Alad 02 2019

ALAD
DE
AL
ISTA
VOLUMEN 9
Sin contar con el consentimiento previo por escrito del editor, no podrá reproducirse ni fotocopiarse ninguna parte de esta publicación. © Permanyer 2019
Número 2
REV
2019 abril - junio

ASOCIACIÓN LATINOAMERICANA DE DIABETES ISSN: 2248-6518
ARTÍCULO ORIGINAL
Efecto de ácidos grasos poliinsaturados
y ácido nordihidroguaiarético sobre
alteraciones pancreáticas en un modelo
experimental de diabetes mellitus
tipo 2 P. 59
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Neuropatía diabética P. 72
ARTÍCULO ESPECIAL
Sulfonilureas. Estado actual de su empleo
en América Latina. Documento de posición
de la Asociación Latinoamericana
de Diabetes P. 92
ALAD
ASOCIACIÓN LATINOAMERICANA DE DIABETES
PERMANYER
www.permanyer.com
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DE
AL
ISTA
VOLUMEN 9
Número 2
REV
2019 abril - junio

ASOCIACIÓN LATINOAMERICANA DE DIABETES ISSN: 2248-6518
ARTÍCULO ORIGINAL
Efecto de ácidos grasos poliinsaturados y ácido nordihidroguaiarético sobre

alteraciones pancreáticas en un modelo experimental de diabetes mellitus tipo 2 . . . . . . 59
Gustavo Tomás Díaz-Gerevini, Jhimy Terceros-Arispe, Cristina Beatriz López, Lucía Poggio,
Alejandro Daín y Gastón Repossi
Neuropatía diabética. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
Hermelinda C. Pedrosa, José Daniel Braver, Luiz Clemente Rolim, Helena Schmid, María Regina Calsolari,
Graciela Fuente y Ariel Odriozola
ARTÍCULO ESPECIAL
Sulfonilureas. Estado actual de su empleo en América Latina.

Documento de posición de la Asociación Latinoamericana de Diabetes. . . . . . . . . . . . . . . . 92
Juan Rosas-Saucedo, Juan Rosas-Guzmán, José Agustín Mesa-Pérez, Manuel González-Ortiz, Esperanza
Martínez-Abundis, Roberto González-Suárez, Isaac Sinay y Ruy Lyra
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LA
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ISTA
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REV
Rev ALAD. 2019;9:59-71
ARTÍCULO ORIGINAL
Efecto de ácidos grasos poliinsaturados y ácido
nordihidroguaiarético sobre alteraciones
pancreáticas en un modelo experimental
de diabetes mellitus tipo 2
Gustavo Tomás Díaz-Gerevini1,2, Jhimy Terceros-Arispe1, Cristina Beatriz López1, Lucía Poggio2,
Alejandro Daín1 y Gastón Repossi1*
1Histología y Embriología, Facultad de Ciencias Médicas, Instituto de Biología Celular, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba;
2Comité de Gerontología, Sociedad Argentina de Diabetes, Buenos Aires. Argentina
RESUMEN ABSTRACT
Se estudiaron los efectos de los ácidos gra- We studied the effects of polyunsaturated
sos poliinsaturados (PUFA) omega-3 (ω-3) y fatty acids (PUFAs) omega-3 (ω-3) and ome-
omega-6 (ω-6) y el ácido nordehidroguaiaré- ga-6 (ω-6) and nordehydroguaiaretic acid
tico (NDGA) sobre alteraciones metabólicas (NDGA) on metabolic and pancreatic alter-
y pancreáticas en ratas de la cepa espontá- ations in Stilmann-Salgado (e-SS) rats, a
nea Stilman-Salgado (e-SS), un modelo spontaneous model of type 2 diabetes. The
espontáneo de diabetes tipo 2. Los animales animals received monthly PUFAs and NDGA
recibieron mensualmente PUFA y NDGA por intraperitoneally. Metabolic markers, oxida-
vía intraperitoneal. Se estudiaron marcado- tive stress and inflammation were studied. At
res metabólicos, de estrés oxidativo e infla- month 12 the animals were sacrificed and his-
mación. Al mes 12 se sacrificaron los anima- topathological studies of the pancreas were
les y se realizaron estudios histopatológicos performed. The e-SS diabetic rats showed
de páncreas. Las ratas diabéticas e-SS mos- altered parameters compared with non-dia-
traron parámetros alterados en compara- betic Wistar controls. The tested treatments
ción con los controles Wistar no diabéticos. modified the values of the studied markers;
Los tratamientos ensayados modificaron los the ω-3+NDGA treated group significantly
valores de los marcadores estudiados, el improved some markers compared with the
grupo tratado con ω-3+NDGA mejoró signi- untreated controls (basal insulin: 0.30 vs.
ficativamente algunos marcadores compara- 0.56 U/ml; C-reactive protein: 76 vs. 34 mg/l;
Correspondencia: Fecha de recepción: 06-12-2018

*Gastón Repossi Fecha de aceptación: 17-04-2019
E-mail: grepossi@fcm.unc.edu.ar DOI: 10.24875/ALAD.19000372
Rev ALAD. 2019;9
do con los controles no tratados (insuline- plasmatic interleukin-6: 0.274 vs. 0.164 ng/dl;
mia: 0.30 vs. 0.56 U/ml; proteína C reactiva: plasmatic gamma-glutamyl transpeptidase:
76 vs. 34 mg/l; interleucina-6 plasma: 0.273 64.6 vs. 42.5 U/mg prot). The pancreas of
vs. 0.164 ng/dl; gamma glutamiltranspeptida- ω-3+NDGA rats showed less morphological
sa en plasma: 64.6 vs. 42.5 U/mg proteínas). changes than those of untreated diabetic
En el grupo ω-3+NDGA se observaron meno- rats, reducing fibrosis (10.5 to 4.5%) and
res cambios morfológicos que en los pán- decreasing the frequency of islet atrophy
creas de ratas diabéticas sin tratar, se redujo (81.3 to 50%) and hemosiderosis (84.4 to
la fibrosis (10.5 al 4.5%) y la frecuencia de 50%). The e-SS rats showed changes in their
atrofia de islotes (81.3 al 50%) y hemosidero- pancreatic morphology accompanied by high
sis (84.4 a 50%). Las ratas e-SS presentaron levels of metabolic markers, oxidative stress
cambios en su morfología pancreática acom- and inflammation. Treatment with ω-3+NDGA
pañadas de altos niveles de marcadores showed better ability to prevent/repair alter-
metabólicos, de estrés oxidativo e inflama- ations in the parameters studied. (Rev ALAD.
ción. El tratamiento con ω-3+NDGA mostró 2019;9:59-71)
mejor capacidad de prevenir/reparar las alte- Corresponding author: Gastón Repossi,
raciones en los parámetros estudiados. grepossi@fcm.unc.edu.ar
Palabras clave: Diabetes mellitus tipo 2. Ácidos gra- Key words: Type 2 diabetes mellitus. Polyunsaturat-
sos poliinsaturados. Ácido nordihidroguaiarético. ed fatty acids. Nordihydroguaiaretic acid. Pancreas.
Páncreas. Ratas e-SS. e-SS rats.
INTRODUCCIÓN periacinar interlobular que pueden llevar a la insu-

ficiencia pancreática3,4.
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se ha enfocado En la DM2 existe un proceso de inflamación crónica
habitualmente como una enfermedad que afecta al de bajo grado que se ve reflejada en los elevados
funcionamiento de la porción endocrina del pán-
niveles de citocinas proinflamatorias como el factor
creas. Esta visión, ampliamente difundida, conside-
de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la interleucina-6
ra al páncreas endocrino y exocrino como dos
(IL-6) y la proteína C reactiva (PCR)5,6. Además, en
entidades separadas. Sin embargo deberían consi-
la DM2 hay un incremento del estrés oxidativo y
derarse como una unidad desde el punto vista mor-
compuestos proapoptósicos, como diversas cera-
fológico, embriológico, funcional y patológico1. La
midas7, asociados al desarrollo de lipotoxicidad e
subdivisión didáctica artificial del páncreas excluye
inflamación de las células beta y acinos pancreáti-
la comprensión del páncreas endocrino-exocrino
cos8. Estos mecanismos fisiopatogénicos termina-
como un sistema sinérgico interdependiente2,3. En
rían ocasionando hipoinsulinemia debido a la desdi-
seres humanos con síndrome cardiometabólico y
ferenciación o muerte de las células beta9,10.
DM2 se observó debido a procesos de fibrosis la
pérdida de la interfase exocrina periislote-islote, Existe abundante evidencia epidemiológica, clínica
alteraciones en la zona endoacinar y en el intersticio y experimental de que algunos nutrientes, como los
60
G.T. Díaz-Gerevini, et al.: DM2: efecto de PUFA y NDGA en páncreas
ácidos grasos ω-3 y antioxidantes, pueden ayudar a Facultad de Medicina de la Universidad de Rosario.
prevenir y reparar los daños tisulares producidos Estos animales desarrollan espontáneamente des-
por la DM211-13. Estos nutrientes han demostrado la de los 6 meses de edad una forma moderada de
capacidad de proteger a las células beta pancreáti- diabetes no relacionada con la obesidad, que se
cas en estas condiciones fisiopatológicas13,14. caracteriza por presentar una rápida intolerancia a
la glucosa. La progresión es más severa en los ma-
Los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) de las fa-
chos y se agrava a medida que envejecen19. Los
milias ω-3 y ω-6 son componentes esenciales de la
valores normales de los marcadores metabólicos en
alimentación para los seres humanos, y son precur-
este modelo son similares a los humanos19. En las
sores, mediante su oxidación por enzimas ciclooxi-
ratas e-SS se han informado niveles sistémicos ele-
genasas y lipooxigenasas, de lípidos intensamente
vados de estrés oxidativo y marcadores inflamato-
bioactivos. Estos metabolitos tienen actividad
rios20, así como el desarrollo de alteraciones pan-
proinflamatoria y antiinflamatoria: eicosanoides,
creáticas y encefalopatía diabética21,22.
leucotrienos, endocanabinoides y lipoxinas15,16. El
ácido nordehidroguaiarético (NDGA), un antioxi-
dante obtenido del arbusto autóctono jarilla (Larrea Diseño experimental
sp.), inhibe las enzimas lipooxigenasas y en menor
medida las ciclooxigenasas, pudiendo así modular Se utilizaron 140 ratas machos: 120 e-SS diabéticos
algunos procesos inflamatorios17,18. y 20 Wistar como controles no diabéticos. Los ani-
males fueron criados en el bioterio del Instituto de
El objetivo de este trabajo es evaluar los efectos
Biología Celular, Universidad Nacional de Córdoba.
de la administración de PUFA (ω-3 y ω-6) y NDGA
Todos los animales recibieron una dieta equilibrada
sobre el metabolismo y morfología pancreáticas
(CHOW rata/ratón, GEPSA, Argentina) y agua, am-
en un modelo experimental de DM2.
bos ad-libitum.
Las ratas e-SS fueron asignadas aleatoriamente a

MATERIALES Y MÉTODOS
los 5 grupos experimentales (Fig. 1). Como trata-
miento experimental se administró mensualmente,
Consideraciones éticas desde el 2.º mes de vida, por vía intraperitoneal
0.4 ml de solución salina isotónica con 0.5% de eta-
Todos los procedimientos con animales fueron
nol (a fin de aumentar la solubilidad de los PUFA) y
aprobados por el comité local de cuidado de anima-
6.25 mg/kg de ácido araquidónico (AA) enriquecido
les (CICUAL, Facultad de Ciencias Médicas, Universi-
al 90% (grupos ω-6) o 6.25 mg/kg de aceite de pes-
dad Nacional de Córdoba, Argentina) y se desarro-
cado enriquecidos con ácido eicosapentaenoico
llaron de acuerdo con las normas internacionales.
(EPA) (35%) y ácido docosahexaenoico (DHA) (40%)
(grupos ω-3). En los grupos tratados con NDGA se
Animales adicionaron 1.9 mg/kg de este. En los grupos con-
trol se administró solo el vehículo en la misma can-
En este trabajo se utilizó como modelo animal ex- tidad y frecuencia que en los tratamientos. Las do-
perimental de diabetes a ratas de la cepa espontá- sis y la forma de administración han sido probadas
nea Stilman-Salgado (e-SS), que son una línea esta- y publicadas previamente en modelos murinos de
ble derivada por endocría de ratas Wistar en la síndrome metabólico y diabetes16,18.
61
Rev ALAD. 2019;9
F igura 1. Diseño experimental, grupos de animales y tratamientos experimentales ensayados.
e-SS: cepa espontánea Stilman-Salgado; NDGA: ácido nordehidroguaiarético.
Reactivos grasos en plasma se identificaron mediante croma-

tografía de gases (CG) utilizando un estándar comer-
Los reactivos utilizados fueron de calidad analítica, cial de Nu-check® (EE.UU.). Los solventes y colorantes
obtenidos comercialmente de los siguientes labora- para histología se obtuvieron de Biopur Diagnostics
torios: AA, NDGA y naranja de xilenol de Sigma- (Argentina). Los niveles de IL-6 se determinaron con
Aldrich® (EE.UU.); aceite de pescado enriquecido con un kit comercial de BD Biosciences (EE.UU.).
EPA y DHA de Natufarma Labs (Buenos Aires, Argen-
tina). La glucemia y hemoglobina glucosilada (HbA1c) Obtención de las muestras
se midieron en sangre capilar mediante sensores
Accu-Check Performa® (Roche, Suiza) y A1CNow® Semanalmente se pesó a los animales en condicio-
(PTS Diagnostics, EE.UU.); kit para determinación de nes estándar y se obtuvo una gota de sangre capilar
insulina en plasma de ALPCO (EE.UU.). El colesterol punzando el extremo distal de la cola para contro-
total, triglicéridos, PCR, enzimas transaminasas, lar las glucemias en ayunas. A los 12 meses de edad
ácido oxalacético pirúvico, oxalacético ácido glutámi- los animales fueron sacrificados mediante sobredo-
co y gamma glutamiltranspeptidasa (GGTP) en plas- sis de isofluorano. Se obtuvo la sangre total, que
ma se determinaron mediante kits de diagnóstico del fue centrifugada a 1,000 G durante diez minutos, y
laboratorio Wiener Lab (Argentina). Los ácidos el plasma utilizado para las determinaciones
62
bioquímicas. Luego se procedió a la autopsia siste- – Marcadores de estrés oxidativo

mática y obtención de material para su evaluación
• Gamma glutamil transpeptidasa (GGTP). Se
histopatológica, también se conservaron a –80 °C
midieron sus niveles en plasma y en homoge-
muestras de los órganos para determinar el estrés
nato de tejido pancreático en 10 animales de
oxidativo y los marcadores inflamatorios en los te-
cada grupo, al 12.º mes por fotocolorimetría
jidos. Estas muestras luego fueron homogeneiza-
(Wiener Lab 1421403).
das con 1 ml de Buffer fosfato salino (PBS) en un
homogeneizador vidrio-teflón y se determinó foto- Las enzimas hepáticas, oxalacética-pirúvico y
colorimétricamente su concentración total de pro- oxalacética-glutámico descarboxilasa se de-
teínas con el método de Bradford, a fin de norma- terminaron en plasma por método colorimé-
lizar las mediciones de los distintos marcadores. trico (Wiener Lab 1751302 y 1761302) a fin de
descartar la presencia de daño hepático.
Determinaciones bioquímicas • Hidroperóxidos y lipoperóxidos. Se midieron

al mes 12, en plasma mediante la técnica de
Se realizaron las determinaciones de los niveles en xylenol-orange (Sigma-Aldrich® 52097) de ruti-
plasma de los siguientes biomarcadores: na en nuestro laboratorio15,22. Las fracciones
hidrosolubles y liposolubles de las muestras
– Marcadores metabólicos
son aisladas mediante solventes. Los peróxi-
• Glucemia en ayunas. Luego de ayuno de diez dos oxidan los iones ferrosos (sulfato ferroso
horas, se midió la glucemia con un equipo amónico) de la solución de reacción formando
Accu-Chek Performa® de Roche Diagnostics. un complejo coloreado con el naranja de xile-
nol y su concentración se determina en espec-
• Glucemia poscarga. Se establecieron los valo-
trofotometría a 560 nm.
res glucémicos en ayunas y luego de dos horas
de la administración oral de una carga de dos – Marcadores de inflamación
gramos de glucosa/kg de peso10.
• PCR ultrasensible. Se midió en plasma, al 12.º
• HbA1c. Se midió en sangre total mediante un mes en 10 animales de cada grupo de estudio,
equipo AC1Now® de PTS Diagnostics. mediante la técnica de Turbitest® (Wiener Lab
1683267). La PCR reacciona con un anticuerpo
• Estudio de los lípidos. Se determinaron los va-
específico formando inmunocomplejos insolu-
lores de colesterol total y triglicéridos, con
bles, la turbidez provocada es proporcional a
kits colorimétricos del laboratorio Wiener
la concentración de PCR y se determinó es-
(Wiener Labs 1220110 y 1780101).
pectrofotométricamente a 340 nm.
• Insulinemia. Se midió el valor en el 12.º mes,
• IL-6. Cuantificada en plasma de 10 ratas de
mediante técnica habitual de laboratorio de
cada grupo mediante inmuno-ELISA Enzyme-
inmunoensayo de quimioluminiscencia (ALPCO
Linked ImmunoSorbent Assay) con un kit co-
80-INSMR-CH10). La insulina en la muestra es
mercial (BD Biosciences 550319) según el pro-
capturada por inmunoabsorción y se usan an-
tocolo del proveedor.
ticuerpos conjugados con peroxidasa como
reporteros. Se adiciona una solución quimiolu- – Estudios histopatológicos. En páncreas se reali-
miniscente y se lee emisión de luz a 450 nm. zaron estudios morfológicos y morfométricos
63
Rev ALAD. 2019;9
utilizando tinciones de hematoxilina-eosina (H-E)

y Masson.
• H-E y tricrómico de Masson. El páncreas una vez
extraído se conservó y procesó para histología.
Los cortes se colorearon con H-E y Masson. Las
secciones fueron evaluadas utilizando fotomi- F igura 2. Imágenes ilustrativas de los términos
crografías obtenidas en un microscopio óptico utilizados en el análisis histopatológico.
Leika a 40x. Las imágenes se analizaron con el
programa Fiji Image J v1.52e® (NIH, EE.UU.). Se entre múltiples grupos se analizaron mediante
analizaron preparados histológicos de ocho ani- prueba de análisis de la varianza (ANOVA) y se
males por grupo, cada vidrio contenía cuatro utilizó la prueba t apareada para contrastar los
cortes no seriados y se estudiaron dos campos datos de las curvas de peso a diferentes tiempos.
en cada uno de ellos. Parámetros analizados: La significación estadística para todos los análisis
realizados fue p ≤ 0.05 y se utilizó el programa
• Fibrosis pancreática: incremento del tejido
Infostat ® 3.1.
conectivo peri e intraislote, acinar y/o duc-
tal (Fig. 2). Se cuantificó el área ocupada por
tejido conectivo en el páncreas utilizando el RESULTADOS
software Fiji Image J®.
Peso corporal
• Atrofia de los islotes de Langerhans: dismi-
nución de diámetro, cambios en morfología
En la etapa de posdestete (2 meses), las ratas e-SS
(forma del islote normal = ovalada; conduc-
mostraron un mayor peso (119-66%) en comparación
tos normales = redondeados, epitelio cúbi-
con el grupo Wistar. Sin embargo, todos los grupos
co simple) y fibrosis intraislote.
alcanzaron un peso similar al año de estudio (Fig. 3).
• Hemosiderosis: presencia agrupada de pig- No se observó obesidad en ninguno de los grupos.
mentos de hemosiderina (Fig. 2).
• Proliferación ductal: más de tres conductos Marcadores metabólicos

que contactan la parte externa de sus pare-
des (Fig. 2). Curvas glucémicas en ayunas
y poscarga
• Nesidioblastosis: aumento de tamaño, de-
formación y aumento del número celular,
En las ratas e-SS se observó glucemia en ayunas
con presencia de células anómalas en los
y poscarga normal a los dos meses de edad y
islotes de Langerhans (Fig. 2).
valores anómalos, compatibles con la condición
de diabetes a partir del 6.o mes (≥ 200 mg/dl).
Análisis estadístico Dichos valores plasmáticos se mantuvieron eleva-
dos hasta el final del experimento a los 12 meses
Los resultados se expresaron como media ± error (216-228 mg/dl), no se observaron diferencias en-
estándar de la media (SEM). Las comparaciones tre los tratamientos.
64
F igura 3. Peso de los animales a los 2, 6 y
12 meses. Datos expresados como media ± SEM.
*Diferencia significativa con control e-SS (p ≤ 0.05).
e-SS: cepa espontánea Stilman-Salgado; NDGA: ácido
nordehidroguaiarético; SEM: error estándar de
la media.
F igura 4. Curva de glucemias en ayunas (A) y
La glucemia en ayunas del grupo Wistar (control no poscarga oral (a las 2 h) (B). Datos expresados como
diabético) se mantuvo en rangos normales que os- media ± SEM.
cilaron entre 80 y 100 mg/dl a lo largo del periodo ay: ayunas; e-SS: cepa espontánea Stilman-Salgado;
experimental (Fig. 4). pc: postcarga de glucosa; SEM: error estándar de la
media.
En las ratas e-SS se registraron valores de HbA1c de
7.7 al 8% desde el 6.o mes hasta finalizar el experi- Trigliceridemia
mento a los 12 meses, sin diferencias significativas
entre los tratamientos. En los animales e-SS desde los 6 meses se detectó
El grupo Wistar se mantuvo en un rango normal, hipertrigliceridemia (≥ 200 mg/dl), manteniéndose ele-
del 5% a lo largo de todo el experimento (Tabla 1). vados los niveles hasta los 12 meses (216-287 mg/dl).
T abla 1. Valores de marcadores metabólicos e inflamatorios medidos en plasma a los 12 meses.

Datos expresados como media ± SEM de 10 animales por grupo como mínimo
HbA1c Trigliceridemia Colesterol Insulina CRP IL6 Plasma IL6 Páncreas
(%) (mg/dl) Total (mg/dl) (U/ml) (mg/L) (ng/dl) (ng/dl)
Control eSS 8 ± 0.1 265 ± 15.6 102.2 ± 4.6 0.30 ± 0.03 76 ± 4.3 0.273 ± 0.10 0.182 ± 0.03
ω6 7.9 ± 2.4 277.6 ± 24.0 97.7 ± 4.7 0.15 ± 0.22 78 ± 4.6 0.211 ± 0.05* 0.177 ± 0.06
ω6+NDGA 7.8 ± 0.3 287.3 ± 19.4 94.7 ± 1.6 0.18 ± 0.10 46 ± 4.1* 0.198 ± 0.08* 0.180 ± 0.04
ω3 7.8 ± 0.4 243 ± 5.5* 104.1 ± 3.0 0.20 ± 0.02 47 ± 3.3* 0.178 ± 0.11* 0.170 ± 0.08
ω3+NDGA 7.7 ± 0.6 216.8 ± 4.1* 92.7 ± 1.4 0.56 ± 0.16* 34 ± 3.1* 0.164 ± 0.06* 0.156 ± 0.07*
Wistar 5 ± 0.8* 126 ± 1.5* 110 ± 2.9 7.96 ± 0.30* 3 ± 0.2* 0.156 ± 0.04* 0.140 ± 0.01*
*Indican diferencia significativa con el grupo control e-SS (p ≤ 0.05).

e-SS: cepa espontánea Stilman-Salgado; HbA1c: hemoglobina glucosilada; IL-6: interleucina-6; NDGA: ácido nordehidroguaiarético; PCR: proteína C reactiva; SEM:
error estándar de la media.
65
Rev ALAD. 2019;9
En animales diabéticos tratados con ω-3 y ω-3+NDGA Niveles de interleucina-6

las trigliceridemias fueron significativamente me-
nores (9 y 19% menos) que en el grupo control e-SS. A los 12 meses los valores hallados de IL-6 plasmáti-
ca (5-75%) y pancreática (11-30%) fueron más altos en
El grupo Wistar permaneció durante toda la expe-
las ratas diabéticas e-SS que en las Wistar. Todos los
riencia en valores normales que oscilaron entre 80
tratamientos utilizados disminuyeron los niveles de
y 126 mg/dl (Tabla 1).
IL-6 plasmáticos comparado con el grupo control
e-SS, mientras que en páncreas solo el tratamiento
Colesterol total ω-3+NDGA logró disminuir la IL-6 (Tabla 1). Las ratas
bajo este tratamiento (ω-3+NDGA) mostraron en
Los valores plasmáticos de colesterol total se man- plasma concentraciones de IL-6 similares a los con-
tuvieron en valores que oscilaron entre 92 y 110 mg/dl troles no diabéticos.
en todos los grupos, incluidos los controles no
diabéticos, sin diferencias significativas entre ellos Marcadores de estrés oxidativo
(Tabla 1).
Actividad de gamma
Insulinemia glutamiltranspeptidasa
Las ratas e-SS a los 12 meses tienen bajos niveles de Las ratas e-SS a los 12 meses mostraron niveles de
insulina en plasma (0.15-0.30 U/ml). actividad GGTP 6 a 10 veces más altos que los con-
troles no diabéticos (Fig. 5A) en plasma. Los anima-
Aquellas ratas e-SS tratadas con ω-3+NDGA mostra- les tratados con ω-3, ω-3+NDGA y ω-6+NDGA dis
ron un aumento (87%) comparado con los controles minuyeron la GGTP plasmática (27, 52 y 73%,
sin tratamiento, pero sin llegar a los valores de los respectivamente) comparados con los animales
controles Wistar (0.56 vs. 7.96 U/ml) (Tabla 1). diabéticos sin tratamiento (control e-SS).
La actividad GGTP detectada en tejido pancreático

Marcadores inflamatorios fue de 2 a 12 veces menor que en plasma. En los
animales diabéticos los niveles de GGTP fueron ma-
Proteína C Reactiva yores (48-100%) que en los controles Wistar. Solo el
tratamiento con ω-3+NDGA disminuyó significativa-
En este trabajo se consideró que los valores de esta mente (43% menos) la actividad GGTP en el tejido
proteína de fase aguda en las ratas son normales pancreático comparado con el grupo control e-SS
hasta 10 mg/l6,8. En las ratas e-SS se observaron (Fig. 5A).
niveles plasmáticos muy elevados (11 a 26 veces) a
los 12 meses comparados con los controles no dia-
Peróxidos
béticos.
En los animales tratados con ω-3, ω-3+NDGA y Las ratas e-SS a los 12 meses tienen altos niveles de
ω-6+NDGA se detectaron niveles menores (38, 56 peroxidación (13 a 134% mayores) comparados con
y 40%, respectivamente) de PCR comparado con los los animales Wistar. En el plasma se encuentran
animales diabéticos no tratados (Tabla 1). principalmente elevados los hidroperóxidos y el
66
F igura 5. Marcadores de estrés oxidativo en plasma y tejido pancreático de los animales experimentales a los
12 meses. A: actividad específica GGTP. B: peróxidos en plasma. C: peróxidos en tejido pancreático. Datos
expresados como media ± SEM.
DO: densidad óptica; e-SS: cepa espontánea Stilman-Salgado; SEM: error estándar de la media.
tratamiento con ω-6 los incrementó un 35% por en- veces más), caracterizada por un aumento del teji-
cima de los valores hallados en los controles no do conectivo en todo el páncreas (endocrino/exo-
tratados (Fig. 5B). En cambio, en el tejido pancreá- crino), comparados con los animales Wistar. En los
tico los niveles de lipoperóxidos son mayores que animales diabéticos tratados con ω-6+NDGA, ω-3 y
los de hidroperóxidos. En los animales tratados con ω-3+NDGA se observaron disminuciones del 52, 63
ω-3 y ω-3+NDGA los lipoperóxidos se redujeron un y 58% respectivamente de la fibrosis comparado con
15 y 20% respectivamente, mientras que los hidro- el grupo control e-SS (Tabla 2).
peróxidos disminuyeron un 20% en el grupo
ω-3+NDGA comparado con el control e-SS (Fig. 5C).
Atrofia de los islotes de Langerhans
Estudios histopatológicos En preparados histológicos teñidos con H-E de ratas

e-SS los islotes de Langerhans fueron de menor diá-
Fibrosis pancreática metro (47.4% promedio) que los de ratas Wistar,
además presentaron bordes irregulares, forma es-
Se observó mediante la técnica de Masson que las trellada, fibrosis intraislote y en algunos casos se
ratas e-SS presentaron mayor fibrosis (1.5 a 3.5 observaron estructuras similares a conductos
67
Rev ALAD. 2019;9
T abla 2. Estudio histopatológico de páncreas en preparados teñidos con hematoxilina-eosina y Masson.

La fibrosis se expresa como proporción de área ocupada por tejido conectivo por campo analizado con el
software ImageJ®
Fibrosis (% Área) Atrofia de islotes Hemosiderosis Proliferación Ductal Nesidioblastosis
++++ ++++ ++ +++

Control eSS 10.5
(81.3%) (84.4%) (50%) (56.3%)
+++ +++ +++ +++

ω6 7.8
(78.1%) (81.3%) (81.3%)* (50%)
+++ +++ ++ ++
ω6+NDGA 5.1*
(71.9%) (68.8%)* (50%) (40.6%)*
++ ++ ++ +
ω3 3.9*
(50%)* (50%)* (50%) (31.3%)*
++ ++ ++ +++
ω3+NDGA 4.5*
(50%)* (50%)* (50%) (53.1%)
Wistar 3.0* --- --- --- ---
Las cruces (+) indican el nivel de la alteración histológica analizada y el porcentaje refleja la frecuencia de campos microscópicos examinados en los que se detectó la
misma. Los guiones (---) indican que no se observó dicha alteración.
*Indican diferencia significativa con grupo control e-SS (p ≤ 0.05).
e-SS: cepa espontánea Stilman-Salgado; NDGA: ácido nordehidroguaiarético.
intercalares dentro del islote (Tabla 2). Los animales estructuras aumentó hasta más de un 80% compa-
diabéticos tratados con ω-3 y ω-3+NDGA presenta- rado con los controles no diabéticos (Tabla 2).
ron un 38% menos de islotes atrofiados comparados
con los controles no tratados (control e-SS).
Nesidioblastosis
Hemosiderosis En los preparados teñidos con H-E de páncreas de

ratas e-SS de 12 meses sin tratamiento, grupo con-
Se observó la presencia de hemosiderosis en más trol e-SS, se observó la presencia de células con
del 80% de los preparados teñidos con H-E, analiza- características histológicas anómalas en más del
dos de ratas diabéticas no tratadas (control e-SS), 56% de los islotes de Langerhans estudiados. En los
esta proporción fue menor en aquellos animales animales diabéticos tratados con ω-6+NDGA y ω-3
tratados con ω-6+NDGA (–18%), ω-3 (–41%) y estas alteraciones son menos frecuentes (28 y 44%,
ω-3+NDGA (–41%). En los preparados histológicos de respectivamente) que en los islotes pancreáticos de
páncreas de animales Wistar no se detectó hemosi- los animales del grupo control e-SS. Estas caracte-
derosis (Tabla 2). rísticas anómalas no se observaron en ningún pre-
parado obtenido de los controles Wistar no diabé-
Proliferación ductal
ticos (Tabla 2).
En el tejido pancreático de las ratas diabéticas e-SS DISCUSIÓN

se observó un 50% más de estructuras similares a
conductos que en las ratas Wistar. En el grupo de Los compuestos, PUFA y NDGA, utilizados como
animales tratados con ω-6 la presencia de estas tratamientos mostraron capacidad de modular los
68
parámetros estudiados en las ratas e-SS. A nivel nuestros ensayos reforzó los efectos beneficiosos
bioquímico el tratamiento combinado de PUFA ω-3 del tratamiento. Este compuesto actuaría por dos
más NDGA disminuyó los niveles de trigliceridemia, mecanismos: directamente como antioxidante con-
marcadores inflamatorios y estrés oxidativo, efecto trarrestando el estrés oxidativo17,20 e indirectamen-
ya observado en trabajos anteriores11-15,17,18,20,22-25. te inhibiendo enzimas ciclooxigenasas, responsa-
Los animales bajo este tratamiento también mos- bles de la producción de sustancias proinflamatorias,
traron un aumento (87% comparado con control lo cual se manifestaría en menores concentraciones
e-SS) de la insulinemia, pero aún permanecen muy de los marcadores inflamatorios estudiados18,20,25.
bajos comparados con los controles no diabéticos. Esta disminución del estrés celular (oxidativo e in-
Sin embargo, los tratamientos utilizados no afecta- flamatorio) podría permitir la prevención/repara-
ron significativamente los marcadores del metabo- ción de las alteraciones morfológicas observadas
lismo glucémico. Los grupos de animales diabéticos en el tejido pancreático.
tratados con PUFA ω-3 fueron los que mostra- Histológicamente se observó una afectación global
ron menos alteraciones morfológicas pancreáticas del páncreas de nuestros animales experimentales
(Tabla 2). diabéticos caracterizada por fibrosis de la porción
La hipertrigliceridemia, un hallazgo frecuente en exocrina y endocrina, hemosiderosis, atrofia de los
pacientes con DM2, también se observó en las ratas islotes y proliferación ductal (Tabla 2). En los islotes
e-SS (Tabla 1) con menores concentraciones de de Langerhans se encontraron cambios consisten-
PUFA en plasma11,23. El aumento de los triglicéridos tes en aumento del tamaño, número y heterogenei-
en DM2 se asocia a mecanismos de lipotoxicidad dad celular, similares a los ya descritos por Picena,
que llevan a inflamación, estrés oxidativo24-26 y a la et al., quienes lo caracterizaron como nesidioblas-
progresiva muerte de las células beta por apopto- tosis21. Esta lesión por definición se asocia a una
sis10,27. Esto provoca una disminución de la insuline- proliferación de células beta. Sin embargo, ni en
mia y al desarrollo de atrofia pancreática, un proce- trabajos anteriores de otros grupos con ratas
so similar a lo observado por el grupo de Tarrés19,21. e-SS19,21 ni en nuestro laboratorio se detectaron in-
En este trabajo, y en anteriores de nuestro labora- crementos en los niveles de insulina20,22,25. En nues-
torio, observamos que el aporte de ω-3+NDGA se tros experimentos en los animales que mostraron
asoció a una disminución de los valores de trigli este tipo de alteración histológica (Tabla 2) se de-
céridos plasmáticos (22% vs. control e-SS) en las ra- tectó una disminución marcada de la insulinemia
tas diabéticas a los 12 meses de edad20,25. Los ácidos (Tabla 1), lo cual no coincide con la descripción clá-
grasos ω-3 ejercen efectos biológicos, en parte, sica de nesidioblastosis como lesión proliferativa de
mediante la activación de los receptores del proli- células beta. Mediante los mecanismos de glucoli-
ferador activado de peroxisomas que regula la potoxicidad se genera estrés oxidativo e inflama-
transcripción de los genes implicados en la prolife- ción crónica de bajo grado, lo cual lleva a fibrosis
ración, la supervivencia y el metabolismo celu- tanto en el páncreas endocrino como en el exocri-
lar 24,28. La activación de estos receptores lleva a no8,29,30.
la fosforilación la vía factor nuclear kappa beta En las estructuras exocrinas del páncreas se obser-
(NF-κβ), implicada en la respuesta celular frente al vó fibrosis y proliferación de conductos formando
estrés, y a una reducción de la respuesta inflama pequeños grupos (Fig. 3), lo cual se ha descrito
toria28. La adición de NDGA a los PUFA ω-3 en escasamente con anterioridad. Esta proliferación
69
Rev ALAD. 2019;9
ductal podría estar relacionada con la atrofia tanto CONCLUSIONES

de la porción endocrina como exocrina y a los cam-
bios en la secreción de insulina, como un intento Las ratas e-SS presentaron modificaciones metabó-
por regenerar el parénquima perdido4,29,30. Este fe- licas, altos niveles de marcadores de estrés oxidati-
nómeno podría también estar relacionado con la vo e inflamación y alteraciones en la morfología del
asociación entre DM2 y adenocarcinoma ductal de tejido pancreático. Los animales diabéticos trata-
páncreas31. La insuficiencia pancreática exocrina se dos con PUFA ω-3 adicionado con NDGA mostraron
demostró en aproximadamente el 50% de los pa- una mejoría en los parámetros estudiados, con va-
cientes con diabetes tipo 1 y en el 30-50% de los lores más cercanos a los controles no diabéticos
pacientes con DM229. Hallazgos similares fueron (grupo Wistar). Por lo que la utilización de esta
descritos por Olsen, et al., quienes reportaron sig- combinación de nutrientes puede ser una valiosa
nos de cambios inflamatorios crónicos en el 13% de herramienta terapéutica en el tratamiento de la dia-
los páncreas de 394 autopsias de pacientes diabéti- betes mellitus y sus complicaciones.
cos5. Las alteraciones morfológicas del páncreas
exocrino/endocrino se han asociado a inflamación
AGRADECIMIENTOS
crónica de bajo grado, condición en la cual los mar-
cadores inflamatorios como la PCR y la IL-6 pre
Algunos reactivos fueron cedidos por el Prof. Un-
dicen el desarrollo de las complicaciones asociadas durti N. Das (República de la India), la Fundación
a DM25,6,10, y estrés oxidativo32. Estas condiciones Grupo Amigos de los Diabéticos (Personería Jurídi-
nocivas estrechamente involucradas en la patogé- ca 231) y la Fundación de la FCM-UNC.
nesis de la DM2 llevarían con el tiempo a la atrofia
del órgano4-6,9,12,26,27,29. Este trabajo fue solventado con fondos de la Secre-
taría de Ciencia y Tecnología de la Universidad Na-
Los focos de hemosiderosis observados en el es- cional de Córdoba y de la SECyT de la Universidad
tudio histopatológico podrían deberse a microhe- Nacional de La Rioja.
morragias intrapancreáticas33 . El hierro liberado
de los eritrocitos extravasados de lesiones micro-
vasculares se deposita y finalmente aparecen de-
FINANCIAMIENTO
pósitos significativos de hemosiderina asociada a
Este trabajo fue financiado con fondos provistos
inflamación crónica34 . El hierro es bien conocido
por la Secretaría de Ciencia y Tecnología de la Uni-
por ser tóxico para los islotes de las células beta35 ,
versidad Nacional de Córdoba y la Fundación Ami-
con una cantidad creciente de evidencia de que
gos de los Diabéticos de Villa Carlos Paz, Argentina.
incluso las formas leves de su sobrecarga pueden
contribuir a la patogénesis de la DM230-32. Estudios
epidemiológicos han demostrado una mayor tasa BIBLIOGRAFÍA
de DM2 en aquellas poblaciones con niveles más
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ALAD
A L
DE
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www.revistaalad.com Rev ALAD. 2019;9:72-91
REV
Neuropatía diabética
Hermelinda C. Pedrosa1*, José Daniel Braver2, Luiz Clemente Rolim3, Helena Schmid3, María Regina
Calsolari3, Graciela Fuente4 y Ariel Odriozola5
1Coordinadora, Brasil; 2Coordinador, Argentina; 3Integrante, Brasil; 4Integrante, Argentina; 5Autor invitado, España. Grupo Neuropatía Autonómica,
Asociación Latinoamericana de Diabetes
RESUMEN ABSTRACT
La neuropatía es un diagnostico de exclusión, Neuropathy is a diagnosis of exclusion as it
pudiendo no estar asociada a la diabetes. Se may be caused by other diseases and nondi-
puede presentar en pacientes con diabetes y abetic neuropathies may be present among
ser tratable con diferentes opciones. Existen people with diabetes. It also may be treat-
un número de opciones terapéuticas para la able by diferent therapeutic and specific
neuropatía diabética sintomática, pudiendo approaches for those who have symptomat-
haber un 50% de neuropatías en pacientes ic diabetic neuropathy meanwhile 50% of
con diabetes totalmente asintomáticas. Por neuropathies are totally asymptomatic.
eso, es importante realizar evaluaciones Therefore, appropriate evaluation should be
apropiadas para descartar la presencia de la performed to confirm or rule out the pres-
neuropatía. Reconocer y tratar la neuropatía ence of neuropathy. Diabetic autonomic neu-
autonómica puede aliviar los síntomas, redu- ropathy needs to be recognized and treated
cir secuelas y mejorar la calidad de vida. Opti- in order to relieve symptoms, reduce sequel-
mizar el control de la diabetes inclusive la ae and improve quality of life. Diabetes con-
glicemia y los factores del riesgo como la trol including glycemia and risk factors such
hipertensión arterial, dislipidemia y peso, as hypertension, dyslipidemia and weight
necesita ser alcanzado lo más precozmente control need to be achieved as early as pos-
para prevenir o retrasar la progresión de la sible to prevent and delay its progression in
neuropatía en pacientes con diabetes melli- both types of diabetes. Glycemia control has
tus tipo 1 y tipo 2. El control de la glucosa se proved to have more impact among type 1
ha mostrado más impactante entre los diabetes while in type 2 diabetes patients a
pacientes con diabetes tipo 1. Mientras que multifactorial management has more bene-
Correspondencia:
*Hermelinda C. Pedrosa Fecha de recepción: 24-09-2018
E-mail: pedrosa.hc@diabetes.org.br Fecha de aceptación: 16-10-2018
pedrosa.hc@globo.com Doi: 10.24875/ALAD.18000352
H.C. Pedrosa, et al.: Neuropatía diabética
la abordaje en foma multifactorial se com- fit, mainly to prevent cardiovascular auto-
probó tener más beneficio, especialmente nomic neuropathy. (Rev ALAD. 2019;9:72-91)
dirigida a la prevención de la neuropatía Corresponding author: Hermelinda C. Pedrosa,
autonómica cardiovascular, en pacientes con pedrosa.hc@diabetes.org.br, pedrosa.hc@globo.com
diabetes mellitus tipo 2.
Palabras clave: Neuropatía diabética. Diabetes. Key words: Diabetic neuropathy. Diabetes. Auto-
Neuropatía autonómica. Neuropatía autonómica nomic neuropathy. Cardiovascular autonomic neu-
cardiovascular. ropathy.
INTRODUCCIÓN T abla 1. Clasificación actual de las ND

ND más frecuentes
La neuropatía diabética (ND) es la complicación cró-
A. Neuropatía difusa
nica más prevalente de la diabetes mellitus (DM) y Polineuropatía distal simétrica
– Fibras delgadas
representa un grupo heterogéneo de condiciones – Fibras gruesas
que afectan diferentes partes del sistema nervioso – Mixta
con diversas manifestaciones clínicas. Por esta ra- Autonómicas

zón es fundamental excluir otras causas de neuro- Cardiovascular
– Reduccion de la variabilidad FC
patías1-3. – Taquicardia de reposo
– HO
– Muerte súbita
Gastrointestinal
La actual clasificación de las ND considera tres gran- – Gastroparesia
des grupos: difusas, mononeuropatías y polirradi- – Diarreas/constipación
Urogenital
culopatías3. Las difusas incluyen la polineuropatía – Vejiga neurogénica
– ED
simétrica distal (PNSD), que es la más frecuente, y Disfunción sudomotora
las neuropatías autonómicas diabéticas (NAD). Es – Anidrosis, hihidrosis
Hipoglucemia inadvertida
necesario considerar que las características anató- Disfunción pupilar
micas de las fibras del sistema nervioso autónomo ND atípicas
(SNA) las hacen susceptibles a la noxa metabólica B. Mononeuropatías (mononeuritis múltiple)
propia de la enfermedad de base, así como también – Cranianas o del nervio periférico (III par craniano, nervios
ulnar, mediano, femoral, peroneal)
de las subsiguientes vías relacionadas con la hiper- – Mononeuritis múltiple
C. Radiculopatía o polirradiculopatía
glucemia. Por ello debe aceptarse que en forma – Polirradiculopatía lumbosacra, amiotrofia proximal
simultánea con la PNSD el paciente puede presentar motora
– Radiculopatía torácica
NAD2. La tabla 1 muestra la actual clasificación de
Neuropatías no diabéticas comunes en pacientes con diabetes
las ND3. – Compresivas
– Polineuropatía inflamatoria desmielinizante crónica
– Neuropatía de plexo radicular
Las NAD son desórdenes del SNA asociado a la – Neuropatía dolorosa aguda de fibras finas (inducida por
tratamiento)
diabetes y otras alteraciones metabólicas de la
ED: disfunción eréctil; FC: frecuencia cardíaca; HO: hipotensión ortostática;
prediabetes después de excluir otras causas1. ND: neuropatías diabéticas.
Adaptada de Pop-Busui, et al. 20173.
Afectan al sistema nervioso parasimpático y al
73
Rev ALAD. 2019;9
simpático con una sintomatología que varía de- desarrollo de la NAC en pacientes con diabetes
pendiendo del órgano afectado y que debe ser tipo 1. A
investigada mediante la historia clínica y el exa-
men físico1-3 . Dado que el SNA está compuesto por – Un tratamiento multifactorial que abarque el
fibras amielínicas y de pequeño diámetro, su com- control de la glucemia y los factores de riesgo
promiso es precoz en la evolución de la enfer cardiovasculares previene la aparición de la NAC
medad2. en la DM tipo 2 (DM2). C
Globalmente se considera que las formas sinto

máticas son raras. La neuropatía autonómica car- MANIFESTACIONES CLÍNICAS
diovascular (NAC) es la más frecuente y la más DE LA NEUROPATÍA
estudiada, pero las manifestaciones clínicas gas- AUTONÓMICA
trointestinales, genitourinarias y pseudomotoras, la CARDIOVASCULAR
hipoglucemia sin aviso y la disfunción pupilar nece-
sitan ser consideradas en el tratamiento optimiza- La NAC está asociada a la taquicardia en reposo, la
do de pacientes con DM. Además, el diagnóstico y intolerancia al ejercicio, la hipotensión ortostática
tratamiento de las NAD puede mejorar síntomas, lo (HO), el síncope, la inestabilidad cardiovascular
que comporta una mejoría de la calidad de vida intraoperatoria, y el infarto de miocardio y la is
(QoL)3. Los principales signos y síntomas de las NAD quemia silentes1-3. El aumento de la mortalidad y la
aparecen en la tabla 2. aparición de cualquier evento cardiovascular y dis-
función miocárdica fueron verificadas en un metaa-
nálisis de 15 estudios4, que en total incluían a
RECOMENDACIONES
2,900 pacientes con diabetes. El estudio evidenció
CON BASE EN EL GRADO
un riesgo aumentado de mortalidad cardiovascular
DE EVIDENCIA3
en aquellos que tenían NAC, con un riesgo relativo
– Síntomas y signos de neuropatía autonómica de- (RR) de 3.45 (IC 95%: 2.66-4.47), lo que también se
ben ser considerados en pacientes con compli- ha observado en otros estudios poblacionales5-9
caciones microvasculares y neuropáticas. E que incluían pacientes con DM tipo 1 (DM1) y DM2.
En el estudio DIAD8, que incluyó 1,123 pacientes con
– En la aparición de los síntomas y signos de la diagnóstico de DM2, se evaluó la presencia de is-
NAC deben ser realizadas otras pruebas a fin de quemia miocárdica asintomática y de NAC; se ob-
excluirse otras comorbilidades o efectos colate- servó que la NAC fue un importante predictor de
rales de fármacos que podrían confundirse con isquemia silente y eventos cardiovasculares poste-
manifestaciones de la NAC. E riores.
– Se debe considerar siempre evaluar los síntomas La prevalencia de NAC varía considerablemente y
y signos de NAC en los pacientes con hipogluce- reflejan los diferentes test y criterios diagnósticos
mia inadvertida o asintomática. C utilizados en la población estudiada. La NAC afecta
a pacientes de todas las edades, con HbA1c (hemo-
– Optimizar el control de la glucemia en forma globina glicada) elevada, jóvenes y especialmente
temprana permite la prevención y retardo del mujeres, afectando al 20% de jóvenes con DM1 o
74
T abla 2. Manifestaciones clínicas de las neuropatías autonómicas diabéticas
NAC Gastrointestinal Urogenital Sudomotor
Taquicardia de reposo Gastroparesia Disfunción vesical Piel seca

– Regulación anormal de la – Náuseas – Frecuencia – Anhidrosis
presión arterial – Pérdida apetito – Urgencia – Sudor profuso (cabeza y tórax)
– Dipper/Non dipper – Saciedad temprana – Nicturia
– Vomito posprandial – Retención
– Diabetes notable – Incontinencia
– Vacilación
– Jato débil
Hipotensión ortostática y Disfunción esofágica Disfunción sexual masculina

taquicardia o bradicardia – Acidez – Disfunción eréctil
ortostáticas e incompetencia – Disfagia a sólidos – Disminución de la libido
cronotrópica – Eyaculación anormal
– Mareo
– Debilidad
– Desmayo
– Afectación visual
– Síncope
Intolerancia al ejercicio Diarrea diabética Disfunción sexual femenina

– Profusa y acuosa – Disminución del deseo sexual
– Incontinencia fecal – Dispareunia
– Puede alternar con – Alteración de la lubricación
constipación – Disminución de la excitación
sexual
NAC: neuropatía autonómica cardíaca.
Adaptada de Pop-Busui, et al. 20173.
DM210. Además de esto puede ya estar presente en ticipantes con DM2 y el índice de riesgo para la mor-
pacientes con intolerancia a la glucosa, resistencia talidad por todas las causas y por enfermedad car-
a la insulina y síndrome metabólico11-13. En pacientes diovascular (ECV) y NAC presente fue 2.14, después
recientemente diagnosticados con DM1 la prevalen- de controlar para todos los factores de riesgo de
cia de la NAC es más baja14, pero aumenta substan- ECV tradicionales y otros, incluyendo el uso de va-
cialmente con la duración de la DM. Los estudios rias clases de medicamentos5.
DCCT/EDIC (Diabetes Control and Complications Trial/
Epidemiology of Diabetes Interventions and Compli- La intensificación del control glucémico y de la pre-
cations) observaron tasas del 30% después 20 años, sión arterial (PA) pueden aumentar el riesgo de
pero el control intensivo de la glucemia redujo el evento cardiovascular en personas con NAC19-23; evi-
riesgo de incidencia de NAC en el estudio DCCT en dencias recientes muestran asociación con variabi-
un 45% y en un 31% en el estudio EDIC15-17. En la DM2 lidad de la glucemia9,24. Además, la NAC es un factor
la prevalencia de NAC también aumenta con la du- de riesgo para la progresión de la retinopatía, la
ración de la diabetes y afecta al 60% después de enfermedad renal diabética (DRD), la ECV y la apnea
15 años1,18. del sueno1,25-28, y la prevalencia de NAC es mayor en
pacientes con las complicaciones crónicas de la DM,
En relación a la evolución, el estudio ACCORD mostró por tanto, se recomienda buscar síntomas y signos
la evidencia más conclusiva de NAC como predictora de NAC si hay retinopatía diabética, la DRD es tam-
independiente de mortalidad: más de 8,000 par bién polineuropatía sensoriomotora (PNSM)1-3. Por
75
Rev ALAD. 2019;9
otro lado, al observarse síntomas y signos de NAC La enfermedad avanzada se asocia a HO, caída
en un paciente deben realizarse pruebas que exclu- de la presión sanguínea sistólica o diastólica de
yan otras comorbilidades que afecten e interaccio- 20 mmHg o 10 mmHg, respectivamente1-3, uno a
nen con fármacos que pueden imitar los síntomas tres minutos después de asumir la ortostática, sin
y signos de la NAC2. aumento compensatorio de la FC1-3,37,38, y es conse-
cuencia de la denervación simpática vasomotora
eferente, que causa reducción de la vasoconstric-
En sus estadios iniciales, la NAC puede ser asinto-
ción del lecho vascular esplénico y periférico39.
mática o manifestarse con síntomas de otras disau-
tonomías de tipo gastrointestinal o genitourinario,
Cuando es posible detectar síntomas y signos de
y es detectada apenas por pruebas que muestran
NAC, incluido el compromiso de la variación de la
diminución de la variabilidad de la frecuencia car-
FC y la presencia de HO en pacientes sintomáticos
díaca (FC) al evaluar la respiración profunda1. Los
que presentan taquicardia en reposo e historia de
síntomas más comunes aparecen en pacientes con
control glucémico inadecuado, no es necesario rea-
NAC avanzada expresada en ortostatismo: mareos,
lizar test adicionales para documentar la NAC, te-
debilidad, palpitaciones, debilidad y síncope1-3, pero
niendo en cuenta el costo de estos, aunque siempre
la correlación de estos síntomas con déficits auto-
es importante excluir otras comorbilidades o efec-
nómicos global es leve19,29 y aparece tardíamente
tos/interacciones de fármacos que pueden mimeti-
en el curso de la enfermedad15-17,19,29. Debe sospe-
zarla1,30. Las tablas 3 y 4 contienen los test diagnós-
charse de NAC en pacientes con hipoglucemia inad-
ticos de NAC.
vertida30, historia de hipoglucemia conocida y en
pacientes que tuvieron episodios de hipoglucemia
recurrente anterior31.
IMPLICACIONES CLÍNICAS
Y DE DIAGNÓSTICO
En el examen objetivo, la primera manifestación de
la NAC por lo general es la taquicardia en reposo La NAC se caracteriza por la denervación total o par-
(afectación de la actividad del nervio simpático car- cial del sistema cardiovascular y lo característico de
díaco sin oposición) e intolerancia al ejercicio1-3. En esta afectación es la pérdida de la variabilidad de la
casos avanzados de NAC, esta se manifiesta con FC en respuesta a distintos estímulos. Su presencia
una FC fija1. La intolerancia al ejercicio en la NAC se expone al individuo a un riesgo elevado por el incre-
debe al insuficiente aumento del débito cardíaco, mento de arritmias cardíacas, infarto silente e inclu-
debido a la falta de modulación simpática1 y tam- so la posibilidad de sufrir muerte súbita1.
bién hay una respuesta cardiovascular reducida a
estrés fisiológico, como cirugía o infección32,33, y En general, la NAC puede ser asintomática y es ne-
asociación entre NAC y arritmias cardíacas debido cesario detectar signos que puedan alertar sobre
a alteraciones en el intervalo QT34. Las alteraciones su existencia, como la taquicardia de reposo. La
en el equilibrio entre los sistemas simpático y para- hipotensión postural y la falta de dolor en el curso
simpático también son consideradas como proarrit- de un infarto son manifestaciones de daño avanza-
mogénicas35 y el tejido miocárdico denervado que do y evidencian la progresividad de la lesión del
tiene áreas focales de reinervación puede estar en SNA; otra es la baja tolerancia al ejercicio. Su pre-
mayor riesgo de arritmia36. sencia representa un mayor riesgo quirúrgico y
76
T abla 3. Algoritmo para el diagnóstico T abla 4. Algoritmo diagnóstico para la

de la taquicardia de reposo hipotensión postural
Síntomas Signos/test Diagnóstico diferencial Síntomas Signos/test Diagnóstico diferencial
diagnósticos diagnósticos
Palpitaciones Examen clínico: Anemia Mareos Reducción de Insuficiencia adrenal

FC de reposo Hipotiroidismo Debilidad 20 mmHg en Depleción de volumen
> 100 lpm Fiebre Desmayos PAS intravascular
ECV (fibrilación auricular, Alteraciones o Pérdida sanguínea, anemia
flutter, otras) visuales Reducción de aguda o deshidratación
Deshidratación Síncope 10 mmHg en Gestación, posparto
Insuficiencia adrenal PAD ECV
Medicaciones Arritmias, insuficiencia
Agentes cardíaca o miocárdica
simpaticomiméticos Pericárdica, enfermedad
(asma) cardíaca valvular
Dosis altas de agentes Alcohol
para gripe con efedrina o Medicaciones:
pseudoefedrina antiadrenérgicos,
Suplementos dietéticos antianginosos,
Tabaquismo, uso de antiarrítmicos,
alcohol, cafeína anticolinérgicos,
Drogas ilícitas (cocaína, diuréticos,
anfetaminas, IECA, bloqueadores del
metanfetamina) receptor de la
angiotensina, narcóticos,
ECV: enfermedad cardiovascular; FC: frecuencia cardíaca.
neurolépticos y sedativos
ECV: enfermedad cardiovascular; IECA: inhibidores de la enzima convertido-
ra de angiotensina; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial
sistólica.
anestésico; además, se vincula a una menor super-
vivencia postinfarto1-3.
Valsalva (espiración forzada con la glotis cerrada) y
El diagnóstico en etapas tempranas se obtiene me- el cambio de decúbito supino a la postura de pie
diante la aplicación de test que permiten evaluar la (Tabla 5).
respuesta de la funcionalidad cardíaca ante ciertos
estímulos. Ewing40 describió cinco pruebas, de las Para constatar la integridad o alteración de la acti-
cuales tres observan la respuesta parasimpática vidad autónoma con predominio del componente
con valoración del espacio R-R del electroencefa- parasimpático es necesario realizar un electrocar-
lograma (EEG) ante la respiración profunda (seis rit- diograma continuo, o contar con un software espe-
mos respiratorios por minuto), la maniobra de cial que permita la automatización en los análisis
T abla 5. Pruebas cardiovasculares. Test de Ewing

Normal Dudosa Anormal
Maniobra de Valsalva 1.21 o más – 1.20 o menos
Respiración profunda 15 latidos o más 11 a 14 latidos 10 latidos o menos
Cambio de decúbito 1.04 o mayor 1.01 a 1.03 1.00 o menor
Hipotensión postural 10 mmHg 10 a 29 mmHg 30 mmHg o más
Hand grip 15 mmHg o más 11 a 14 mmHg 10 mmHg o menos

Adaptada de Ewing, et al., 198040.
77
Rev ALAD. 2019;9
correspondientes. Las otras dos son maniobras T abla 6. Interpretación de los resultados de las
para analizar la respuesta predominantemente sim- pruebas cardiovasculares de Ewing y la ADA/AAN
pática del arco reflejo y comprenden maniobras Estadio temprano Anormalidad de la variabilidad de la
FC durante el test de la respiración
clínicas: la medición de la PA con los cambios de
profunda solamente
posición (en búsqueda de la caída de la tensión sis-
Estadio intermedio Anormalidad de la variabilidad de la
tólica ante la modificación postural) y la prueba de FC ante la maniobra de Valsalva
presión sobre un hand grip (o resorte calibrado Estadio severo La presencia de hipotensión postural
cuyo apretón tiene que provocar la elevación de la Diagnóstico La sola presencia de síntomas no
presión arterial diastólica [PAD])1,3. Los consensos hace diagnóstico
La presencia de 2 o más pruebas de
de las conferencias de San Antonio en 1988 y la se- las 5 de Ewing alteradas determina
el diagnóstico de NAC
gunda conferencia en 1992, auspiciadas por la Ame-
rican Diabetes Association (ADA) y la American Aca- Indicación clínica Pacientes con historia de mal control
de los test metabólico
demy of Neurology (AAN), pusieron énfasis en la Pacientes con DM2 desde el
diagnóstico
estandarización de estas pruebas diagnósticas, el A los 5 años del diagnóstico de DM1
seguimiento con estos test evalúa la progresión de Pacientes con otros factores de
riesgo de ND (hipertensión arterial,
la NAC en su totalidad, como muestra la tabla 641. tabaquismo, dislipidemia)
Pacientes con microalbuminuria
Pacientes con NAD en otros
Un aspecto que considerar es la medición del seg- territorios
Pacientes con PNSD
mento QT, dada la relación entre muerte y la pro-
Recomendaciones La sola presencia de síntomas no
longación de este en el ECG. En el 23% de los pacien-
establecidas hace diagnóstico
tes con segmento QT prolongado se registró una Los test propuestos deben realizarse
para establecer el diagnóstico
muerte súbita dentro de los tres años desde el mo- Deberán usarse pruebas que evalúen
mento en que se realizó el diagnóstico42. El valor tanto el parasimpático como el
simpático
normal del segmento QT corregido (QTc) es ≤ La batería completa de test debería
realizarse para el seguimiento y
440 ms. Otro examen que aporta datos de valor es
evaluación del deterioro en los
el análisis espectral de la FC; se obtiene por medio pacientes diagnosticados
La repetición de los test debe
de un sistema computarizado y permite determinar realizarse anualmente
la relación de la actividad simpática/parasimpática AAN: American Academy of Neurology; ADA: American Autonomic Society;
DM: diabetes mellitus; FC: frecuencia cardíaca; HTA: hipertensión arterial;
del corazón en condiciones de reposo, obteniéndo- NAC: neuropatía autonómica cardiovascular; ND: neuropatía diabética; NAD:
se información sobre el estado del SNA cardíaco1,3. neuropatía autonómica diabética; PNSD: polineuropatía simétrica distal.
Adaptada de Ewing, et al., 198040 y ADA/AAN, 199642.
La hipotensión postural en ortostatismo que se pre-

senta ante los cambios de posición puede manifes- fármacos que agravan la situación como los antide-
tarse con mareos e incluso síncopes y es la resultan- presivos tricíclicos y los diuréticos37.
te del déficit de la respuesta vasoconstrictora por
lesión de las fibras posgangliónicas responsables
de la vasoconstricción vascular. Es característico SITUACIONES ESPECIALES:
el descenso de más de 20 mmHg de PA sin taquicar- INFARTO E ISQUEMIA SILENTE
dia compensadora con las modificaciones de decú-
bito. Los cuadros sincopales se pueden confundir El infarto indoloro o silente, que puede presentarse
con hipoglucemias o síndrome vertiginoso y hay en alrededor del 33% de las personas con diabetes,
78
solo se descubre en los pacientes por medio de un La asociación entre NAC e isquemia silente tiene
examen de rutina o en otros contextos alejados de gran importancia para la clínica diaria, ya que esta
la pesquisa cardiovascular. La prolongación del reduce o afecta al dolor isquémico, y el paciente no
tiempo entre el comienzo de la isquemia miocárdica puede reconocer en forma oportuna los síntomas
y la percepción del dolor puede resultar de la afec- de la isquemia miocárdica o del infarto, retrasán-
tación del plexo subepicárdico y puede explicar la dose con ello el tratamiento1-3 . En definitiva, se
ausencia de dolor por falta de transmisión del im- plantean como conductas necesarias la sospecha y
pulso1,3. búsqueda de la NAC en todas las personas con DM
que cumplan con los criterios antes mencionados
El infarto silente en pacientes con DM ha sido atri- con el objetivo de alertarlas y poder intervenir
buido a la presencia de daño simpático aferente en adecuadamente.
las fibras que inervan el miocardio. La existencia de
isquemia silente en sujetos sin DM y con DM sin
NAC, así como la variabilidad intrasujeto en la per- TRATAMIENTO ACTUAL
cepción del dolor anginoso, sugieren la posibilidad DE LA NEUROPATÍA AUTONÓMICA
de otros factores no neuropáticos en la génesis de CARDIOVASCULAR
la isquemia indolora, como las alteraciones en los
mecanismos centrales para la percepción del dolor. Varias revisiones de la literatura1-3,43 enfatizan que
En estos enfermos se debería realizar, mediante es- la NAC es una de las complicaciones de la DM me-
tudios de ECG de esfuerzo u otros métodos no in- nos diagnosticadas y, consecuentemente, subtrata-
vasivos, la detección temprana y tratamiento de la da, aunque sea considerada en la actualidad un
enfermedad coronaria isquémica29. marcador de riesgo para macroangiopatía1,4 y es
un factor de mal pronóstico para microangiopatía22.
Los estudios con técnicas de radionucleótidos se Otros trabajos sobre tratamiento de la NAC apun-
han utilizado para cuantificar de forma directa la tan que en sus fases iniciales y subclínicas aún pue-
inervación simpática del corazón. Dichos estudios de prevenirse, estabilizarse y mejorarse, por eso en
están fundamentados en que la estructura neuro- los casos de NAC avanzada o grave apenas queda
nal en el miocardio ventricular está constituida pri- el tratamiento sintomático44,45. Por lo tanto, el tra-
mariamente por fibras nerviosas simpáticas, que tamiento de la NAC puede ser dividido en dos fases:
viajan a través de la superficie subepicárdica, si- preventivo (fases subclínicas) y sintomático (fases
guiendo principalmente a los vasos coronarios y, avanzadas).
como estos, progresan desde la base del corazón al
ápex, penetran gradualmente al miocardio e iner-
van el endocardio por los plexos terminales. Dentro TRATAMIENTO PREVENTIVO
de los radionucleótidos, el metayodobenzilguanidi- DE LA NEUROPATÍA AUTONÓMICA
na (MIBG), un análogo no metabolizable de la nore- CARDIOVASCULAR
pinefrina, participa en la captación de este en las
neuronas simpáticas posganglionares. Existe evi- Su objetivo es la prevención de la instalación de la
dencia de la disminución de la captación de MIBG NAC o su progresión. Hay cinco factores de riesgo
en el miocardio en pacientes con NAC diagnostica- modificables, cuyo abordaje va dirigido a objetivos
dos por pruebas de función autonómica11. específicos y preestablecidos, resultando en una
79
Rev ALAD. 2019;9
disminución del 63% en la progresión y/o instala- T abla 7. Metas utilizadas en el estudio Steno 2
ción de la NAC 46: hiperglucemia, tabaquismo, HTA para abordaje multifactorial de la diabetes -
sistólica, dislipidemia y microalbuminuria. El abor- prevención de NAC
daje multifactorial recomendado se expone en la Tratamiento Patrón Intensivo
tabla 747. PAS (mmHg) < 160 < 140
PAD (mmHg) < 950 < 850

Otra medida, dentro de un programa de activida- HbA1c (%) < 7.50 < 6.50
des, es mejorar la condición física de forma es Triglicéridos (mg/dl) < 194 < 150
calonada y adaptada a la respuesta y tolerancia Colesterol total (mg/dl) < 250 < 193
del paciente. Estas medidas pueden y deben ser Colesterol HDL (mg/dl) > 350 > 420
recomendadas, pues hay evidencias que demues-
Uso de IECA
tran que mejoran tanto la NAC inicial como los independientemente No Sí
de la presión arterial
estadios más graves48. Es prudente, sin embargo,
Uso de aspirina en pacientes
realizar previamente un test ergométrico en estos con isquemia
Sí Sí
pacientes3 .
Uso de aspirina en pacientes con
No Sí
enfermedad arterial periférica
HDL: colesterol de la lipoproteina de alta densidad; IECA: inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina; NAC: neuropatía autonómica
TRATAMIENTO SINTOMÁTICO cardiovascular; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica.
DE LA NEUROPATÍA AUTONÓMICA Adaptada de Gaede, et al., 199947.
CARDIOVASCULAR
– Revisar y de ser necesario retirar fármacos car-
El tratamiento sintomático de la NAC está indicado
diovasculares (antihipertensivos y vasodilatado-
en los pacientes con HO o con taquicardia de repo-
so (FC > 100 lpm). res) y los fármacos de acción sobre el sistema
nervioso central (antidepresivos tricíclicos y an-
Al diagnosticar la taquicardia de reposo, deben siolíticos). Si no es posible eliminar un fármaco
utilizarse preferentemente los betabloqueadores específico, este deberá ser administrado al acos-
selectivos y liposolubles como el metoprolol en tarse para reducir la HO durante el día. Los fár-
dosis de 25 a 100 mg o el nebivolol en dosis de 2.5 macos antihipertensivos de media vida corta,
a 5.0 mg administrados de preferencia una vez al como el captopril, el diltiazem o el verapamilo,
día y por la noche. El tratamiento de la HO con- son preferibles y pueden ser administrados tam-
templa medidas no farmacológicas y farmacoló bién en el momento de acostarse.
gicas.
Los pacientes deben ser alertados sobre los riesgos
de caídas, sobre todo al levantarse en la noche y las
Tratamiento no farmacológico medidas de seguridad para evitar accidentes impre-
de la hipotensión ortostática vistos que deben ser consideradas son:
Debe ser siempre la primera opción y hay cinco – Elevar la cabecera de la cama durante la noche
medidas secuenciales eficientes, seguras y con bajo (10 a 30 cm). En realidad, es suficiente con utilizar
costo que deben ser tomadas en cuenta: más de una almohada para dormir.
80
– Aconsejar al paciente levantarse de la posición – Cafeína (100 mg en la forma de citrato o anhi-

acostada (decúbito dorsal) de forma lenta y gra- dra), eficaz en dosis de 100 mg cada 8 horas.
dualmente, esto es, el paciente deberá sentarse
lentamente primero y hacer la dorsiflexión de – Midodrina (5 y 10 mg). Es un potente agonista
los pies. alfaadrenérgico con propiedades vasoconstric-
toras. Se debe vigilar el empeoramiento de la
– Informar al paciente qué ejercicios posturales, hipertensión arterial supina y no debe ser admi-
como cruzar las piernas después de levantarse, nistrado después de las 18:00 h. Una dosis eficaz
pueden aumentar el débito cardíaco y la PA en
y recomendable en los casos refractarios puede
hasta un 16%1,43.
esquematizarse así: 10 mg las 7:00 h (mañana),
5.0 mg a las 12:00 h (medio día) y 2.5 mg a las
– Aumentar la ingestión de sodio y agua, si no
17:00 h (tarde).
hubiera contraindicación (como insuficiencia
cardíaca congestiva [ICC]) y uremia.
– Eritropoyetina (ámpulas de 1,000, 2,000, 3,000
y 4,000 unidades). Está indicada en casos de
– Aunque se ha preconizado el uso de medias elás-
anemia (-< 12 g/dl) en pacientes con enfermedad
ticas para incrementar el tono vascular periféri-
co, esta medida suele ser ineficiente, pues se ha renal crónica (IRC) estadios IV y V. La dosis total
comprobado que no aumenta el tono vascular preconizada para HO varía entre 50 y 60 unida-
esplénico (más importante en la fisiopatología des por kg de peso, divididas en tres dosis por
de la HO en individuos con DM). Además, la pre- semana, vía subcutánea (s.c.), durante dos a
sencia de enfermedad arterial periférica, pre- cuatro meses. En los pacientes con ICC e IRC se
sente en el 50% de los pacientes49, contraindica debe administrar la dosis total una vez por se-
formalmente el uso de medias compresivas en mana (60 U/kg peso) hasta cuatro meses. En los
los miembros inferiores. pacientes con cifras de hemoglobina por encima
de 12 g/dl los riesgos son mayores para desarro-
llar ICC y AVC.
Tratamiento farmacológico
de la hipotensión ortostática Aunque el análogo de la somatostatina octreóti-
do (50 mcg tres veces al día, s.c.) ha sido sugerido
Si las medidas no farmacológicas no resultan efica- en los casos refractarios de HO, los efectos adver-
ces, hay cuatro fármacos recomendados para el sos como diarrea y descontrol glucémico limitan su
tratamiento de la HO sintomática3, que son: recomendación.
– Fludrocortisona (0.1 y 0.05 mg), dosis de 0.1 a

0.4 mg/día. En adición debe aconsejarse una dieta RECOMENDACIONES CON BASE
rica en sodio, que resulta eficaz en los casos más EN EL GRADO DE EVIDENCIAS3
graves. Se debe estar atentos para diagnosticar
oportunamente los efectos colaterales que pue- – Los síntomas y signos de neuropatía autonómica
den aparecer, como hipertensión arterial supina, deben ser evaluados en pacientes con complica-
edema periférico y empeoramiento de la ICC. ciones microvasculares y neuropáticas. E
81
Rev ALAD. 2019;9
– En la presencia de síntomas y signos de NAC, los Los síntomas asociados al retardo del vaciamiento
test que excluyen otras comorbilidades o efec- gástrico son: saciedad temprana, anorexia, disten-
tos de fármacos e interacciones que imitan NAC sión, náusea, vómito, dispepsia, dolor abdominal y
deben realizarse. E pérdida de peso inespecífica. Estos síntomas son
similares a otras condiciones y pueden apenas estar
– Considerar evaluar los síntomas y signos de asociados a la presencia de la diabetes3. Siempre se
NAC en pacientes con hipoglucemias desconoci- deberán excluir otras causas de gastroparesia o en-
das. C fermedad gástrica1,3.
Es importante recordar la relación entre hiperglu-

NEUROPATÍA AUTONÓMICA
cemia, hipoglucemia y cambios agudos de la gluce-
GASTROINTESTINAL
mia con la alteración del vaciamiento gástrico, que
afecta directamente el control de la glucemia, así
El compromiso autonómico puede involucrar cual-
como variabilidad glucemia o hipoglucemias inexpli-
quier porción del tracto gastrointestinal con mani-
cables debido a la disociación entre la absorción de
festaciones que incluyen la dismotilidad esofágica,
la ingesta de alimentos y el perfil farmacocinético
la gastroparesia, el retardo en el vaciamiento gás-
de la insulina y otros fármacos3. Los síntomas intes-
trico, la constipación, la diarrea y la incontinencia
tinales de diarreas acuosas con sobrecrecimiento
fecal. Hay que resaltar que se trata de una altera-
bacteriano y estreñimiento se asocian con alteracio-
ción de evolución crónica, pero teniendo presente
nes de la absorción, mal control metabólico, malnu-
que en ocasiones la hiperglucemia aguda enlentece
trición, regulación posprandial anormal de la ten-
el vaciamiento gástrico y la hipoglucemia lo acelera.
sión arterial, empobrecimiento de la QoL y elevadas
La prevalencia es limitada, pues los informes fue-
tasas de hospitalización. En ocasiones se puede
ron casos seleccionados más que grandes poblacio-
evidenciar pérdida de control en el esfínter anal
nes estudiadas. En el único estudio con base pobla-
interno y referir episodios recurrentes de hipo por
cional en 10 años se mostró un 5% en pacientes con
vaciamiento gástrico deficiente. Las diarreas son
DM1, mientras en DM2 solamente un 1% en relación
usualmente intermitentes, bruscas, nocturnas con
con los sujetos controles50. El transito esofágico
ruidos intestinales en el abdomen inferior e incon-
retrasado en el 50% de pacientes con larga evolu-
tinencia fecal2.
ción de diabetes puede estar asociado a regurgita-
ción, disfagia y propensión a la erosión esofágica
inducida por estenosis pilórica. La gastroparestesia Las obstrucciones mecánicas y la enfermedad pép-
afecta al 40% de pacientes con larga evolución de tica deben ser excluidas con esofagogastroduode-
diabetes1. noscopia y, de ser necesario, considerar el estudio
del estómago con bario. El retardo del vaciamien-
Los síntomas son variables y más comunes en pa- to gástrico debe ser documentado y el estándar
cientes con peor control crónico de la glucemia y de oro para esto lo da la medida del vaciamien-
desorden psicológico51. Sin embargo, puede ser si- to de elementos sólidos cada 15 minutos durante
lente en la mayoría de los casos, no hay correlación cuatro horas mediante la evaluación del centelleo
con la severidad de la gastroparesia y está pobre- gama (tecnecio 99m) o el uso de ácido octanoico
mente relacionado con el vaciamiento gástrico1-3. respir ado1-3 .
82
Deben excluirse la diarrea diabética, la enferme- – Para evaluar la gastroparesia, medir el vaciado
dad celíaca, la insuficiencia pancreática exocrina y gástrico con gammagrafía de sólidos digeribles
el sobrecrecimiento bacteriano en el intestino del- a intervalos de 15 minutos durante 4 h después
gado. Los test de evaluación del esfínter del mús- de la ingesta de alimentos o usar una prueba de
culo motor anorrectal y la función sensorial deben aliento con ácido 13C-octanoico. B
ser considerados en su uso clínico1. El tratamiento
de la gastroparesia es un verdadero desafío médi- – Considerar el uso de metoclopramida duran-
co. Los cambios en el régimen de dieta consideran- te un tiempo corto (hasta cinco días) en dosis
do ingestas pequeñas son importantes, disminu- 10 mg 30 min antes de las comidas, porque sus
yendo adicionalmente la grasa y la calidad de la efectos extrapiramidales sobrepasan los bene
alimentación1-3 . Se deberán suspender los fárma- ficios. E
cos que puedan alterar la motilidad gastrointesti-
nal, como opioides, anticolinérgicos, tricíclicos y En América Latina, se recomiendan otros fármacos
agonistas del receptor del péptido similar al gluca- y medidas2 para tratar la gastroparesia2:
gón tipo 1 (GLP-1)3 .
– Domperidona. Dosis normal, 10 a 20 mg oral tres
El único fármaco aprobado por la FDA (Food and veces al día, 30 a 60 min antes de las comidas.
Drug Administration) y la EMA (European Medical
Agency) es la metoclopramida, a pesar de que la – Eritromicina. Dosis normal, 500 mg oral tres ve-
evidencia es pequeña en relación con la mejoría de ces al día, durante 7 a 10 días. Se debe adminis-
los síntomas y tiene la posibilidad de provocar efec- trar 30 minutos antes de las comidas.
tos extrapiramidales. Es por ello por lo que no se
recomienda su utilización más allá de cinco días1,3. Para las diarreas, las recomendaciones son2:
– Ingesta de fibras solubles en dieta: 20 a 30 g/día.

RECOMENDACIONES
CON BASE EN EL GRADO – Antibióticos (2 a 3 semanas): tetraciclina 250-
DE EVIDENCIAS52 300 mg una vez/día; ciprofloxacino 500 mg dos
veces/dia, trimetoprina + sulfametoxazol F 800 mg
– Evaluar la gastroparesia en personas con ND, re- + 160 mg dos veces/dia.
tinopatía y/o nefropatía mediante la evaluación
de los síntomas de variabilidad glucémica ines- – Ingesta de fibra en dieta: 20 a 30 g/día.
perada, saciedad precoz, hinchazón, náuseas y
vómitos. C – Laxantes de fibra: metamucil, polietilenglicol o
lactulosa.
– Exclusión de otras causas documentadas para
alterar el vaciado gástrico, como antes de reali- – Clonidina. Dosis normal: 0.1 mg dos veces al día.
zar pruebas especializadas para la gastroparesia
es necesario el uso de opioides o agonistas del – Antiadiarreicos (loperamida), anticolinérgicos
receptor del GLP-1 y obstrucción de la salida gás- (escopolamina, homatropina, codeína, atropina),
trica orgánica. C octreotide.
83
Rev ALAD. 2019;9
NEUROPATÍA AUTONÓMICA QoL. En el estudio de las enfermeras (Nurses’ Health

UROGENITAL Study), el riesgo estaba aumentado en un 30-100%,
además, las mujeres con DM están más predispues-
La NAD puede también causar alteraciones genitou- tas a desarrollar incontinencia urinaria grave y sin-
rinarias, incluyendo la vejiga y la disfunción se- tomática: urgencia y pérdida involuntaria de orina,
xual1,52. Su prevalencia exacta y la patogénesis de- y las tratadas con insulina tienen riesgo más eleva-
tallada aún no se han investigado y estudiado en do que las tratadas con fármacos orales54.
ensayos clínicos o básicos multicéntricos, a gran
En los hombres, las IVU son comunes y atribuidas a
escala o aleatorizados, por ello es necesario realizar
hiperplasia benigna de la próstata (HBP). Los hom-
un estudio validado y estandarizado para mejorar
bres con HBP y DM tienen más IVU que los que no
el tratamiento de la cistopatía diabética en la prác-
tienen DM54. Los efectos de la DM en las IVU han
tica clínica53.
sido más estudiados en la DM1 que en la DM2. En el
DCCT/EDIC, la IVU moderada a grave se reportó en
el 20% después 10 años de seguimiento y 22.1 de
DISAUTONOMÍA VESICAL
duración de la DM55.
Se estima que la prevalencia es del 43-87% en la DM1 La elección del tratamiento depende de los sínto-
y del 25% en la DM2, la duración de la DM, la retino- mas clínicos y las anomalías urodinámicas, por lo
patía y la PNSD están asociadas con la severidad de cual se hace necesario descartar patologías concu-
la disfunción vesical y la incontinencia; la correla- rrentes prostáticas y del aparato ginecológico, y
ción con la PNSD varía del 75 al 100%1,52. La cistopatía tener presente que fármacos como la amitriptilina
diabética es multifactorial, incluidas las alteraciones y otros propician las alteraciones de la dinámica
del músculo detrusor, la disfunción neuronal, el uro- urinaria. La evaluación urodinámica es la piedra an-
telio y la uretra1-3,52. Los síntomas clásicos de la gular del diagnóstico y determina las estrategias de
cistopatía diabética son: disminución de la sensa- tratamiento1-3,52. Esto puede incluir cistometría,
ción de la vejiga, aumento de la capacidad de la uroflujo, estudios simultáneos de presión/flujo,
vejiga y deterioro del vaciado de la vejiga con el electromiografía de esfínteres y perfilometría de
consiguiente aumento del volumen residual posva- presión uretral o evaluación de presiones de punto
cío; sin embargo, la evidencia clínica reciente indica de fuga. Además, las pruebas electrofisiológicas u
también la presencia de síntomas de almacena- otras evaluaciones pueden ser útiles para la evalua-
miento y síntomas de vejiga hiperactiva53. Es por ción de la neuropatía periférica1,52.
esta razón que los individuos con DM y disfunción
de la vejiga están más predispuestos al desarrollo El cuestionario mejor validado es el Lower urinary
de las infecciones de las vías urinarias (IVU), inclu- tract symptoms y otros cuestionarios de QoL son
yendo la pielonefritis, que pueden acelerar o exa- importantes52. Los exámenes estandarizados sirven
cerbar la insuficiencia renal2. para cuantificar la tasa de flujo urinario pico y el
volumen urinario residual posvaciado valorados
En mujeres, la incontinencia vesical es aumentada mediante ecografía del sistema urinario. Se observa
50% en las de media y más edad, resultando en es- afectación de la capacidad cistométrica con descen-
trés, limitaciones de las actividades diarias y pobre so de la contractilidad del detrusor. Los pacientes
84
con insuficiencia renal moderada a severa tienen un diagnóstico se basa en la historia médica y sexual
alto riesgo de padecer IVU graves, disfunción eréc- los factores de riesgo y el examen físico; las prue-
til (ED) y disfunciones sexuales simultáneas1,2. La bas de laboratorio deben adaptarse a las quejas del
evaluación de la sensación en la región perineal, del paciente (incluidos los cuestionarios validados,
reflejo bulbocavernoso y del tono esfinteriano pue- como el Índice de Función Eréctil y el Perfil de En-
de ayudar a identificar ND periférica. Debe realizar- cuentro Sexual) y se deben emplear además en
se un examen uroginecológico para excluir prolap-
aquellos pacientes que consultan por retención uri-
sos y otros desórdenes pélvicos.
naria y/o disfunción vesical que permiten evaluar la
frecuencia y severidad de la lesión1,52. El tratamien-
to farmacológico incluye inhibidores de la fosfo-
DISFUNCIÓN ERÉCTIL
diesterasa 5 (PDE5-I) como tratamiento de primera
línea y prostaglandinas transuretrales debido a su
De intensidad moderada a severa, la ED está pre-
sente en el 5 al 20% de los hombres diabéticos. La alta eficacia y seguridad en pacientes con DM, in-
ED con o sin eyaculación retrógrada es tres veces yecciones intracavernosas, dispositivos de vacío y
más frecuente en pacientes con DM frente a sin prótesis de pene en casos más avanzados1-3,52. La
DM3-4. La etiología es multifactorial; la ED comparte disfunción sexual femenina se expresa en mujeres
factores de riesgo con las ECV, como hipertensión con DM con mayor frecuencia que sin DM1-3 y las
arterial, dislipidemia, obesidad, tabaquismo, medi- quejas incluyen menor deseo sexual, dolor en el
cación y factores psicológicos52. coito e inadecuada lubricación.
Hay evidencia de asociaciones entre la ED y otras

complicaciones de la diabetes, incluyendo la NAC y DISFUNCIÓN SUDOROMOTORA
la cardiopatía isquémica1-3,56. La ED puede ser una
consecuencia de la neuropatía autonómica, ya que Se caracteriza por piel seca, anhidrosis e intoleran-
la neurotransmisión autónoma controla el tono y cia al calor 1-3. Una forma más rara se manifiesta con
la función del músculo liso cavernoso y el detru- exceso de sudoración en cabeza y cuello desenca-
sor56,57. Se debe hacer el diagnóstico después de
denada por la ingesta de alimentos o debido al olor
establecer los signos y síntomas de ED y después
de la comida y/o alteraciones gustativas. Antes des-
de excluir las causas alternativas. Los médicos de-
crita solamente en relación con la NAD, se la asocia
ben considerar realizar una evaluación hormonal
también a pacientes en diálisis o DRD10.
(hormona luteinizante, testosterona, testosterona
libre, prolactina) para descartar hipogonadismo.
No hay evidencia para realizar pesquisa sistemática
Además, deben excluirse varios medicamentos y
y la sospecha clínica aparece después que los pa-
causas orgánicas1,52. El control de la glucosa se ha
asociado con una menor incidencia de ED en hom- cientes comienzan a notar hipoglucemia después
bres con DM1, la evidencia es menos fuerte en de la ingesta de comida. La eficacia del tratamiento
DM21,52. con agentes tópicos antimuscarínicos como el gli-
copirrolato se confirmó en un estudio aleatorizado
Este cuadro clínico conlleva un número elevado y controlado; su aplicación atenúa los síntomas en
de pacientes con síndrome ansioso depresivo. El muchos pacientes1-3,52.
85
Rev ALAD. 2019;9
RECOMENDACIONES1-3,52 – Los pacientes con alto riesgo cardiovascular de-

ben estabilizarse mediante tratamiento cardio-
– Se debe realizar una prueba de orina posmiccio- lógico antes de considerar la actividad sexual o
nal y una tira reactiva de orina (cultivo opcional) se recomienda el tratamiento de la ED. A
anualmente en todos los pacientes con diabetes
dependiente de la insulina. C
HIPOGLUCEMIA ASINTOMÁTICA
– El tratamiento de elección para una vejiga con- O INADVERTIDA
tráctil sigue siendo el cateterismo intermi
tente. B Puntos clave:
– Considerar el examen de hombres con otras for- – La hipoglucemia sigue siendo la principal barrera
mas de DN (PNSD y NAD) para la ED con pregun- para la realización del control glucémico a largo
tas simples sobre la libido y la capacidad de al- plazo y puede causar morbilidades graves en in-
canzar y mantener la erección. C dividuos con diabetes.
– Considerar a los pacientes con otras formas de – Las hipoglucemias asintomáticas se observan
DN (PNSD y NAD) para los síntomas del tracto más en personas con DM1 y son menos fre-
urinario inferior y la disfunción sexual femenina cuentes entre aquellas con DM2, aunque las
en presencia de infecciones recurrentes del trac- hospitalizaciones en estas últimas son más co-
to urinario mediante preguntas específicas so- munes.
bre síntomas, como nocturia, dolor durante el
coito y otros. B – La exposición a la hipoglucemia frecuente y con
episodios repetidos es un factor importante en
– Iniciar terapia con PDE5-I en hombres que bus- la patogénesis de la disfunción autonómica aso-
can tratamiento para la ED, siempre que no haya ciada a la hipoglucemia (DAAH).
contraindicación para su uso. A
– Estudios clínicos muestran que las hipogluce-
– La elección de un PDE5-I específico debe basarse mias asintomáticas son más comunes en indivi-
en las preferencias individuales de los hombres duos con DM de larga duración, que presentan
con ED, incluida la facilidad de uso, el costo de hipoglucemias frecuentes, bajo control intensivo
los medicamentos y el perfil de efectos ad- de la glucemia y entre aquellos con edad más
versos. C avanzada.
– Otras opciones pueden ser útiles en pacientes – La hipoglucemia asintomática es una gran limi-
que no responden a los PDE5-I. B tación para alcanzar el control efectivo de la DM
y produce una reducción impactante de la QoL.
– No se recomienda el uso habitual de análisis de
sangre hormonales o tratamiento hormonal en La principal barrera actualmente para lograr el con-
el tratamiento de pacientes con disfunciones trol glucémico estricto es la hipoglucemia iatrogé-
eréctiles. E nica, causada más comúnmente por el tratamiento
86
Deficiencia de insulina (DM1 o DM2 avanzada)
Inadecuada respuesta de la insulina
(no ↓ insulina y no ↑ glucagón)
Antecedente de hipoglucemia
Sueño Ejercicio reciente
↓ Respuesta simpaticoadrenal a la hipoglucemia
↓ Respuesta neural simpática ↓ Respuesta de epinefrina
Hipoglucemia inconsciente Defecto en la contrarregulación de la glucemia
Hipoglucemia recurrente + Hipoglucemia grave
F igura 1. Vía de DAAH (adaptada de Finfer, et al., 201271). DAAH: disfunción autonómica asociada a hipoglucemia.
con insulina, sulfonilureas o glinidas58-61. La hipoglu- Concentraciones de glucosa entre 54 y 50 mg/dl

cemia iatrogénica resulta en morbilidad recurrente inician el fenómeno de contrarregulación defi-
en gran parte de los pacientes con DM1 y en mu- ciente y de percepción de hipoglucemia, los com-
chos con DM2 avanzada, puede ser letal62. ponentes claves de la disfunción autonómica aso-
ciada a hipoglucemia (DAAH) en la diabetes64,65 ,
Los umbrales de respuesta a la hipoglucemia no que aumenta en 25 veces el riesgo de hipoglucemia
solo varían entre individuos con DM, sino también grave y se puede asociar a episodios recientes de
en un mismo individuo, en función de la HbA1c y la hipoglucemia, ejercicio previo o sueño que llevan
experiencia de hipoglucemia. La ADA (Asociación a un déficit en la contrarregulación de la glucosa
Americana de la Diabetes) no define un valor numé- (principalmente a adrenalina) en cuanto a la res-
rico para el diagnóstico de la hipoglucemia, sino puesta autonómica y consecuentemente hipoglu-
que la considera como «todos los episodios que se cemia inconsciente, lo que genera un ciclo vicioso
acompañen de una concentración plasmática anor- de hipoglucemia recurrente65 , como muestra la
malmente baja de glucosa que expone a un indivi- figura 1. Evitándose este nivel de glucemia puede
duo a un daño potencial»63. revertirse la inconsciencia de la hipoglucemia y
87
Rev ALAD. 2019;9
algunos otros aspectos de la contrarregulación de- T abla 8. Prevención de la hipoglucemia,

ficiente66. conforme a las recomendaciones de la Asociación
Americana de la Diabetes (ADA)-European
En la DM1, el no reconocer síntomas con el nivel de Association for the Study of Diabetes (EASD)
glucemia en 54 mg/dl incrementó cuatro veces el 1) Establecer metas glucémicas apropriadas
1.A HbA1c < 7%
riesgo de hipoglucemia grave, definida como la ne- Jóvenes y pacientes recién diagnosticados sin
comorbilidadades Independencia funcional
cesidad de ayuda de un tercero para lograr la recu- Sin lesiones (micro y/o macrovasculares)
peracion67. En la DM 1 y 2 estos niveles de glucemia 1.B HbA1c ~7.5 a 8.0%
Ancianos con más de 15 años de tiempo de diagnóstico
se asocian a arritmias cardíacas68. En el estudio AC- Historia de hipoglucemia grave
CORD7,69, la glucemia con valores de 50 mg/dl esta- Comorbilidades graves (DRD con IRC)
PNSD o NAC graves
ba asociada a mayor mortalidad, al igual que en el
2) Educar a los pacientes
estudio ORIGIN70 y el NICESUGAR71. Causas y cómo reconocer la hipoglucemia
Autocuidado
Dieta y automonitorización proactiva
Los signos y síntomas de hipoglucemia son clasifi-
3) Sospecha de hipoglucemia
cados como neurogénicos (predominantemente HbA1c < 5.5%; HbA1c incoherente con antecedentes médicos
autonómicos) y neuroglucopénicos, con manifes- Gastroparesia
Ganancia de peso con HbA1c baja
taciones de cambio de conducta, convulsiones y Actividad física nocturna excesiva
coma. Generalmente, en condiciones normales, pri- 4) Utilizar agentes con bajo riesgo de hipoglucemia
mero ocurren los síntomas neurogénicos y después DM2: MTF, TZD, iSGLT-2, aGLP-1, iDPP-4
DM1: Análogo de insulina basal, análogos de acción rápida o
los neuroglucopénicos. La percepción de la hipoglu- sistema de infusión continua de insulina
cemia ocurre por los síntomas neurogénicos: taqui- ADA: Asociación Americana de la Diabetes; AM: automonitoreo; aGLP-1:
análogos del péptido similar al glucagón tipo 1; CH: carbohidratos; DM:
cardia, palidez, sudoración, hambre, parestesias, diabetes mellitus; DRD: enfermedad renal diabética; EASD (Asociación
Europea para los Estudio de la Diabetes); HbA1c: Prueba de hemoglobina
estremecimiento y ansiedad. La conciencia de esos glicosilada; iDPP-4: inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4; IRC: enfermedad
síntomas es esencial para el tratamiento y prevenir renal crónica; iSGLT-2: inhibidores del transportador sodio/glucosa; MTF:
metformina; NAC: neuropatía autonómica cardiovascular; PNSD: polineuro-
la progresión a hipoglucemia grave. Los síntomas patía simétrica distal.
Adaptada de Seaquist, et al., 201363 y el International Hypoglycaemia Study
neuroglucopénicos más frecuentes son: disfunción Group, 201567.
cognitiva, cansancio, confusión mental, diplopía,

alteraciones motoras (hemiparesia) y de comporta-
miento (violencia, disforia), hipotermia, convulsión
y coma hasta muerte cerebral64. 1. Automonitoreo de la glucemia capilar > 3 veces al día
Se resalta que la NAD debe ser diferenciada de la

2. Tratar la hipoglucemia con dosis 3 veces mayores de ingesta
DAAH. Esta última es funcional y un fenómeno di- de alimentos (CH) (45 g)
námico que puede ser revertido. La NAD es una
alteración estructural e irreversible, con manifesta-
3. Objetivo inicial: evitar cualquier hipoglucemia durante 3 días
ciones clínicas diversas1,65.
4. Objetivo posterior: evitar hipoglucemias durante 3 semanas

TRATAMIENTO
F igura 2. Abordaje secuencial de la DAAF (adaptada
La prevención de la hipoglucemia es un desafío te- de Seaquist, et al., 201363 Yeoh, et al., 201566 y el
rapéutico en el tratamiento de la DM1 y en la DM2 International Hypoglycaemia Study Group, 201567).
88
de larga evolución, y se torna crucial en los pacien- cardiac autonomic dysfunction in the diabetic and nondiabetic popu-
lation: the MONICA/ KORA Augsburg Cohort Study. Diabetes Care.
tes con DHAAH y NAD66,71,72. La tabla 8 contiene las 2008;31:556-61.
recomendaciones actuales para prevenir la hipoglu- 10. Jaiswal M, Divers J, Urbina EM, Dabelea D, Bell RA, ET SL. SEARCH
for Diabetes in Youth Study Group. Cardiovascular autonomic neurop-
cemia en el tratamiento de la DM59,63,71. athy in adolescents and young adults with type 1 and type 2 diabetes:
The SEARCH for Diabetes in Youth Cohort Study. Pediatr Diabetes.
2018 Jun;19(4):680-689. doi: 10.1111/pedi.12633. Epub 2018 Jan 2.
Automonitoreo de la glucemia capilar > 3 veces al 11. Ziegler D, Rathmann W, Dickhaus T, Meisinger C, Mielck A; KORA
Study Group. Prevalence of polyneuropathy in pre-diabetes and dia-
(4 a 7 veces). En el abordaje de la DAAH, el objetivo betes is associated with abdominal obesity and macroangiopathy: the
inicial es evitar glucemias < 100 mg/dl durante tres MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3. Diabetes Care. 2008;31:
464-9.
semanas, cuando debe ocurrir la recuperación de la 12. Carnethon MR, Prineas RJ, Temprosa M, Zhang ZM, Uwaifo G, Molitch
respuesta simpaticoadrenérgica a la hipoglucemia ME; Diabetes Prevention Program Research Group. The association
among autonomic nervous system function, incident diabetes, and
(por lo menos parcialmente). En la figura 2 están intervention arm in the Diabetes Prevention Program. Diabetes Care.
2006;29:914-9.
resumidas las cuatro etapas, las llamadas normas 13. Ziegler D, Voss A, Rathmann W, Strom A, Perz S, Roden M, et al.;
secuenciales, para el abordaje de los pacientes con KORA Study Group. Increased prevalence of cardiac autonomic dys-
function at different degrees of glucose intolerance in the general
DAAH63,66,67. population: the KORA S4 survey. Diabetologia. 2015; 58:1118-28.
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91
ALAD
Rev ALAD. 2019;9
LA
DE
ISTA
www.revistaalad.com
REV
Rev ALAD. 2019;9:92-106
ARTÍCULO ESPECIAL
Sulfonilureas. Estado actual de su empleo
en América Latina. Documento de posición
de la Asociación Latinoamericana de Diabetes
Juan Rosas-Saucedo1, Juan Rosas-Guzmán1, José Agustín Mesa-Pérez2,*, Manuel González-Ortiz3,
Esperanza Martínez-Abundis3, Roberto González-Suárez4, Isaac Sinay5 y Ruy Lyra6
1Instituto de Diabetes A.C. Celaya, Guanajuato, México; 2Presidente de la Asociación Latinoamericana de Diabetes, Coordinador del Grupo NeuroALAD,
Oaxaca de Juárez, México; 3Instituto de Terapéutica Experimental y Clínica, Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara,
Guadalajara, México; 4Socio titular Asociación Latinoamericana de Diabetes; 5Asesor Unidad Diabetes del Instituto Cardiovascular de Buenos Aires,
Argentina; 6Profesor de Endocrinología, Universidad de Federal de Pernambuco, Recife, Brasil
RESUMEN ABSTRACT
El descubrimiento de la acción hipogluce- The discovery of the antidiabetic actions of
miante de las sulfonilureas (SU), al igual que sulphonylureas (SU), just like many other
ha sucedido con otros fármacos, fue acciden- medications, was incidental. The proposed
tal. Se propuso que su mecanismo de acción mechanism of action of the SU was through
era mediante la estimulación de la secreción stimulation of the secretion and liberation of
y liberación de insulina por la célula pancreá- insulin by pancreatic cells, suggesting since
tica, sugiriéndose desde entonces que este then that this type of medication could be
tipo de fármacos podía ser útil en el trata- useful in the treatment of diabetes mellitus.
miento de diabetes mellitus. Al ser los prime- Since SU are the first oral agents developed
for type 2 diabetes mellitus, they have a long
ros agentes orales que se desarrollaron para
history of clinical use. The efficacy of the
el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2
treatment with SU has proven to be reduced
(DM2), tienen una larga historia. El trata-
over prolonged periods of time, just as almost
miento prolongado con SU ha mostrado dis-
every other antidiabetic medication used for
minuir su eficacia con el tiempo, al igual que the treatment of type 2 diabetes. This pheno-
sucede con casi la totalidad de los fármacos menon can be explained by the natural his-
que se utilizan para tratar la DM2. Este fenó- tory of the disease, the progressive loss of
meno encuentra explicación en la historia secretory capacity by the beta-cell, seen even
natural de la enfermedad, al existir una pér- with the use of insulin. The clinical experience
Correspondencia: Fecha de recepción: 03-01-2019

*José Agustín Mesa-Pérez Fecha de aceptación: 12-03-2019
E-mail: presidenciaalad1619@gmail.com Doi: 10.24875/ALAD.19000375
J. Rosas-Saucedo, et al.: Sulfonilureas en América Latina
dida progresiva de la capacidad secretora with its use, and the results of the different
por parte de la célula beta, y se presenta studies including SU have not shown an
incluso con el uso de insulina. La experiencia increase in mortality of the patients who regu-
de uso y los resultados de los diferentes estu- larly use them, and even a reduction in overall
dios que incluyen a las SU no han mostrado mortality was found when there was an ade-
incremento en la mortalidad en los pacientes quate control of the rest of risk factors. Use
que las utilizan e incluso se ha encontrado of SU is backed by every international clinical
reducción de la mortalidad global asociada al guideline and algorithm of type 2 diabetes,
control de los demás factores de riesgo. El which makes them, given their low cost,
empleo de las SU está respaldado en todas potency, ease of use, combination potential
with other antidiabetics and safety, a medica-
las guías y algoritmos internacionales para el
tion to consider when deciding the most
tratamiento de la DM2, lo que las convierte,
appropriate treatment. (Rev ALAD. 2019;9:92-106)
dado su bajo costo, potencia, facilidad de
Corresponding author: José Agustín Mesa-Pérez,
administración, potencial de combinación presidenciaalad1619 @gmail.com
con otros medicamentos y seguridad, en
medicamentos a tomar en cuenta al decidir
el tratamiento más adecuado.
Palabras clave: Diabetes. Sulfonilureas. Key words: Diabetes. Sulphonylurea. Safety.

Seguridad. Tratamiento. Treatment.
INTRODUCCIÓN aloxano, en los que además se observó que la ad-

ministración del producto reducía los niveles plas-
Al igual que ha sucedido con otros fármacos, el máticos de glucosa1. Las primeras pruebas en seres
descubrimiento de la acción hipoglucemiante de las humanos mostraron que la RP 2254 reducía los ni-
sulfonilureas (SU) fue accidental. En 1942, Janbon, veles de glucosa en personas con diabetes.
et al., en la clínica de enfermedades infecciosas de

Estos y otros estudios llevaron a Loubatières a pro-
la Facultad de Medicina de Montpellier, al estudiar-
poner que el mecanismo de acción de esta SU se
se la sulfamida RP 2254 en busca de alternativas
obtenía mediante la estimulación de la secreción y
para el tratamiento de la fiebre tifoidea, observa-
liberación de insulina por la célula pancreática, su-
ron la aparición de crisis convulsivas en algunos de
giriéndose desde entonces que este tipo de fárma-
sus pacientes. Auguste Loubatières observó que las cos podía ser útil en el tratamiento de la diabetes
convulsiones observadas eran similares a las que él mellitus, dado su poder reductor sobre la glucemia1.
obtenía al inducir hipoglucemias con altas dosis de
insulina. La hipótesis de la inducción de los efectos Las SU fueron los primeros agentes orales que se
hipoglucemiantes a partir de la sulfamida RP 2254 desarrollaron para el tratamiento de la diabetes me-
fue comprobada en perros y ratas con diabetes por llitus tipo 2 (DM2) en la década de los años 50 y tienen
93
Rev ALAD. 2019;9
una larga historia de uso clínico. Desde que las pri- tratamiento de fármacos orales e incluye SU, y el
meras SU estuvieron disponibles, esta clase de fár- estudio ADVANCE, que nos mostró eficacia, seguri-
macos ha pasado por varias etapas de desarrollo y, dad y da base a un efecto legado, visto después de
por lo tanto, los medicamentos que la integran pre- varios años de su manejo. También el estudio Ste-
sentan diferentes propiedades farmacológicas2. no-29 mostró resultados favorables en la reducción
de la mortalidad global con uso de SU en un con-
En el desarrollo del presente documento mostrare- texto de control multifactorial de factores de ries-
mos los resultados de los principales estudios de in- go, ya que entre el 30 y el 50% de los pacientes con
vestigación con los beneficios del uso de SU, como DM2 utilizan estos fármacos como parte de su tra-
los reportados en el United Kingdom Prospective Dia- tamiento habitual.
betes Study (UKPDS)3,4, que mostró que las SU en el
brazo intensivo redujeron de 1 a 1.5% los niveles de El empleo de las SU está respaldado en todas las
hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) en los dos pri- guías y algoritmos internacionales para el tratamien-
meros años de tratamiento en pacientes recién diag- to de la DM2, lo que las convierte, dado su bajo cos-
nosticados con DM2 y donde disminuyeron hasta un to, potencia, facilidad de administración, potencial
9% la mortalidad total, un 22% el infarto miocardio y de combinación con otros medicamentos y su segu-
un 43% las complicaciones microvasculares, y se ob- ridad, en medicamentos a tomar en cuenta en el
servó un incremento de 1.7 kg promedio, con un 1.4% momento de decidir el tratamiento más adecuado.
de episodios de hipoglucemias por año.
El tratamiento prolongado con SU ha mostrado dis- ASPECTOS FARMACOLÓGICOS

minuir su eficacia con el tiempo, al igual que sucede RELEVANTES DE LAS
con casi la totalidad de los fármacos que se utilizan SULFONILUREAS
para tratar la DM2. Este fenómeno, conocido como
fracaso secundario a las SU, tiene lugar entre un Las SU estimulan la secreción de insulina de una
3 y un 10% de los pacientes por año. Este fenómeno forma no dependiente de la glucosa, de acuerdo a
encuentra explicación en la historia natural de la estudios in vitro, y dependiente de la glucosa a con-
DM2 y su patogenia, al existir una pérdida progresi- centraciones terapéuticas, en estudios in vivo; lo
va de la capacidad secretora por parte de la célula hacen al unirse a receptores específicos en la mem-
beta y se presenta incluso con el uso de insulina. brana plasmática de las células beta pancreáticas,
lo que resulta en el cierre de los canales de potasio
Ni el UKPDS, ni el Diabetes Mellitus Insulin-Glucose sensibles al trifosfato de adenosina (KATP), lo cual
Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) 25, desencadena la despolarización celular con la aper-
ni el Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax tura de los canales de calcio dependientes de volta-
and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE)6 je e incremento del calcio intracelular y la exocitosis
mostraron incremento de la mortalidad entre pa- de los gránulos que contienen insulina10 (Fig. 1). El
cientes que utilizaban SU. efecto insulinotrópico aumenta en presencia de hi-
perglucemia y las nuevas SU aparentemente mejo-
Otros estudios también muestran el actuar de las ran ambas fases de la secreción de insulina. Por otra
SU: A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT)7,8, parte, no hay evidencia de que las SU aumenten la
que es referente para evaluar la durabilidad del síntesis de insulina.
94
F igura 1. Secreción de insulina: la SU se une al SUR1 (a), se inhibe la KATP (b), se depolariza la célula B
pancreática (c), se estimula el transporte de Ca++ (d), se transloca el Ca++ (e) y se estimulan los microtúbulos
de insulina y se produce la exocitosis de los gránulos con insulina (f) (adaptada de Kalra, et al., 201810).
Los canales KATP son un complejo constituido por Se ha considerado que la apertura de los canales
dos proteínas: una subunidad de unión a fármacos KATP cardíacos protege al corazón durante los pe-
(SUR) de la que se han identificado cuatro subtipos, riodos de isquemia. Las SU con afinidad por los SU-
que funcionan como receptores de SU, y una subu- R2A pueden inhibir su apertura, mientras que los
nidad para la formación de poros y rectificación de que actúan selectivamente en los receptores SUR1
la entrada de K (Kir) con cuatro subtipos, Kir6.2 en las células beta pancreáticas pueden presentar
para células beta del pancreáticas y músculo cardía- un menor riesgo cardiovascular, por lo que serían
co y Kir6.1.15 para músculo liso vascular 11. las preferidas en personas con alto riesgo de isque-
mia miocárdica; tal es el caso de la glimepirida y la
Se han identificado dos genes para los receptores gliclazida, que no afectan al preacondicionamiento
de SU, los cuales codifican a las proteínas SUR1 y isquémico del corazón, al regular la vasodilatación
SUR2. El predominio del tipo de SUR varía entre los como un mecanismo de protección endógeno du-
tejidos: el SUR1 se encuentra predominantemente rante la isquemia y reperfusión miocárdica11.
en las células beta pancreáticas (receptores de alta
afinidad) y en el cerebro, el SUR2A en músculo car- Por otra parte, ciertas SU pueden aumentar direc-
díaco y esquelético y el SUR2B en músculo liso vas- tamente la generación de especies reactivas de oxí-
cular 11 (receptores de baja afinidad) (Fig. 2). geno y potencialmente causar apoptosis de las
95
Rev ALAD. 2019;9
F igura 2. A: complejo transmembrana del receptor SUR1 y el flujo de salida del potasio Kir6.2 en la células
beta pancreáticas con el sitio de unión citosólico a SU (S) y el sitio de unión benzamida (B). B: receptor SUR2A o
SUR2B sin sitio de unión a SU (adaptada de Colagiuri, et al., 201811).
células beta pancreáticas. Se sabe que la gliclazida

T abla 1. Vida media y duración del efecto de las
depura radicales libres por medio del anillo azabici- sulfonilureas
clo-octilo del núcleo de las SU, por lo que pudiera Vida media, Duración del
proteger a las células beta pancreáticas de la apop- horas efecto, horas
tosis inducida por el estrés oxidativo y clínicamente Primera generación
manifestarse por un menor fracaso al tratamiento Tolbutamida 3-28 6-12

en comparación con la glibenclamida y la glipizida11. Clorpropamida 28-48 24-72
Glibenclamida 2-4 12-24

Además, la gliclazida es la única SU que no se une Glipizida 1-5 12-18
al receptor Epac2, el cual es un estimulante de la Nueva generación
exocitosis de la insulina y que aunado con la rápida
Glimepirida 5-9 24
reversibilidad de su asociación al SUR1 produce una
Gliclazida 8-20 4-11
menor sobreestimulación pancreática, lo que per-
Gliclazida de 10-12 16-24
mite una recuperación de la falla de la primera fase liberación
de secreción de insulina, con un menor riesgo en la modificada
aparición de hipoglucemia. De igual manera, la gli-

mepirida ocasiona menor hipoglucemia y aumento
de peso en comparación con las SU de primera ge- días, lo que hace que las de primera generación
neración, debido a una menor afinidad y rápida como la tolbutamida deban de prescribirse varias
asociación-disociación al receptor 11. veces al día, con lo que disminuye el apego al trata-
miento, y que las otras, por su efecto prolongado,
Como se observa en la tabla 1, la vida media de las aumenten el riesgo de hipoglucemia. Las de nueva
SU puede variar desde una hora hasta dos días y la generación por sus características son más reco-
duración de su efecto desde seis horas hasta tres mendadas.
96
Finalmente, las SU de más reciente generación pre- T abla 2. Dosis recomendadas de las
sentan diversos efectos farmacológicos, no necesa- sulfonilureas y su titulación
riamente relacionados con la secreción de insulina Sulfonilureas Dosis diaria, mg Titulación
de dosis
(efecto pleiotrópico), pero muy favorables para el
control óptimo del paciente con DM2 como serían: Primera generación
a) estimulación de la secreción de somatostatina Tolbutamida 1,000-3,000
por las células alfa pancreáticas, b) disminución de Clorpropamida 100-500
la hormona del crecimiento, c) depuración hepática Glibenclamida 1.25-20 No > 2.5 mg/día
cada semana
de insulina, d) reducción en la secreción de gluca-
Glipizida 5-40 2.5-5 mg/día cada
gón, e) disminución de la producción hepática de
1-2 semanas
glucosa, f) sensibilización periférica a la insulina en
Nueva generación
músculo, adipocitos e hígado, g) efecto antioxidan-
Glimepirida 1-8 1-2 mg/día cada
te, h) aumento de adiponectina, i) estimulación de 1-2 semanas
la lipogénesis, j) disminución del colesterol total y Gliclazida 40-320 40 mg/día cada
triglicéridos, k) aumento en las concentraciones del 2-4 semanas
colesterol de las lipoproteínas de alta densidad, l) Gliclazida de 30-120 30-60 mg/día cada
liberación 2-4 semanas
disminución en marcadores de inflamación (proteí- modificada
na C reactiva de alta sensibilidad y factor de necro-
sis tumoral alfa) y de disfunción endotelial (molécu-
la 1 de adhesión a las células vasculares, molécula de Ensayos clínicos controlados, metaanálisis y revisio-
adhesión intercelular), m) reducción de la hipercoa- nes sistemáticas con SU han mostrado su alta efi-
gulabilidad, n) aumento de la fibrinólisis, ñ) dismi- cacia para reducir la HbA1c en corto tiempo y en
nución de la agregación plaquetaria, o) disminución varios estudios constituyen el estándar de compa-
de angiogénesis, y p) mejoría de la salud vascular y ración con otros tratamientos para DM2. En la tabla 2
del preacondicionamiento isquémico10. se pueden consultar las dosis diarias y su titulación;
se recomienda iniciar con dosis bajas y titular gra-
dualmente con base en la respuesta glucémica para
EFICACIA TERAPÉUTICA DE LAS prevenir la hipoglucemia. Asimismo, se deberán
SULFONILUREAS EN EL CONTROL considerar otros factores con el empleo de SU,
DE LA GLUCEMIA Y OTROS EFECTOS como la actividad física, la omisión de alimentos, y
METABÓLICOS RELEVANTES la presencia de vómitos y diarreas, entre otros10,12.
Los agentes que pertenecen a esta clase presentan El estudio GRADE13 (Enfoques de reducción de la
eficacia similar para reducir la HbA1c, sin embargo, glucemia en la diabetes: un estudio comparativo de
difieren en términos de frecuencia y magnitud de efectividad), que se encuentra en curso, comparará
hipoglucemia, ganancia de peso, seguridad cardio- el control glucémico con cuatro clases de fármacos
vascular y renal. Pueden ser empleadas como mo- (SU, inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 [iDPP4],
noterapia y terapia combinada doble o triple, prác- agonistas del receptor del péptido similar al gluca-
ticamente con cualquier otro agente antidiabético gón-1 e insulina basal) agregados a metformina,
oral o inyectable, incluso insulina, a excepción de las durante 4 años, en pacientes con DM2 de reciente
glinidas10. inicio.
97
Rev ALAD. 2019;9
Con relación a la durabilidad del efecto de las SU, el aquellos pacientes con tasa de filtración glomerular
estudio ADOPT7, que incluyó 4,360 pacientes, mos- (TFG) > 60 ml/min; la glimepirida se puede emplear
tró que la metformina, la glibenclamida y la rosigli- con una TFG > 60 ml/min y con dosis reducida en
tazona empleadas como monoterapia inicial para el TFG de 30-60 ml/min; la gliclazida y la glipizida tie-
tratamiento de la DM2 lograron un control glucémi- nen metabolitos inactivos y el riesgo de hipogluce-
co (HbA1c ≤ 7%) similar hasta durante 2.75 años, con mia en insuficiencia renal es menor y se pueden
inicio de la divergencia alrededor de los 3 años a usar con valores de TFG > 30 ml/min y en dosis re-
favor de la rosiglitazona con una mayor durabilidad. ducidas por debajo de este nivel con un monitoreo
La incidencia acumulada de falla secundaria fue del cuidadoso. Se recomienda reducción de las dosis de
21% con metformina, 34% con glibenclamida y 15% SU o aumento en su intervalo de dosificación en
con rosiglitazona a 5 años y la glibenclamida se aso- pacientes con insuficiencia hepática leve y modera-
ció con un menor riesgo de eventos cardiovascula- da. Deben ser utilizadas con precaución en el pa-
res (incluida la insuficiencia cardíaca congestiva) ciente adulto mayor 10,11.
que la rosiglitazona (p < 0.05), y el riesgo asociado
con la metformina fue similar al de la rosiglitazona Las SU cuentan con presentaciones de combinación
en ese estudio14. El estudio ADVANCE, con 11,140 a dosis fijas con metformina y otros fármacos, lo
pacientes con DM2, mostró que un control intensi- que incrementa la adherencia al tratamiento, mejo-
vo de glucosa (HbA1c ≤ 6.5%) con el uso de gliclazida ra los resultados clínicos y la satisfacción del pacien-
(liberación modificada) y otros medicamentos redu- te, y reduce los costos10.
jo de manera significativa la nefropatía (21%) y el
beneficio persistió en un seguimiento a 9.9 años, Nuevas generaciones de SU parecen producir me-
sin evidencia de un mayor riesgo de eventos cardio- nos hipoglucemias y aumento de peso. La favorable
vasculares o muerte6,15. relación de costo y eficacia de las SU las hace ase-
quibles para la mayoría de las economías en aten-
El estudio CAROLINA16 (diseño y características ba- ción para la salud2.
sales del ensayo de resultados cardiovasculares de
linagliptina vs. glimepirida en DM2), que culminará
en 2019, comparará una SU (glimepirida) y un iDPP4 RIESGO DE HIPOGLUCEMIAS
(linagliptina) y proporcionará datos de resultados CON EL USO DE SULFONILUREAS
cardiovasculares. El estudio evaluará como desen-
laces primarios los eventos cardiovasculares mayo- El principal efecto adverso del tratamiento con SU es
res de 3 puntos: mortalidad cardiovascular, infarto la hipoglucemia. Los síntomas comúnmente asocia-
del miocardio no fatal y enfermedad vascular cere- dos a hipoglucemia son secundarios a la disminución
bral no fatal, así como otros desenlaces secunda- de la función neuronal y la secreción de hormonas
rios, y será el primer estudio que evalúe la seguri- contrarreguladoras como el glucagón y la adrenalina.
dad cardiovascular de una SU con el diseño En sujetos normales, la secreción de insulina cesa al-
propuesto por la Food and Drug Administration para rededor de los 81 mg/dl de glucemia; si este nivel dis-
este fin. minuye por debajo de los 68 mg/dl, se secretan hor-
monas contrarreguladoras y son causa de síntomas
Algunas de las consideraciones para utilizar las di- autonómicos como sudoración, temblor e irritabili-
ferentes SU son: la glibenclamida debe limitarse a dad. Al llegar a los 50 mg/dl pueden aparecer síntomas
98
T abla 3. Clasificación de hipoglucemia
Hipoglucemia grave Requiere la ayuda de otra persona para la administración de carbohidratos, glucagón o
medidas de resucitación
Hipoglucemia clínicamente relevante Documentación de glucosa ≤ 54 mg/dl, independientemente de los síntomas presentados
Hipoglucemia sintomática documentada Síntomas típicos de hipoglucemia con una medición de glucosa ≤ 70 mg/dl
Hipoglucemia asintomática Documentación de glucosa ≤ 70 mg/dl que no se acompaña de síntomas típicos
Hipoglucemia sintomática probable Síntomas típicos de hipoglucemia sin medición de glucosa
Hipoglucemia relativa Síntomas sugerentes de hipoglucemia, el paciente los identifica como tales, pero la medición
de glucosa es > 70 mg/dl
neuroglucopénicos importantes, como alteraciones Una de las complicaciones frecuentes en los pacien-
cognitivas, confusión e incluso convulsiones. Debajo tes con diabetes es el deterioro progresivo de la fun-
de este nivel, puede aparecer el coma, posteriormen- ción renal. Uno de los grandes puntos a considerar
te el aplanamiento de las ondas electroencefalográfi- en los pacientes con disminución de la TFG es la eli-
cas y muerte neuronal por abajo de los 18 mg/dl. La minación o ajuste de los diversos medicamentos ne-
exposición recurrente a hipoglucemia puede alterar frotóxicos o con eliminación renal que se utilizan. En
de forma crónica la respuesta contrarreguladora a la este grupo de pacientes, los eventos de hipogluce-
hipoglucemia y por tanto la alerta antes de llegar a mia reportados tienen una gran variabilidad, pueden
presentar datos de neuroglucopenia17. llegar a ser tan altos como el 33% por paciente por
año con al menos una hipoglucemia sintomática.
Son los eventos graves de hipoglucemia los que
causan la mayor ansiedad a los pacientes y sus mé- En este sentido, si se toman en cuenta las propie-
dicos y tienen implicaciones importantes en la vida dades farmacológicas de las SU, podemos observar
diaria del paciente, así como su bienestar. Los even- dos grupos, aquellas de vida media larga con meta-
tos de hipoglucemia se clasifican como se describe bolitos activos eliminados por vía renal, como la
en la tabla 3. glibenclamida y la glimepirida, y las de vida media
más corta y con metabolitos inactivos o excretadas
En estudios observacionales, se ha reportado que como molécula intacta, como la gliclazida, la glipi-
la incidencia general de hipoglucemia con el uso de zida y la tolbutamida, que ya poseen un mínimo
SU puede ser de alrededor del 1.8% al año. En un efecto hipoglucemiante al momento de ser elimina-
análisis de estos estudios, condiciones como edad das. De forma paralela al declive de la función renal,
avanzada y el uso concomitante de medicamentos se tendrá un acúmulo de estos metabolitos y aque-
hipoglucemiantes se asocian a una mayor incidencia llos con propiedades activas residuales tendrán una
de hipoglucemias. El uso de SU solo de forma oca- mayor incidencia de eventos de hipoglucemia19.
sional o cambiar constantemente de tratamiento
también conlleva un riesgo incrementado de even- La dosis del medicamento es otro factor para tomar
tos adversos, se llega al menos a triplicar la canti- en cuenta. En aquellos pacientes que utilizan la do-
dad de hipoglucemias documentadas, si se compa- sis máxima de SU se ha documentado riesgo de
ra con pacientes que son usuarios de forma continua hasta 3.6 veces más de hipoglucemia comparado
de sus medicamentos18. con el uso de metformina sola. El riesgo va de la
99
Rev ALAD. 2019;9
mano con la función renal, se tiene un incremento En caso de estar ante una disminución de la glucosa
de riesgo de hasta 5 veces en los pacientes con una por debajo de los 70 mg/dl, se deberá corregir a la
TFG estimada menor a 30 ml/min. Cuando se com- brevedad. Si el paciente se encuentra consciente y
para por compuestos individuales, la glibenclamida es capaz de deglutir de forma segura, se deberá pre-
fue la de mayor riesgo de hipoglucemia, llegando a ferir la vía oral para la administración de glucosa;
7.5 veces mayor comparada con metformina. Otros solo en caso de disminución del estado de alerta,
compuestos, como gliclazida, glimepirida, glipizida donde el paciente no pueda usar la vía oral de forma
y tolbutamida tuvieron un menor riesgo, que osciló segura, se considerará el tratamiento parenteral.
entre 1.5 y 2.5, que es similar entre estos últimos Como guía general, si el paciente presenta una hipo-
fármacos19. glucemia sintomática, será necesario ingerir carbohi-
dratos de la fuente más cercana disponible; entre los
Los pacientes con diabetes suelen tener prescrip- alimentos más utilizados se encuentran las frutas,
ción de múltiples fármacos para enfermedades aso- jugos, refrescos o caramelos. En caso de estar ante
ciadas. Las interacciones farmacológicas que tienen una hipoglucemia asintomática, será suficiente con
pueden potenciar el riesgo de hipoglucemia me- adelantar el tiempo de comida siguiente o en su de-
diante la inhibición de las enzimas del citocromo fecto tomar una cantidad de carbohidrato menor a
P450 hepático (CYP) implicadas en su metabolismo. la requerida en un episodio sintomático. En caso de
Específicamente, los tratamientos para la hipertri- tener disponible glucagón, este deberá administrar-
gliceridemia frecuentemente utilizados pueden in- se, 1 mg para pacientes de más de 20 kg o 0.5 mg en
hibir la CYP3A y la CYP2C9, ambas responsables de menores de 20 kg, por inyección subcutánea, intra-
la inhibición de la glibenclamida, y la última de la muscular o intravenosa, pudiendo repetir una o dos
glipizida y la glimepirida. Estas interacciones pue- dosis extras, sin que esto retrase la administración
den resultar en incremento en los efectos hipoglu- de glucosa en caso de hipoglucemia grave21.
cemiantes de las SU y el riesgo de hipoglucemias e
hipoglucemias graves20. La vida media larga de la mayor parte de las SU
supone la necesidad de vigilancia clínica y con glu-
El uso concomitante de SU y fenofibrato se asoció cemia capilar más prolongada después de un episo-
con un incremento del 20-60% en la tasa de hipoglu- dio de hipoglucemia. Generalmente, será necesario
cemias graves y hasta 2.5 veces más frecuente con descartar nuevos episodios de hipoglucemia en las
el uso de glimepirida alrededor del tercer y cuarto 24 a 48 horas siguientes a la última dosis de SU,
mes de uso; esto al aumentar las concentraciones incluso hasta las 72 horas en pacientes ancianos o
plasmáticas de la SU hasta en un 23%. En cuanto a con insuficiencia renal. En algunos casos es necesa-
la asociación con gemfibrozil, aumentó en 40-60% rio mantener al paciente en hospitalización y con
las hipoglucemias graves sobre todo al prescribirse infusión de glucosa hasta lograr la euglucemia19.
en conjunto con glipizida, donde el riesgo aumentó
hasta 2.4 veces alrededor del quinto y sexto mes de La hipoglucemia grave tiene un efecto profundo y
uso. Se han propuesto otras vías causales como la potencialmente irreversible en el cerebro. A nivel
estimulación de los receptores activados de prolife- celular la falta de energía puede llevar a interrup-
ración de los peroxisomas α por los fibratos o la ciones de actividades celulares críticas. Desde el
inhibición de polipéptidos transportadores de anio- punto de vista clínico, esto se manifiesta como dis-
nes orgánicos20. función cognitiva progresiva de manera paralela al
100
número y gravedad de las hipoglucemias de los pa- otro efecto adverso comúnmente reportado del tra-
cientes. Es por ello que será de vital importancia tamiento con SU, lo que podría considerarse un fac-
minimizar los riesgos de padecerlas, lograr identifi- tor de riesgo cardiovascular establecido.
carlas de forma temprana y resolverlas de forma
inmediata para evitar secuelas a largo plazo. En cuanto a estudios que evalúan el uso de SU y el
riesgo cardiovascular, muchos de estos ensayos anali-
zaron diferentes niveles de control glucémico como la
¿HAY RIESGO CARDIOVASCULAR principal intervención para disminuir la enfermedad
CON EL USO DE SULFONILUREAS? cardiovascular, y debido a que los grupos de abordaje
intensivo en esos estudios tuvieron una mayor expo-
La seguridad cardiovascular de las SU es una cues- sición a SU, estos estudios también proporcionan evi-
tión de debate. Las posibles razones para un incre- dencia indirecta sobre la seguridad de estos fármacos.
mento de riesgo cardiovascular serían que las SU La mayoría de estos estudios (Veterans Affairs Diabe-
están asociadas al aumento de la proinsulina circu- tes Trial [VADT], ADVANCE, Action to Control Cardiovas-
lante, que puede elevar los niveles de inhibidor del cular Risk in Diabetes [ACCORD] y UKPDS) demostraron
activador del plasminógeno 1, el principal inhibidor una disminución en las complicaciones microvascula-
fisiológico de la fibrinólisis, con lo que se aumentaría res, pero ninguno de ellos demostró una reducción
así el riesgo de aterotrombosis22. Otra hipótesis su- inequívoca de los resultados macrovasculares22. La
giere que las SU pueden inhibir el preacondiciona- única excepción en el seguimiento a largo plazo fue el
miento isquémico10, un mecanismo cardioprotector UKPDS, que mostró que los pacientes que fueron ori-
en el que periodos cortos de isquemia miocárdica ginalmente asignados aleatoriamente a recibir trata-
pueden reducir el tamaño de un infarto futuro. Las miento intensivo mostraron una reducción estadísti-
SU bloquean los canales KATP en las células beta, camente significativa en el infarto de miocardio en
pero también se unen e inhiben selectivamente los comparación con los asignados a tratamiento conser-
canales KATP en los cardiomiocitos y en las células vador, incluso en aquellos en uso de SU o insulina. Este
musculares lisas vasculares. Esto, a su vez, lleva a la estudio proporciona, por lo menos, evidencia indirec-
hiperpolarización de la membrana y al acortamiento ta de que estos agentes son seguros, y tal vez incluso
del potencial de acción cardíaca, con reducción de la beneficiosos por la mejora de la glucemia y posible
contractilidad y con mayor perjuicio sobre los meca- alcance de las metas glucémicas. El estudio ADVANCE
nismos de protección contra la isquemia miocárdica. también comparó un objetivo estándar de glucosa a
Algunas evidencias sugieren que la gliclazida y la gli- un enfoque glucémico intensivo en pacientes con alto
mepirida no perjudican el preacondicionamiento is- riesgo cardiovascular en oposición a los recién diag-
quémico por su escasa interacción con el receptor nosticados con DM2 en el UKPDS. Después de un pe-
SUR2. El aumento de la hipoglucemia con el uso de riodo de seguimiento de 5 años, ocurrieron menos
SU se considera un contribuyente indirecto para el eventos macrovasculares en el grupo de control inten-
riesgo cardiovascular. Los estudios recientes han de- sivo, pero la diferencia entre los grupos no alcanzó
mostrado que la hipoglucemia está asociada a nive- significancia estadística. Los resultados de este estu-
les aumentados de marcadores proinflamatorios y dio solo proporcionan evidencias circunstanciales
proaterotrombóticos, disminución de respuestas para la seguridad de la SU, ya que el estudio evaluó
endoteliales arteriales y aumento de la dinámica del principalmente el efecto del control glucémico, en lu-
QT con prolongación del QTc. La ganancia de peso es gar del perfil de seguridad de las SU.
101
Rev ALAD. 2019;9
No hay un ensayo definitivo de desenlace cardiovas- activas24. Por último, las SU analizadas individual-
cular que evalúe específicamente la seguridad de mente y tal vez la dosis de exposición también pue-
las SU vs. placebo u otras clases de hipoglucemian- den estar asociadas a un riesgo cardiovascular dife-
tes orales, y por lo tanto la controversia y el debate renciado. Una revisión de Cochrane de 72 ensayos
sobre este tema continúan. La falta de evidencias clínicos aleatorizados que contenían 22,589 indivi-
inequívocas directas sobre la seguridad cardiovas- duos aleatorizados para SU u otras intervenciones
cular de estos agentes alimentó una infinidad de de control con un periodo de intervención que va-
relatos que solo tratan de proporcionar algunas rió de 24 semanas a 10.7 años reveló que de todas
respuestas a esta cuestión clínicamente relevante. las SU, la gliclazida está asociada a un menor riesgo
Todos son estudios observacionales o revisiones de eventos cardiovasculares y mortalidad, compa-
sistemáticas y metaanálisis de estudios menores, rable al de la metformina. Este análisis también re-
todos tienen sesgos y limitaciones inherentes que lató que el uso de SU de primera generación, como
limitan una conclusión definitiva. Por lo tanto, no la glibenclamida, comparado al placebo, mostró un
es sorprendente que sus resultados sean conflicti- aumento estadísticamente significativo del riesgo
vos, algunos sugiriendo la presencia de un riesgo de muerte cardiovascular (riesgo relativo [RR] 2.63;
cardiovascular excesivo con el uso de SU, mientras IC 95%: 1.32-5.22; p = 0.006). Los posibles efectos
que otros no encuentran ese riesgo. Los estudios cardiovasculares dispares de varias SU también son
retrospectivos son susceptibles a errores de clasifi- apoyados por un reciente estudio retrospectivo que
cación de exposición, sesgo de intervalo de tiempo contiene 11,141 individuos con DM2. Este estudio no
y sesgo de selección. Los estudios clínicos aleatori- mostró aumento en la mortalidad general con el
zados controlados utilizados para los metaanálisis uso de glipizida, glibenclamida y glimepirida, pero
carecen de una evaluación sistemática de los resul- notó un aumento general no significativo en la mor-
tados de interés, tienen un periodo de seguimiento talidad en pacientes con enfermedad arterial coro-
muy corto y representan una población heterogé- naria preexistente tratados con glibenclamida vs.
nea con muchos factores de confusión y controles glimepirida (Hazard Ratio [HR]: 1.36; IC 95%: 0.96-
que también pueden influir en el riesgo cardiovas- 1.91) y glipizida vs. glimepirida (HR: 1.39; IC 95%:
cular. Rados, et al. realizaron un metaanálisis de 0.99-1.96), lo que sugiere que la glimepirida puede
47 ensayos clínicos controlados, todos con una du- ser una alternativa mejor cuando se utiliza SU en
ración superior a 52 semanas, con un total de 37,650 esa población. Estos datos colectivamente orientan
pacientes, para explorar aún más la seguridad car- a que las SU de última generación posiblemente
diovascular de las SU de segunda y tercera genera- presenten un perfil de mayor seguridad cardiovas-
ción23. En estos estudios, estas SU no se asociaron cular, cuando son comparadas con las SU de la pri-
con un riesgo aumentado de ninguno de los princi- mera generación25.
pales resultados evaluados: muerte por todas las
causas (OR: 1.12; IC 95%: 0.96-1.30), muerte cardio-
vascular (OR: 1.12; IC 95%: 0.87-1.42), infarto de mio- OTROS RIESGOS Y EFECTOS
cardio (OR: 0.92; IC 95%: 0.76-1.12) o accidente cere- ADVERSOS
brovascular (OR: 1.16; IC 95%: 0.81-1.66)10. Estos
resultados fueron similares cuando los brazos de Los principales efectos adversos graves asociados
SU se compararon con las intervenciones placebo/ con el tratamiento de la DM2 con SU son el aumen-
dieta o se compararon con otras intervenciones to del riesgo de hipoglucemia.
102
Pueden ocurrir otros efectos adversos de menor En todos la mayoría de los estudios incluidos eran
gravedad, como trastornos hematológicos, cutá- observacionales sin asignación aleatoria, usaban
neos y gastrointestinales, en el 2 al 5% de los pacien- diversos comparadores y dosis y el tiempo de evo-
tes tratados. lución de los pacientes incluidos era muy variable.
Un gran número de ensayos clínicos experimentales, En vista de lo anterior consideramos que la eviden-
observacionales y metaanálisis han mostrado que los cia identificada es insuficiente, contradictoria y de
pacientes con DM2 presentan una incidencia mayor baja calidad y no permite afirmar que el tratamien-
de algunos tipos de cáncer, principalmente el de pán- to con SU, como grupo o algún producto en parti-
creas y el de hígado. Se han propuesto algunos me- cular, tenga algún efecto sobre el ulterior desarro-
canismos para explicar este fenómeno, como el es- llo de cáncer.
tímulo del crecimiento celular por la hiperglucemia,
la resistencia a la insulina, el hiperinsulinismo y el
aumento de los niveles circulantes de factores de INDICACIONES EN LA PRÁCTICA
crecimiento y de citocinas inflamatorias. Igualmente, CLÍNICA ACTUAL PARA LAS
se ha reportado que numerosos fármacos en uso en SULFONILUREAS
el tratamiento de la diabetes tienen algún efecto
sobre el riesgo de los pacientes de padecer cáncer Existen evidencias conocidas tomadas de estudios
debido a su capacidad para influir en algunos de los aleatorizados controlados y también de otros de
anteriores factores patogénicos. «mundo» o «vida real», multicéntricos y multinacio-
nales, que estiman que el empleo de las SU en las
En los últimos diez años se han publicado un gran poblaciones con DM2 es de alrededor del 30-40%.
número de ensayos clínicos sobre este tema y su
posible relación con SU y han sido resumidos en Si tomamos dos árboles de decisión sobre tratamien-
cinco metaanálisis. to farmacológico de la DM2 de dos importantes aso-
ciaciones médicas (Asociación Americana de Diabe-
En tres metaanálisis en los que se evaluó el riesgo de tes [ADA] y Colegio Americano de Endocrinólogos
cualquier tipo de cáncer se encontraron resultados Clínicos [AACE]) del mismo año (2018) y del mismo
contradictorios, en uno se encontró aumento del ries- país (EE.UU.)21,29, apreciaremos diferencias marcadas
go en los estudios observacionales prospectivos, pero referidas a las SU. En el del AACE este grupo, tanto
no se encontró en los ensayos clínicos controlados y en monoterapia como en terapéutica dual y triple,
en los estudios retrospectivos26. Otro metaanálisis no está ubicado como última opción y además se remar-
encontró diferencias significativas en los ensayos clíni- ca que las SU deben emplearse con cautela. En el de
cos controlados y encontró aumento del riesgo en los la ADA21, tanto para terapia doble o triple, en pacien-
estudios observacionales prospectivos y retrospecti- tes con DM2 sin eventos cardiovasculares previos
vos27. Un tercer metaanálisis reportó aumento del ries- (aproximadamente el 70-80% de los pacientes con
go del desarrollo de cáncer, pero no de la mortalidad, DM2 que concurren a los lugares de 1.er nivel de aten-
sin distinguir los efectos según el tipo de estudio28. ción médica, en los estudios de «vida real») se plan-
tea elegir el medicamento individualizándolo de
Estos metaanálisis declararon varias limitaciones acuerdo con factores referidos al paciente y a efec-
que afectan a la interpretación de sus conclusiones. tos específicos del fármaco.
103
Rev ALAD. 2019;9
Refieren como fortalezas de las SU su alta eficacia, su ocurre se debe entregar a los médicos y a los pa-
bajo costo y la administración oral. Ubican como dato cientes programas de educación para prevención y
de interés que el riesgo cardiovascular y en insuficien- tratamiento de las situaciones hipoglucémicas jun-
cia cardíaca es similar a los comparadores. También to a los ineludibles programas de cambios de estilo
destacan la neutralidad de las SU en términos de pro- de vida, que entre muchas otras ventajas limitarán
gresión de la nefropatía diabética, y se destaca que la el aumento de peso.
glimepirida y la glipizida deben emplearse con precau-
ción por mayor riesgo hipoglucémico en reducción de En fin, consideramos que las SU tienen por su efica-
filtrado glomerular. Se desaconseja el empleo de gli- cia y gran accesibilidad un lugar terapéutico desta-
benclamida (gliburida). Destacan que las SU tienen cado. Este se potencia con aquellas de menor impac-
como grupo la desventaja de aumento de peso cor- to en riesgo de hipoglucemias y de aumento de
poral y mayor riesgo hipoglucémico. Por lo tanto, a peso, sobre todo en aquellas moléculas donde hay
diferencia del AACE, la ADA plantea a las SU como una evidencias fuertes sobre neutralidad en impacto car-
opción con fortalezas, debilidades y neutralidad cardiovascular y de beneficio en nefropatía diabética.
diovascular y para nefropatía diabética21.
No existen mayores dudas sobre que este grupo de LAS SULFONILUREAS EN LAS GUÍAS
fármacos tienen una eficacia que genera reduccio- DE TRATAMIENTO DE DIABETES
nes de la HbA1c de entre un 1 y un 2% (mayores
cuanto mayor sea la HbA1c que presenta el paciente Las SU son medicamentos presentes en todas las
y potenciada por asociaciones con otros antidiabé- guías internacionales de tratamiento de diabetes.
ticos). La administración oral es otra ventaja incre-
mentada cuando la misma sea en una dosis diaria. Al ser uno de los grupos farmacológicos más utili-
zados debe considerarse y conocerse dentro de las
En cuanto a la neutralidad cardiovascular de las SU, opciones terapéuticas para manejar y lograr las me-
fue demostrada en el mencionado estudio ADVAN- tas de control.
CE, donde en cambio, respecto a la supuesta «neu-
tralidad» para nefropatía diabética se constató que En forma amplia se menciona el uso de SU, aunque
la gliclazida reducía un 21% la aparición o progresión muchas de las denominadas de primera generación
de enfermedad renal diabética en la DM2. Debemos ya se utilizan muy poco en la práctica cotidiana (tol-
mencionar como cierto el aumento de peso con butamida, clorpropamida y tolazamida). Así mismo,
estos fármacos, pero la magnitud al cabo de los cuando se mencionan las SU estamos analizando las
6 años que duró el seguimiento fue menor a 1 kg. de más reciente generación.
Esto tendría poco impacto clínico, pero es cierto que
no tenemos datos en condiciones de «mundo real». En forma general se las conoce como medicamen-
tos potentes y han sido el marco de referencia de
Otra realidad en Latinoamérica es que pese a dis- no inferioridad de las moléculas más recientemente
tintas recomendaciones de evitar glibenclamida, en introducidas al uso terapéutico. Entre sus efectos
muchos programas de salud pública en nuestros clínicos que requieren una vigilancia para su mejor
países se sigue utilizando como un medicamento de utilización están la mayor frecuencia de hipogluce-
gran uso para el tratamiento de la DM2; cuando ello mia y el aumento leve de peso.
104
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ben tenerse en cuenta sus limitaciones, hacer los disease: ADVANCE-ON. Diabetes Care. 2016;39:694-700.
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106

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2019 abril - junio

2019 abril - junio

Efecto de ácidos grasos poliinsaturados y ácido nordihidroguaiarético sobre

Sulfonilureas. Estado actual de su empleo en América Latina.

© 2019 Permanyer México

Impreso en papel totalmente libre de cloro Edición impresa en México

Este papel cumple los requisitos de ANSI/NISO ISSN: 2248-6518

Reservados todos los derechos

DIRECTORES ASOCIADOS INTERNACIONALES

Correspondencia: Fecha de recepción: 06-12-2018

INTRODUCCIÓN periacinar interlobular que pueden llevar a la insu-

Las ratas e-SS fueron asignadas aleatoriamente a

Reactivos grasos en plasma se identificaron mediante croma-

bioquímicas. Luego se procedió a la autopsia siste- – Marcadores de estrés oxidativo

Determinaciones bioquímicas • Hidroperóxidos y lipoperóxidos. Se midieron

utilizando tinciones de hematoxilina-eosina (H-E)

• Proliferación ductal: más de tres conductos Marcadores metabólicos

T abla 1. Valores de marcadores metabólicos e inflamatorios medidos en plasma a los 12 meses.

*Indican diferencia significativa con el grupo control e-SS (p ≤ 0.05).

En animales diabéticos tratados con ω-3 y ω-3+NDGA Niveles de interleucina-6

La actividad GGTP detectada en tejido pancreático

Estudios histopatológicos En preparados histológicos teñidos con H-E de ratas

T abla 2. Estudio histopatológico de páncreas en preparados teñidos con hematoxilina-eosina y Masson.

++++ ++++ ++ +++

+++ +++ +++ +++

Wistar 3.0* --- --- --- ---

Hemosiderosis En los preparados teñidos con H-E de páncreas de

En el tejido pancreático de las ratas diabéticas e-SS DISCUSIÓN

ductal podría estar relacionada con la atrofia tanto CONCLUSIONES

Asociación Latinoamericana de Diabetes

la abordaje en foma multifactorial se com- fit, mainly to prevent cardiovascular auto-

INTRODUCCIÓN T abla 1. Clasificación actual de las ND

con diversas manifestaciones clínicas. Por esta ra- Autonómicas

Globalmente se considera que las formas sinto­

T abla 2. Manifestaciones clínicas de las neuropatías autonómicas diabéticas

Taquicardia de reposo Gastroparesia Disfunción vesical Piel seca

Hipotensión ortostática y Disfunción esofágica Disfunción sexual masculina

Intolerancia al ejercicio Diarrea diabética Disfunción sexual femenina

T abla 3. Algoritmo para el diagnóstico T abla 4. Algoritmo diagnóstico para la

Palpitaciones Examen clínico: Anemia Mareos Reducción de Insuficiencia adrenal

T abla 5. Pruebas cardiovasculares. Test de Ewing

Maniobra de Valsalva 1.21 o más – 1.20 o menos

Respiración profunda 15 latidos o más 11 a 14 latidos 10 latidos o menos

Cambio de decúbito 1.04 o mayor 1.01 a 1.03 1.00 o menor

Hipotensión postural 10 mmHg 10 a 29 mmHg 30 mmHg o más

Hand grip 15 mmHg o más 11 a 14 mmHg 10 mmHg o menos

La hipotensión postural en ortostatismo que se pre-

tabla 747. PAS (mmHg) < 160 < 140

PAD (mmHg) < 950 < 850

DE LA NEUROPATÍA AUTONÓMICA Adaptada de Gaede, et al., 199947.

– Aconsejar al paciente levantarse de la posición – Cafeína (100 mg en la forma de citrato o anhi-

– Fludrocortisona (0.1 y 0.05 mg), dosis de 0.1 a

Es importante recordar la relación entre hiperglu-

– Ingesta de fibras solubles en dieta: 20 a 30 g/día.

NEUROPATÍA AUTONÓMICA QoL. En el estudio de las enfermeras (Nurses’ Health

Hay evidencia de asociaciones entre la ED y otras

RECOMENDACIONES1-3,52 – Los pacientes con alto riesgo cardiovascular de-

Deficiencia de insulina (DM1 o DM2 avanzada)

↓ Respuesta simpaticoadrenal a la hipoglucemia

↓ Respuesta neural simpática ↓ Respuesta de epinefrina

Hipoglucemia inconsciente Defecto en la contrarregulación de la glucemia

Hipoglucemia recurrente + Hipoglucemia grave

Globalmente se considera que las formas sinto