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Ava il abl e en www. sc i encedi t rec. com

journa l página web: www. EL grav er i. com / localizar / res wat

Toxicología ambiental y evaluación de riesgos de los productos

farmacéuticos de las aguas residuales del hospital

Beate I. Escher una , segundo , * , rebekka Baumgartner una , Mirjam Koller una , Karin Treyer una , Judit Lienert una ,
Christa S. McArdell una
una EAWAG, Instituto Federal Suizo de Ciencia y Tecnología Acuática, 8600 Dübendorf, Suiza

segundo La Universidad de Queensland, Centro de Investigación Nacional de Toxicología Ambiental (Entox), 39 Kessels Rd, Brisbane, Queensland 4108, Australia

información del artículo resumen

Historia del artículo: En este trabajo, se evaluó el potencial ecotoxicológico de los 100 productos farmacéuticos que se espera que ocurra en altas

Recibido el 13 de febrero de 2010 recibió cantidades en las aguas residuales de un hospital general y un centro psiquiátrico en Suiza. Nos relacionamos los datos de toxicidad

en forma 21 de junio de 2010 revisada a concentraciones previstas en las diferentes corrientes de aguas residuales para evaluar el potencial de riesgo global para diferentes

escenarios, incluyendo pretratamiento biológico convencional en la separación hospital y fuente de orina. Las concentraciones en las

Aceptado 9 de agosto de 2010 Disponible en Internet el aguas residuales se estimaron con la información de uso farmacéutica proporcionada por los hospitales y datos de la literatura sobre

17 de agosto de 2010 la excreción humana en heces y orina. concentraciones ambientales en los uents fl EF de los escenarios de exposición se predijeron

mediante la estimación de dilución en las alcantarillas y con datos de la literatura sobre la eliminación durante el tratamiento de aguas

palabras clave: residuales. Evaluación de los efectos se realizó mediante las relaciones cuantitativas structureactivity porque sólo estaban disponibles

productos farmacéuticos por menos de 20% de los 100 productos farmacéuticos con cargas más altas se esperan datos de ecotoxicidad experimentales.

Relación cuantitativa estructura-actividad Como muchos productos farmacéuticos son ácidos o bases, una corrección para la especiación fue implementado en el modelo de

predicción de la toxicidad.

Prevista sin efecto concentración cociente de

riesgos Eliminación

Hospital de la separación en Las listas de Top-100 farmacéuticos eran claramente diferentes entre los dos tipos de hospital con sólo 37 farmacéuticos se solapan

origen de aguas residuales en ambos conjuntos de datos. 31 Productos farmacéuticos en el hospital general y 42 farmacéuticos en el centro psiquiátrico tenían

un cociente riesgo por encima

0,01 y por lo tanto contribuyeron al cociente riesgo mezcla. Sin embargo, junto constituían sólo el 14% (hospital) y 30% (psiquiatría)

de la carga de los productos farmacéuticos. Por lo tanto, los datos de consumo médico solo son insu fi cientes predictores de riesgo

ambiental. Los cocientes de riesgo fueron dominados por amiodarona, ritonavir, clotrimazol, y diclofenaco. Sólo diclofenaco está bien

documentado en la ecotoxicología, mientras que la amiodarona, ritonavir y clotrimazol o no tienen datos de destino o de toxicidad

experimental muy limitados disponibles. Así pues, el análisis computacional presentado ayuda a establecer prioridades para realizar

más pruebas. tratamiento por separado de las aguas residuales del hospital reduciría la carga farmacéutica de plantas de tratamiento

de aguas residuales, y el riesgo de los productos farmacéuticos de prioridad fi ed recién identi. Sin embargo, debido a productos

farmacéuticos de alto riesgo se excretan principalmente con las heces,

ª 2010 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.

* Autor correspondiente. La Universidad de Queensland, Centro de Investigación Nacional de Toxicología Ambiental (Entox), 39 Kessels Rd, Brisbane, Queensland 4108 Australia. Tel .: þ 61 7 3274
9180; fax: þ 61 7 3274 9003. E-mail: b.escher@uq.edu.au (BI Escher).

0043-1354 / $ mi see front matter ª 2010 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados. doi: 10.1016 /
j.watres.2010.08.019
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riesgo ecotoxicológico de los productos farmacéuticos humanos de las aguas residuales ( Lienert

1. Introducción et al., 2007b ). El tipo y cantidad de productos farmacéuticos utilizados en los hospitales difiere

fromwhat se utiliza en la población general ( Kummerer de 2001 ). Por lo tanto, los hospitales o

1.1. Los efectos ambientales de los productos farmacéuticos residencias de ancianos pueden considerarse como fuentes puntuales, y se está discutiendo

tratamiento separado de estas aguas residuales ( Moser et al., 2007; Heinzmann et al., 2008 ).

Farmacéuticos se detectan cada vez más en las aguas superficiales, aguas subterráneas y agua Hasta la fecha, la contribución de los hospitales a la carga farmacéutica en las aguas residuales

potable ( Kolpin et al., 2002; Benotti et al., 2009; Watkinson et al., 2009 ) Ya que no todos se no es clara, ya que por ejemplo anticonceptivos o analgésicos son ampliamente utilizados en la

eliminan en plantas de tratamiento de aguas residuales convencionales ( Joss et al., 2008 ). A población. Varios proyectos, incluyendo una gran UE-consorcio llamado “pastillas” ( www.pills-project.eu

menudo, es difícil establecer relaciones causa-efecto de consecuencias negativas para los ) Están determinando actualmente la significación de los hospitales como fuentes puntuales

ecosistemas acuáticos ( Ankley et al., 2007 ). Evaluado como compuestos individuales, la para los productos farmacéuticos y agentes patógenos, incluyendo bacterias resistentes a

mayoría de los productos farmacéuticos, aparentemente no representan un riesgo ambiental múltiples antibióticos. En Suiza, 18% del volumen total de la “top lista 100 compuestos activos

ormoderate. Una notable excepción es los efectos negativos sobre la reproducción de pescado más vendida de productos farmacéuticos” ( IMS, 2004 ) Se administre en los hospitales ( Weissbrodt

después de la exposición a compuestos estrogénicos ( Routledge et al., 1998; Kidd et al., 2007 ). et al., 2009 ). En los medios de estudios de flujo en un hospital suizo, el 50% de todos los

Del mismo modo, el efecto adverso de diclofenaco en las poblaciones de buitres en Pakistán ( Robles medios de contraste de rayos X, pero sólo un pequeño porcentaje de los citostáticos

et al., 2004 ) Demuestra que, en condiciones específicas de exposición c fi farmacéuticos pueden investigados fueron recuperados en la red de alcantarillado del hospital ( Weissbrodt et al., 2009 ).

causar problemas. Cada vez más, también efectos negativos de los productos farmacéuticos La baja recuperación se explica principalmente por productos farmacéuticos que se consumen

que no están relacionados con el efecto farmacológico ( Owen et al., 2007 ) O su efecto en el hospital, pero excreta en casa por fuera de los pacientes (50% fuera de los pacientes para

secundario ( Robles et al., 2004 ) se encuentran ( Tarazona et al., 2010 ), Por ejemplo específico los medios de contraste de rayos X y 70% para citostáticos en este ejemplo). Los citostáticos

de inhibición de la fotosíntesis en algas causada por segundo- bloqueantes ( Escher y otros., son considerados como especialmente dañino para el medio ambiente y se administran

2006 ) Y fluoxetina FL ( Neuwoehner et al., 2009 ). Además, en realidad, en lugar de compuestos principalmente en el ámbito hospitalario ( Lenz et al., 2007 ).

simples que fi mezclas nd complejas de productos farmacéuticos y metabolitos que pueden

interactuar o espectáculo de aditividad concentración (por ejemplo Altenburger et al., 2004; Brian

et al., 2007 ). especialistas en aguas residuales y los políticos están discutiendo actualmente

whethermicropollutants dan suf fi ciente aumento de preocupación para justificar las medidas de

eliminación de corrientes de aguas residuales ( FOEN de 2009 ).

Ort et al. determinado recientemente las fracciones de productos farmacéuticos derivados

de hospitales utilizando un diseño de muestreo inteligente y analítica de cationes fi cuanti

química de 59 productos farmacéuticos ( Ort et al., 2010 ). Para la mayoría de los productos

farmacéuticos de la contribución de los hospitales a las aguas residuales en general fue inferior

al 15%, con excepción de dos antibióticos (medio de contraste no se incluyeron en este estudio).

1.2. La eliminación de los productos farmacéuticos de las aguas residuales Estos resultados australianos fueron consistentes con un análisis de Noruega ( Langford y

Thomas, 2009 ). Del mismo modo, la carga de los productos químicos disruptores endocrinos no

Existen cuatro enfoques para eliminar microcontaminantes: optimizar la tecnología existente en difirió entre el hospital y de aguas residuales general ( Pauwels et al., 2008 ).

las plantas de tratamiento de aguas residuales (EDAR), mejorar la PTAR con la nueva
tecnología, control de código fuente, y la separación en origen ( Larsen et al., 2004 ). El foco
principal por lo general se encuentra en las medidas de fin de tubería, y la ozonización de la
PTAR efluente o adición de carbón activado en polvo se evaluaron como etapa de tratamiento
terciario prometedor. Hubo eliminación satisfactoria de la mayoría de productos farmacéuticos 1.4. La dosis hace al veneno
mediante la ozonización en una planta piloto a escala completa ( Hollender et al., 2009 ; Reungoat
et al., 2010 ). Sin embargo, la eliminación de agentes de contraste de rayos X yodados es a Masa fl ujos solos son insuficientes para evaluar el riesgo derivado de productos farmacéuticos;
menudo no es satisfactoria. Las dosis de 10 mi 20 mg L 1 su potencial ecotóxica debe tenerse en cuenta, lo que a nuestro entender no se ha hecho para

las aguas residuales del hospital hasta el momento. El cociente de riesgos (RQ) se define como

la concentración ambiental prevista (PEC) dividida por la concentración prevista sin efecto

carbón activado en polvo también resulta en una buena eliminación de un amplio espectro de (PNEC), que se extrapola los datos de toxicidad preferentemente fromchronic, o, si se dispone

microcontaminantes ( Nowotny et al., 2007; Snyder et al., 2007 ). de datos crónicas, a partir de datos de toxicidad aguda ( EMEA de 2006, el Parlamento Europeo

y del Consejo Europeo, 2006a ). A pesar de los grandes esfuerzos recientes para aumentar la

base de datos sobre los efectos ecotoxicológicos de productos farmacéuticos ( Base de datos

1.3. la separación en origen: el ejemplo de los hospitales Phact de 2006 ), Sigue habiendo vacíos de datos significativos, especialmente cuando se trata

de datos de efectos crónicos ( Grúa et al., 2006 ). lagunas de datos se pueden cerrar con

medidas de control de la fuente incluyen la prohibición estricta (como para el fosfato en modelos predictivos utilizando relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR), pero de

detergentes), las normas de emisión (en cuanto a los nutrientes de PTAR), o el diseño de nuevo QSAR crónicas están menos disponibles ( Agencia Europea de Sustancias Químicas,

productos farmacéuticos con una mejor biodegradabilidad en cooperación con la industria. la 2008; Escher y otros., 2009 ). Por lo tanto, el siguiente análisis se basa en datos de toxicidad

separación de fuentes de orina con los sanitarios desviadores puede contribuir a la reducción de aguda y utiliza un factor de evaluación de 1000 para extrapolar la PNEC, que es 100 veces

productos farmacéuticos procedentes de fuentes domésticas difusa ( Larsen et al., 2009; Lienert mayor que la

y Larsen, 2010 , www.novaquatis. eawag.ch ), Lo que en promedio reducir 60 mi 70% de la masa ( Lienert

et al., 2007a ) Y aproximadamente 50% de la

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factor de evaluación de 10 recomendado en la pauta EMEA para ser utilizado en asociación con Wezel y Opperhuizen, 1995 ). Hay típicamente una concentración umbral belowwhich no se

los datos de toxicidad crónica. Esto explica implícitamente para una relación de aguda a crónica observa la fi MODOC específico de acción tóxica y encima del cual es. A las concentraciones en

de 100, que debe ser de protección para la mayoría de los modos de acción tóxica, aparte de las que se produce por lo general la toxicidad aguda, la toxicidad de una sola farmacéutica será

los efectos endocrinos como se discute en la sección 3.3 . Los intentos anteriores para predecir debida predominantemente al modo específico de acción tóxica. Sin embargo, en las mezclas

el riesgo de grandes listas de productos farmacéuticos ( Sanderson et al., 2004 ) Eran de uso de la concentración de cada componente individual disminuye, mientras que el número de

limitado porque no se dan cuenta de la especiación de los productos farmacéuticos. Sin componentes con varios diferentes modos especí fi cos de los aumentos de acción tóxicos. Por

embargo, más del 60% de los productos farmacéuticos son ácidos o bases que se disocian lo tanto, la contribución a la toxicidad total por el modo específico de acción tóxica disminuye,

completamente o parcialmente a pH ambiente ( Avdeef de 2003 ). Por lo tanto, los modelos mientras que para los no-mercantiles toxicidad basal aumenta ( ECETOC, 2001 ). Warne y

QSAR clásicos no se pueden aplicar sin adaptación y la consideración de la especiación de los Hawker utilizan este concepto para desarrollar la hipótesis de embudo ( Warne y Hawker, 1995 ).

productos farmacéuticos ( Tarazona et al., 2010 ). La hipótesis Funnel sostiene que los más componentes de una mezcla equitóxica

(amixturewhere cada producto químico contribuye el mismo a la toxicidad) contiene, cuanto

mayor sea la probabilidad es que los compuestos con modos fi específicos de acción tóxica no

dominarán la toxicidad mezcla. Así, los componentes actuarán cada vez más sólo por su

Adicionalmente a los riesgos de los productos farmacéuticos individuales, también el riesgo mecanismo de línea de base de la acción y debe ser la concentración de aditivo.

de diferentes mezclas debe ser estimado. Recientemente hemos desarrollado un modelo de

toxicidad para las mezclas que consisten en un producto farmacéutico individual y sus productos

de transformación metabólica ( Escher y otros., 2006; Lienert et al., 2007b ). También se puede

aplicar a mezclas de grupos de diferente pharmaceuticalswithacommon (terapéuticos) modeof

actionusing la toxicidad assumptionof concentrationadditionofmixture mi

En las aguas residuales, tenemos un gran número de componentes de diferentes modos de

o para la adición concentración de la toxicidad de línea de base subyacente para todos los grupos acción tóxica. Por lo tanto, podemos suponer que la toxicidad de una mezcla muy compleja se

de productos farmacéuticos como se discute a continuación. rige por la toxicidad basal subyacente, no el modo específico de acción tóxica de los

componentes individuales. Para la evaluación del riesgo, si la adición de concentración se puede

1.5. Toxicidad mezcla de productos farmacéuticos suponer, los cocientes de riesgo de los productos farmacéuticos individuales se pueden añadir

hasta producir un cociente riesgo sum (RQ mezcla).

Productos farmacéuticos están diseñados para ser bioactivo (con excepción de los agentes de

contraste, que son más bien de diagnóstico que los productos farmacéuticos). En acuáticas no

diana vida muchos actúan como tóxicos para la línea de base. Sin embargo, algunos presentan

el efecto terapéutico también en la vida acuática como los efectos estrogénicos no deseados en

fi sh ( Kidd et al., 2007 ). Otros actúan a través de un modo específico de acción diferente tóxico, 1.6. potencial de riesgo ecotoxicológico en cuatro escenarios
como se evidencia por los efectos fluoxetina fl de algas ( Neuwoehner et al., 2009 ). En general

se acepta que las mezclas con componentes que presentan el mismo modo de acción actuando El objetivo de este estudio fue estimar el potencial riesgo de aguas residuales que contienen

de acuerdo con el modelo de la adición de la concentración. Si todos los componentes actúan mezclas farmacéuticas a partir de dos fuentes puntuales. Se compararon los 100 ingredientes

de acuerdo a un modo estrictamente de acción diferente que no pueden modelarse con la activos excretados en las cantidades más altas en 2007 de dos hospitales diferentes, uno

adición de concentración, sino que actúan de acuerdo con el modelo de acción independiente ( Altenburger
hospital general y un centro psiquiátrico.

et al., 2003 ). A efectos prácticos, el concepto de suma concentración es por lo general un peor

escenario realista, ya que su predicción es a menudo dentro de un orden de magnitud de los Para evaluar la eliminación de los productos farmacéuticos en las plantas convencionales

hallazgos experimentales ( Altenburger et al., 2004 ). La mayoría de los estudios de la mezcla con de tratamiento de aguas residuales (PTAR) y el efecto de la dilución de las aguas residuales de

los productos farmacéuticos fue sobre los productos químicos estrogénicos ( Brian et al, 2005., los hospitales en la alcantarilla, se compararon los siguientes cuatro escenarios para ambos

2007; Thorpe et al., 2006; Kortenkamp, ​2002, 2008 ); con pocas excepciones en otras clases de hospitales:

productos farmacéuticos ( Escher y otros, 2002., 2006; Cleuvers, 2004 ) Y que además

concentración fi rma generalmente con los productos farmacéuticos fromthe misma clase Escenario 1 HWW: potencial de riesgo de las aguas residuales de la mainwing hospital, antes de

terapéutica. También análisis de un gran número de mezclas de pesticidas confirmado que su la descarga a la alcantarilla (es decir, potencial de riesgo completo sin ninguna degradación o

toxicidad acuática mezcla podía predecirse mediante la adición de concentración en el 90% de dilución).

más de 200 mezclas ( Deneer, 2000 ). Además, Hermens y Leeuwangh (1982) Escenario 2 PTAR in fl uente: potencial de riesgo en la entrada de la planta de tratamiento (es decir, reducción

del potencial de riesgo a través de la dilución en alcantarillas).

Escenario 3 PTAR efluente: potencial de riesgo en la descarga de la planta de tratamiento (es

decir, reducción del potencial de riesgo a través de la degradación y el proceso de sorción

durante el tratamiento biológico convencional; incluyendo la disolución en las alcantarillas).

Escenario 4 HWWTP efluente: potencial de riesgo en el ala principal del hospital después del

tratamiento biológico convencional hipotético (es decir, reducción del potencial de riesgo a

presentado la hipótesis de que para las mezclas de un gran número de productos químicos con través de procesos de degradación y de sorción en el tratamiento biológico convencional sin

diversos modos de fi específicos de acción, donde las concentraciones individuales están bien dilución). Por tanto, este escenario supone que algún tipo de tratamiento biológico sería

por debajo del umbral de efecto individual, la toxicidad basal subyacente puede añadir hasta un instalado en el ala principal del hospital para tratar el agua residual; En un caso ideal, el agua

efecto de mezcla significativa. residual podría entonces ser directamente descargado a las aguas superficiales o en infiltrado).

Todos los productos químicos, independientemente de si tienen un modo específico de acción

tóxica, también ejercen un efecto tóxico línea de base ( camioneta

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hogares totales para cada 1267 kg por año o 62% de la carga farmacéutico total en theWWTP
2. materiales y métodos (2044 kg por año). Por lo tanto, alrededor del 38% de los productos farmacéuticos en la planta

de tratamiento en este estudio de caso del tallo del hospital.

2.1. Hospital General

El primer caso es un hospital general típica, regional importante de Suiza con 338 camas
2.2. centro psiquiátrico
utilizadas sirven a más de 250000 habitantes. En 2007, hubo 122814 “días de atención” y 16013

pacientes que salen del hospital. Toda la gama de servicios médicos se ofrece, por ejemplo,
El estudio de caso psiquiátrico es un centro psiquiátrico suizo de importancia regional con 211
medicina, oncología, cirugía, maternidad, medicina nuclear y radiología, incluyendo la
camas de segunda mano, que prestan servicios fijos y ambulatorios. En 2007, 2008 pacientes
tomografía computarizada (TC) de imágenes por resonancia andmagnetic interna (MRI). En
recibieron tratamiento estacionario, con 76855 “días de atención”. Además de la psiquiatría
2008, 11767 CTs se llevaron a cabo, de los cuales 7.490 eran con los medios de contraste de
aguda en adultos, no son, por ejemplo salas de psicoterapia, trastornos adictivos, y la psiquiatría
rayos X; y 5154 MRIs (2691 con los medios de contraste de rayos X). Alrededor de dos tercios
geriátrica. También hay un grupo de vivienda y lugar de trabajo para los pacientes psiquiátricos
de estos rayos X se llevaron a cabo con los pacientes ambulatorios.
a largo plazo. De acuerdo a las entrevistas con los médicos y enfermeras de la cabeza ( Lienert y

Mosler, en la preparación de ), Muchos pacientes tienen trastornos psiquiátricos agudos. Estos

son a menudo en un estado extremo al ingreso requiere medicación fuerte. Por lo tanto, hay un

enfoque en el tratamiento farmacéutico.

En 2008, 209.251 m 3 Se usó agua en total, y 115.690 m 3

en el ala principal hospital que alberga pacientes y donde se excretan productos farmacéuticos.
Las aguas residuales se descarga a aWWTPwith tratamiento biológico convencional, que sirve
54133 habitantes. En 2007, la PTAR tratado 8.641.486 m 3
En 2007, 23.250 m 3 Se usó agua en el hospital psiquiátrico. Se descarga a un PTAR, que
trata a 1.742.000 m 3

aguas residuales, y se descarga 564.993 m 3 sin tratamiento en alcantarillado combinado sobre

aguas residuales crudas con el tratamiento biológico convencional y sirve 14603 habitantes,
los flujos durante las lluvias. concentraciones farmacéuticas en las aguas residuales del hospital
obteniéndose un factor de dilución de la df aguas residuales de 0.013.
se calcularon para themain ala hospital. Para la dilución a theWWTP en confluentes, el

combinado de alcantarillas rebosamiento no se consideró, resultando en un factor de dilución df

En 2007, 52 kg de los productos farmacéuticos se consumieron en el hospital psiquiátrico,
de 0.013.
de los cuales se excretan 17 kg. Como anteriormente, estos números se calcularon a partir de

las cantidades de productos farmacéuticos administrados, que fueron amablemente

El hospital proporcionó amablemente los datos de los productos farmacéuticos
proporcionados por el hospital. La lista Top-100, que consiste en los 100 ingredientes activos
administrados en 2007. Además compramos los datos de ventas farmacéuticos suizos para
excretados en thehighest cantidades, da cuenta de 50 kg de productos farmacéuticos
2004 de IMS ( IMS, 2004 ). La cantidad de ingrediente activo en los productos farmacéuticos se
consumidos, de los cuales se excretan 17 kg. Una vez más, se descartaron los ingredientes
evaluó a partir documentaciones drogas suizos ( Documed de 2009 ) Y la suma de cada
“naturales”, tales como metales, hidratos de carbono, azúcares, enzimas, aceite de fi n de
ingrediente calculado. Las cantidades de compuestos activos excreta sin cambios en la orina y
parafina, medicamentos a base de hierbas, etc., pero laxantes sintéticos, tales como azúcares
las heces se calcularon utilizando las tasas de excreción de la literatura ( Lienert et al, 2007a.;
sintéticos, incluidos. Estos 17 kg excretados en el centro psiquiátrico representan
Documed de 2009 ). Si la excreción no se da claramente, se tomaron peor de los casos con
aproximadamente el 5% de los productos farmacéuticos que llegan a la PTAR (359 kgper años
mayor excreción sugerido. Para los ingredientes activos ha utilizado como cremas, una
en total) suponiendo una excretionof general
excreción de 75 mi 100% Se supuso, ya que de lavado fuera de la piel es también una fuente de

contaminación del agua, sin someterse a metabolismo en el cuerpo humano. Asumimos que

todos los productos farmacéuticos se excretan en el hospital, es decir, hemos descuidado

23,4 g al año por habitante suizo como se ha explicado anteriormente.
productos farmacéuticos desechados, y la excreción de los pacientes ambulatorios. Las 100

ingredientes activos excretados en las cantidades más altas (Top-100 farmacéuticos) se 2.3. Asesoramiento de exposición
analizaron adicionalmente en este estudio.

En lo siguiente, se describe el cálculo de la PEC la concentración prevista para los cuatro

escenarios. Sólo compuestos parentales fueron considerados y las concentraciones se

corrigieron para el metabolismo en el cuerpo humano. Los metabolitos fueron descuidados

porque el análisis anterior mostró que la contribución de los metabolitos con el riesgo global no

suele ser muy alta. Además, la exposición a los metabolitos es muy difícil de evaluar debido a
En 2007, 1154 kg de productos farmacéuticos se consumieron en el hospital, de los cuales
informes de la literatura altamente variables en fracciones metabolito excretado ( Lienert et al.,
se excretan 779 kg. La lista Top-100 representa 1137 farmacéuticos kg consumidos (777 kg
2007b ). En el escenario 1, PEC HWW Se definió como la concentración del ingrediente activo se
excretados). ingredientes “naturales”, tales como metales, hidratos de carbono, azúcares,
espera en las aguas residuales del hospital. PEC HWW
enzimas, aceite de fi n de parafina, medicamentos a base de hierbas, etc. fueron omitidos del

análisis. Sin embargo, incluimos laxantes sintéticos y azúcares sintéticos.

se calculó a partir de la cantidad de cada ingrediente activo que se consume en el hospital, M

En los hogares suizos, se consumieron aproximadamente 74,8 g farmacéuticos por
habitante y año, de los cuales 23,4 g se excreta; basado en datos de IMS salud de los Top-40
farmacéuticos que se venden en las farmacias, droguerías, y prácticas del médico. Fuera de los
datos Top-100 recibidas, 60 de ellas pertenecen a los ingredientes naturales excluidos de este
(g), la fracción excretada f excretada
ingrediente activo de sin cambios en la orina y las heces y el volumen de las aguas residuales
del hospital en el ala principal, donde los productos farmacéuticos se consumen V HWW ( L).

estudio. La cantidad de productos farmacéuticos descarga en este PTAR de

PEC HWW ¼ M $ f excretada (1)

V HWW
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M fue resumida de todas las cantidades m yo ( g) de ingre- activo 4. Búsqueda de datos con Google Scholar ( http://scholar.google.

dient consume en las diferentes preparaciones de fármacos. Derivamos m yo de las unidades com.au/ ) Utilizando los términos de búsqueda “nombre compuesto”, “CE50”, y “algas”

consumidas para cada preparación de drogas, U yo, y la cantidad de ingrediente activo contenido /”dafnias” / ‘fi sh’.

en cada unidad, m ui ( sol).

Siempre que sea posible, los datos de toxicidad fueron escogidos que son consistentes con

las especies de la QSAR seleccionada para calcular la toxicidad de referencia (véase más

METRO ¼ X nortemetro yo ¼ X norte T yo metro T yo (2) adelante). Si estos datos no estaban disponibles, se eligió la más baja aguda CE / CL50 de otra

yo ¼ 1 yo ¼ 1 especie biológica estrechamente relacionados. Si ningún valor aguda estaba disponible, también

se utilizaron los datos de toxicidad crónica. Sin embargo, como la discusión siguiente se
En el escenario 2, PEC WWTPin confluentes Se definió a ser equivalente a la PEC HWW multipliedwith
muestra, los datos de la literatura ecotoxicológica en productos farmacéuticos sigue siendo
el df factor de dilución en la red de alcantarillado y corresponde a la concentración de los
escasa y no hay suficientes datos de toxicidad crónica disponibles basar el análisis sobre. Por lo
productos farmacéuticos en la entrada de la planta de tratamiento. El DF fue 0,013 para ambos,
tanto la toxicidad se estimó con QSAR exclusivamente para evitar inconsistencias entre los
el hospital general y el centro psiquiátrico.
compuestos ricos en datos y de escasez de datos.

PEC WWTPinfluent ¼ re f $ PEC HWW (3)

En el escenario 3, PEC WWTPef confluentes se refiere a la descarga de la PTAR, donde el PEC WWTPin
2.4.2. modelo QSAR para predecir la toxicidad de línea de base
confluentes se redujo en un tratamiento secundario biológico convencional con lodos edad> 3 días
Para calcular la toxicidad de línea de base de los 100 compuestos cuantitativamente más
en el tratamiento de aguas residuales municipales, incluyendo la eliminación de material
importantes de cada estudio de caso, QSAR establecidos para algas-, daphnia-, y se utilizaron
orgánico y denitri fi cación / Nitri fi cación. Los datos sobre la biodegradación fueron compilados
toxicidad fi sh. Las QSAR se seleccionaron del documento técnico de orientación de la UE ( Comisión
de la literatura (información de apoyo, Tablas SI-1 y SI-2 ). La fracción eliminado en la planta de
Europea, 2003 ) Porque constituyen un conjunto bien validado y con frecuencia aplicada.
tratamiento de f eliminación en PTAR se supone que es 0% si no se dispone de datos de la literatura.

La mayoría publicó baselineQSARmodelswere configurado para neutra

organicmoleculesandusetheoctanol-waterpartitioncoef fi ciente K Ay como descriptor de

PEC WWTPeffluent ¼ F la eliminación de la PTAR $ PEC WWTPinfluent (4) hidrofobicidad. Sin embargo, muchos pharmaceuticalsareacidsorbases ( Tarazonaet al., 2010 ).

Para estos, K Ay ISAN medida inadecuada de bioacumulación y sustituto de biomembranas, el

Para el escenario 4, las mismas tasas de eliminación fueron asumidos para el tratamiento de
sitio de destino de las sustancias tóxicas de referencia. En la ciencia farmacéutica, el
aguas residuales directamente en el hospital (sin dilución en la red de alcantarillado), que
liposoma-agua coef distribución deficiente a un valor pH definida de, por ejemplo pH 7, D lipw ( pH
produce el PEC HWWTPef confluentes.
7) ha sustituido a la K Ay como adescriptor foruptake intobiologicalmembranes.Morerecently, este

PEC HWWTPeffluent ¼ F la eliminación de la PTAR $ PEC HWW (5) modelo también se ha adaptado en la ciencia medioambiental. Para overviewrefer ahistórico a ( Escher

andSigg de 2004 ). El logaritmo de D lipw ( por lo tanto, pH 7) se utilizó en las QSAR para la

2.4. evaluación de los efectos toxicidad basal ( tabla 1 ) Para calcular la toxicidad del compuesto hacia los tres organismos

acuáticos, algas, Daphnia y peces.

2.4.1. ecotoxidad Experimental

Literatura se proyectó para datos de ecotoxicidad para todos 100 cuantitativamente los

compuestos más importantes de cada estudio de caso. Para el cribado, un enfoque de

búsqueda directa se definió:

2.4.3. La estimación del descriptor de hidrofobicidad logD lipw ( pH 7)
1. Base de datos de pantalla en ecotoxidad PhRMA Phact (R) ( Base de datos Phact de 2006 ). re lipw ( pH 7) es el lípido-agua coef distribución ciente fi que corrige para la especiación a pH 7 en

Phact base de datos se limita actualmente a los miembros de PhRMA (asociación comercial el caso de ácidos orgánicos y bases, desde la partición de intomembranes no sólo depende de

de Estados Unidos) y se utiliza con permiso. la hidrofobicidad de un compuesto, sino también en sus interacciones de carga y específico c

con la membrana ( Escher et al., 2000 ). Lo ideal (pero raramente), lo experimental D lipw ( pH 7)

2. Pantalla de la base de datos ECOTOX de la EPA de Estados Unidos ( http: // cfpub. está disponible en la literatura. Si no es así, el liposoma-agua partición coeficiente de las

epa.gov/ecotox/ ) especies neutras K lipw se puede utilizar junto con una estimación de la especiación derivado de

3. Pantalla de determinados informes, libros y papeles que compilan datos de ecotoxicidad para la constante de acidez pK a. Si K lipw no está disponible, se puede estimar a partir de los K Ay

los productos farmacéuticos ( Hanisch y otros, 2002, BLAC de 2003, Kummerer., 2004;

Besse y Garric, 2007, SRU 2007 ).

tabla 1 mi QSAR reescalado utilizan para calcular la toxicidad basal (Escher et al., 2009). El QSAR originales (basado en logK Ay) fueron sacados del documento técnico de orientación de la UE
(Comisión Europea, 2003).

QSAR toxicidad de línea de base

especies biológicas Nombre científico punto final de toxicidad QSAR reescalado

Alga verde subcapitata Pseudokirchneriella 72 mi 96h CE50 log (1 / EC50 (M)) ¼ 0,95 $ logD lipw ( pH 7) þ 1.53

El agua de las pulgas Daphnia magna 48h CE50 log (1 / EC50 (M)) ¼ 0,90 $ logD lipw ( pH 7) þ 1.61

Pez Pimephales promelas CL50 96h log (1 / CL50 (M)) ¼ 0,81 $ logD lipw ( pH 7) þ 1.65
80 wa terresearch 4 5 (2 0 1 1) 7 5 mi 9 2
( Escher y Schwarzenbach, 2002 ). Para mantener la coherencia y el trato justo de compuestos
ricos en datos y de escasez de datos, se utilizó sistemáticamente valores estimados de D lipw ( pH
7) derivado de la K Ay con los algoritmos de abajo.
Para calcular D lipw ( pH 7) de la K Ay, Se llevaron a cabo los pasos siguientes para cada
compuesto:
A. logK Ay- buscar: Las bases de datos de KOWWIN v. 1.67 ( USEPA, 2008 ),
ChemPlusID ( http://chem.sis.nlm.nih.gov/
chemidplus / chemidlite.jsp ), Y PHYSPROP ( http: // www.
epa.gov/oppt/exposure/pubs/episuitedl.htm , También se puede acceder a través de http://www.syrres.com
) Se comprobaron para una derivada experimentalmente distribución octanol-agua
coeficiente K Ay. Si no se encuentra ningún valor experimental, el valor estimado por un
programa de US EPA (KOWWIN v. 1.67,
USEPA, 2008 ) se utilizó. Como comparación, el K Ay También se calculó usando la SPARC
programa de predicción en línea ( Hilal et al., 2005 ). Contrariamente a KOWWIN, que se
basa en una base de datos de compuestos con conocida K Ay, SPARC calcula K Ay valores ab
initio de mecánica cuántica.
SEGUNDO. Selección de K Ay y el ordenamiento de compuestos sin línea de base
Toxicidad: Si el valor experimental o estimada por KOWWIN era logK ow> 0 y menos de 10
veces mayor o menor que el valor estimado por SPARC (logK Ay 1), el primero se utilizó
para todos los cálculos adicionales. Si ambos logK Ay
(Experimental / KOWWIN y SPARC) fueron negativos (es decir, logK ow < 0, no hay
acumulación en un organismo), se consideró el compuesto para mostrar ninguna toxicidad
línea de base debido a su baja tendencia a repartirse en las biomembranas y contribución
insigni fi cante a la toxicidad mezcla. Estos compuestos fueron excluidos de todos los
cálculos adicionales. Si los dos K Ay difería más de un orden de magnitud, más varios
programas de estimación fueron utilizados y la K Ay ya sea de KOWWIN o SPARC más
cerca de los valores medios notificados por los laboratorios VCC ( Virtual Laboratorio de
Química Computacional de 2009 ) se utilizó.
DO. logK lipw cálculo: logK lipw se calculó a partir de la
logK seleccionado Ay utilizando un QSAR para los compuestos polares ( Vaes et al., 1997 ).
logK lipw ¼ 0: 905 $ logK Ay þ 0: 515
RE. La especiación a pH 7: SPARC ( Hilal et al., 2005 ) Se utilizó para calcular la fracción que es
neutral a pH 7 f neutral. La acidez constantes de pK una de grupos funcionales individuales de
un compuesto también se extrajeron de SPARC y donde sea posible, los valores
experimentales de la base de datos PHYSPROP se recogieron como comparación.
MI. logD lipw ( pH 7) cálculo: Cálculo de logD lipw ( pH 7), basado
en K lipw de las especies neutras y la especiación utiliza la suposición bruto que especies
cargadas (fracción 1 mi
F neutral), independientemente si están cargados positiva o negativamente, la partición de un
orden de magnitud menos en fases orgánica que las especies neutras correspondientes
(fracción f neutral) ( ecuación (7) ):
re mw ¼ log K lipw re especies neutras Þ
log K lipw re especies cargadas Þ ¼ 1
logD lipw re pH 7 Þ ¼ log f $ neutra 10 logK lipw þ 1 f $ neutra 10 re logK lipw 1
(8)
Hemos discutido las limitaciones del uso Δ MW de 1 en numerosas ocasiones ( Escher y Sigg,
2004; Neuwoehner et al., 2009 ). Desde la base de datos es muy limitada para generar
estimaciones más precisas para Δ mw, se mantuvo el valor genérico de
1. Compuestos de ion híbrido se trataron con una Δ MW de 1, también, a pesar de su carga
neutra neta global porque a menudo las cargas opuestas son espacialmente aislados.
2.4.4. Cálculo de la concentración prevista sin efecto (PNEC)
Para estimar la concentración prevista sin efecto (PNEC), el valor EC50 basada en QSAR más
bajo (es decir, para las especies más sensibles, ya sea peces, Daphnia o algas) de cada
compuesto se divide por 1000. El documento técnico de orientación de la
ComisiónEuropea (2003) sugiere un factor de evaluación de 1000 si los datos de toxicidad
aguda (por ejemplo EC50 yo, concentración efecto de i farmacéutica) están disponibles en al
menos tres sistemas de ensayo en tres niveles tróficos: algas, Daphnia, fi sh.
PNEC yo ¼ CE50 yo (9)
1000
2.5. Análisis de riesgo
2.5.1. Calculando el cociente de riesgos (RQ) de los compuestos individuales
Para cada i farmacéutico, las RQwas cociente riesgo calculado como un indicador de riesgo
ecotoxicológico. El RQ es la relación entre la concentración prevista en el entorno de PEC y la
concentración a la que no se espera efecto PNEC ( EMEA 2006 ).
RQ yo ¼ PEC yo (10)
PNEC yo
RQ> 1 indica un riesgo ecotoxicológico para el medio ambiente acuático.
RQ < 1 indica que no hay riesgo ecotoxicológico para el medio ambiente acuático.
(6) Nota, mientras que para los productos químicos individuales, el PNEC se deriva de la
especie más sensible, los cálculos para las mezclas deben basarse en una especie común. Por
lo tanto, se evaluó el riesgo de algas, Daphnia y peces individual y luego seleccionaron las
especies con la más alta RQ resultante mezcla para su posterior análisis. También señalamos que
para las aguas residuales del hospital, efectos citostáticos y antibióticos son de particular
preocupación. Sin embargo, existen solamente datos ecotoxicológicos limitados y no estándar
disponibles para estos mecanismos.
2.5.2. Mezcla modelo de toxicidad y el cociente riesgo de mezclas
La suma de los cocientes de riesgo de los Top-100 farmacéuticos en cada hospital se calculó
para permitir la comparación de cócteles de medicamentos de composiciones variables. Según
el concepto de la adición de la concentración, el efecto combinado de los componentes es igual
a la suma de las concentraciones de cada sustancia química expresada como una fracción de
su propia toxicidad individuo ( Brown, 1968; Sprague, 1970 ). Además Concentración se mantiene
si los componentes de una mezcla presentan el mismo modo de acción tóxica. Dado que la
toxicidad se estimó utilizando una toxicidad basal
re 7 Þ
 wa terresearch 4 5 (2 0 1 1) 7 5 mi 9 2 81

QSAR para todos los compuestos, esta condición es fi ful llena para las estimaciones QSAR analizado y comparado a las aguas residuales de la planta de tratamiento de recepción con el

pero no necesariamente para la toxicidad experimental. Si farmacéuticos individuales exhiben un objetivo de dilucidar la fracción de carga del hospital ( Kovalova et al., En preparación ).

modo específico de acción tóxica (que sería subestimada por la toxicidad basal QSAR), este

efecto c especificidad contribuiría a la toxicidad mezcla de acuerdo con la acción independiente,

que es una contribución generalmente menor que uno de la adición de concentración. Así, es

probable que la subestimación de la toxicidad específica se anula debido a que la contribución 3.2. El alto consumo no siempre se traduce en alto riesgo
de este componente se le da un peso más alto utilizando el modelo de toxicidad mezcla con la

adición de concentración en lugar del modelo con la acción independiente para la toxicidad

específica. Los diez PEC mejor clasificado HWW, es decir, la concentración de diferentes ingredientes activos

en las aguas residuales hospital, constituido 5970 metro g / L en el hospital general. Esto

equivalía a 89% del sumof todos los Top-100 PEC HWW ( Tabla 2 y Tabla SI-1 en la información de

apoyo). Sin embargo, la toxicidad RQ mezcla mezcla, es decir, la suma de los cocientes de riesgo

Por lo tanto, para calcular el RQ toxicidad mezcla mezcla de los 100 productos farmacéuticos de estas Top-10 farmacéuticos ascendió solamente a 1,0, lo que equivale al 0,4% de la RQ mezcla

cuantitativamente más importantes utilizando el modelo de la adición de la concentración, sus de los Top-100 farmacéuticos. La razón es que entre los Top-10 farmacéuticos sólo dos

cocientes de riesgo fueron resumidos con eq. (13) . (4-methylaminoantipyrine y amoxicilina) mostró signi fi cativo ecotoxicidad (logD lipw ( pH 7)> 0; Tabla

SI-3 ). El resto comprende el macrogol polimérico, que es el polietilenglicol laxante, y agentes de

contraste tales como compuestos gadalenium iodinized y de muy baja hidrofobicidad.

PEC yo
RQ mezcla ¼ X norte RQ yo ¼ X norte (13)
PNEC yo
yo ¼ 1 yo ¼ 1

Por RQ comparar yo de los compuestos individuales al riesgo total de la mezcla RQ mezcla, los

productos farmacéuticos o grupos de productos farmacéuticos de mayor preocupación pueden

ser identificados y evaluados más.

Se obtuvo un resultado similar en el lado de la exposición para el hospital psiquiátrico,

donde el Top-10 PEC HWW resumió a 603 metro g / L, que es 81% de la sumof todo Top-100pec HWW

( Tabla 3

3. Resultados y discusión y Tabla SI-2 en la información de apoyo). Sin embargo, el análisis de los efectos llegó a una

conclusión diferente que para el hospital general. Sólo había cuatro productos farmacéuticos en

3.1. fundentes de masas de aguas residuales en el hospital la lista Top-10 que no eran ecotóxica (LOGD lipw ( pH 7) <0;

Los hospitales generales y psiquiátricos mostraron muy diferentes patrones de uso Tabla SI-4 ), A saber, el macrogol laxante, la metformina antidiabético, magaldrato, adrug para

farmacéuticas en 2007 ( Las tablas 2 y 3 ). En primer lugar, la cantidad total de productos relateddisorder ácido, y la gabapentina antiepiléptico. Todos los otros mostraron potencial

farmacéuticos difieren sustancialmente. En el hospital general, 779 kg se excretan, fromwhichwe sustancial ecotoxicidad (diclofenaco, ibuprofeno, venlafaxina, amoxicilina, amisulprida,

puede predecir una carga excretada de cada “cama” de 2,3 kg por año. En el hospital paracetamol). En consecuencia, el top-10 farmacéuticos con respecto a su exposición

psiquiátrico se excretan sólo 17 kg, lo que da una carga excretada de 0,08 kg por cama. En ascendieron a 23% de RQ mezclar ( Tabla 3 ).

segundo lugar, también los tipos de productos farmacéuticos diferían significativamente. En el

hospital general, 58% de la carga excretada provino medios fromX de rayos contraste, 19% a

partir de laxantes, 16% a partir de antibióticos, y 8% de los demás. En el hospital psiquiátrico, la Figura 1 A y B comparan la PEC HWW con los cocientes de riesgo de los diferentes

fracción principal vino de laxantes con 36%, seguido de analgésicos / antiflogísticos a 17%, escenarios investigados. Los datos se clasifican con la disminución del PEC HWW y todos los

antidiabéticos a 15%, productos farmacéuticos psicotrópicas a 11%, y otros a 21%. datos se incluyen, mientras

Las tablas 2 y 3 sólo incluyen los resultados con RQ HWW> 0.01. Obviamente, no existe una

correlación entre el PEC y RQ (Pearson R < 0.1). Había sólo unos pocos productos farmacéuticos

con un RQ> 1 en las aguas residuales hospital y estos en su mayoría tenían un PEC HWW < 10 metro

g / L. Una excepción notable es diclofenac, cuyo riesgo era igualmente impulsado por la

A pesar de que todos estos fármacos se administraron en el hospital, no está claro, que exposición y efecto.

fractionwas excreta en el hospital andwhich fractionwas takenhomeby pacientes ambulatorios.

Una masa fl owstudy inanotherhospital mostró que only50% de todos los medios de contraste de Para la mayoría de otros compuestos themain conductor determinar la RQ HWW fue el PNEC

rayos X se excreta allí ( Weissbrodt et al., 2009 ). En nuestro hospital caso de estudio, dos tercios ( Figura 2 ). Esta observación se fundamenta en el hecho de que thePEC HWW variada inour

de los pacientes suelen volver a casa después de recibir una placa de rayos X, por lo que una selecteddataset por menos de cuatro (hospital general, Tabla 2 ) Y tres (centro psiquiátrico, Tabla

fracción signi fi cativa de productos farmacéuticos también se excreta en casa. De la misma 3 ) órdenes de magnitud, mientras que la PNEC valora coveredalmost eightordersofmagnitude,

manera, ya que muchos pacientes de mayor edad están en el hospital, se toman una serie de resultando gama inanoverall de la RQ HWW de más de siete órdenes de magnitud ( Figura 2 ).

productos farmacéuticos con regularidad que traen al hospital. Dado que es imposible hacer un

balance de masa exacta ofwhichpharmaceuticals areexcretedwhere, weassumed el peor caso

de que todos los productos farmacéuticos administrados en el hospital también se excretan allí.

Del mismo modo, no tuvo en cuenta los productos farmacéuticos traídos por los pacientes. Este análisis es relevante para priorizar productos farmacéuticos para la evaluación de

riesgos. En general, esos productos farmacéuticos con un alto consumo se seleccionan para

una mayor investigación y evaluación de riesgos, que se refleja por muchos estudios sobre

estos compuestos. Sin embargo, estos fármacos no son necesariamente los más relevantes con

respecto a su riesgo ambiental como nuestro presente análisis indica.

Actualmente, un estudio de análisis de flujo de masa se lleva a cabo en el Hospital General.

Las aguas residuales del hospital es

82 wa terresearch 4 5 (2 0 1 1) 7 5 mi 9 2

Tabla 2 mi Hospital General: Concentración prevista en las aguas residuales del hospital PEC HWW, Prevista Sin Efecto PNEC Concentración de algas verdes, y el riesgo Cocientes RQ para los
cuatro escenarios investigados. una Clasificación de acuerdo con la disminución de RQ HWW. Sólo los productos farmacéuticos con RQ HWW> 0.01 se incluyen debido a la contribución de los residuos a
la RQ es insignificante. En la última fila, la resumió los cocientes de riesgo de thewholemixture de productos farmacéuticos RQ mezcla se dan para todos los escenarios.

PEC HWW PNEC ( metro Escenario 1 RQ HWW Escenario 2 RQ WWTPin Escenario 3 RQ WWTPef Escenario 4 RQ HWWTPef
( metro g / L) g / L) confluentes confluentes confluentes

La amiodarona 0.80 0,009 85.7 1.15 1.148 85.7

clotrimazol 0.90 0,014 64.9 0.87 0.17 13.0

ritonavir 1 0,028 52.6 0.70 0,106 7.89

Progesterona 15.85 1.4 11.2 0.15 0 0

meclozina 0,77 0.12 6.29 0,084 0,084 6.29

atorvastatina 0.99 0.16 6.13 0,082 0,082 6.13

Iso fl urano 94 29.8 3.15 0,042 0,042 3.15

Tribenoside 0.79 0.26 3.06 0,041 0,041 3.06

El ibuprofeno 11.4 6.6 1.73 0,023 0,001 0.06

clopidogrel 1.74 1.6 1.09 0,015 0,015 1.09

La amoxicilina 499 625 0.80 0,011 0,001 0.06

diclofenaco 2.35 3.3 0,71 0,0095 0,0063 0.47

4-metilamino-antipirina 161,9 961 0.17 0,0023 0,0005 0.04

Flucloxacilina / floxacilina 38.9 233 0.17 0,0022 0,0002 0.01

Ácido salicílico 17.2 134 0.13 0,0017 0 0

Paracetamol 64 583 0.11 0,0015 0 0

azitromicina 2.08 19 0.11 0,0014 0,0010 0.07

tiopental 21.0 201 0.10 0,0014 0,0014 0.10

oxazepam 1.84 32 0,057 0,0008 0.0007 0,053

valsartán 1.30 27 0,048 0,0006 0,0001 0,011

claritromicina 5.41 122 0,044 0,0006 0,0005 0,035

rifampicina 0.59 dieciséis 0,037 0,0005 0,0005 0,037

tramadol 1.92 57 0,034 0,0005 0,0004 0,027

carbamazepina 0.50 18 0,028 0,0004 0,0004 0,028

tetracaína 0.48 18 0,026 0,0003 0,0003 0,026

sevelamer 13.7 561 0,024 0,0003 0,0003 0,024

La metoclopramida 3.27 136 0,024 0,0003 0,0003 0,024

dipiridamol 0.47 21 0,022 0,0003 0,0003 0,022

pravastatina 1.6 77 0,021 0,0003 0,0001 0,009

prednisolona 2.1 139 0,015 0,0002 0,0002 0,015

Eritromicina 1.4 132 0,011 0,0001 0,0001 0,008

RQ mezcla 239 3.2 2.4 179

una Los escenarios son: 1 ¼ Potencial de riesgo (RQ) de las aguas residuales de la mainwing hospital antes de la descarga a la alcantarilla (es decir, completo RQ de las aguas residuales del hospital (HWW) sin ninguna

degradación o dilución); 2 ¼ reducida RQ de escenario 1 por dilución en la alcantarilla (es decir, en en uente fl de PTAR); 3 ¼ reducida RQ de escenario 2 por la degradación y el proceso de sorción durante el tratamiento

biológico convencional (es decir, en la descarga de PTAR); 4 ¼ reducida RQ de escenario 1 por tratamiento biológico convencional en el hospital ala principal (es decir, en efluente de HWW después del tratamiento in situ).

3.3. ¿Qué tan bueno es el modelo para la evaluación del efecto? (Prednisolona, ​betametasona, dexametasona). La progesterona no ha sido probado en los

peces pero su levonorgestrel análogo sintético exhibido efectos crónicos en la gama / L ng baja

Idealmente, los datos de toxicidad crónica se deben utilizar para la evaluación del riesgo de los en Pimephales adultos ( Zeilinger et al., 2009 ) Y la ACR resultante es> 10 6 ( Berninger y Brooks,

productos farmacéuticos ( EMEA, 2006 ). Sin embargo, los datos sobre la toxicidad crónica de 2010 ). Sin embargo, a diferencia de las progestinas sintéticas, la progesterona sustrato natural

fármacos siguen siendo escasos ( Grúa et al., 2006 ) Y la base de datos no es su fi ciente para el se degrada rápidamente en la planta de tratamiento de aguas residuales y no es aún estable en

análisis de riesgos intentó aquí. El uso de datos de toxicidad aguda es justificado en aquellos una muestra de aguas residuales ( Labadie y Budzinski, 2005; Esperanza et al., 2007 ). Debido a

casos, en los que la relación de aguda a crónica (ACR) está en el intervalo típico de 10 mi 100 ( Roex su inestabilidad no existen datos de toxicidad para la progesterona y es justificado a descuidar la

et al., 2000; Raimondo et al., 2007 ). Sin embargo, para los productos farmacéuticos, la ACR actividad progestágeno fi específico en el análisis de riesgos.

puede ser mucho mayor, especialmente para los disruptores endocrinos en peces tales como

ormethyltestosterone etinilestradiol, donde el ACRmay exceda 10 6 porque los efectos adversos

en el sistema endocrino requieren concentraciones muy bajas ( Grúa et al., 2006 ). En otras

especies acuáticas del ACR es típicamente mucho más baja, incluso para los disruptores Como los peces tienen receptores de corticosteroides ( Prunet et al., 2006 ),

endocrinos ( Sanderson y Thomsen, 2009 ). La lista de los primeros 100 de los fármacos esto podría traducirse en un efecto c especificidad, pero no hay datos experimentales

utilizados en los hospitales sólo contiene una hormona sexual (progesterona) y tres disponibles para los corticosteroides, aparte de un ACR de 10 para las algas ( Grúa et al., 2006 ).

corticosteroides Además, no se puede excluir totalmente que ninguno de los otros productos farmacéuticos

exhibe un modo diferente andmore sensible de acción tóxica en un estudio de toxicidad

crónica. Esto sería

 wa terresearch 4 5 (2 0 1 1) 7 5 mi 9 2 83

Tabla 3 mi hospital psiquiátrico: Concentración prevista en las aguas residuales del hospital PEC HWW, Prevista Sin Efecto PNEC Concentración de algas verdes, y los cocientes de riesgo para los
cuatro escenarios investigadas (véase la nota Tabla 2). Clasificación de acuerdo con la disminución de RQ HWW. Sólo los productos farmacéuticos con RQ HWW> 0.01 se incluyen debido a la
contribución de los residuos a la RQ es insignificante. En la última fila, la resumió los cocientes de riesgo de la wholemixture de productos farmacéuticos RQ mezcla se dan para todos los
escenarios.

PEC HWW PNEC ( metro Escenario 1 RQ HWW Escenario 2 RQ WWTPin Escenario 3 RQ WWTPef Escenario 4 RQ HWWTPef
( metro g / L) g / L) confluentes confluentes confluentes

ritonavir 0.86 0.03 30.8 0.41 0.06 4.62

clotrimazol 0.39 0.01 28.0 0.37 0.07 5.60

diclofenaco 73.0 3.31 22.1 0.29 0,19 14.6

Ácido mefenámico 5.38 0.79 6.77 0.09 0.06 4.33

lopinavir 0.26 0.05 5.60 0.07 0.07 5.60

Nel fi navir 0,71 0.16 4.47 0.06 0.06 4.47

El ibuprofeno 26.3 6.62 3.97 0.05 0.00 0.15

clorprotixeno 2.53 0.91 2.78 0.04 0.04 2.78

trimipramina 0.63 0.49 1.28 0.02 0.02 1.28

quetiapina 7.31 7.98 0.92 0,012 0,012 0.92

Meclozin 0.11 0.12 0.88 0,012 0,012 0.88

nevirapina 0.98 1.3 0.75 0,010 0,010 0.75

La venlafaxina 24.6 35.5 0.69 0,009 0,009 0.69

promacina 1.67 2.7 0.62 0,008 0,008 0.62

efavirenz 0.16 0.3 0.58 0,008 0,008 0.58

La olanzapina 8.41 14.9 0.56 0,008 0,008 0.56

levomepromazina 1.15 2.4 0,480 0,006 0,006 0,480

clopidogrel 0,72 1.6 0,452 0,006 0,006 0,452

Metadona 3.75 10.5 0,357 0,005 0,004 0,286

carbamazepina 5.00 17.7 0,283 0,004 0,004 0,283

atazanavir 0.14 0.6 0,251 0,003 0,003 0,251

oxazepam 7.24 32.5 0,223 0,003 0,003 0,207

hexetidina 0.21 1.0 0,205 0,003 0,003 0,205

candesartán 0.51 2.9 0,177 0,002 0,002 0,177

La duloxetina 0.38 2.3 0,166 0,002 0,002 0,166

El aripiprazol 0.11 0.7 0,157 0,002 0,002 0,157

La buprenorfina 0.13 1.5 0,089 0,001 0,001 0,089

Peróxido de benzoilo 0.22 2.5 0,088 0,001 0,001 0,088

El valproato 4.05 51 0,080 0,001 0,001 0,080

fluoxetina 0.54 6.9 0,078 0,001 0,001 0,052

La lamotrigina 0.65 8.7 0,0750 0,0010 0,0010 0,0750

La clozapina 0.97 dieciséis 0.0590 0,0008 0,0008 0.0590

diazepam 0.48 10 0,0472 0,0006 0,0006 0,0472

tramadol 2.60 57 0.0456 0,0006 0,0005 0,0362

pravastatina 3.39 77 0.0441 0,0006 0,0002 0,0181

Trichlorethanol 3.50 86 0,0407 0,0005 0,0005 0,0407

La amoxicilina 22.8 625 0,0366 0,0005 0.0000 0,0026

doxepina 0.17 4.8 0,0361 0,0005 0,0005 0,0361

citalopram 0.51 17 0,0310 0,0004 0,0004 0,0310

Paracetamol 9.61 583 0,0165 0,0002 0.0000 0.0000

pantoprazol 0,72 45 0,0158 0,0002 0,0002 0,0158

Clomethiazole 0.28 23 0,0122 0,0002 0,0002 0,0122

RQ mezcla 114 1.5 0.7 52

causar una subestimación de la RQ de los componentes individuales, y si estos componentes una renuncia a los datos de toxicidad aguda, a menos de 20% de los productos farmacéuticos

particulares tenían una gran contribución a la toxicidad mezcla, los supuestos sobre el modelo objeto de investigación en realidad tienen datos de toxicidad experimentales. Este porcentaje no

de toxicidad mezcla podrían fl awed. Sin embargo, en base a los datos disponibles en la sería su fi ciente para el análisis previsto. Por lo tanto, tuvimos que utilizar las QSARmodels para

actualidad, consideramos que nuestro enfoque de cribado como una valiosa contribución a la la predicción de la toxicidad.

evaluación de riesgos de los productos farmacéuticos del hospital.

Para evaluar si los datos de toxicidad experimentales apuntan a un modo específico de

acción tóxica o si puede ser explicado por la toxicidad de la línea de base, se realizó un análisis

sólo estaban disponibles Incluso experimentales datos de toxicidad aguda para un conjunto de la relación tóxica. Este análisis ayuda a decidir si el uso de QSAR de toxicidad de referencia

muy limitado de compuestos ( Tablas SI-5 y SI-6 en la información de apoyo). 16/15 (General es justificado ed o si hay una alta probabilidad de que las predicciones QSAR llevar a una

Hospital / psiquiátrica) valores de EC50 agudos se encontraron resultados para algas (Tablas subestimación de la toxicidad como la farmacéutica analizó exhibe un modo específico de

SI-5A y Si6A), 19/21 EC50 aguda para Daphnia ( Tablas SI-5B y SI-6B ), Y 16/18 LC50 aguda acción tóxica para el organismo en evaluación.

para peces ( Tablas SI-5C y SI-6C ). Por lo tanto, incluso si

84 wa terresearch 4 5 (2 0 1 1) 7 5 mi 9 2
Figura 1 mi Los cocientes de riesgos RQ de los Top-100 farmacéuticos clasificado con la disminución de la concentración ambiental prevista PEC para el hospital general A. y B. del centro
psiquiátrico.
La relación tóxico TR (eq. (14) ) Es ameasure de la especi fi cidad de
efecto ( Maeder et al., 2004 ). Si TR> 10, es decir, la toxicidad experimental es al menos diez
veces mayor que la predicha a partir de la toxicidad basal QSAR, entonces es probable que
tenga un modo específico de acción (el compuesto Verhaar et al., 1992 ). Si TR
10, los objetos expuestos compuesto dado simplemente la línea de base
toxicidad.
TR ¼ CE 50; toxicidad basal (14)
CE 50; experimental
La mayoría de los productos farmacéuticos con datos de toxicidad experimentales podría ser
clasificados como tóxicos línea de base con un análisis de la relación tóxica. De los datos de
toxicidad 15/16 algas experimentales, sólo tres antibióticos tenían un TR superior a 10 ( Tablas
SI-5 y SI-6 ). Claritromicina tenía un TR de 61.165, sulfametoxazol de 2867,
anderythromycinof6585.MetoprololhadaTRof71, butanother especies de algas se puso a prueba
de subcapitata Pseudokirchneriella,
que utilizamos para los cálculos QSAR. Para trimetoprim, un TR de 24 se derivó valor froma
NOEC, por lo que no comparisonshouldbemadedue cuantitativa tomismatchofendpoints.Outof
the19
experimental Daphnia magna datos, dos analgésicos, tramadol (TR ¼ 814) y paracetamol (TR ¼ 59)
indicaron especí toxicidad fi c. TheTRof sulfametoxazol de 16was ligeramente increasedbut es
uncertainwhether itexhibitsaspeci fi cmodeof toxicactionas en algas. En los peces, sólo uno de
los 16/18 puntos de datos experimentales produjeron ATR> 10 pero este valor para el tramadol
isnot fiable, ya que las especies de peces analizados no se indicó.
Si extrapolamos los resultados del análisis de TR de esta fracción de productos
farmacéuticos para los que datawere a disposición de todos los productos farmacéuticos
evaluados en este estudio experimental, podemos asumir con seguridad que> 90% de los Top
100 farmacéuticos actuar como agentes tóxicos de línea de base a los organismos acuáticos no
objetivo y que el resto (<10%) no dominará la toxicidad de la mezcla (véase la Sección 1.5 ).
Llegamos a la conclusión de que el modelo QSAR para la toxicidad de referencia es válida para
predecir la toxicidad de nuestras mezclas de aguas residuales del hospital. Para 54 (hospital
general) y 72 (hospital psiquiátrico) de los Top-100 farmacéuticos, fue posible derivar una
estimación de la toxicidad. Para el resto, la lipofilia predicho era tan pequeño (logD lipw ( pH 7) < 0)
que independiente del PEC se esperaba ninguna contribución a la toxicidad.
 wa terresearch 4 5 (2 0 1 1) 7 5 mi 9 2 85

Figura 2 mi Rango de valores en el Hospital de aguas residuales para la concentración prevista PEC HWW, Concentración prevista sin efecto PNEC, y del cociente de riesgo RQ HWW en el Hospital

General A. y B. del centro psiquiátrico.

3.4. En el que las especies biológicas a base de la evaluación de riesgos? 3.6. Inesperados farmacéuticos de “alto riesgo”

En principio, PNEC debe derivarse de las especies biológicas con el menor CE 50 factor de La amiodarona, que tuvo la RQ cociente de riesgo más alto rango HWW de 86 en thewastewater

byextrapolationwithanuncertainty de 1000 (TGD, Comisión Europea, 2003 ). Esto puede ser del hospital general ( Tabla 2 ) Es un agente antiarrítmico con numerosos efectos secundarios

adifferent especies biológicas para eachpharmaceutical. Sin embargo, para el cociente de graves. Se utiliza en los hospitales para el paro cardíaco, disritmias graves, y otras situaciones

riesgos mezcla, tenemos que trabajar con una sola especie que amenazan la vida (véase http: //www.drugs. com / amiodarone.html , Visitada el 30 de

speciesandcannotsumupriskquotients fromdifferent. Para elegir las especies para la evaluación noviembre de 2009). Se ha demostrado que la amiodarona interrumpe la membrana celular

del riesgo final, PNEC se definieron para cada especie por separado, y los cocientes de riesgo bacteriana y disminuye el crecimiento bacteriano ( Rosa et al., 2000 ). La amiodarona, cuyo

para todos los productos farmacéuticos individuales calculados y resumidos para cada especie. informado de efectos secundarios humano es la citotoxicidad sobre las células foliculares de

En el hospital general, RQ mezcla era 239 para las algas, 145 para tiroides, también decreasedT4 niveles en larvas cebra fi sh ( Raldua y Babin, 2009 ). No se

dispuso de datos de ecotoxicidad experimentales clásicos para este farmacéutica. Sin embargo,

thehighexperimental logK Ay de 7,8 ( TableSI-3 ) Se obtiene una alta predicción toxicidad a pesar

Daphnia, y 48 para los peces. En el hospital psiquiátrico, RQ mezcla fue de 114 para las algas, 77 del hecho de que la amiodarona amina terciaria está casi terminada protonado y por lo tanto

para Daphnia, y 31 para los peces. Por lo tanto, tanto para los hospitales, las algas produjo el cargado positivamente a pH 7.

mayor RQ mezcla y los peces los más bajos, conuna factorof fi vebetweenthehighestandthe

lowestRQ mezcla para thegeneral factor de Anda el hospital de 4 para thepsychiatrichospital. Así,

en todas las evaluaciones adicionales, se utilizaron los datos del efecto para las algas. Los

valores reportados en PNEC Las tablas 2 y 3 son aquellos para las algas verde, pero los

resultados para todas las especies biológicas se dan en la información de apoyo ( Tablas SI-5 y Ritonavir dominó el RQ mezcla withaRQ del hospital psiquiátrico HWW of31 ( Tabla 3 )

SI-6 ). Despitebeingonlyranked50thwith respecto a la exposición ( Tabla SI-2 ). En el hospital general,

ritonavirwas3rd (RQ HWW ¼ 53, Tabla 2 ) And60th (PEC HWW; TableSI1 ). Ritonavir es la droga

anantiretroviral para tratar infecciones por el VIH (véase

3.5. cocientes de riesgo mezcla de aguas residuales en el hospital sin http://www.aidsinfonet.org/fact_sheets/view/442 , Consultado el 30 de noviembre de 2009), que

diluir se administra a menudo en un entorno hospitalario. Ritonavir es una molécula muy grande y su

hidrofobicidad y ecotoxicidad tuvieron que ser estimados debido a la falta de datos

El riesgo de la mezcla de productos farmacéuticos RQ mezcla para el escenario 1, es decir, las experimentales. La alta logK Ay de 6,27 ( Tabla SI-3 y SI-4 ) Junto con su especiación neutral a pH

aguas residuales del hospital del ala principal sin ninguna dilución en el alcantarillado, era 239 7, se obtiene una excepcionalmente baja PNEC de 28 ng / L y en consecuencia un cociente de

para el hospital general y 114 para el hospital psiquiátrico ( Las tablas 2 y 3 ). En el hospital alto riesgo ( Tabla 3 ). El ritonavir es de fi nitivamente un producto farmacéutico que justifica aún

general de 10, 18 y 31 farmacéuticos, el RQ HWW estaba por encima de 1, 0,1 y 0,01, más la atención y las investigaciones experimentales en su riesgo ambiental. Una búsqueda en

respectivamente ( Fig. 3 A y Tabla 2 ), Mientras que para el centro psiquiátrico, 9, 26 y 42 ISI Web of Knowledge ( http: // apps. isiknowledge.com , Consultado el 21 de junio de 2010)

farmacéuticos supera un RQ HWW de 1, 0,1 y 0,01, respectivamente ( Fig. 3 B y reveló ni una sola entrada para las palabras clave “ritonavir y (ECOTOX * * o ambiente)”. Esta

brecha de conocimiento necesita ser cerrado con urgencia dado el alto riesgo ambiental

potencial de ritonavir.

Tabla 3 ). 31 farmacéuticos en el hospital general y 42 farmacéuticos en el centro psiquiátrico

hechos upmore del 99% de la RQ mezclar ( es decir, tenía un RQ> 0,01) pero juntos constituían sólo

el 14% (hospital general) y 30% (centro psiquiátrico) del PEC HWW. Todos los que tienen RQ HWW> 0,01

se representan en Fig. 3 y se discuten más adelante. Clotrimazol ocupa el segundo lugar para el cociente de riesgos en tanto, el general

(RQ HWW ¼ 65) y hospital psiquiátrico

(RQ HWW ¼ 28; Las tablas 2 y 3 ) A pesar de ser sólo ocupó el 75º
86 wa terresearch 4 5 (2 0 1 1) 7 5 mi 9 2

Fig. 3 mi Los cocientes de riesgo de los Top-100 farmacéuticos clasifican con la disminución del cociente de riesgo en el Hospital de Aguas Residuales RQ HWW para todos los productos

farmacéuticos con un RQ HWW> 0,01 para A. el hospital general y B. el centro psiquiátrico.

y 67o con respecto a la exposición ( Tablas SI-1 y SI-2 ). agente antifúngico isawidelyusedover de a muy alta ecotoxicidad, están disponibles, aunque algunos datos experimentales. Porsbring et

venta libre Clotrimazole. Es veryhydrophobicwith un logK experimental Ay de 6,26 ( Tabla SI-3 ). al., (2009) ha demostrado recientemente que el clotrimazol tiene efectos subletales en

Como derivado de imidazol que tiene una función básica, pero la acidez constante pK una lowenough comunidades de microalgas marinas naturales (perifiton), alterando el contenido de clorofila y el

es que a pH 7, themolecule es predominantlyneutral. propertiespoint Bothphysicochemical ciclo de los pigmentos fotoprotectores xantofila ya a concentraciones de relevancia ambiental
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de 500 pM (0,17 metro g / L), que es más bajo que nuestro PEC HWW. Clotrimazol se ha con lodos activados de una edad de los lodos> 3 días donde ocurre denitri fi cación / Nitri fi

encontrado en concentraciones de 10 mi 100 ng / L en uents fl EF de plantas de tratamiento de cación. No diferencia entre la degradación actual y la absorción en lodo.

aguas residuales Suiza ( Kahle et al., 2008 ) Y también fue detectado en las aguas superficiales

del Reino Unido ( Roberts y Thomas, 2006 ). En Fig. 3 , Los cocientes de riesgo se trazan para todos los escenarios

incluyendo thosewitheliminationduringwastewater tratamiento y dilución en el alcantarillado para

Como era de esperar, el diclofenaco en tercer lugar en el hospital psiquiátrico con un RQ HWW todos los productos farmacéuticos con RQ HWW
de 22 ( Tabla 3 ) Y también tercio con respecto a la exposición (PEC HWW ¼ 73 metro g / L, Tabla > 0,01 y se clasifican de acuerdo a RQ HWW. Este análisis es algo sesgada como para 55 de los

SI-2 ). Esto re fl eja que su riesgo es igualmente impulsado por la exposición y efecto. Sin 100 mejores-farmacéuticos en el hospital general y para 66 de los 100 mejores-farmacéuticos en

embargo, en el hospital general de diclofenaco clasificado mucho menor (RQ HWW ¼ 0,71, Tabla el centro psiquiátrico no hay datos de la literatura para la eliminación biológica de tratamiento de

2 ; rango 45a, PEC: la exposición HWW ¼ 2.35 metro g / L, Tabla SI-1 ). Debido a la alta exposición, aguas residuales estaban disponibles y por lo tanto se supuso ninguna eliminación ( Tablas SI-1

diclofenac está bien investigado en ecotoxicología ( Ferrari et al., 2004; HÅLLARE et al., 2004 ). y SI-2 ). Como es evidente a partir de Fig. 3 , Dilución en el alcantarillado general tuvo un efecto

mayor sobre la disminución del cociente de riesgos que la eliminación efectiva para la mayoría

de los productos farmacéuticos.

Para los productos farmacéuticos con RQ HWW> 1, la dilución en el

3.7. Comparación de dos tipos de hospital
sewerdecreasedtheRQtoaroundorbelow1 (RQ WWTPin confluentes 1). el RQ WWTPef confluentes disminuido

aún más para clotrimazol y ritonavir, los Top-2 y Top-3 farmacéuticos de riesgo para el hospital
33 Productos farmacéuticos se superponen en el Top-100 conjunto de la general y el hospital
general, debido a las altas tasas de eliminación en la depuradora. El ibuprofeno fue el único
psiquiátrico y 12 de ellas tenían un RQ HWW> 0,01 en ambos tipos de hospital. Juntos hicieron un
farmacéutica en el grupo de RQ HWW> 1whoseriskwas reducedduetobiologicalwastewater
54% (Hospital General) y 76% (en el centro psiquiátrico) de los cocientes de riesgo suma. En
tratamiento, produciendo un RQ HWWTPef confluentes < 1. Sin embargo, para muchos productos
este grupo de solapamiento había los cuatro compuestos comúnmente detectado inwastewater
farmacéuticos inthisgroupnoeliminationratesareavailable.
carbamazepina, diclofenaco, ibuprofeno, andparacetamol. Thesewere también entre los

productos farmacéuticos de mayor riesgo para la población suiza en general, incluyendo el uso

general y hospitalaria ( Lienert et al., 2007b ). Cuatro de estos productos farmacéuticos

Dilución en el alcantarillado fue más eficaz que la eliminación mediante tratamiento
superpuestas, a saber, clopidrogrel, clotrimazol, meclozina, y ritonavir fueron en la parte inferior
biológico. Esto también se evidencia en el centro psiquiátrico donde los cuatro productos
campo de la exposición clasificación (50a clasificados y superior) pero presentan un alto
farmacéuticos de riesgo más alto rango (ritonavir, clotrimazol, diclofenaco, ácido mefenámico)
potencial de ecotoxicidad. Ritonavir y clotrimazol sobresalen con su alta logK Ay y tienen el riesgo
todos cayeron por debajo de RQ 1 debido a la dilución, mientras que el tratamiento biológico era
RQ cociente HWW> 1 tanto en hospitales como se describe en la Sección
beneficioso, pero no pudo compensar plenamente la alto potencial de ecotoxicidad ( Fig. 3 SEGUNDO).

Un inconveniente de este análisis es que la sorción de lodos de depuradora no se

diferenció de la degradación real. productos químicos hidrofóbicos sorber mejor a los lodos de
3.6 . Meclozina y exhibición clopidogrel RQ HWW> 1 en el hospital general. El otro común cuatro
depuración de sustancias químicas hidrófilas. Los productos farmacéuticos que dominan el RQ mezcla
productos farmacéuticos, amoxicilina, oxazepam, tramadol, y pravastatina, tienen
son todos muy hidrófobo y por lo tanto se puede esperar que ser eliminado a través de sorción

para lodos de aguas residuales. Clotrimazol y Ritonavir se eliminan en> 80% durante el
0,01 <RQ HWW < 1.
tratamiento de aguas residuales ( Tabla SI-1 ). Por desgracia, por otra compoundswith un alto RQ HWW

( amiodarona por ejemplo) no hay datos de la literatura están disponibles en la eliminación

3.8. Efecto del tratamiento biológico en el cociente de riesgo durante el tratamiento de aguas residuales.

Los datos sobre la eliminación de los productos farmacéuticos durante el tratamiento de aguas

residuales se obtuvieron de diversas fuentes de la literatura ( Ternes, 2000; Golet et al., 2003;

Lof fl er y Ternes, 2003; Strenn et al., 2003; Joss et al., 2005; Bernhard et al., 2006; Buerge et

al., 2006 ,, Zuehlke et al., 2006; Gobel et al., 2007; Kimura et al., 2007; Mahnik et al., 2007;

Maurer et al., 2007; Nakada et al., 2007; Gulkowska et al., 2008; Kahle et al., 2008; 3.9. Efecto de la separación de fuentes de orina

Kasprzyk-Hordern et al., 2009; Radjenovic et al., 2009; Watkinson et al., 2007; Wick et al., 2009 )

Y se enumeran en También se evaluó el efecto potencial de la separación de fuentes de orina. la separación de

fuentes de orina se considera beneficioso, ya que reduce la carga de nutrientes y micropollutant

de las aguas residuales ( Larsen et al., 2009; Lienert y Larsen, 2010 ). La carga farmacéutica en

Tablas SI-1 y SI-2 (Información de soporte). Esta compilación incluye los valores de tratamiento general se espera principalmente en la fracción

de aguas residuales municipales

Tabla 4 mi Influencia de la fuente de Top-100 farmacéuticos de la orina o las heces en el PEC HWW y RQ HWW.

suma PEC HWW ( metro suma PEC HWW ( metro g suma PEC HWW ( metro suma RQ HWW suma RQ HWW orina suma RQ HWW heces
g / L) / L) de orina / l) heces g

Hospital General 6720 4950 1770 239 28 210

centro psiquiátrico 364 238 126 114 28 86

88 wa terresearch 4 5 (2 0 1 1) 7 5 mi 9 2

excretada con la orina (por ejemplo, Lienert et al., 2007a, b ). De hecho, nuestro estudio confirmó compuestos son todos muy hidrofóbica, lo que los hace intrínsecamente tóxico, pero también

que la carga farmacéutica entrar en las aguas residuales a través de las heces fue mucho menor causa la excreción a través de las heces debido a la hidrofobicidad y solubilidad en agua (orina)

que la derivada de la orina ( Tabla 4 ). Las excepciones fueron los laxantes, los cuales no son se correlacionan inversamente ( Schwarzenbach et al., 2003 ). Por lo tanto, un paso de sorción

absorbidos en la circulación. Adicionalmente, los compuestos más hidrófobos tienden a ser más como pretratamiento de las aguas residuales del hospital podría potencialmente ser apropiado

bien eliminadas a través de las heces que orina. En suma, 74% y 47% de la PEC HWW venía de antes de la liberación de las aguas residuales del hospital en el alcantarillado comunal.

orina para el hospital general y psiquiátrica, respectivamente ( Tabla 4 ).

Sin embargo, cuando se analiza la RQ, la imagen se ve diferente: La contribución de los

4. conclusiones
productos farmacéuticos individuales al cociente de riesgos se ilustra en Fig. 4 , Donde el RQ en

la orina y las heces, RQ HWW ( orina) y RQ HWW ( heces) se representan frente a la RQ HWW. La línea
A pesar de la limitationsof toxicityestimationmodel, los resultados del presente estudio dan una
punteada corresponde a onematrix (ya sea orina o heces) que dominan el cociente de riesgo
imagen completa sobre el riesgo que representan las aguas residuales del hospital. Permite
general, todos los puntos entre el 1: 1 de línea y los puntos inferiores (que indican ninguna
establecer las prioridades para realizar más pruebas experimentales. Curiosamente (pero
contribución a la RQ) indican que la orina y las heces llevan una parte de la RQ . A pesar de la
perturbadoramente), los productos farmacéuticos que pueda suponer el mayor riesgo ambiental
mayor carga de los productos farmacéuticos en la orina en el hospital general, el RQ HWW
rara vez se han investigado previamente. No o muy están disponibles para las propiedades

fisicoquímicas y / o la ecotoxicidad de amiodarona, ritonavir, y clotrimazol pocos datos

experimentales, los tres compuestos riesgo superior en el hospital general. En el centro

psiquiátrico, diclofenac fue uno de los tres compuestos riesgo superior, junto con ritonavir y
del riesgo superior químicos era generalmente dominados por la fracción excretada con las
clotrimazol. El diclofenac es el único de estos productos farmacéuticos que está bien investigado
heces, mientras que para la orina farmacéuticos de bajo riesgo fue también una ruta excretora
en ecotoxicología y evaluación de riesgos.
dominante ( Tablas SI-1 y SI-2 y la línea de puntos en la Fig. 4 ). El Top 3-farmacéuticos,

amiodarona / diclofenac, clotrimazol, y ritonavir constituyen el 85% y el 71% de RQ mezcla para el

hospital general y psiquiátrica, respectivamente, y todos se excretan predominantemente a

través de las heces. Para ritonavir, orina también juega un papel menor, mientras que para los
Como este análisis ha demostrado, la PNEC es generalmente el conductor más importante
otros dos orina es insignificante como ruta excretora. Como Fig. 4 demuestra por el ejemplo del
para el RQ. La razón es que la variabilidad en la PNEC entre todos los fármacos investigados es
hospital general, no existe una relación entre themagnitude de RQ HWW y su fuente de excreción
más de siete órdenes de magnitud, mientras que los valores PEC cubren sólo tres a cuatro
del cuerpo humano. Los tres compuestos con el riesgo más alto, que dominan la RQ general HWW,
órdenes ofmagnitude entre el grupo de 100 productos farmacéuticos más utilizados. Esto
todos muestran muy alta excreción a través de las heces. El cuarto progesterona farmacéutica
significa que si los productos farmacéuticos sólo se seleccionan en función de su patrón de uso
clasificados, en contraste, se excreta predominantemente a través de la orina.
y la ocurrencia, se podría perder los relevantes que podrían representar un riesgo ambiental. Por

lo tanto, los datos de consumo son menos adecuados para guiar la priorización, pero a menudo

la única fuente disponible para el compuesto identificación.

Este análisis demuestra claramente que la separación de fuentes de orina es un buen

Así peligro catión identi fi debe preceder a la evaluación del riesgo de dar prioridad de
medio para reducir la carga global de microcontaminantes, pero no reduce los compuestos de
acuerdo a las propiedades intrínsecas de peligro tales como potencial de persistencia,
alto riesgo y el potencial riesgo de aguas residuales hospital. El alto riesgo
bioacumulación y toxicidad (PBT). La regulación de productos químicos industriales en Europa,

REACH, ha tomado exactamente este paso mediante el uso de una evaluación PBT para

identificar los productos químicos a ser una prioridad para su análisis y evaluación de riesgos ( Parlamento

Europeo y del Consejo Europeo, 2006b ). Siguiendo esta recomendación, directriz de la Agencia

Europea de Medicamentos también aconseja incluir la valoración PBT en la fase de preselección

de evaluación de riesgos de los productos farmacéuticos para los productos farmacéuticos que

superen un logK Ay de

4.5 complementar la estimación de la exposición como disparador para la evaluación del riesgo

de re fi nida ( EMEA, 2006 ).

Expresiones de gratitud

La base de datos PhRMA Phact (R) fue proporcionado amablemente por Vince D'Aco del Grupo

de Gestión de Quantum, Inc. Agradecemos mucho el hospital general y clínica psiquiátrica para

proporcionar el consumptiondata farmacéutica para nuestros estudios de casos y para el muy

útil la cooperación en todo el proyecto . Financiación por EAWAG través de la acción de campo;

la Secretaría de Estado de Educación e Investigación SER / COSTwithin la COSTAction 636

Fig. 4 mi Contribución de la orina y las heces al cociente de riesgos en el Hospital de aguas

residuales, RQ HWW para el hospital general.

 wa terresearch 4 5 (2 0 1 1) 7 5 mi 9 2
“Los xenobióticos en el Ciclo UrbanWater” (proyecto sin C05.0135.); NEPTUNE proyecto de la
UE (Contrato nº 036845, SUSTDEV-2005-
3.II.3.2, de la Comunidad Europea Sexto Programa FP6-2005Global-4) y la Federal Suizo O fi
cina para el Medio Ambiente (FOEN) son reconocidos.
Apéndice. Información de soporte
Apoyando la información relacionada con este artículo se puede encontrar en
doi: 10.1016 / j.watres.2010.08.019 .
referencias
Altenburger, R., Nendza, M., Schuurmann, G., 2003. Mezcla
toxicidad y su modelado por las relaciones cuantitativas estructura-actividad. Toxicología
Ambiental y Química 22 (8), 1900 mi 1915.
Altenburger, R., Walter, H., Grote, M., 2004. Lo que contribuye a
el efecto combinado de una mezcla compleja? Environmental Science & Technology 38
(23), 6353 mi 6362.
Ankley, GT, Brooks, BW, Huggett, DB, Sumpter, JP, 2007.
historia que se repite: los productos farmacéuticos en el medio ambiente.
Environmental Science & Technology 41 (24), 8211 mi 8217.
Avdeef, A., 2003. La absorción y el desarrollo de fármacos: Solubilidad,
La permeabilidad, y estado cargado. Wiley, Hoboken, NJ, EE.UU.. Benotti, MJ, Trenholm,
RA, Vanderford, Brett J., Holady, JC,
Stanford, BD, Snyder, SA, 2009. farmacéuticos y compuestos disruptores
endocrinos en los Estados Unidos el agua potable. Ciencia y Tecnología 43, 597
Ambiental mi 603.
Bernhard, M., Muller, J., Knepper, TR, 2006. Biodegradación de
contaminantes polares persistentes en las aguas residuales: comparación de un biorreactor de
membrana optimizado a escala de laboratorio y de tratamiento de lodos activados. Water
Research 40 (18), 3419 mi 3428.
Berninger, JP, Brooks, BW, 2010. Aprovechando los mamíferos
los datos de toxicología y farmacología farmacéuticas para predecir las respuestas de peces
crónicas a los productos farmacéuticos. Toxicology Letters
193, 69 mi 78.
Besse, J., Garric, J. 2007. Me'dicament uso a` humain: risque
d'exposition et efecto sur les millieux re'cepteur. La Propuesta d'une liste de me'dicaments
a` uso humain a` surveiller dans les eaux continentale de superficie. RMC, Adle (ed),
Cemagref et Agence de l'Eau RMC, Lyon, Francia, Lyon. BLAC, 2003. Arzneimittel in der
Umwelt Auswertung der
Untersuchungsergebnisse.Chemikaliensicherheit, BLF (ed), Freie und Hansestadt
Hamburg, BEHO rde fu r Umwelt und Gesundheit, Institut fu r Hygiene und Umwelt,
imAuftrag des Bund / La¨nderausschusses fu r Chemikaliensicherheit (BLAC), Hamburgo.
Brian, JV, Harris, CA, Scholze, M., Backhaus, T., Booy, P.,
Lamoree, M., Pojana, G., Jonkers, N., Runnalls, T., Bonfa, A., Marcomini, A., Sumpter, JP,
2005. La predicción exacta de la respuesta de agua dulce fi sh a una mezcla de productos
químicos estrogénicos . HealthPerspectives ambientales 113 (6), 721 mi 728.
Brian, JV, Harris, CA, Scholze, M., Kortenkamp, ​A., Booy, P.,
Lamoree, M., Pojana, G., Jonkers, N., Marcomini, A., Sumpter, JP,
2007. La evidencia de efectos estrogenicmixture sobre el comportamiento reproductivo de
los peces. Ciencia y Tecnología 41 (1), 337 Ambiental mi 344.
Brown, VM, 1968. El cálculo de la toxicidad aguda de mezcla
de venenos a la trucha arco iris. Investigación del Agua 2, 723 mi 733.
Buerge, IJ, Buser, HR, Poiger, T., Muller, MD, 2006. Ocurrencia
y el destino de la droga ciclofosfamida e ifosfamida citostático en aguas residuales y en
aguas superficiales. Environmental Science & Technology 40 (23), 7242 mi 7250.
89
Cleuvers, M., toxicidad 2004. Mezcla de los fármacos anti-inflamatorio
diclofenac, ibuprofeno, naproxeno, y ácido acetilsalicílico. Environmental Toxicology
and Pharmacology 59, 309 mi 315.
Crane, M., Watts, C., Boucard, T., 2006. acuática crónica
riesgos medioambientales derivados de la exposición a los productos farmacéuticos humanos. Ciencias
del Medio Ambiente 367 Total, 23 mi 41.
Deneer, JW, 2000. La toxicidad de las mezclas de pesticidas en acuático
Los sistemas. Pest Management Ciencia 56, 516 mi 520.
Documed, 2009. Arzneimittelkompendiumder Schweiz. Documed
AG, Basilea, Suiza. http://www.kompendium.ch/ .
ECETOC, 2001. acuática toxicidad de las mezclas. Centro Europeo de
Ecotoxicología y Toxicología de Productos Químicos, Bruselas, Bélgica. EMEA, 2006.
Directrices sobre la evaluación del riesgo ambiental de
Los medicamentos de uso humano del CHMP / SWP / 4447/00. La Agencia Europea para
la Evaluación de Medicamentos, Londres.
Escher, BI, Schwarzenbach, RP, Westall, JWC, 2000.
Evaluación de partición liposoma-agua de ácidos orgánicos y bases: I. Desarrollo del
modelo de sorción. Ciencia y Tecnología 34, 3954 Ambiental mi 3961.
Escher, BI, Eggen, RIL, Schreiber, U., Schreiber, Z., Vye, E.,
Wisner, B., Schwarzenbach, RP, 2002. toxicidad de línea de base (narcosis) de productos
químicos orgánicos determinados por mediciones de potencial de membrana en las
membranas transductoras de energía. Ciencia y Tecnología 36, ​1971 Ambiental mi 1979.
Escher, BI, Bramaz, N., Richter, M., Lienert, J., 2006. comparativo
evaluación de los peligros ecotoxicológicos de los beta-bloqueantes y sus metabolitos
humanos utilizando una pieza de prueba basada en el modo de acción y un enfoque QSAR.
Ciencia y Tecnología Ambiental
40, 7402 mi 7408.
Escher, BI, Baumgartner, R., Lienert, J., Fenner, K., 2009. En:
Boxall, ABA (Ed.), La reacción y Procesos, Parte P mi
Productos de transformación de productos químicos sintéticos en el ambiente, vol. 2.
Springer, Berlin / Heidelberg, pp. 205 mi 244. DOI: 210.1007 / 1978-1003-1540-88273-88272.
Escher, B., Schwarzenbach, RP, 2002. Estudios mecanicistas sobre
toxicidad línea de base y desacoplamiento como base para el modelado de
concentraciones letales internas en organismos acuáticos. Aquatic Sciences 64, 20 mi 35.
Escher, BI, Sigg, L., 2004. En: (Eds.) Van Leeuwen, HP, Ko ster, W.,
Físico-química Cinética y Transporte en Biointerfaces. John Wiley & Sons, Chichester, pp.
205 mi 271.
Esperanza, M., Suidan, MT, Mar fi l-Vega, R., González, C.,
Sorial, GA, McCauley, P., Brenner, R., 2007. El destino de las hormonas sexuales en las plantas
de tratamiento de aguas residuales municipales de dos a escala piloto: tratamiento convencional.
Chemosphere 66, 1535 mi 1544.
Agencia Europea de Sustancias Químicas, 2008. Guía para la
aplicación de REACH, orientación sobre los requisitos de información y evaluación de la
seguridad química. Capítulo R.6: QSAR y agrupamiento de productos químicos. http://echa.europa.eu/
reach_en.aspCorrigendum Reglamento (CE) nº 1907/2006 del Parlamento Europeo y del
Consejo, de 18 de diciembre de 2006, relativo al registro, evaluación, autorización y
restricción de sustancias químicas (REACH), se crea una Agencia Europea de Productos
Químicos, se modifica la Directiva 1999/45 / CE y se deroga el Reglamento (CEE) nº
793/93 y el Reglamento (CE) n ° 1488/94, así como la Directiva 76/769 / EEC y 91/155 /
CEE, 93/67 / CEE, 93/105 / CE y 2000/21 / CE (DO L 396, 30.12.2006); modificado por el
Reglamento (CE) n ° 1354/2007 de 15 de noviembre de 2007 se adapta el Reglamento
(CE) nº 1907/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo, relativo al registro, evaluación,
autorización y restricción de sustancias químicas (REACH) con motivo de la adhesión de
Bulgaria y Rumanía (DO L 304, 22.11.2007).
Comisión Europea, 2003. Documento técnico de orientación en
Apoyo de la Directiva 93/67 / CEE de la Comisión sobre evaluación de riesgos para la
Notificación nuevo Sustancias fi cados, Comisión
90 wa terresearch 4 5 (2 0 1 1) 7 5 mi 9 2
Reglamento (CE) nº 1488/94 sobre evaluación del riesgo de las sustancias existentes y la
Directiva 98/8 / CE del Parlamento Europeo y del Consejo relativa a la comercialización de
biocidas en el mercado. O fi cina de Publicaciones O fi ciales de las Comunidades
Europeas, Luxemburgo.
Parlamento Europeo y del Consejo Europeo, 2006a. REGULACIÓN
(CE) nº 1907/2006 DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO de 18 de diciembre
de 2006, relativo al registro, la evaluación, autorización y restricción de sustancias químicas
(REACH), se crea una Agencia europea de productos químicos, que modifica la Directiva
1999/45 / CE del Consejo y se deroga Reglamento (CEE) nº 793/93 y el Reglamento (CE)
nº 1488/94, así como la Directiva 76/769 / CEE del Consejo y las Directivas 91/155 / CEE,
93/67 / CEE, 93/105 / CE y 2000 / 21 / CE. Diario O fi cial de las Comunidades Europeas.
Parlamento Europeo y del Consejo Europeo, 2006b. Regulación
(CE) no 1907/2006 Reach, Criterios para la identificación de persistentes,
bioacumulativos y sustancias tóxicas, y las sustancias muy persistentes y muy
bioacumulables. Diario O fi cial de la XIII ANEXO Comunidades Europeas. Ferrari, B.,
Mons, R., Vollat, B., Fraysse, B., Paxeus, N., Lo
Giudice, R., Polio, A., Garric, J., 2004. Evaluación del riesgo ambiental de seis productos
farmacéuticos humanos: son los procedimientos de evaluación de riesgo ambiental
vigente su fi ciente para la protección del medio acuático? Toxicología Ambiental y
Química 23 (5), 1344 mi 1354.
FOEN, 2009. microcontaminantes en el medio acuático.
Evaluación y reducción de la carga contaminante Debido a Municipal de Aguas Residuales.
Descargar. FOEN, Federal O fi cina para el Medio Ambiente de Berna, Suiza. http:
//www.bafu.admin. ch / publikationen / Publikation / 01051 / index.html? lang ¼ en
(Visitada 05.10.2009).
Gobel, A., McArdell, CS, Joss, A., Siegrist, H., Giger, W., 2007. El destino
de las sulfonamidas, macrólidos y trimetoprim en diferentes tecnologías de tratamiento
de aguas residuales. Ciencia del Medio Ambiente 372 Total (2 mi 3), 361 mi 371.
Golet, EM, Xifra, I., Siegrist, H., aliso, CA, Giger, W., 2003.
evaluación de la exposición ambiental de fl uoroquinolone agentes antibacterianos
de las aguas residuales al suelo. Environmental Science & Technology 37 (15),
3243 mi 3249.
Gulkowska, A., Leung, HW, Así, MK, Taniyasu, S., Yamashita, N.,
Yeunq, LWY, Richardson, BJ, Lei, AP, Giesy, JP, Lam, PKS,
2008. La eliminación de los antibióticos fromwastewater las instalaciones de tratamiento de aguas
residuales en Hong Kong y Shenzhen, China. Water Research 42 (1 mi 2), 395 mi 403.
HÅLLARE, AV, Kohler, HR, Triebskorn, R., 2004. Desarrollo
respuestas de toxicidad y proteínas de estrés en cebra embriones de peces después de la
exposición al diclofenaco y su disolvente, DMSO. Chemosphere 56 (7), 659 mi 666.
Hanisch, B., Abbas, B., Kratz, W., 2002. Ö kotoxikologische
Bewertung von Humanarzneimitteln en kosystemen Ö aquatischen.
Landesumweltamt Brandenburg, Potsdam, Alemania.
Heinzmann, B., Schwarz, RJ, Schuster, P., Pineau, C., 2008.
colección descentralizada de medios de contraste de rayos X yodado en los hospitales mi Los
resultados del estudio de viabilidad y la fase de prueba de la práctica. Ciencia Water
Technology 57, 209 mi 215.
Hermens, J., Leeuwangh, P., 1982. toxicidad conjunta de mezclas de 8
y 24 productos químicos a la guppy ( Poecilia reticulata).
Ecotoxicología y Seguridad Ambiental 6, 302 mi 310.
Hilal, SH, Karickhoff, SW, Carreira, LA, 2005. SPARC mi
Realiza razonamiento automatizado en Química. accesible en. Universidad de Georgia,
Athens, GA. http: //ibmlc2.chem.uga. edu / SPARC / .
Hollender, J., Zimmermann, SG, Koepke, S., Krauss, M.,
McArdell, CS, Ort, C., Singer, H., Gunten, Uv, Siegrist, H.,
2009. Eliminación de microcontaminantes orgánicos en una planta de tratamiento de aguas
residuales municipal actualizado con una escala completa Post-
ozonización seguido de arena filtración. Ciencia y Tecnología 43, 7862 Ambiental mi 7869.
IMS, 2004. Hergiswil, Suiza. Sitio web: http://www.ihaims.ch
info@ch.imshealth.com (Visitada 7.10.2009). Joss, A., Keller, E., Alder, AC, bel ir, A.,
McArdell, CS, Ternes, T.,
Siegrist, H., 2005. La eliminación de productos farmacéuticos y fragancias en el tratamiento biológico
de aguas residuales. Water Research 39 (14) desde 3.139 hasta 3152.
Joss, A., Siegrist, H., Ternes, TA, 2008. ¿Estamos a punto para actualizar
tratamiento de aguas residuales para la eliminación de microcontaminantes orgánicos? Ciencia
y Tecnología 57 (2), 251 Water mi 255.
Kahle, M., Buerge, IJ, Hauser, A., Muller, MD, Poiger, T., 2008.
fungicidas azólicos: ocurrencia y el destino de las aguas residuales y en aguas
superficiales. Environmental Science & Technology 42 (19), 7193 mi 7200.
Kasprzyk-Hordern, B., Dinsdale, RM, Guwy, AJ, 2009. La
la eliminación de productos farmacéuticos, productos de cuidado personal, disruptores
endocrinos y drogas ilícitas durante el tratamiento de aguas residuales y su impacto en la
calidad de las aguas receptoras. Water Research 43 (2), 363 mi 380.
Kidd, KA, Blanch campo, PJ, Mills, KH, palacio, VP, Evans, RE,
Lazorchak, JM, Flick, RW, 2007. El colapso de una población de pescado después de la
exposición a un estrógeno sintético. Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los
Estados Unidos de América 104 (21), 8897 mi 8901.
Kimura, K., Hara, H., Watanabe, Y., 2007. Eliminación de la seleccionada
farmacéuticos ácidos de las aguas residuales municipales por un sistema de lodo
activado y biorreactores de membrana. Environmental Science & Technology 41 (10),
3708 mi 3714.
Kolpin, DW, Furlong, ET, Meyer, MT, Thurman, EM, Zaugg, S.
D., 2002. farmacéuticos, hormonas y otros contaminantes orgánicos en los Estados
Unidos arroyos, 1999 mi 2000: un reconocimiento nacional. Ciencia y Tecnología 36,
​1201 Ambiental mi 1211.
Kortenkamp, ​A., 2002. Toxicología de mezclas. Toxicología 178 (1),
34 mi 35.
Kortenkamp, ​A., 2008. Low efectos de la mezcla de dosis endocrino
disruptores: implicaciones para la evaluación del riesgo y la epidemiología. Revista
Internacional de Andrología 31 (2), 233 mi 237.
Kovalova, L., McArdell, CS, Koller, M., Siegrist, H. caudal másico
El análisis de los productos farmacéuticos en un hospital suizo, de preparación.
Kummerer, K., 2001. Las drogas en el medio ambiente: emisión de
drogas, SIDA y desinfectantes de diagnóstico en las aguas residuales por los hospitales en
relación con otras fuentes mi una revisión. Chemosphere 45 (6 mi 7), 957 mi 969.
Kummerer, K., 2004. Productos farmacéuticos en el Medio Ambiente mi Fuentes,
El destino, efectos y riesgos. Springer, Berlin Heidelberg. Labadie, P., Budzinski,
H., 2005. Determinación de esteroideo
Prohormona archivos a lo largo del río Jalle d'Eysines (cerca de Burdeos, Francia).
Ciencia y Tecnología 39, 5113 Ambiental mi 5120.
Langford, KH, Thomas, KV, 2009. Determinación de
compuestos farmacéuticos en uents fl ef del hospital y su contribución a las obras de
tratamiento de aguas residuales. Medio Ambiente Internacional 35 (5), 766 mi 770.
Larsen, TA, Lienert, J., Joss, A., Siegrist, H., 2004. Como evitar
productos farmacéuticos en el medio ambiente acuático. Journal of Biotechnology
113, 295 mi 304.
Larsen, TA, Alder, AC, Eggen, RIL, Maurer, M., Lienert, J., 2009.
la separación en origen: vamos a ver un cambio de paradigma en el manejo de aguas
residuales? Ciencia y Tecnología 43, 6121 Ambiental mi 6125.
Lenz, K., Mahnik, SN, Weissenbacher, N., Mader, RM, Krenn, P.,
Hann, S., Koellensperger, G., Uhl, M., Knasmuller, S., Ferk, F., Bursch, W., Fuerhacker, M.,
2007. Monitoreo, eliminación y evaluación de riesgos de fármacos citostáticos en las aguas
residuales hospital. Ciencia y Tecnología del Agua 56 (12), 141 mi 149.
 wa terresearch 4 5 (2 0 1 1) 7 5 mi 9 2
Lienert, J., Bu RKI, T., Escher, BI, 2007a. La reducción de los microcontaminantes
con control de fuente: sustancia flujo análisis de 212 farmacéuticos en heces y
orina. Ciencia y Tecnología 56 (5), 87 Agua mi 96.
Lienert, J., Gu del, K., Escher, BI, 2007b. Procedimiento de cribado de
evaluación de los peligros ecotoxicológicos de los 42 productos farmacéuticos teniendo
en cuenta el metabolismo humano y las rutas de excreción. Ciencia y Tecnología 41,
4471 Ambiental mi 4478.
Lienert, J., Larsen, T., 2010. alta aceptación de fuente orina
la separación en siete países europeos: una revisión. Ciencia y Tecnología
44, 556 Ambiental mi 566.
Lienert, J., Mosler, H.-J. La comprensión de las partes interesadas en una decisión
para reducir los productos farmacéuticos en las aguas residuales del hospital, en la preparación.
Lof fl er, D., Ternes, TA, thedetermination 2003.Analyticalmethodfor
de la aminoglucósido gentamicina en las aguas residuales del hospital a través de
cromatografía líquida espectrometría de electrospray-tandemmass. Journal of
Chromatography A 1000 (1 mi 2), 583 mi 588.
Maeder, V., Escher, BI, Scheringer, M., hler Hungerbu¨, K., 2004.
relación Toxic como un indicador de la toxicidad intrínseca en los ofpersistent evaluación,
bioacumulativas andtoxicchemicals. Ciencia y Tecnología 38, 3659 Ambiental mi 3666.
Mahnik, SN, Lenz, K., Weissenbacher, N., Mader, RM,
Fuerhacker, M., 2007. El destino de uorouracilo 5-fl, doxorrubicina, epirrubicina, y
daunorrubicina en las aguas residuales hospital y su eliminación por los lodos y el
tratamiento activado en un sistema de membrana-bio-reactor. Chemosphere 66 (1), 30 mi 37.
Maurer, M., Escher, BI, Richle, P., Schaffner, C., Alder, AC, 2007.
Eliminación de los beta-bloqueantes en plantas de tratamiento de aguas residuales. Water
Research 41 (7), 1614 mi 1622.
Moser, R., McArdell, CS, Weissbrodt, D., 2007. microcontaminantes
de drenaje urbano: pretratamiento de las aguas residuales del hospital. GWA gas,
Wasser, Abwasser 11, 869 mi 875.
Nakada, N., Shinohara, H., Murata, A., Kiri, K., Managaki, S.,
Sato, N., Takada, H., 2007. La eliminación de productos farmacéuticos seleccionados y de
higiene personal (PPCPs) y disruptores endocrinos (EDC) durante arena filtración y
ozonización en una planta de tratamiento de aguas residuales municipales. Water
Research 41 (19), 4373 mi 4382.
Neuwoehner, J., Fenner, K., Escher, BI, 2009. modos fisiológicos
de acción de fluoxetina fl y sus metabolitos humanos en algas. Ciencia y Tecnología 43,
6830 Ambiental mi 6837.
Nowotny, N., Epp, B., von Sonntag, C., Fahlenkamp, ​H., 2007.
La cuantificación y el modelado del comportamiento de eliminación de
microcontaminantes aguas residuales ecológicamente problemáticos por adsorción
sobre carbón activado en polvo y granulado. Environmental Science & Technology 41
(6), 2050 mi 2055.
Oaks, JL, Gilbert, M., Virani, M., Watson, RT, Meteyer, CU,
Rideout, BA, Shivaprasad, NS, Ahmed, S., Chaudry, MJI, Khan, AA, 2004. Los residuos de
diclofenaco como la causa de la disminución de la población de buitre en Pakistán.
Naturaleza 427, 630 mi 633.
Ort, C., Lawrence, MG, Reungoat, J., Eaglesham, G., Carter, S.,
Keller, J., 2010. La determinación de la fracción de residuos farmacéuticos en las aguas
residuales procedentes de un hospital. Water Research 44 (2), 605 mi 615.
Owen, SF, Giltrow, E., Huggett, DB, Hutchinson, TH, Saye, J.,
Winter, MJ, Sumpter, JP, 2007. fisiología comparativo, la farmacología y toxicología
de los beta-bloqueantes: mamíferos frente a los peces. Toxicología Acuática 82 (3),
145 mi 162.
Pauwels, B., Noppe, H., De Brabander, H., Verstraete, W., 2008.
La comparación de las concentraciones de hormonas esteroides en plantas de tratamiento
de aguas residuales domésticas y de hospital. Journal of Environmental Engineering-Asce
134 (11), 933 mi 936.
Phact Base de Datos de 2006. Investigación Farmacéutica y
Fabricantes de América (PhRMA).
Porsbring, T., Blanck, H., Tjellstrom, H., Backhaus, T., 2009.
Toxicidad de la clotrimazol farmacéutica a las comunidades de microalgas marinas.
Aquatic Toxicología 91 (3), 203 mi 211.
91
Prunet, P., Sturm, A., Milla, S., 2006. corticosteroide múltiple
Los receptores en los peces: desde las viejas ideas de nuevos conceptos. General y
Endocrinología Comparada 147, 17 mi 23.
Radjenovic, J., Petrovic, M., Barcelo, D., 2009. Destino y
distribución de productos farmacéuticos en las aguas residuales y lodos de depuración
de los lodos activados convencionales (CAS) y tratamiento avanzado biorreactor de
membrana (MBR). Water Research 43 (3), 831 mi 841.
Raimondo, S., Montague, BJ, Barron, MG, 2007. Determinantes de
variabilidad en aguda a las relaciones de toxicidad crónica para los invertebrados
acuáticos y peces. Toxicología Ambiental y Química 26, 2019 mi 2023.
Raldua, D., Babin, PJ, 2009. Simple, rápido cebra Larva de pescado
bioensayo para evaluar el potencial de contaminantes químicos y fármacos para
interrumpir la función de la glándula tiroides. Environmental Science & Technology 43
(17), 6844 mi 6850.
Reungoat, J., Macova, M., Escher, BI, Carswell, S., Mueller, JF,
Keller, J., 2010. La eliminación de microcontaminantes y la reducción de efectos adversos
biológica en una planta de regeneración a gran escala utilizando la ozonización y activado
filtración de carbono. Water Research 44 (2), 625 mi 637.
Roberts, PH, Thomas, KV, 2006. La ocurrencia de seleccionados
productos farmacéuticos en las aguas residuales ef fl uente y aguas superficiales de la
cuenca inferior Tyne. Ciencia del Medio Ambiente 356 total (1 mi 3), 143 mi 153.
Roex, EWM, Van Gestel, CA, Van Wezel, AP, Van Straalen, N.
M., 2000. Las proporciones entre la toxicidad acuática aguda y efectos sobre las tasas de
crecimiento de la población en relación a modo de agente tóxico de acción. Toxicología
Ambiental y Química 19, 685 mi 693.
Rosa, S., Antunes-Madeira, M., Jurado, A., Madeira, V., 2000.
interacciones amiodarona con los lípidos de membrana y con el crecimiento de
Bacillus stearothermophilus se usa como un modelo. Bioquímica y Biotecnología
Aplicada 87, 165 mi 175.
Routledge, E., Sheahan, DA, Desbrow, C., Brighty, GC,
Waldock, M., Sumpter, J., 1998. La identificación de productos químicos estrogénicos en
STW efluente. 2. In vivo respuesta introut y cucarachas. Ciencia y Tecnología 32, 1559
Ambiental mi 1565.
Sanderson, H., Johnson, DJ, Reitsma, T., cerebro, RA, Wilson, CA,
Salomón, KR, 2004. Clasificación y priorización de los riesgos ambientales de los
productos farmacéuticos en las aguas superficiales. Reguladora de Toxicología y
Farmacología 39, 158 mi 183.
Sanderson, H., Thomsen, M., 2009. Análisis comparativo de
productos farmacéuticos frente a productos químicos industriales Toxicidad aguda clasi fi
cación acuático de acuerdo con el sistema de clasi fi Naciones Unidas para los productos
químicos. Evaluación de la (Q) SAR previsibilidad de los productos farmacéuticos toxicidad
acuática aguda y su modo de acción-de-tóxica aguda predominante. Toxicology Letters 187,
84 mi 93.
Schwarzenbach, RP, Gschwend, PM, Imboden, DM, 2003.
Ambiental Química Orgánica, segunda ed. Wiley, NewYork, NY, EE.UU..
Snyder, SA, Adham, S., Redding, AM, Cannon, FS, DeCarolis, J.,
Oppenheimer, J., Wert, EC, Yoon, Y., 2007. El papel de las membranas y carbón activado
en la remoción de los disruptores endocrinos y productos farmacéuticos. Desalinización
202, 156 mi 181.
Sprague, JB, 1970. Medición de la toxicidad de contaminantes para los peces. II
Utilizando andapplying bioensayo results.Water Research4, 3 mi 32.
SRU, 2007. Arzneimittel in der Umwelt. Stellungsnahme.
Sachverständigenrat fu r Umweltfragen www.umweltrat.de , Abril de 2007.
Strenn, B., Clara, M., Gans, O., Kreuzinger, N., 2003. La
comportamiento de los productos farmacéuticos seleccionados en las plantas de tratamiento de aguas
residuales. La contaminación del agua Vii mi Modelado, medición y predicción 9, 273 mi 282.
Tarazona, JV, Escher, BI, Giltrow, E., Sumpter, J., Knacker, T.,
2010. Orientación de la evaluación del riesgo medioambiental de los productos
farmacéuticos: hechos y fantasías. Integrado
92 wa terresearch 4 5 (2 0 1 1) 7 5 mi 9 2
Evaluación Ambiental y Aceptado Gestión artículo en línea: Feb 1 de 2010, DOI:
2010.1002 / ieam.2059. Ternes, TA, 2000. r M cksta¨nde von Arzneimitteln, Diagnostika
und Antiseptika en Abwasser, gripe SSEN und Grundwasser. Eine neue Herausforderung fu
r mueren Wasserwirtschaft., Habilitación. Universidad de Mainz, Alemania, Mainz.
Thorpe, KL, Gross-Sorokin, M., Johnson, I., Brighty, G., Tyler, CR,
2006. Una evaluación de themodel de adición de concentración para la predicción de la
actividad estrogénica de mezclas químicas en el tratamiento de aguas residuales funciona
uents fl EF. Environmental Health Perspectives 114, 90 mi 97.
USEPA, 2008. EPISUITE Herramientas de evaluación de la exposición y modelos.
http://www.epa.gov/opptintr/exposure/pubs/episuite.htm .
Vaes, WHJ, Urrestarazu-Ramos, E., Hamwick, C., van Holstein, I.,
Blaauboer, BJ, Seinen, W., Verhaar, HJM, Hermens, JLM,
1997. microextracción en fase sólida como una herramienta para determinar de
partición de membrana / agua coeficientes y concentraciones biodisponibles en in-vitro
Los sistemas. Chemical Research in Toxicology 10, 1067 mi 1072.
Verhaar, HJM, VanLeeuwen, CJ, Hermens, JLM, 1992. Clasificación de
contaminantes del medio ambiente. 1: relaciones estructura-actividad para la predicción de la
toxicidad acuática. Chemosphere 25, 471 mi 491.
Virtual Laboratorio de Química Computacional, 2009. ALOGPS2.1.
http://www.vcclab.org .
Warne, MSJ, Hawker, DW, 1995. El número de componentes en
una mezcla Determina si sinérgicos y antagónicos o toxicidad aditiva Predominan mi la
hipótesis de embudo. Ecotoxicología y Seguridad Ambiental 31 (1), 23 mi 28.
Watkinson, AJ, Murby, EJ, Costanzo, Dakota del Sur, 2007. La eliminación de
antibióticos en el tratamiento convencional de aguas residuales y avanzada:
implicaciones para la descarga del medio ambiente y el reciclaje de aguas residuales.
Water Research 41 (18), 4164 mi 4176.
Watkinson, AJ, Murby, EJ, Kolpin, DW, Costanzo, Dakota del Sur, 2009.
La aparición de los antibióticos en una cuenca urbana: de aguas residuales para el
agua potable. Ciencia del Medio Ambiente 407 total (8), 2711 mi 2723.
Weissbrodt, D., Kovalova, L., Pazhepurackel, V., Ort, C., Moser, R.,
Hollender, J., Siegrist, H., McArdell, CS, 2009. Masa flujos de medios de comunicación y
citostáticos en las aguas residuales del hospital contraste Xrax. Ciencia y Tecnología 43,
4810 Ambiental mi 4817.
van Wezel, AP, Opperhuizen, A., 1995. debido a la narcosis
contaminantes ambientales en los organismos acuáticos: Toxicidad basada en residuos,
mecanismos, y las cargas de la membrana. Critical Reviews in Toxicology 25, 255 mi 279.
Mecha, A., Fink, G., Joss, A., Siegrist, H., Ternes, TA, 2009. El destino de
bloqueadores beta y fármacos psico-activos en el tratamiento de aguas residuales
convencional. Water Research 43 (4), 1060 mi 1074.
Zeilinger, J., Steger-Hartmann, T., Maser, E., Goller, S., Vonk, R.,
Lange, R., 2009. Effecrs de gestágenos sintéticos en la reproducción fi sh. Toxicología
Ambiental andChemistry 28 (12), 2663 mi 2670.
Zuehlke, S., Duennbier, U., Lesjean, B., Gnirss, R., Buisson, H.,
2006. comparación a largo plazo de las actuaciones de eliminación de oligoelementos
orgánicos entre los procesos de lodos convencionales y de membrana activado. Water
Environment Investigación 78 (13), 2480 mi 2486.