nervioso químicamente concebido).
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I
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y

Monoaminas/
neuropéptidos
(moduladores)
GABA
(inhibidor)
Glutamato
(excitador)

Dendrita

Fie 1.6. Algunas señales del neurotransmisor son de aparición rápida (neuronas cone-
jo/liebre A y C) mientras que otras señales del transmisor son de aparición lenta (neurona
tortuga B). El neurotransmisor glutamato (neurona A) es de aparición rápida y excitador (+),
mientras que el neurotransmisor GABA (neurona C) es de aparición rápida e inhibidor (-).
A diferencia de las señales rápidas del glutamato y del GABA, la neurotransmisión que pro-
ducen los neurotransmisores conocidos como monoaminas o neuropéptidos tiende a ser de
aparición lenta (neurona B), y o bien excitadora (+), o bien inhibidora (-). «Rápido» en este
contexto equivale a unos pocos milisegundos, mientras que señales «lentas» significan mu-
chos milisegundos o incluso varios segundos completos de tiempo. Los neurotransmisores
de aparición más lenta pueden ser, sin embargo, de acción larga. A veces se les denomina
neuromoduladores, ya que pueden modular una señal distinta procedente de otro neuro-
transmisor. En esta figura, las tres neuronas (A, B y C) están transmitiendo a una dendrita
postsináptica en la misma neurona. Si la señal lenta de B está todavía presente cuando lle-
ga una señal rápida de A o de C, la señal B modulará la señal A o C. Así, una señal neuro-
moduladora de acción larga de la neurona B puede determinar el tono de la neurona post-
sináptica, no solamente por medio su propia acción principal, sino también al modificar la
acción de las neuronas A y C.
panados de una aparición más lenta se denominan neuromoduladores, dado que
las señales iónicas de aparición lenta pueden durar lo suficiente para llevar y ^
modular una neurotransmisión ulterior producida por otro neurotransmisor (fig.
1.6). Así, una señal neuromoduladora de aparición lenta pero de acción larga
puede determinar el tono de una neurona e influir en ella no solamente por su G
-z.
acción primaria propia, sino también por la acción modificadora sobre la neu- Q
rotransmisión de un segundo mensaje químico enviado antes de que la primera
señal se haya desvanecido. Ejemplos de neurotransmisores de aparición lenta y
acción larga son las monoaminas norepinefrina y serotonina, así como varios
neuropéptidos. Aunque sus señales pueden necesitar varios segundos para de- O
sarrollarse, las cascadas bioquímicas que desencadenan pueden durar varios
z
días.
LU
Q

O
K.
La tercera dimensión de la neurotransmisión química es la de función, es O
decir, esa cascada de acontecimientos moleculares y celulares puesta en mar-
cha por el proceso de señalización química. Primero vienen los acontecimien- <£>
tos presinápticos, y luego los postsinápticos. Un impulso eléctrico en la pri-
mera neurona, presináptica, se convierte en una señal química en la sinapsis
mediante un proceso conocido como acoplamiento excitación-secreción.
Una vez que un impulso eléctrico invade el terminal del axón presinápti-
co, causa la liberación del neurotransmisor químico allí almacenado (fig. 1.3).
Los impulsos eléctricos abren canales iónicos, como los canales de calcio de
paso regulado por voltaje y los canales de sodio de paso regulado por volta-
je, cambiando la carga iónica en las membranas neuronales. Cuando el calcio
fluye en el nervio presináptico, ancla las vesículas presinápticas a la membra-
na interior del terminal axónico de modo que éstas puedan verter sus conteni-
dos químicos en la sinapsis. El camino para que se produzca una comunica-
ción química se prepara por la síntesis y el almacenamiento previos del
neurotransmisor en el terminal axónico presináptico de la primera neurona.
Cuando las neuronas presinápticas utilizan neurotransmisores monoami-
nérgicos, fabrican no sólo los propios neurotransmisores monoaminérgicos,
sino también los enzimas para la síntesis monoaminérgica (fig. 1.7), los recep-
tores para la recaptación y regulación monoaminérgicas (fig. 1.8) y las vesícu-
las sinópticas cargadas con neurotransmisor monoaminérgico. Esto lo hacen al
recibir instrucciones del «centro de mando» o «cuartel general», es decir, del
núcleo celular que contiene el ácido desoxirribonucleico (ADN) de la neuro-
na. Estas actividades tienen lugar en el cuerpo celular de la neurona, pero lue-
go las neuronas presinápticas monoaminérgicas envían todos esos elementos a
los terminales nerviosos presinápticos, que actúan como «oficiales de campo»
de esa neurona por todo el cerebro (figs. 1.1 a 1.3, 1.7 y 1.8). El neurotrans-
misor es entonces empaquetado y almacenado en la neurona presináptica en
vesículas, como una pistola cargada lista para disparar.
 CREACIÓN
DE ENZIMAS
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CUERPO

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LOS ENZIMAS SON
TRANSPORTADOS

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-TERMINAL AXONICO

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FIG. 1.7. Aquí se muestra el transporte axónico de enzimas sintetizadores de monoamina

en una neurona monoaminérgica. Los enzimas son moléculas de proteína que se crean (o
sintetizan) en el cuerpo celular, empezando en el núcleo de la célula. Una vez sintetizados,
los enzimas pueden ser transportados a lo largo del axón hasta su terminal axónico para lle-
var a cabo las funciones necesarias para la neurotransmisión, tales como la fabricación o
destrucción de moléculas del neurotransmisor. El ADN del núcleo celular es el «centro de
mando» donde se ejecutan las órdenes para llevar a cabo la síntesis de las proteínas enzi-
máticas. El ADN es una plantilla para la síntesis del ARNm, el cual, a su vez, es una plan-
tilla para la síntesis de proteínas a fin de que se forme el enzima siguiendo las reglas mo-
leculares clásicas.

10
 CREACIÓN
DE RECEPTORES
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CUERPO CELULAR
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LOS RECEPTORES SON
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TRANSPORTADOS
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TERMINAL AXONICO

LOS RECEPTORES
SE INSERTAN
EN LA MEMBRANA

Fie, 1.8. Aquí se muestra el transporte axónico de un receptor presináptico en una neu-
rona monoaminérgica. Como sucede en el proceso mostrado en la figura 1.7, los recep-
tores también son moléculas de proteína creadas (sintetizadas) en el cuerpo celular de la
neurona. Los receptores también pueden ser transportados a distintas partes de la neuro-
na, incluyendo el terminal axónico, donde pueden insertarse en las membranas neurales
para llevar a cabo distintas funciones durante la neurotransmisión, tales como capturar y
reaccionar a los neurotransmisores liberados por las señales enviadas por las neuronas
vecinas.

11
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ARNm pre-propéptido
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y pre-propéptido
D_ gen pre-propéptido

retículo
endoplasmático

vesícula sináptica

*->0<4 péptido

peptidasa catabólica metabolito inactivo

12
 Dado que la maquinaria enzimática necesaria para fabricar más monoa-
minas se halla presente en los terminales axónicos (fig. 1.7), allí se pueden ^
sintetizar más neurotransmisores monoaminérgicos. Dado que en la neurona
presináptica se halla presente una bomba de recaptación (fig. 1.8), que puede Q
volver a capturar las monoaminas liberadas, se pueden capturar las monoami- z
ñas utilizadas en una neurotransmisión para ser reutilizadas en una neuro- ^
transmisión posterior. Esto contrasta con el modo de funcionamiento de los
neuropéptidos en la neurotransmisión (fig. 1.9).
En el caso de los neuropéptidos, la síntesis de la neurotransmisión presi-
náptica se da sólo en el cuerpo celular debido a que la compleja maquinaria
necesaria para la síntesis de neuropéptidos no se transporta al terminal axóni-
co. La síntesis de un neuropéptido concreto se inicia con el gen pre-propépti-
do en el núcleo celular (fig. 1.9). Este gen se transcribe en ácido ribonucleico
(ARN) primario, que puede ser reordenado, o «corregido», para crear distintas
versiones de ARN, conocidas como variantes de empalme alternativas, como Q
el ARN pre-propéptido. ¡j
A continuación, este ARN se traduce en un pre-propéptido, que penetra
en el retículo endoplásmico (fig. 1.9). Este es el «precursor de un precursor», Q-

a veces llamado también «abuelo» del neurotransmisor neuropeptídico. Este O

pre-propéptido, o neuropéptido abuelo, tiene una «cola» peptídica, denomina-
da péptido señal, que permite al pre-propéptido penetrar en el retículo endo-
plasmático, donde dicha cola es recortada por un enzima denominado peptida-
sa señal, con la formación de un propéptido, o «padre» del neuropéptido. El
propéptido es el precursor directo del propio neurotransmisor neuropeptídico.
Este propéptido abandona entonces el retículo endoplasmático y penetra
en las vesículas sinápticas, donde finalmente se convierte en el propio neuro-
péptido gracias a un enzima allí localizado. Dado que sólo se transportan has-
ta los terminales axónicos las vesículas sinápticas cargadas con neurotransmi-
sores neuropeptídicos, y no la maquinaria enzimática sintética necesaria para

FIG. 1.9. Síntesis del neurotransmisor en una neurona neuropeptidérgica. La síntesis del
neurotransmisor se da únicamente en el cuerpo celular debido a que la compleja maquina-
ria necesaria para la síntesis del neuropéptido no se transporta al terminal axónico. La sín-
tesis de un neuropéptido específico se inicia con la transcripción del gen pre-propéptido en
el núcleo celular en ARN primario, que puede ser reordenado o «corregido» para crear di-
ferentes versiones de ARN, conocidas como variantes de empalme alternativas o ARN pre-
propéptido. Luego, el ARN se traduce en un pre-propéptido, que penetra en el retículo
endoplasmático, donde su cola peptídica es recortada por un enzima denominado peptidasa
señal para formar el propéptido, el precursor directo del neurotransmisor neuropeptídico. Fi-
nalmente, el propéptido penetra en las vesículas sinápticas, donde se convierte en el propio
neuropéptido. Las vesículas sinápticas cargadas con los neurotransmisores neuropeptídicos
son transportadas hasta los terminales axónicos, donde no hay bomba de recaptación para
los neuropéptidos. La acción de los péptidos termina por la acción de las peptidasas cata-
bólicas, que descomponen el neurotransmisor peptídico en metabolitos inactivos.

13
 fabricar más neuropéptidos, en el terminal axónico no es posible la síntesis lo-
< cal de más neurotransmisor neuropeptídico.
y Por otra parte, no parece existir ninguna bomba de recaptación significa-
tiva para los neuropéptidos, de modo que, una vez liberados, ya no se vuelven
a capturar para su posterior reutilización (fig. 1.9). La acción de los péptidos
<
0 termina por la acción de las peptidasas catabólicas, que descomponen el neu-

¡
2 rotransmisor peptídico en metabolitos inactivos.

^ LA FUNCIóN; ACONTECIMIENTOS POSTSíNáPTICOS

o
yQ. Una vez el neurotransmisor ha sido disparado desde la neurona presináp-
tica, atraviesa la sinapsis buscando y alcanzando aquellos lugares diana en los
receptores de la neurona postsináptica que son muy selectivos para ese neuro-
transmisor. (Todo esto se tratará con mucho mayor detalle en el apartado de-
dicado a la neurobiología molecular y en los capítulos 2, 3 y 4.) La ocupación
del receptor por un neurotransmisor que se une a sitios sumamente específicos
inicia la cadena de acontecimientos postsinápticos de la neurotransmisión quí-
mica (fig. 1.10). Este proceso es muy similar a la acción de los enzimas sobre
sus sustratos en sus sitios activos. El neurotransmisor actúa como una llave
que encaja de forma totalmente selectiva en la cerradura del receptor.
Clásicamente se ha afirmado que este complejo neurotransmisor-receptor
inicia un proceso que reconvierte el mensaje químico en un impulso eléctrico
en el segundo nervio. Esto es realmente cierto para los neurotransmisores de
aparición rápida, y también puede explicar las acciones iniciales de algunos
neurotransmisores de aparición lenta. Sin embargo, ahora se sabe que la neu-
rona postsináptica posee un amplio repertorio de respuestas además de limi-
tarse a cambiar o no la polarización de su membrana para hacer más o menos
probable el «disparo». En realidad, muchos procesos bioquímicos importantes
son desencadenados en la neurona postsináptica por neurotransmisores que
ocupan sus receptores. Algunos de ellos se inician en milisegundos, mientras
que otros pueden necesitar varios días para desarrollarse (figs. 1.11 a 1.13).
Así, la neurotransmisión química en la neurona postsináptica se inicia con
la ocupación del receptor por el neurotransmisor, el primer mensajero. Esto
provoca que ocurran varios procesos intracelulares, comenzando con mensaje-
ros adicionales dentro de la célula (fig. 1.10). El segundo mensajero es una
sustancia química intracelular, creada por el primer mensajero neurotransmisor
al ocupar el receptor fuera de la célula, en la conexión sináptica entre la pri-
mera y la segunda neurona. Los mejores ejemplos de segundos mensajeros son
el adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) y el fosfatidilinositol. Algunos recep-
tores están vinculados a un solo tipo de segundo mensajero, y otros a diferen-
tes segundos mensajeros.
La señal intracelular del segundo mensajero le dice a la segunda neurona
que cambie sus flujos iónicos, que propague o interrumpa los impulsos eléc-
tricos neuronales, que fosforíle las proteínas intracelulares, y que ponga en

14
 neurotransmisor <
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co

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a.
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O

acciones
•*- - i ' ' X X> ce'ulares
efecto biológico)

FiG. 1.10. El resultado funcional de la neurotransmisión se representa aquí en la neurona

postsináptica. El neurotransmisor liberado desde la neurona presináptica se considera el
primer mensajero. Se une a su receptor y el neurotransmisor unido hace que un sistema
efector produzca un segundo mensajero. Ese segundo mensajero está dentro de la célula
de la neurona postsináptica. Es este segundo mensajero el que va a crear las acciones ce-
lulares y los efectos biológicos. Algunos ejemplos de ello consisten en hacer que la neu-
rona empiece a sintetizar un producto químico cambiando su tasa de descarga. Por tanto,
la información de la neurona presináptica se transmite a la neurona postsináptica por me-
dio de una cadena de acontecimientos. Se cree que es así como el cerebro hace su trabajo
—pensar, recordar, controlar movimientos, etc.—, por medio de la síntesis de sustancias
químicas cerebrales y de la descarga de las neuronas cerebrales.

15
<
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o
o
—I

o
y
Q-

FIG. 1.11. Aquí se muestra un neurotransmisor originando una cascada de acontecimien-

tos que da como resultado la activación de un gen. Arriba el neurotransmisor se une a su
receptor, creando un segundo mensajero. El segundo mensajero activa un enzima intracelu-
lar, lo que da como resultado la creación de factores de transcripción (puntas de flecha ro-
jas) que causan la activación génica (segmento de ADN rojo).

16
marcha otros muchos procesos. Esto lo hace mediante una cascada de aconte-
cimientos bioquímicos, que finalmente alcanza el núcleo celular y da como re-
sultado la activación o desactivación de determinados genes (fig. 1.11). Una vez
provocada de ese modo la expresión génica, se inicia una segunda cascada bio-
O
química basada en las consecuencias directas de qué genes concretos hayan
sido activados o desactivados (fig. 1.12). Muchos de estos acontecimientos son Q
e/5
todavía un misterio para los neurocientíficos. Los acontecimientos ligados a la
neurotransmisión postsináptica funcionan al modo del antiguo «correo de pos-
tas», en este caso molecular, donde la información química codificada en un
complejo neurotransmisor-receptor pasa de una caballería molecular a otra, has- O
o:
ta que finalmente el mensaje es depositado en el apropiado buzón de ADN, en =3
el genoma de la neurona postsináptica (fig. 1.11). z
Así, la función de la neurotransmisión química no es tanto hacer que un -J
neurotransmisor presináptico se comunique con sus receptores postsinápticos Q
como hacer que un genoma presináptico converse con un genoma postsinápti-
co: de ADN a ADN; de un centro de mando presináptico a un centro de man- £t
do postsináptico. 2
En resumen, el mensaje de la neurotransmisión química se transfiere a
través de tres rutas secuenciales de «correo» molecular: 1) una ruta de síntesis </>
del neurotransmisor presináptico, desde el genoma presináptico hasta la sínte-
sis y empaquetado del neurotransmisor y de los enzimas y receptores de apo-
yo (figs. 1.7, 1.8 y 1.9); 2) una ruta postsináptica, desde la ocupación del re-
ceptor a través de segundos mensajeros (fig. 1.10) hasta llegar al genoma, que
activa determinados genes postsinápticos (fig. 1.11); y 3) otra ruta postsinápti-
ca, que se inicia en los genes postsinápticos recién expresados y que transfie-
re información en forma de cascada molecular de consecuencias bioquímicas
por toda la neurona postsináptica (fig. 1.12).
Está claro, pues, que la neurotransmisión no termina cuando un neuro-
transmisor se une a un receptor o siquiera cuando se han alterado los flujos ió-
nicos o se han creado segundos mensajeros. Todos esos acontecimientos em-
piezan y terminan en un plazo que va desde unos milisegundos a unos segun-
dos tras la liberación del neurotransmisor presináptico (fig. 1.13). El objetivo
último de la neurotransmisión es alterar las actividades bioquímicas de la neu-
rona diana postsináptica de una forma profunda y duradera. Dado que el ADN
postsináptico ha de esperar hasta que los mensajeros del «correo» molecular
lleguen desde los receptores postsinápticos, a menudo localizados en las den-
dritas, hasta el núcleo de la neurona postsináptica (fig. 1.11), puede que la neu-
rotransmisión requiera cierto tiempo para empezar a influir en los procesos
bioquímicos de las neuronas dianas postsinápticas (fig. 1.13). Normalmente el
tiempo que va desde la ocupación del receptor por el neurotransmisor hasta la
expresión génica es cuestión de horas. Por otra parte, dado que sólo el último
mensajero desencadenado por la neurotransmisión, denominado factor de
transcripción, es el que marca el verdadero comienzo de la acción génica (fig.
1.11), se necesita todavía más tiempo para que la activación génica se lleve a
cabo plenamente a través de la serie de acontecimientos bioquímicos que de-

17
 8L
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O
O
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en
sencadena (figs. 1.12 y 1.13). Estos acontecimientos bioquímicos se pueden
iniciar muchas horas, e incluso días, después de ocurrida la neurotransmisión, <
y pueden durar días o semanas una vez puestos en movimiento (fig. 1.13).
Así, un breve soplo de neurotransmisión química de una neurona presi-
náptica puede desencadenar una profunda reacción postsináptica, que necesita o
horas o días para desarrollarse y puede durar días, semanas o incluso más *Q
to
tiempo. Todo componente imaginable de la totalidad de este proceso de neu
rotransmisión química es candidato a una posible modificación mediante fár
macos. La mayor parte de los fármacos psicotrópicos actúan sobre los proce
sos que controlan la neurotransmisión química en el nivel de los propios neu- o
ü£
retransmisores o de sus enzimas y, especialmente, sus receptores. Sin duda, los
futuros fármacos psicotrópicos actuarán directamente sobre las cascadas bio-
químicas, especialmente sobre aquellos elementos que controlan la expresión
de los genes pre y postsinápticos. También las enfermedades mentales y neu- Q
rológicas se sabe, o se sospecha, que afectan a esos mismos aspectos de la S2
neurotransmisión química. K
O
z
cu
1.3, Neurotransmisores múltiples *>
Q
El número de neurotransmisores conocidos o sospechados en el cerebro
asciende ya a varias docenas (tabla 1.1). Basándose en consideraciones teóri-
cas sobre la cantidad de material genético de las neuronas, es posible que exis-
tan entre varios centenares y varios miles de sustancias químicas cerebrales
únicas. Inicialmente se conocían una media docena de neurotransmisores «clá-

FIG. 1.12. Como en las figuras 1.7 a 1.9, el ADN del núcleo celular es el «centro de man-
do» donde se ejecutan las órdenes para llevar a cabo la síntesis de las proteínas del recep-
tor. El ADN es una plantilla para la síntesis del ARNm, el cual, a su vez, es una plantilla
para la síntesis de proteínas con el fin de formar el receptor siguiendo las reglas molecu-
lares clásicas. En esta figura se muestra la neurobiología molecular de la síntesis del re-
ceptor. El proceso comienza en el núcleo celular, cuando un gen (segmento de ADN rojo)
se transcribe en ARN mensajero (flecha 1). El ARN mensajero viaja entonces al retículo
endoplasmático (flecha 2), donde los ribosomas hacen que el ARN mensajero se traduzca
en proteína del receptor parcialmente formada (flecha 3). El siguiente paso consiste en
que la proteína del receptor parcialmente formada se transforma en moléculas del receptor
completas en el aparato de Golgi (flecha 4). Las moléculas del receptor completamente
formadas son proteínas, y éstas son transportadas a la membrana celular (flecha 5), donde
pueden interactuar con los neurotransmisores (flecha 6). Los neurotransmisores pueden
unirse al receptor, tal como se muestra en la figura 1.10. Además de hacer que se desen-
cadenen los sistemas del segundo mensajero, como se muestra en la figura 1.10, el neuro-
transmisor ligado puede también causar reversiblemente que la membrana forme un foso
(flecha 7). Este proceso elimina de la circulación al receptor ligado en los casos en los que
la neurona quiere disminuir el número de receptores disponibles. El proceso puede rever-
tirse o puede progresar hasta los lisosomas (flecha 8), donde los receptores son destruidos
(flecha 9). Esto ayuda a eliminar los viejos receptores para que puedan ser reemplazados
por receptores nuevos, que provienen del ADN del núcleo celular.

19
< activación/inhibición de canales iónicos
ü
•z.

<, formación del segundo mensajero

O
O
O

o:
o
respuesta A enzima activado

síntesis de ARN
y

síntesis de proteínas
(p. ej., enzima)

6 horas 12 horas 1 día 10 días

días

FIG. 1.13. Aquí se muestra la secuencia temporal de las respuestas postsinápticas al neu-
rotransmisor presináptico. Arriba, las acciones más inmediatas se dan en los canales ióni-
cos o en la formación del segundo mensajero. Luego viene la activación de los enzimas
intracelulares, que lleva a la transcripción de genes en la síntesis de ARN. Esto lleva es-
pontáneamente a la traducción del ARN en proteínas. Las proteínas tienen funciones que
incluyen acciones tales como la actividad enzimática. Cuando se inicia la actividad enzi-
mática han pasado ya varias horas desde el acontecimiento de neurotransmisión inicial.
Una vez activado de ese modo, los cambios funcionales en la actividad enzimática pueden
durar muchos días. Por tanto, los efectos últimos de la neurotransmisión no sólo son tar-
díos, sino también de larga duración.

sicos». En los últimos años se están descubriendo un número cada vez mayor
de neurotransmisores. Los neurotransmisores clásicos son aminas o aminoáci-
dos de peso molecular relativamente bajo. Ahora sabemos que las cadenas de
aminoácidos llamadas péptidos también pueden tener acciones neurotransmi-
soras, y muchos de los neurotransmisores recientemente descubiertos son pép-
tidos, a los que se denomina específicamente neuropéptidos.

1.3.1, LA FARMACOPEA DE DIOS

Algunos de los neurotransmisores que existen de forma natural pueden ser

similares a los fármacos que utilizamos. Así, por ejemplo, es un hecho bien co-

20
 TABLA 1.1. Neurotransmisores en el cerebro
<
Aminas Aminoácidos
Serotonina (5HT) Ácido gamma-aminobutírico (GABA) y
Dopamina (DA) Glicina
Norepinefrina (NE) Ácido glutámico (glutamato) a
Epinefrina (E) Ácido aspártico (aspartato) z
Acetilcolina (ACh) Gamma-hidroxibutirato
Tiramina
Octopamina Hormonas intestinales i—
Feniletilamina
Colecistoquinina (CKK)
o
Triptamina
Gastrina
Melatonina
Motilina
Histamina
Polipéptido pancreático
Secretina Q
Péptidos pituitarios Péptido intestinal vasoactivo un
Corticotropina (ACTH) Q
Péptidos opiáceos n.
Hormona de crecimiento (GH) O
Lipotropina 2!
Dinorfina £V
Hormona estimulante de los melanocitos Beta endorfina Q-
alfa (cc-MSH) Meti-encefalina
LO

Oxitocina O
Leu-encefalina
Vasopresina Kiotorfina
Hormona estimulante del tiroides (TSH)
Prolactina Péptidos varios

Hormonas circulantes Bombesina

Bradiquinina
Angiotensina Carnosina
Calcitonina Neuropéptido Y
Glucagón Neurotensina
Insulina Factor del sueño delta
Leptina Galanina
Factor natriurético auricular Oxerina
Estrógenos
Andrógenos Gases
Progestinas
Hormonas tiroideas Óxido nítrico (NO)
Monóxido carbónico (CO)
Hormonas hipotalámicas de liberación
Neurotransmisor lípido
Factor de liberación de la corticotropina
Anandamida
(CRF)
Hormona de liberación de la gonadotropina
(GnRH) Neuroquininasltaquiquininas
Somatostatina Sustancia P
Hormona de liberación de la tirotropina Neuroquinina A
(TRH) Neuroquinina B

21
 nocido que el cerebro produce su propia morfina (es decir, la beta-endorfina) y
< su propia marihuana (es decir, la anandamida). Es posible que el cerebro pro-
y duzca incluso sus propios antidepresivos, sus propios ansiolíticos y sus propios
alucinógenos. Los fármacos imitan a menudo a los neurotransmisores naturales
< del cerebro. Con frecuencia se descubren los fármacos antes que el neurotrans-
® misor natural. Así, conocimos la morfina antes de que se descubriera la beta-en-
g dorfina; la marihuana, antes de que se descubrieran los receptores cannabinoi-
Q des y la anandamida; las benzodiacepinas diazepam (Valium) y alprazolam
(Trankimazin), antes de que se descubrieran los receptores de las benzodiacepi-
<£ ñas, y los antidepresivos amitriptilina (Tryptizol) y fluoxetina (Prozac) antes de
O que se descubriera el transportador de la serotonina. Esto subraya el hecho an-
t/5 teriormente mencionado de que la gran mayoría de los fármacos que actúan en
el sistema nervioso central actúan sobre el proceso d e la neurotransmisión. E n
realidad, aparentemente esto ocurre a veces de una manera que suele reproducir
o imitar las acciones del cerebro cuando utiliza sus propias sustancias químicas.

1.3.2. COTRANSMISORES

Inicialmente se creía q u e cada neurona utilizaba solamente un neuro-

transmisor y que lo empleaba en todas sus sinapsis. Hoy sabemos, sin embar-
go, que muchas neuronas tienen más de un neurotransmisor (tabla 1.2). Así ha
surgido el concepto de cotransmisión. Este suele implicar una monoamina aso-
ciada a un neuropéptido. E n determinadas condiciones la monoamina se libe-
ra sola; en otras se liberan ambos, añadiéndose al repertorio de opciones de la

TABLA 1.2. Cotransmisores

Amina!aminoácido Péptido
Dopamina Encefalina
Dopamina Colecistoquinina
Norepinefrina Somatostatina
Norepinefrina Encefalina
Norepinefrina Neurotensina
Epinefrina Encefalina
Serotonina Sustancia P
Serotonina Hormona de liberación de la tirotropina
Serotonina Encefalina
Acetilcolina Péptido intestinal vasoactivo
Acetilcolina Encefalina
Acetilcolina Neurotensina
Acetilcolina Hormona de liberación de la hormona luteinizante
Acetilcolina Somatostatina
Ácido gamma-aminobutírico (GABA) Somatostatina
Acido gamma-aminobutírico (GABA) Motilina

22
neurotransmisión química de las neuronas que contienen ambos neurotransmi-
sores.
Aunque parezca increíble, la neurona emplea, por lo tanto, una cierta «po-
5
lifarmacia» propia. Sin embargo, la lógica subyacente a la utilización y la ac-
G
ción de muchos fármacos se desarrolló en la época en que todavía se creía que
•z.
una neurona empleaba solamente un neurotransmisor, de manera que, cuanto
en
más selectivo fuera un fármaco, mejor se creía que podría modificar la neuro-
transmisión. Es posible que esto sea cierto solamente hasta cierto punto. Es
decir, hoy se sabe que la función fisiológica de muchas neuronas consiste en
comunicarse utilizando más de un neurotransmisor. O
Por lo tanto, para sustituir o influir en una neurotransmisión anormal pue-
de ser necesario utilizar la acción de fármacos múltiples. Si la propia neurona
utiliza la polifarmacia, puede que ocasionalmente también lo deba hacer el psi-
cofarmacólogo. Hoy todavía carecemos de una base racional para la utilización Q
de fármacos múltiples específicos basada en el principio de la cotransmisión, co
O
por lo que gran parte de la polifarmacia es empírica o, incluso, irracional. a.
Cuando aumente el conocimiento de la cotransmisión podrán establecerse para O
z
su aplicación clínica las bases científicas de la acción de fármacos múltiples. oe
Q-
De hecho, esto podría explicar por qué los fármacos con mecanismos múlti- co
ples, o una combinación de múltiples fármacos, constituyen la norma terapéu- O
tica, antes que la excepción, en la práctica psicofarmacológica. El truco con-
siste en ser capaz de hacerlo de un modo racional.

1.4. Neurobiología molecular

Como ya hemos mencionado, el objetivo de la neurotransmisión química
es alterar la función de las neuronas diana postsinápticas. Para comprender las
consecuencias a largo plazo de la neurotransmisión química en la neurona
postsináptica (por ejemplo, fig. 1.13), es necesario entender los mecanismos
moleculares mediante los que la neurotransmisión regula la expresión génica.
Se calcula que el genoma humano contiene aproximadamente de 80.000 a
100.000 genes, localizados en tres millones de pares de bases de ADN, en 23
cromosomas. Aunque parezca increíble, sin embargo, los genes ocupan única-
mente alrededor del 3 % de todo este ADN. Aún no se comprende bien el
97 % restante, pero es evidente que está ahí por alguna razón. Posiblemente
debamos aguardar a que se complete el Proyecto Genoma Humano, que espe-
ra establecer la secuencia de los tres millones de pares de bases en el plazo de
unos años, para clarificar la función de todo ese ADN. Una vez establecida la
secuencia del ADN, resultará más fácil averiguar qué es lo que hace.
La función general de los diversos elementos génicos del ADN del cere-
bro es bien conocida: éstos contienen toda la información necesaria para sin-
tetizar las proteínas que fabrican las estructuras que posibilitan las funciones
especializadas de las neuronas. Así, si en última instancia la neurotransmisión
química activa los genes apropiados, en la célula postsináptica se pueden dar

23
<
o

0
O
o

í
o
•
Q_

FIG. 1.14. Activación de un gen, parte 1. Aquí <?/ gen está «desactivado». Los elementos
de la activación génica incluyen el enzima proteína quinasa, un factor de transcripción, el
enzima ARN polimerasa y el propio gen. Este gen está desactivado porque el factor de
transcripción todavía no se ha activado. El gen contiene tanto una región reguladora como
una región codificadora. La región reguladora cuenta con un elemento potenciador y un
elemento promotor, que pueden iniciar la expresión génica cuando interactúan con factores
de transcripción activados. La región codificadora se transcribe directamente en su corres-
pondiente ARN una vez que se ha activado el gen.

todo tipo de cambios. Estos cambios incluyen la creación, el fortalecimiento o

la destrucción de sinapsis; el favorecimiento del desarrollo de axones; y la sín-
tesis de diversas proteínas, enzimas y receptores que regulen la neurotransmi-
sión en la célula diana.
¿De qué modo la neurotransmisión química regula la expresión génica?
Ya hemos visto cómo la neurotransmisión química convierte la ocupación del
receptor por un neurotransmisor en la creación de un segundo mensajero (fig.
1.10), seguida de la activación de enzimas, que a su vez forman los factores de
transcripción que activan los genes (fig. 1.11). La mayoría de los genes tienen
dos regiones, una región codificadora y una región reguladora (fig. 1.14). La
región codificadora constituye la plantilla directa para fabricar su correspon-
diente ARN. El ADN se puede transcribir en su ARN con la ayuda de un en-
zima denominado ARN polimerasa. Sin embargo, el ARN polimerasa debe ser
activado, o, de lo contrario, no funcionará.
Afortunadamente, la región reguladora del gen puede hacer que eso su-
ceda. Ésta cuenta con un elemento potenciador y un elemento promotor (fig.
1.14), que pueden iniciar la expresión génica con la ayuda de los factores de
transcripción. Los propios factores de transcripción pueden ser activados

24
 <
O

ce
z
Q
C/3

z:
<
f —

O
Oí

Q
u
2
£V
Q.

FiG. 1.15. Activación de un gen, parte 2. El factor de transcripción está ahora activado Q
debido a que ha sido fosforilado por la proteína quinasa, permitiéndole unirse a la región
reguladora del gen.

cuando se fosforilan, lo que les permite unirse a la región reguladora del gen
(fig. 1.15). Esto, a su vez, activa el ARN polimerasa, y así nos encontramos
con la parte codificadora del gen transcribiéndose en su ARNm (fig. 1.16).
Evidentemente, una vez transcrito, el ARN pasa a traducirse en la correspon-
diente proteína (fig. 1.16).
Si tales cambios en la expresión génica producen cambios en las cone-
xiones y en las funciones que dichas conexiones realizan, resulta fácil com-
prender cómo los genes pueden modificar la conducta. Los detalles del fun-
cionamiento del sistema nervioso, y, por tanto, la conducta derivada de dicho
funcionamiento, están controlados por los genes y por los productos que éstos
producen. Dado que los procesos mentales y la conducta que éstos causan se
derivan de las conexiones entre las neuronas cerebrales, los genes ejercen,
pues, un control significativo sobre la conducta. Pero ¿puede la conducta mo-
dificar los genes? De hecho, el aprendizaje, así como las experiencias del en-
torno, pueden determinar qué genes se expresan y, en consecuencia, dar lugar
a cambios en las conexiones neuronales. De ese modo, las experiencias huma-
nas, la educación e, incluso, la psicoterapia pueden modificar la expresión de
genes que alteren la distribución y «fortaleza» de determinadas conexiones si-
nápticas. Esto, a su vez, puede producir cambios a largo plazo en la conducta
causada por la experiencia originaria y mediada por los cambios genéticos de-
sencadenados por esa experiencia originaria. Así, los genes modifican la con-
ducta y la conducta modifica los genes.

25
<
o

o
g
6
<¿
¡£
o
o
co
o.

proteína

FIG. 1.16. Activación de un gen, parte 3. El propio gen está ahora activado porque el fac-
tor de transcripción se ha unido a la región reguladora del gen, activando a su vez el enzi-
ma ARN polimerasa. Así, el gen se transcribe en ARNm, que a su vez se traduce en la co-
rrespondiente proteína. Esta proteína es, pues, el producto de la activación de ese gen con-
creto.

Los enzimas (fig. 1.7) y los receptores (fig. 1.8) son ejemplos concretos
de proteínas codificadas en los genes de la neurona y sintetizadas cuando se
activa el gen apropiado (véase también fig. 1.12). Entender totalmente la fun-
ción del receptor supone el conocimiento de la estructura exacta de la proteí-
na de dicho receptor, basada en su secuencia de aminoácidos. Ésta puede ob-
tenerse a partir de la clonación del receptor por las técnicas moleculares habi-
tuales. Así, las sutiles diferencias en la estructura del receptor pueden ser la
clave para explicar las diferencias entre los receptores en las distintas especies
(por ejemplo, el hombre frente a los animales experimentales), en ciertas en-
fermedades (es decir, receptores «enfermos» frente a receptores sanos) y entre
subtipos farmacológicos de receptores (es decir, receptores que se unen a los
mismos neurotransmisores, pero lo hacen de forma totalmente diferente y con
propiedades farmacológicas muy distintas). Ampliaremos este tema en el ca-
pítulo 2.
Las técnicas de neurobiología molecular ayudan, pues, a clarificar el
funcionamiento del receptor en la neurotransmisión proporcionando a los
científicos la estructura del receptor. El conocimiento de la estructura del re-

26
I ceptor ayuda también a clarificar qué receptores constituyen el objetivo de
los químicos que tratan de desarrollar nuevos fármacos. Conocer la estructu- ?j
ra de los receptores permite especialmente establecer comparaciones entre ^
familias de receptores de estructura similar y en última instancia puede lie- ^
var a describir cambios en la estructura de dichos receptores causados por
trastornos hereditarios y por la administración de fármacos. *Q
ÍD
Aunque normalmente los receptores se descubren después de encontrar
los neurotransmisores y los fármacos que se unen a ellos, a veces ocurre lo
contrario. Es decir, se identifica el gen de un receptor sin un ligando conoci-
do, al que se denomina «receptor huérfano», a la espera de que sea «adoptado» O
por un ligando que se descubra en el futuro.
El meollo conceptual que hay que comprender aquí es que el genoma (o
sea, el ADN) es el responsable de la producción de los receptores, y que esta -¡
producción puede ser modulada por las adaptaciones fisiológicas, por los fár- Q
macos y por las enfermedades. g
u
1.5. Neurodesarroüo y plasticidad neurona! g-
El conocimiento del desarrollo del cerebro humano está avanzando a un
ritmo muy rápido. La mayoría de las neuronas se encuentran ya formadas al
final del segundo trimestre de la vida prenatal (fig. 1.17). La migración neu-
ronal se inicia unas semanas después de la concepción, y en el momento del
nacimiento está en gran parte completa. Así, el desarrollo del cerebro humano
es más dinámico antes del nacimiento que durante la edad adulta, y a los
cinco años de edad el volumen cerebral ha alcanzado ya el 95 % del tamaño
adulto. Por otra parte, varios procesos que afectan a la estructura del cerebro
persisten durante toda la vida. La mielinización de las fibras axónicas y la ra-
mificación, o arborización, de las neuronas continúan al menos durante la ado-
lescencia. La sinaptogénesis parece ser que dura toda la vida.
Así, tanto la neurona como sus sinapsis son bastante «plásticas», variables
y maleables. Sorprendentemente, recientes informes sugieren que algunas neu-
ronas pueden dividirse después del nacimiento, incluso en cerebros de mamí-
feros maduros y, posiblemente, también en humanos. Sin embargo, no es me-
nos asombroso el descubrimiento de que, periódicamente a lo largo de todo el
ciclo vital y en determinadas condiciones, las neuronas se suicidan en una es-
pecie de harakiri molecular denominado apoptosis. En realidad, hasta el 90 %
de las neuronas que el cerebro fabrica durante el desarrollo fetal cometen este
suicidio apoptótico antes del nacimiento. Dado que el cerebro humano madu-
ro contiene aproximadamente 100.000 millones de neuronas, es posible que
inicialmente se formen cerca de un billón de ellas y que cientos de miles de
millones se destruyan apoptóticamente entre la concepción y el nacimiento.
¿Cómo se suicidan las neuronas? La apoptosis está programada en el ge-
noma de diversas células, incluidas las neuronas, y cuando se activa provoca
la autodestrucción de la célula. No se trata aquí del caótico proceso asociado

27
 neurulaciórt
<
u
neurogenesis
„<
o
o
d
A crecimiento máximo

Di sinaplogénesis
á
o
y
Q- eliminación competitiva

desarrollo migración desde la zona ventricular

4 sem. 8sem. 12sem.16sem 20 sem. 24 sem. 28 sem. 32 sem. 4 meses 2 años Sanos 18 años 60 +

concepción nacimiento

tiempo

FIG. 1.17. Secuencia temporal del desarrollo cerebral. Arriba se muestran los primeros
acontecimientos del desarrollo neuronal y cerebral en los humanos, con los acontecimien-
tos posteriores y más duraderos representados en las zonas inferiores. El crecimiento máxi-
mo de nuevas neuronas está completo antes del nacimiento, como también lo están los pro-
cesos de migración neuronal y de muerte celular programada. Tras el nacimiento, la si-
naptogénesis, la mielinización y la arborización dendrítica y axónica se dan durante toda la
vida del individuo. La eliminación competitiva de sinapsis, no de neuronas, alcanza su pun-
to culminante en torno a la pubertad.

al envenenamiento o asfixia celular conocido como necrosis (fig. 1.18). La

muerte de la célula necrótica se caracteriza por una grave y repentina lesión
asociada a una respuesta inflamatoria. La apoptosis, en cambio, es más sutil,
semejante a una muerte consistente en apagarse poco a poco. Las células apop-
tóticas se encogen, mientras que las necróticas explotan (fig. 1.18). Los cien-

28
 5
G
-z.
Q

O
o;
•=>
LU

z
5
LU
Q
en
o
Q.

o
o:
O.

Fie 1.18. La muerte neuronal se puede dar o por necrosis o por apoptosis. La necrosis es
análoga al asesinato neuronal, en el que las neuronas explotan y causan una reacción infla-
matoria tras ser destruidas por venenos, asfixia o toxinas como el glutamato. Por su parte,
la apoptosis es semejante a un suicidio neuronal, y se da cuanto la maquinaria genética se
activa para hacer que la neurona literalmente «se apague poco a poco» sin causar el caos
molecular asociado a la necrosis.

29
 tíficos que originariamente descubrieron la apoptosis acuñaron el término por
< paralelismo con el de necrosis, y con el significado literal de «caerse», como
y caen los pétalos de una flor o las hojas de un árbol. La maquinaria de la muer-
te celular la forman un conjunto de genes que permanecen siempre preparados
< para autodestruirse si se activan.
t¡> ¿Y por qué una neurona habría de «cortarse las venas» y cometer suici-
pj dio celular? Por una parte, si una neurona o su ADN resultan dañados por un
U virus o una toxina, la apoptosis destruye y elimina silenciosamente esos genes
2 enfermos, lo que puede servir para proteger a las neuronas sanas circundantes.
< Y, lo que es más importante, la apoptosis parece constituir una parte natural del
O desarrollo del sistema nervioso central inmaduro. Una de las numerosas mara-
ca villas del cerebro es su inherente redundancia de neuronas en las primeras fa-
D.
ses de su desarrollo. Esas neuronas compiten vigorosamente para migrar, iner-
var las neuronas diana y absorber los factores tróficos necesarios para alimen-
tar este proceso. Aparentemente se produce aquí la supervivencia de las más
aptas, ya que entre el 50 y el 90 % de muchos tipos de neuronas normalmen-
te mueren en esta fase de la maduración cerebral. La apoptosis es un mecanis-
mo natural para eliminar las neuronas no deseadas sin producir el enorme caos
molecular que supone la necrosis.
Hay docenas de factores neurotróficos que regulan la supervivencia de
las neuronas en los sistemas nerviosos central y periférico (tabla 1.3). Una au-
téntica sopa de letras de factores neurotróficos contribuye a formar el caldo
cerebral de sustancias químicas que baña y alimenta a las células nerviosas.
Algunos están relacionados con el factor de crecimiento nervioso (NGF);
otros, con el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF),
y otros, con diversos factores neurotróficos más (tabla 1.3). Algunos factores
neurotróficos pueden provocar que las neuronas cometan suicidio celular ha-
ciéndolas caer sobre sus espadas apoptóticas. El cerebro parece decidir qué
nervios viven o mueren parcialmente en función de si un factor neurotrófico
los alimenta o los ahoga hasta morir. Es decir, ciertas moléculas (como el

TABLA 1.3. Factores neurotróficos: una sopa de letras de tónicos cerebrales

NGF Factor de crecimiento nervioso

P75 Receptores proapoptóticos
TrkA Receptores antiapoptóticos
GDNF Factores neurotróficos derivados de la línea celular glial, como neurturina,
c-REF y R-alfa
BDNF Factor neurotrófico derivado del cerebro
NT-3,4y5 Neurotrofinas 3, 4 y 5
CTNF Factor neurotrófico ciliar
ILGF I y II Factores de crecimiento insulinoides
FGF Factor de crecimiento fibroblástico (se presenta tanto en forma de ácido
como de base)
EGF Factor de crecimiento epidérmico

30
NGF) pueden interactuar en los receptores «asesinos» proapoptóticos para que
desencadenen la muerte neuronal apoptótica. Sin embargo, si el NGF decide Q
actuar sobre un receptor «guardaespaldas» neuroprotector, la neurona prospera.
No sólo deben resultar seleccionadas las neuronas apropiadas, sino que Q
éstas deben migrar a las partes adecuadas del cerebro. Mientras el cerebro se
halla todavía en fase de formación en el útero, neuronas enteras emigran. Des-
pués sólo podrán moverse sus axones. Inicialmente las neuronas se producen
en el centro del cerebro en desarrollo. Considérese que 100.000 millones de
neuronas humanas, seleccionadas entre cerca de un billón, deben migrar a los
lugares correctos para poder funcionar adecuadamente. ¿Qué es lo que podría §
dirigir todo este tráfico neuronal? Resulta que existe una sorprendente forma
de comunicación química que envía a las neuronas a los lugares correctos y en
las secuencias correctas. A velocidades de hasta 60 millonésimas de metro por
hora, viajan hasta su destino adecuado, se aposentan y luego envían a sus axo- o
nes a conectarse con otras neuronas. O
Esas neuronas saben a dónde ir debido a una serie de extraordinarias se- rj
nales químicas, diferentes de los neurotransmisores, denominadas moléculas
de adhesión (tabla 1.4). Primero, las células guales forman una matriz celular.
Las neuronas pueden seguir las fibras gliales como una pista a través del ce- q
rebro hasta sus destinos. Después, las neuronas pueden seguir los axones de
otras neuronas que ya se hallan en su lugar y seguir la pista ya abierta por la
primera neurona. Las moléculas de adhesión recubren las superficies neurona-
Íes de las neuronas migratorias, y unas moléculas complementarias sobre la su-
perficie de la glía permiten a la neurona migratoria adherirse a ella. Esto for-
ma una especie de «velero» molecular, que ancla temporalmente a la neurona
y dirige su trayecto a lo largo de la ruta preparada por las superficies celulares
apropiadas. La colonización del cerebro por las neuronas migratorias ya está
completa en el momento del nacimiento, pero los axones neuronales pueden
crecer durante toda la vida si son activados.
Una vez que las neuronas se asientan en sus propiedades, su tarea consis-
te en formar sinapsis. ¿Cómo saben los axones a dónde ir? Las neurotrofinas

TABLA 1.4. Moléculas de reconocimiento

PSA-NCAM, ácido polisiálico - molécula de adhesión celular neuronal

NCAM, moléculas de adhesión celular neuronal (como H-CAM, G-CAM, VCAM-1)
APP, proteína precursora amiloide
Integrina
N-cadherina
Laminina
Tenscina
Proteoglicanos
Molécula asociada al crecimiento ligada a la heparina
Proteína ligada al hialuronato glial
Clusterina

31
<
o
•z.

O
9
o
%
Oí

O
y
co
o.

normal

FIG. 1.19. Los factores neurotróficos pueden ser repulsivos (dibujo central) y hacer que
los axones crezcan alejándose de dichas moléculas. Los factores neurotróficos también pue-
den ser atractivos y propiciar el crecimiento axónico hacia tales moléculas. Así pues, los
factores neurotróficos dirigen el tráfico axónico en el cerebro y ayudan a determinar qué
axones forman sinapsis con qué dianas postsinápticas.

no sólo regulan qué neuronas viven y cuáles mueren, sino también si un axón
brota o no y a qué neurona diana inerva. Durante el desarrollo del cerebro in-
maduro, las neurotrofinas pueden hacer que los axones atraviesen todo el ce-
rebro, siguiendo largas y complejas trayectorias para llegar a sus destinos co-
rrectos. Las neurotrofinas pueden inducir a las neuronas a desarrollar axones
haciendo que formen un cono de crecimiento axónico. Una vez se ha formado
el cono de crecimiento, las neurotrofinas, así como otros factores, fabrican di-
versas moléculas de reconocimiento para el axón en desarrollo, presumible-
mente haciendo que las neuronas y las glías secreten esas moléculas en el cal-
do químico del espacio extracelular del cerebro.
Las moléculas de reconocimiento pueden o bien repeler, o bien atraer a
los axones en desarrollo, enviando instrucciones para el viaje axónico como
un semáforo que enviara señales a un barco (fig. 1.19). De hecho, algunas de
esas moléculas reciben el nombre de semaforinas para aludir precisamente a
dicha función. Una vez que la punta del axón en desarrollo llega a puerto, re-
cibe instrucciones de colapsarse por parte de unas moléculas semaforinas de-
nominadas colapsinas, que permiten al axón atracar en su apropiado amarre
postsináptico en lugar de seguir navegando. Otras moléculas de recono-
cimiento alejan a los axones emitiendo señales guía repulsivas para el axón
(fig- 1-19).
A medida que progresa el desarrollo del cerebro, el viaje de los conos de

32
 <
O

a
z

3
O

Q
a.
O
z
Nacimiento 6 años 14-60 años os
a.
C/5

FIG. 1.20. Las sinapsis se forman a una velocidad desenfrenada entre el nacimiento y los c
6 años. Sin embargo, existe una eliminación y una reestructuración competitivas de las si-
napsis, un fenómeno que alcanza su punto culminante durante la pubertad y la adolescen-
cia, dejando que entre la mitad y los dos tercios de las sinapsis presentes en la infancia so-
brevivan en la edad adulta.

crecimiento axónicos se ve fuertemente obstaculizado, aunque no completa-

mente impedido. El hecho de que el crecimiento axónico se conserve en el ce-
rebro maduro sugiere que las neuronas siguen alterando sus destinos de co-
municación, quizás reparando, regenerando y reconstruyendo las sinapsis en
función de las cambiantes obligaciones de la neurona. Un gran número de mo-
léculas de reconocimiento supervisan este proceso. Entre ellas se incluyen no
sólo las semaforinas y las colapsinas, sino también moléculas como las netri-
nas, las moléculas de adhesión celular neuronal, las integrinas, las cadherinas
y las citoquinas (tabla 1.4).
Curiosamente, a los seis años se hallan presentes en el cerebro más si-
napsis que en cualquier otro momento del ciclo vital (fig. 1.20). Así, durante
los siguientes 5-10 años y en la adolescencia el cerebro elimina sistemática-
mente la mitad de todas las conexiones sinápticas presentes a los seis años.
Esto deja unos 100 billones de sinapsis y hasta 10.000 sinapsis individuales en
algunas neuronas. La excitotoxicidad puede mediar en la poda de conexiones
sinápticas (como veremos con mucho más detalle en el capítulo 4). Afortuna-
damente, las experiencias del neurodesarrollo y la programación genética per-
miten al cerebro seleccionar sabiamente qué conexiones mantener y cuáles
destruir. Si esto se realiza adecuadamente, el individuo prospera durante su ta-
rea de maduración y entra dignamente en la adultez. Teóricamente, una mala

33
<
o

ÁRBOL DENDRÍTICO
o
g
6 \ ,j
Ü
o CUERPO CELULAR
y
o. \

7
T '
AXÓN

DENDRITAS

FIG. 1.21. La neurona está compuesta de un cuerpo celular, un axó« y un arftoZ dendríti-
co (literalmente un árbol de dendritas ramificadas). El árbol dendrítico está en flujo cons-
tante y revisa sus conexiones sinápticas a lo largo de toda la vida.

selección podría llevar a trastornos del neurodesarrollo como la esquizofrenia

o incluso al trastorno de hiperactividad por déficit de atención.
El desarrollo de nuevas sinapsis y la poda de las viejas continúa luego du-
rante toda la vida, aunque a un ritmo mucho más lento y abarcando distancias
más cortas que en las fases anteriores del desarrollo. Así, los axones y las den-
dritas de cada neurona están cambiando constantemente, estableciendo nuevas
conexiones y eliminando las viejas, de una forma que recuerda a las ramas de
un árbol (fig. 1.21). De hecho, la arborización de las terminaciones neurona-
Íes y el árbol dendrítico son términos que implican este constante proceso de
ramificación (fig. 1.22) y de poda (fig. 1.23), que continúa a lo largo de toda
la vida de esa neurona. Después de las drásticas reducciones del número de
neuronas antes del nacimiento y del de sinapsis durante el final de la infancia
y principio de la adolescencia, la actividad se reduce considerablemente en el
cerebro maduro, donde el mantenimiento y remodelación de las sinapsis con-
tinúa en más modesta medida y a distancias más limitadas.
Aunque la continua remodelación estructural de las sinapsis en el cerebro

34
 factor de
crecimiento
(proteína) s
>*\
G
-z.
C/3

neurona
no desarrollada
O
c¿

O
o
a.
O
Fie 1.22. El árbol dendrítico de una neurona puede echar ramas, crecer y establecer una z
c¿
multitud de nuevas conexiones sinápticas a lo largo de toda su vida. El proceso de estable- D-
cer conexiones dendríticas en una neurona no desarrollada puede ser controlado por varios o
factores de crecimiento, que actúan para promover el proceso de ramificación y, por tanto,
la formación de sinapsis en el árbol dendrítico.

normal

dendritas que necesitan

ser «podadas»

FIG. 1.23. El árbol dendrítico de una neurona no solamente forma ramas, crece y estable-
ce una multitud de nuevas conexiones sinápticas a lo largo de toda su vida, como muestra
la figura 1.22, sino que también quita, altera, recorta o destruye tales conexiones cuando es
necesario. El proceso de desmantelar sinapsis y dendritas puede estar controlado por la eli-
minación de factores de crecimiento o por procesos destructivos espontáneos a veces deno-
minados excitotoxicídad. Así pues, existe un proceso de «poda» normal para eliminar las
dendritas que necesitan ser podadas.

35
 maduro, dirigida por las moléculas de reconocimiento, no puede aproximarse
< al crecimiento pronunciado y de largo alcance, de las primeras fases del desa-
U rrollo cerebral, esta restricción podría ser beneficiosa, en parte debido a que
permite la plasticidad estructural a la vez que restringe el crecimiento axónico
no deseado. Esto estabilizaría las funciones cerebrales en el adulto, y podría
O además evitar una reorganización caótica del cerebro limitando tanto el desa-
9 rrollo de axones hacia destinos distintos de los apropiados como el crecimien-
Q to interno a partir de neuronas inapropiadas. Por otra parte, el precio de esta
precisión en el desarrollo se hace evidente cuando muere una neurona de lar-
ga distancia en el cerebro o la médula espinal del adulto, resultando difícil res-
O tablecer las conexiones sinápticas originales aun cuando se active el desarrollo
y axónico.
Como ya hemos visto anteriormente, las neuronas y las vecinas glías que
les sirven de apoyo elaboran una rica matriz de factores neurotróficos, los cua-
les fomentan las conexiones sinápticas (fig. 1.22) o las eliminan (fig. 1.23). El
potencial de liberar factor de crecimiento se conserva siempre, lo cual contri-
buye a la posibilidad de una constante revisión sináptica durante toda la vida
de esa neurona. Estos cambios potenciales en la sinaptogénesis pueden pro-
porcionar el sustrato del aprendizaje, la madurez emocional y el desarrollo de
las capacidades cognitivas y motoras durante toda la vida. Sin embargo, no
está claro de qué modo el cerebro dispensa sus factores neurotróficos endóge-
namente durante el funcionamiento fisiológico normal del adulto. Presumible-
mente la demanda de utilización de neuronas se satisface manteniéndolas ap-
tas y listas para funcionar, tarea que se logra condimentando el caldo cerebral
con factores neurotróficos que mantienen sanas las neuronas. Quizás el pensa-
miento y el aprendizaje provoquen la liberación de factores neurotróficos. Tal
vez las neuronas del adulto se rijan por el principio de «usarlo o perderlo», y
las neuronas se conserven y se formen nuevas conexiones mientras el cerebro
permanece activo. Incluso es posible que el cerebro pueda perder su «fortale-
za» en ausencia de ejercicio mental. Acaso la inactividad provoque la poda de
las sinapsis «oxidadas» que no se utilizan, desencadenando incluso la muerte
apoptótica de neuronas inactivas enteras. Por otra parte, la estimulación men-
tal podría evitar esto, e incluso es posible que la psicoterapia induzca factores
neurotróficos para preservar células críticas e inervar nuevas neuronas diana
terapéuticas que alteren emociones y conductas. Sólo las futuras investigacio-
nes clarificarán cómo utilizar los fármacos y la psicoterapia para equilibrar los
condimentos del delicado caldo del cerebro.

1 ,§, Resumen
El lector debería comprender ahora por qué la neurotransmisión química
es la base de la psicofarmacología. La neurotransmisión química tiene tres di-
mensiones: espacio, tiempo y función. La dimensión espacial comprende tan-
to el aspecto del «cableado» del sistema nervioso anatómicamente concebido

36
como el de la «sopa química» del sistema nervioso químicamente concebido.
La dimensión temporal revela que la neurotransmisión puede ser de inicio rá- <
ü
pido (milisegundos) o lento (hasta varios segundos), dependiendo del neuro-
transmisor o del neuromodulador, de los cuales hay docenas. La neurotrans- Q
misión también puede causar acciones de corta duración (milisegundos) o de -z.
muy larga duración (días, semanas o aún más tiempo). La dimensión funcio- Q
nal de la neurotransmisión química es el proceso por el cual un impulso eléc-
trico en una neurona se convierte en un mensaje químico en la conexión si-
náptica entre dos neuronas y después en un mensaje químico que puede alte- 3
rar la expresión génica en la segunda neurona. i—

Este capítulo también subraya algunos puntos adicionales: la neurotrans- o

misión química a veces ocurre con más de un neurotransmisor en una misma cy.

neurona. Los neurotransmisores naturales a menudo son imitados por determi-

nadas drogas o fármacos (por ejemplo, la marihuana y la morfina). La neuro- O
to
biología molecular y sus técnicas demuestran que los materiales genéticos de O
una neurona son responsables de la producción de proteínas neuronales en ge- a.
neral y de receptores de neurotransmisores en particular. Esto se puede modu- O
lar por las adaptaciones fisiológicas, por los fármacos y por las enfermedades. z
£V
Por último, la neurona modifica dinámicamente sus conexiones sinápticas du- Q-

rante toda su vida, en respuesta al aprendizaje, a las experiencias vitales, a la O

programación genética, a los fármacos y a las enfermedades.

37