Patología Toxicológica, 34: 252-269, 2006 Derechos de Autor do

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0192-6233 de impresión / 1533-1601 DOI en línea: 10.1080 /

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La nariz Revisited: Una breve revisión de la estructura comparativa,

Función y Patología Toxicológica del epitelio nasal

J ACK R. H Arkema, 1 S TEPHAN A. C AREY, 2 Y J AMES G. W AGNER 1

1 Departamento de Biopatología y la investigación diagnóstica, Colegio de Medicina Veterinaria,

Universidad del Estado de Michigan, East Lansing, Michigan 48824, EE.UU.

2 Departamento de Ciencias Clínicas de Pequeños Animales de la Facultad de Medicina Veterinaria,

Universidad del Estado de Michigan, East Lansing, Michigan 48824, EE.UU.

RESUMEN

La nariz es un órgano muy complejo con múltiples funciones que incluyen no solamente el olfato, pero también el acondicionado (por ejemplo, humidificación, calentamiento, y fi ltrado) de aire inhalado. La nariz es también un “torre de lavado” que

elimina los productos químicos inhalados que pueden ser perjudiciales para los tejidos más sensibles en las vías respiratorias inferiores traqueobronquiales y el parénquima pulmonar. Debido a la vía aérea nasal también puede ser un objetivo primordial

para muchos inhalación de sustancias tóxicas, es importante entender los aspectos comparativos de la estructura nasal y la función entre los animales de laboratorio comúnmente usados ​en estudios de inhalación de toxicología, y cómo nasal tejidos y

células en estas especies de mamífero pueden responder a inhalado sustancias tóxicas. El epitelio de la superficie que recubre los conductos nasales es a menudo el tejido primera en la nariz de ser heridos directamente por inhalación de sustancias

tóxicas. Cinco epitelios distintos morfológica y funcionalmente se alinean en las nasales de mamíferos pasajes-olfativo, respiratorio, escamosas, de transición, y linfoepitelial-y cada epitelio nasal pueden ser lesionados por un agente tóxico inhalado.

lesiones epiteliales tóxico inducido en los conductos nasales de animales de laboratorio (y humanos) son a menudo sitio-específico y dependiente de la dosis regional intranasal de la sustancia química inhalada y la sensibilidad del tejido epitelial nasal a

la sustancia química específica. En esta breve revisión, se presentan ejemplos de lesiones epiteliales no neoplásicas (por ejemplo, la muerte celular, hiperplasia, metaplasia) causados ​por la exposición única o repetida a diversos agentes tóxicos

químicos inhalados. Además, proporcionamos ejemplos de cómo los mapas nasal puede ser utilizado para registrar el carácter, magnitud y la distribución de la lesión epitelial tóxico inducido en las vías aéreas nasales de los animales de laboratorio.

mapeo intranasal de histopatología nasal (o alteraciones moleculares y bioquímicos a la mucosa nasal) se puede usar junto con modelos dosimétricos innovadores para determinar las relaciones dosis / respuesta y de entender si lesiones en el punto

especí fi c son impulsados ​principalmente por flujo de aire, por la sensibilidad del tejido, o por otro mecanismo de toxicidad. La presente revisión ofrece una breve visión general de la estructura comparativa nasal, la función y patología toxicológica del

epitelio nasal de mamíferos y de una breve discusión sobre cómo se han utilizado datos de los estudios de toxicología de los animales para estimar el riesgo de productos químicos inhalados para la salud humana. mapeo intranasal de histopatología

nasal (o alteraciones moleculares y bioquímicos a la mucosa nasal) se puede usar junto con modelos dosimétricos innovadores para determinar las relaciones dosis / respuesta y de entender si lesiones en el punto especí fi c son impulsados

​principalmente por flujo de aire, por la sensibilidad del tejido, o por otro mecanismo de toxicidad. La presente revisión ofrece una breve visión general de la estructura comparativa nasal, la función y patología toxicológica del epitelio nasal de mamíferos y

de una breve discusión sobre cómo se han utilizado datos de los estudios de toxicología de los animales para estimar el riesgo de productos químicos inhalados para la salud humana. mapeo intranasal de histopatología nasal (o alteraciones moleculares

y bioquímicos a la mucosa nasal) se puede usar junto con modelos dosimétricos innovadores para determinar las relaciones dosis / respuesta y de entender si lesiones en el punto especí fi c son impulsados ​principalmente por flujo de aire, por la

sensibilidad del tejido, o por otro mecanismo de toxicidad. La presente revisión ofrece una breve visión general de la estructura comparativa nasal, la función y patología toxicológica del epitelio nasal de mamíferos y de una breve discusión sobre cómo se han utilizado datos de los estudios de tox

Palabras clave. Nariz; anatomía comparativa; toxicología y biopatología nasal; inhalación de sustancias tóxicas; las vías respiratorias epitelio.

yo INTRODUCCIÓN artículo es proporcionar una breve revisión de 1) la anatomía nasal y la fisiología de los

En los últimos años ha habido un newscienti fi c información explosionof en la animales de laboratorio comunes, 2) la estructura celular y la función de las células

estructura de y la función de la nariz en los niveles macroscópicos, microscópicos y epiteliales superficiales que recubren los conductos nasales en estas especies de

moleculares de análisis. Esta parte menudo poco apreciado de las vías respiratorias mamíferos, y 3) los efectos adversos y la remodelación que puede ocurrir en el epitelio

superiores themammalian ha sido recientemente el foco de los esfuerzos de nasal después de corto o largo exposiciones a diversos agentes xenobióticos inhalados,

investigación reportados en una variedad de diversas disciplinas cientí fi cas como la como las que se encuentran en la configuración de cupational ambientales y ocu-. Los

farmacología, la neurociencia, la modelización matemática, toxicología, e incluso la métodos experimentales utilizados en la patología lógica toxicocinéticos para evaluar

paleontología. Los enormes avances realizados en la última década en nuestro lesión nasal inducido por productos químicos en animales de laboratorio, y cómo estos

conocimiento de cómo los animales huelen (olfato) se destacó recientemente cuando datos de animales pueden ser usados ​para predecir el riesgo potencial para la salud

los doctores de todo el mundo. Linda Buck andRichardAxelwere galardonado con el humana también será brevemente discutido. El lector también se hace referencia a

Premio iología inphys- 2004Nobel o medicina por su trabajo pionero sobre los varios otros comentarios dados y más completos exce- que se han escrito sobre temas

mecanismos celulares y moleculares de la olfacción (Mombaerts, 2004). Los fi más específicas en toxicología nasal y patobiología (Morgan, 1994; Miller, 1995;

principales avances c científica también se han hecho en el campo de la nasal Harkema, 1996; Herbert, 1999; Ding, 2003; Hastings, 2003; Shusterman, 2003).

toxicologywhich ha crecido exponencialmente durante las últimas dos décadas desde

el informe publicado primero que la inhalación exposiciones a largo plazo a altas
concentraciones de formaldehído inducen tumores nasales en roedores de laboratorio
(Swenberg et al., 1980 ; Kerns et al, 1983).. El objetivo principal de la presente
Dirección para la correspondencia: Dr. Jack R. Harkema, Universidad distinguía Profesor Nacional
de Seguridad Alimentaria y Toxicología Center, 212 de Seguridad Alimentaria y Toxicología Bldg,
Universidad del Estado de Michigan, East Lansing, Michigan, 48824, EE.UU.,. e-mail:
harkemaj@msu.edu
La nariz es un órgano estructural y funcionalmente compleja en el tracto
respiratorio superior. Es el sitio primario de try en- para el aire inhalado en el
sistema respiratorio de los mamíferos y por lo tanto hasMany funciones
importantes y diversas. La nariz no sólo sirve como el órgano principal para el
sentido del olfato, pero también funciona para e fi cientemente filtro, caliente, y
humidificar el aire inhalado antes de que entre el distal más delicado tra-
cheobronchial vías respiratorias y parénquima alveolar del pulmón (Cole, 1993).
Los pasajes nasales se han descrito como una ciente fi ef “lavado torre” para las
vías respiratorias porque

252
Vol. 34, No. 3, 2006 LA NARIZ REVISITED
absorbe eficazmente los gases solubles en agua y reactivas y pors va-, trampas de partículas
inhaladas, y metaboliza antibióticos xeno suspensión en el aire (cerebro, 1970) .Con su papel
como un “acondicionador de aire” y un “defensor” del tracto respiratorio inferior, el nariz
también puede ser vulnerable a una lesión aguda o crónica causada por la exposición a altas
concentraciones ambientales de agentes tóxicos o infecciosos transportados por el aire.
Las vías respiratorias nasales y los senos paranasales asociada puede ser
af infligido por muchas enfermedades (Goldman et al, 1987;. Lund y Maran,
1990; Naclerio y Solomon, 1997). La mayoría de estas condiciones son una
consecuencia de infecciones microbianas, reacciones alérgicas, o el
envejecimiento natural. La exposición de las personas a los agentes tóxicos
también puede causar o exacerbar la enfermedad nasal. En los últimos 20
años, ha habido un aumento amarked en el estudio de toxicología nasal y en
la evaluación de riesgos para las personas con las gafas de in- jurado de la
inhalación de sustancias tóxicas (Miller, 1995). La razón de esta investigación
y los esfuerzos de evaluación de riesgos relacionados se basa en el
reconocimiento de que una amplia gama de xenobióticos en el aire podría
causar respuestas nasales que comprometerían la salud hu-. exposiciones
ambientales de las poblaciones humanas a la contaminación del aire urbano
se ha asociado con hiperplásico perturbadora y perjudicial, displásicas, y
inflamatoria lesiones nasales (Calderon-Garcidueñas y Roy-Ocotla 1993;.
Calderon-Garcidueñas et al, 1992, 1994, 1995, 1998, 1999 ; 2001a, 2001b) y
septal nasal necrosis con perforaciones ha sido associatedwith abuso crónico
de cocaína ycon ocu- exposiciones pational a crómico vapores ácidos
(Baruthio, 1992; Dingle, 1992). Aunque el cáncer nasal es rara en la mayoría
de las poblaciones humanas, carcinomas nasales se han encontrado en Los
individuos repetidamente expuestos al polvo de níquel, la radiación ionizante,
polvo de madera, el formaldehído y el polvo de cuero (Boysen et al, 1984;.
Leopold, 1992; Luce et al ., 1993). La preocupación por el riesgo humano
también se basa en el número creciente de productos químicos encontrados
para causar lesiones nasales en animales de laboratorio,
Aunque las vías aéreas nasales en animales de laboratorio son
reco- nizado como un sitio principal de lesión exposición
fromexperimental a ciertos agentes tóxicos inhalados, la extrapolación
a los seres humanos se com- plica por la complejidad y diversidad de
esta vía aérea superior entre las especies animales. estimaciones
responsables de los riesgos de las sustancias tóxicas nasales a
healthmust humana bemade con un conocimiento práctico de las
diferencias y similitudes en la estructura y función de las vías
respiratorias nasales humanos en comparación con los de las vías
respiratorias nasales de los animales de laboratorio. Aspectos
comparativos de la nariz de mamífero que tienen relevancia especial a
la toxicología de inhalación se resaltan en esta breve revisión
alongwith ejemplos seleccionados de histopatología nasal en
animalesque laboratorio an- expuestos por inhalación a
concentraciones controladas de sustancias tóxicas transportadas por
el aire.
norte ASAL S ESTRUCTURA Y F UNCIÓN
Anatomía macroscópica de la nariz
La vía aérea nasal se divide en dos pasajes por el tabique nasal. Cada
pasaje nasal se extiende desde las fosas nasales a la
253
nasofaringe. La nasofaringe se define como la vía aérea terior posi- a la terminación del
tabique nasal y proximal a la terminationof el paladar blando. El aire inhalado fluye a
través de las aberturas de ventana de la nariz, o fosas nasales, en el vestíbulo, que es
un ligero dilatación justo dentro de las fosas nasales y antes de la cámara principal de
la nariz. A diferencia de la más distal cámara principal nasal que está rodeado por
hueso, el vestíbulo nasal está rodeado pri- marily bymore fl cartílago flexible. La
superficie luminal está revestida por un epitelio escamoso similar a la de la piel externa.
En los seres humanos, a diferencia de los animales de laboratorio, el vestíbulo nasal
también contiene el número de pelos cerca de las narinas variable. Después de ing de
Transmisión a través de la vestíbulo nasal, cursos de aire inhalado a través de la parte
más estrecha de la totalidad del tracto respiratorio, la válvula nasal (ostium Internum),
en la cámara nasal principal.
Cada pasaje nasal de de la cámara principal se define por un muro lateral, de
una pared septal, un techo y un suelo. El lumen de la cámara principal está
revestida por las membranas mucosas vada bien vascularizado y Intimo que
están cubiertos por una capa continua de moco. La capa mucosa nasal se mueve
de manera distal, por los cilios que subyace a la orofaringe, donde se ingiere en el
esófago.
Los cornetes, estructuras óseas alineados por el tejido de la mucosa bien
vascularizado, proyecto en el lumen de las vías respiratorias de las paredes laterales en la
cámara principal de la nariz. cornetes nasales incrementan el área de superficie interior de
la nariz, que es importante en el ltrado fi, fi cación humidi, y el calentamiento del aire
inspirado. Aunque el turbinado, cámara principal de la nariz humana es sólo alrededor de 5
a 8 cm de largo, el área superficial es de aproximadamente 150-200 cm 2, aproximadamente
cuatro veces mayor que la de la tráquea (Guilmette,
1989).
Aunque hay algunas similitudes generales en los pasajes nasales de la
mayoría de las especies de mamíferos, hay también sorprendentes
terspecies in- diferencias en la arquitectura nasal (Figura 1). Froma punto de
vista comparativo, los seres humanos tienen la nariz relativamente simples
con la respiración como la función principal (microsmatic), mientras que
otros mamíferos tienen la nariz más complejas con el olfato como la función
principal (macrosmatic). Además, las cavidades nasales y orales de los
seres humanos (y algunos primates no humanos) están dispuestos de una
manera para permitir tanto nasal y ing aliento- oral. La mayoría de los
roedores de laboratorio utilizados en los estudios de toxicología de
inhalación (por ejemplo, ratas, ratones, hámsteres, conejillos de indias) son
respiradores nasales obligados, debido a la estrecha aposición de la epiglot-
tis al paladar blando. la variabilidad entre especies en la anatomía nasal se
ha hecho hincapié en las revisiones anteriores (Negus, 1958; Harkema,
1991) y demostrado en los estudios iniciales US- ing caucho de silicona
moldes de las vías respiratorias nasales (Schreider y Raabe, 1981).
marcadas diferencias en flujo de aire patrones entre especies de mamíferos
se deben principalmente a la variación en la forma de los cornetes nasales.
La nariz humana tiene tres cornetes: el superior, medio e inferior. Estas
estructuras son relativamente simples en forma en comparación con los
cornetes en la mayoría de las especies de animales de laboratorio no
primates (por ejemplo, perro, rata, ratón, conejo) que tienen plegamiento
complejo y patrones de ramificación. En roedores de laboratorio, las
presiones evolutivas en cuestión chie fl y con la función de fábrica ol- y
dentición tienen de fi nido la forma de los cornetes y el tipo y distribución de
las células que recubren los cornetes. En la vía aérea nasal proximal,
254 Harkema ET AL.
F RÁFICO representación 1.-esquemática de la superficie de la mucosa expuesta de
la pared lateral y cornetes en la vía aérea nasal del humano, mono, perro, conejo y rata. El tabique
nasal ha sido retirado para exponer el conducto nasal. = HP paladar duro; n = INIA; = NP nasofaringe;
et = ethmoturbinates; nt = nasoturbinate; mx = maxilloturbinate; mt = cornete medio; it = cornete
inferior; st = cornete superior.
de la nariz humana. La forma muy compleja de los moturbinates deontológicos,
alineado predominantemente por Lium neuroepithe- olfativo, en la mitad distal de la
cavidad nasal de pequeños animales de laboratorio está diseñado adecuadamente
para el olfato aguda. Las diferencias en la complejidad de la estructura de cornete
bruto a lo largo de la vía aérea nasal del ratón de laboratorio adulto se ilustran en la
Figura 2.
La Mucosa Nasal y aparato mucociliar
Las membranas mucosas, o las mucosas, que revisten el nasal de aire formas
consisten en dos capas: el epitelio superficial luminal y la propria tejido o lámina
conectivo subyacente. Esta última capa contiene varios tipos y cantidades (en
función de la ubicación intranasal) de sangre y vasos linfáticos, nervios, glándulas y
células mesenquimales (por ejemplo, fibroblastos, phocytes lym-, mastocitos), que
están incrustados en una matriz de tejido conectivo. Este artículo de revisión se
centrará principalmente de la composición celular normal de la capa epitelial de la
superficie y los cambios en sus poblaciones de células en respuesta a la
exposición a agentes tóxicos inhalados.
La mayoría de las superficies luminales de la mucosa nasal (con la excepción de
themost regiones proximales del vestíbulo nasal) están cubiertos por un material
acuoso, pegajosa llamada moco. Sus propiedades físicas y químicas son muy
adecuadas para papel que como un mecanismo de defensa de la vía aérea superior, fi
ltrado el aire inhalado al atrapar partículas inhaladas y ciertos gases o vapores. El
moco es producido por las células mucosas (caliciformes) en la superficie
T OXICOLOGIC PAG ATHOLOGY
FIGURA 2 .- (A) Dibujo de la pared lateral y cornetes en el PAS nasal
salvia de un ratón. El tabique se ha eliminado para exponer el conducto nasal. Las líneas verticales
indican la ubicación de las caras anteriores de 4 bloques de tejido incluidos en la muestra de forma
rutinaria para el examen microscópico de luz (T1-T4). (B) anterior caras de los bloques de tejido
seleccionadas de la proximal (T1) a la distal (T4) de la vía aérea nasal. N = nasoturbinate; MT =
maxilloturbinate; 1E-6E = 6 ethmoturbinates; Na = narina; NP = Nasofaringe; HP = paladar duro; OB =
bulbo olfatorio del cerebro; S = septum; V = meato ventral; MM = meato medio; L = meato lateral; DM = meato
dorsomedial; flecha en T2 = conducto nasopalatino; MS = seno maxilar; NPM = meato de la nasofaringe.
epitelio y glándulas subepiteliales en la lámina propia. El latido sincronizado de los
cilios superficie propulsa el moco a diferentes velocidades y direcciones
dependiendo de la ubicación intranasal. La mucosidad que cubre las olfativas de la
mucosa se mueve muy lentamente, con un tiempo de rotación de probablemente
varios días. En contraste, el moco que cubre la ithelium ep- de transición y
respiratorio es impulsado a lo largo rápidamente (1 a 30 mm / min) por golpeo
nizado sincronizada de los cilios superficie con un tiempo de rotación estimado de
aproximadamente 10 minutos en la rata (Morgan et al., 1984). El moco con los
materiales atrapados en última instancia, se pro- pelled por los cilios golpeo a la
orofaringe y naso, y luego se traga en el esófago y borran a través del tracto
digestivo. El aparato mucocilary nasal (es decir, mucosidad y cilios) presenta una
serie de respuestas a agentes xenobióticos inhalados y pueden ser un indicador
sensible de toxicidad (Morgan et al., 1986b). Dado que este aparato de la vía aérea
superior es una de las líneas primeras de defensa contra patógenos inhalados,
polvos y gases irritantes, los compromisos de tóxico inducido en sus capacidades de
defensa podrían conducir a aumento de las infecciones nasales y una mayor
susceptibilidad a bajar enfermedades de las vías respiratorias.
La cantidad de mucosustancias intraepitelial (es decir, producto mucosa
almacenada dentro de las células secretoras mucosas presentes en el epithelum
superficie) en las vías respiratorias nasales de monos macacos se ha estimado
usando histoquímica y morfométrica
Vol. 34, No. 3, 2006 LA NARIZ REVISITED 255

técnicas (Harkema et al., 1987a). Al igual que el aumento de gradiente

anterior-posterior de las células mucosas en la vía aérea nasal humana
(Morgensen y Tos, 1977), hay un aumento de gradiente anterior-posterior en la
cantidad de mucosustancias en la cavidad nasal de estos monos. cantidades
escasas de ambos mucosustancias neutras y ácidas también están presentes en
la vía aérea nasal an- terior, mientras que el epitelio respiratorio que cubre los
maxilloturbinates y la nasofaringe tiene grandes cantidades de producto de
secreción almacenado.

estimaciones similares de mucosustancias intraepiteliales en la vía aérea

nasal anterior y la nasofaringe se han hecho para la rata F344 (Harkema et al.,
1989). En contraste con themonkey, la rata tiene mucosustancias
considerablemente más intraepiteliales en el anterior epitelio respiratorio septal,
que lo hace en el epitelio respiratorio más distal que recubre el ynx nasophar-.
Como monos, sin embargo, las ratas de laboratorio Tain normalmente con- muy
pequeños mucosustancias en el epitelio de transición que recubren la pared
lateral de sus pasos nasales proximales.
Desde moco es una sustancia de revestimiento de protección para manera
epitelio de aire superior, intranasal diferencias regionales en mucosustancias ithelial
intraep- pueden ser útiles en la predicción de los sitios de cierta lesión nasal tóxico
inducido. Por ejemplo, cus mu- es conocido por ser un agente anti-oxidante fuerte
(Cross et al.,
1984), y la inhalación de las concentraciones ambientales de ozono, un
oxidante fuerte en smog urbano, se ha informado que in- regiones jure de vías
aéreas, tanto el mono y rata nasales que contienen muy poco mucosustancias
intraepiteliales, y las regiones adyacentes de repuesto que contienen
abundante secre almacenado - producto toria (Harkema et al, 1987b, 1987c,
1989, 1997, 1999;. Johnson et al, 1990; Hotchkiss, 1994.). Se necesitan IES
Más estu- dios diseñados para examinar los efectos protectores de moco en las
vías respiratorias superiores para comprender la patogénesis de la lesión
oxidante inducida, o cualquier otra lesión tóxica inducida, nasal epitelio y su
relación con el aparato mucociliar nasal.
Composición celular del epitelio superficial nasal
Además de las diferencias en la arquitectura bruto de la nariz entre las
diferentes especies de mamíferos, también hay diferencias entre especies en las
poblaciones de células epiteliales de la superficie que recubren los conductos
nasales. Estas diferencias entre las especies se encuentran en la distribución de
las poblaciones epiteliales nasales y en los tipos de células nasales dentro de estas
poblaciones. Hay, SIN EMBARGO, cuatro poblaciones epiteliales nasales distintos
en la mayoría de las especies ani- mal. Estos incluyen el epitelio escamoso, que se
limita principalmente a la vestíbulo nasal; ciliado pseudotallo dostrati fi ed cuboidal /
epitelio columnar, o epitelio respiratorio, en la cámara principal y la nasofaringe; sin
cilios en forma de paralelepípedo / epitelio columnar, o, a menudo denominado
epitelio de transición, que se extiende entre epitelio escamoso y el epitelio piratory
res- en el aspecto proximal o anterior de la cámara principal; y el epitelio olfativo,
situado en el dorsal o dorsoposterior aspecto de la cavidad nasal. Figura 3 ilus-
aborda en este capítulo la distribución general de estas poblaciones de células
epiteliales diferenciadas en la cavidad nasal de la rata de laboratorio y la clave
MON. Se remite al lector toother informes para Amore descripción completa y
detallada de la distribución intranasal de aire superficie epitelios forma en roedores
de laboratorio y primates no humanos (Mery et al, 1994a;. Kepler, 1995).
FIGURA 3.-Distribución de los epitelios superficie del forro de la pared lateral nasal de
themonkey y rata. Cuatro poblaciones de células epiteliales diferenciadas alinean especies-SE =
epitelio escamoso bothmammalian; TE = epitelio de transición; RE = epitelio respiratorio; = OE epitelio
olfativo. Sin embargo, epitelio olfativo líneas considerablemente más (OE) la superficie intranasal de
la rata en comparación con el mono. NALT = Nasal tejido linfoide asociado; et = ethmoturbinate; mt =
maxilloturbinate; nt = nasoturbinate; nd = narina; it = diente incisivo; B = cerebro.
Epitelio olfativo
La principal diferencia en el epitelio nasal entre las especies animales es el
porcentaje de la vía aérea nasal que está cubierta por epitelio olfativo (OE). Por
ejemplo, el OE cubre un porcentaje mucho mayor de la cavidad nasal en los
roedores, que tienen un agudo sentido del olfato, en comparación con los monos o
seres humanos, cuyo sentido del olfato no es tan bien desarrollada. Gross et al.
morfométricamente determinó que aproximadamente el 50% del área de superficie
de la cavidad nasal en ratas F344 está revestida por este neuroepitelio sensorial
(Gross et al., 1982). OE en los seres humanos es limitada a un área de
aproximadamente 500 mm 2, que es sólo el 3% de la superficie total de la cavidad
nasal (Sorokin, 1988). Los ratones, conejos y perros son mucho más cerca de las
ratas que los seres humanos o monos con respecto a la cantidad relativa de OE
dentro de sus fosas nasales.
Tres tipos de células epiteliales componen el OE. Estos son la neurona
sensorial olfativo (OSN), la célula de soporte (lar sustentacu-), y la célula basal
(Figura 4A). Las OSN son células bipo- lar neuronales interpuestos entre las
células sustentaculares (Vollrath et al, 1985;. Farbman, 1994). Las porciones
dendríticas de estas neuronas se extienden por encima de la superficie epitelial y
ter- minate en una perilla olfativo bulbosa de la que sobresalen en promedio 10-15
immotile cilios (Menco, 1983). Estos cilios, aproximadamente 50 micras de
longitud y 0,1-0,3 micras de diá- metro, son enredados unos con otros y con
microvellosidades en el fluido de la superficie, y proporcionan una amplia área de
superficie para la recepción de los odorantes. Menco ha estimado que las
membranas ciliares aumentan la superficie receptiva de la NVP por 25- 40 veces
(Menco, 1980).
Debe hacerse hincapié en que las membranas ciliares del OSN contienen los
receptores de olor (OR) responsables de la interacción química con y detección
inicial de olores inhalados. RUP son acoplados a proteínas G, siete proteínas de
la membrana transmembrana que son codificadas por las mayores ilies gen FAM
se sabe que existen en un genoma animal dado (Mombaerts, 1999b, 2001).
odorantes genes fueron descubiertos por Linda Buck
256 Harkema ET AL. T OXICOLOGIC PAG ATHOLOGY

F RÁFICO fotomicrografías 4.-luz de los diferentes tipos de epitelios de superficie que recubren las vías aéreas nasales de rata. Las secciones de tejido se tiñeron con hematoxilina y eosina

para la morfología rutina celular y acelular, y azul alcián (AB; pH 2,4) para identificar las células epiteliales con mucosustancias ácidas (es decir, células mucosas). (A) epitelio olfativo (OE) que recubre el tabique dorsal de sección de tejido T3 y que contiene una prominente fila

apical de los núcleos y citoplasma de las células (s) sustentaculares, varias capas medias de los núcleos en los cuerpos celulares de las neuronas sensoriales olfativas (OSN), y células basales (b) que recubre la lámina basal. La superficie luminal contiene numerosos cilios de

OSN y microvellosidades que se proyectan desde la superficie apical de las células sustentaculares. glándulas de Bowman (BG), con grandes cantidades de intracelulares mucosustancias teñidas con AB, y haces de nervios (n) están presentes en la lámina propia. puntas de

flecha amarillas identifican la lámina basal que separa el epitelio de la superficie de la lámina propia subyacente. (B) epitelio de transición (te) que recubre el meato lateral proximal en la sección T1 y compuesto de células no ciliadas, cuboidales a las células apicales columnares

bajas, y basales (b). Los vasos sanguíneos (BV) y las glándulas subepiteliales (SG) están presentes en la lámina propia. (C) epitelio respiratorio (re) que recubre el septum proximal en la sección T1 que contiene columnar, las células ciliadas (c), las células mucosas (copa) (M)

con grandes cantidades de mucosustancias teñidas con AB, y las células basales (b). (D) epitelio respiratorio que recubre el midseptum desde el aspecto medio de la vía aérea nasal en la sección T2 y que contiene células ciliadas (c), las células basales (b), y estrecho, no

ciliadas células serosas (flechas), intercalados entre las células ciliadas, que normalmente no contienen o escasas cantidades de mucosustancias ácidos; (E) Strati fi ed epitelio escamoso (se) que recubre el suelo del meato ventral en la vía aérea nasal proximal (T1). Hay una

transición brusca de epitelio respiratorio (re) que contiene numerosas células mucosas AB-tinción a se. Una lámina propia delgada que contiene algunas glándulas subepiteliales (SG) y los vasos sanguíneos (bv) se encuentra entre el epitelio superficial y el hueso (bo). F)

Lymphoepithelium (le) que contiene tanto las células ciliadas y noncilated, junto con algunas células linfocíticas intraepitelial, recubren la nasal tejido linfoide asociado (NALT) situado en el suelo de la vía aérea nasal en la apertura del meato nasofaríngeo (T3). Una lámina propia

delgada que contiene algunas glándulas subepiteliales (SG) y los vasos sanguíneos (bv) se encuentra entre el epitelio superficial y el hueso (bo). F) Lymphoepithelium (le) que contiene tanto las células ciliadas y noncilated, junto con algunas células linfocíticas intraepitelial,

recubren la nasal tejido linfoide asociado (NALT) situado en el suelo de la vía aérea nasal en la apertura del meato nasofaríngeo (T3). Una lámina propia delgada que contiene algunas glándulas subepiteliales (SG) y los vasos sanguíneos (bv) se encuentra entre el epitelio

superficial y el hueso (bo). F) Lymphoepithelium (le) que contiene tanto las células ciliadas y noncilated, junto con algunas células linfocíticas intraepitelial, recubren la nasal tejido linfoide asociado (NALT) situado en el suelo de la vía aérea nasal en la apertura del meato

nasofaríngeo (T3).
Vol. 34, No. 3, 2006 LA NARIZ REVISITED
y Richard Axel, que fueron galardonados con el Premio Nobel 2005 de
Fisiología y Medicina por su trabajo hito en la biología celular y
molecular del olfato (Buck y Axel,
1991). Su trabajo elegante y novedoso fue uno de complicaciones La primera
PA- de reacción en cadena de la polimerasa degenerada (PCR). Ahora se estima
que hay 500-1000 O genes en la rata y el ratón (Buck, 1992), y ~ 1000 secuencias
en los seres humanos, que residen en varios clústeres extienden por todo el
genoma, con más de la mitad son pseudogenes (Mombaerts, 2001).
Un gen único o se expresa en un subconjunto minutos de OSN con la
creencia actual de que cada OSN expresa sólo un único OR (1 receptor-1 regla
neurona). Curiosamente, rata y ratón OR genes se expresan en OSNs dentro de
una de cuatro, incluso-, zonas topográficas distintas de tamaño en el OE que
recubren la cavidad nasal (Vassar et al, 1993;.. Ressler et al, 1994). OSN ex
presionando un dado o se distribuyen de forma aleatoria, punteada, de forma
dentro de una zona. Con la cavidad nasal de un ratón, hay aproximadamente 2
millones de OSN.
El axón de la OSN origina a partir de la base de la célula y pasa a través de la
lámina basal para unirse a los axones de otras OSN formando fascículos
amielínicas nerviosas, o paquetes, en la lámina propia. Estos nervios olfativos
perforan la cribiformplate huesudo, que separa la cavidad nasal del cerebro, y
formthe capa nervio olfativo exterior del bulbo olfativo. Axones ofOSNs que
expresan la sameORgene convergen con extrema precisión en ~ 2000 señal
processingmodules llamados “glomérulos” que residen en ubicaciones distintas
dentro de ol- bombilla fábrica (Vassar et al, 1994;.. Mori et al, 1999). Los
glomérulos son relativamente grandes neuropils esféricas (100-200 micras de
diámetro) en los que los axones de OSN forman las conexiones sinápticas en las
dendritas de mitral y células con mechón insertado, las neuronas de salida del
bulbo olfatorio (Mori et al, 2000;. Nagayama et al., 2004). La transmisión de la
información olfativa se envía además a través de los axones de las válvulas
mitral y tufted células a la corteza olfativa.
Debido a que el OE está en contacto directo con el medio ambiente,
se inhala agentes xenobióticos, tales como química en el aire toxi-
CANTS o agentes microbianos infecciosos, pueden provocar daño
celular y la muerte de OSN. A diferencia de otras neuronas en el
cuerpo, las OSN son capaces de regenerarse cuando hay pérdida de
células neuronales y no hay neurogénesis continua en este epitelio
nasal para mantener su función olfativa. Los estudios iniciales
sugirieron que OSN tienen una tasa de rotación de 28 a 30 días en la
rata constante (Graziadei y Monti-Graziadei, 1977, 1978). Otros han
mostrado más recientemente que muchas OSN son más largo vivido a
pesar de la neurogénesis continua de la OE (Hinds et al, 1984;.
Mackay-Sim y Kittel, 1991).
La tasa de proliferación celular basal se incrementa notablemente con
inductionofOSNinjury experimental anddeathwhether que sea a través de
bulbectomía quirúrgico (Kastner et al., 2000) o axonomy (Suzuki y Takeda de
1991), o la exposición intranasal a algunas sustancias tóxicas químicas, tales
como sulfato de zinc (Margolis et al, 1974;.. McBride et al, 2003). La capacidad
única de OSN para regenerar hace que el OE un excelente tejido modelo para
estudiar los andmolecularmechanisms celulares subyacentes de la neurogénesis y
la regeneración de axones (Graziadei y Monti-
257
Graziadei, 1978). Aunque el proceso de la neurogénesis y la regeneración de
theOE es todavía mal definida, estudios recientes de la lesión olfactorymucosal y
reparación sugieren que inflamatoria vías de señalización pueden desempeñar un
papel clave en la regulación de la regeneración OSN (Giannetti et al, 1995;.. Nan
et al, 2001;. Getchell et al, 2002; Bauer et al, 2003)..
El epitelio olfativo también contiene dos tipos de células-horizonal basales (HBC) y
globoso (GBC). PACT son células delgadas situadas a lo largo de la lámina basal y
comparten muchas de las mismas características morfológicas e histoquímicas como
las células basales del epitelio respiratorio nasal (por ejemplo, contienen queratinas).
En contraste GBCs son morfológicamente más redonda u ovalada y se encuentran
por encima de la PACT. Estas células tienen un citoplasma más de electrones-Lucent
que el PACT y no se Im- munohistochemically reactivo para la queratina. Algunos de
los GBCs son las células progenitoras para OSN, mientras que los PACT dan lugar a
GBCs (Caggiano et al, 1994;. Goldstein y Schwob, 1996). células basales
multipotentes dentro del OE o en conductos de las glándulas de Bowman son los
progenitores probables para células sustentaculares que se describen a continuación
(Huard et al, 1998;. Weiler y Farbman,
1998).
células sustentaculares (o soporte) son células Lial epithe-
columnares que abarcan todo el espesor de la OE de la superficie de las
vías respiratorias a la lámina basal. Los núcleos ovales distintas de las
células sustentaculares están alineados en una sola fila a lo largo del
aspecto apical de la OE y son la camente más API- situado núcleos
epiteliales dentro de la OE de mamíferos (Figura 4A). La porción
supranuclear de la célula es amplio, mientras que la porción de la célula
debajo de la núcleo se estrecha a una delgada proceso pies como que se
adhiere a la lámina basal. Estas células de soporte rodean las OSN
hacer múltiples con- tactos con OSN a través de extensiones celulares fi
ne (Breipohl et al, 1974;. Morrison y Costanzo, 1990). Las superfi- cies
apicales de las células sustentaculares están revestidos por numerosos
largo crovilli mi- que se entremezclan con la delgada cilios de las OSN a
lo largo de la superficie del lumen de las vías respiratorias. El
supranuclear citoplasma de las células sustentaculares tiene abundante
retículo mic endoplas- suave y enzimas que metabolizan xenobióticos
(monooxigenasas por ejemplo, el citocromo P-450, FL avin que
contienen, acetiltransferasas N-). El metabolismo en estas células puede
ser importante en Detoxi fi cación de xenobióticos inhalados y en la
función del olfato (Dahl y Hadley, 1991; Reed, 1993; Ding, 2003; Genter,
2004; Ling et al., 2004). También se cree que las células sustentaculares
a contribuir a la regulación de la composición iónica de la capa mucosa
suprayacente que undoubt- EDly afecta a las interacciones químicas
entre los olores y sus RUP.
2000). células sustentaculares de mamíferos no contienen mucina glicoproteínas
característicos de las células epiteliales secretoras de moco columnares en epitelio
respiratorio nasal (por ejemplo, células caliciformes mucosas). La producción y
secreción ofmucus que cubre la superficie luminal de la OE está restringida a las
glándulas de Bowman subepiteliales que se describen a continuación.
Además de las principales células epiteliales de la OE que incluyen las células
de sostén, OSN, y células basales, hay al menos cinco otras células epiteliales
DANT morfológicamente distintos pero mucho menos abundancia en el OE que
han sido reportados en la literatura. En conjunto, estas células se han denominado
como células crovillous mi- debido a su superficie luminal distinta que
258 Harkema ET AL.
está bordeada por numerousmicrovilli (Menco, 2003). Aunque estas células
apicalmente situados y ampliamente dispersos tienen especí phologic fi c mor-
o inmunohistoquímicos que los distinguen de células sustentaculares (otra
celda con una superficie apical microvellosidades distinta), aún no se ha
determinado la función exacta de estas células crovillous mi-.
de Bowman Glands, situada en la lámina propia subyacente y intercalados entre
los haces de nervios olfativos, son simples glándulas de tipo tubular compuestas de
pequeña acinos compacto. Los conductos de estas glándulas transversales de la
lámina basal en REG intervalos Ular y extenderse a través del OE a la cara sur-
luminal. glándulas de Bowman contienen cantidades copiosas de mucosustancias
neutras y ácidas que contribuyen a la capa de mucosa que cubre la superficie
luminal de la olfativa epithe- Lium (Figura 4A). Al igual que las células de sostén,
tanto el acinares y células de los conductos de las glándulas de Bowman contienen
muchas enzimas que metabolizan xenobiotic-.
Epitelio escamoso
El vestíbulo nasal está completamente revestida por un epitelio escamoso
estratificado ed ligeramente ker- atinized. Se compone de células basales a lo largo
de la lámina basal y varias capas de células mous squa-, que se convierten
progresivamente fl atter hacia la superficie luminal de las vías respiratorias (Figura
4E). Sólo el 3,5% de toda la cavidad nasal de la rata F344 está revestida por ithelium
ep- escamosas. Esta región de la mucosa nasal probablemente funciona como la
epidermis en la piel, para proteger los tejidos subyacentes de los agentes
atmosféricos potencialmente dañinos.
Epitelio transicional
Distal a la fi ed epitelio escamoso estratificado y proximal al epitelio
respiratorio ciliado es una zona estrecha de sin cilios, epitelio superficial
microvellosidades-cubierta, whichhas sido referido como nasal, sin cilios del
epitelio, respiratorio o epitelio de transición nasal (Figura 4B). Común, las
características distintivas de este epitelio nasal en todo laboratorio An-
especies Imal y seres humanos incluyen: (1) localización anatómica en el
aspecto proximal de la cavidad nasal entre el epitelio escamoso y el epitelio
respiratorio; (2) la presencia de cuboidal sin cilios o células de la superficie
columnares y células basales; (3) una escasez de células mucosas
(caliciformes) y una escasez de mucosustancias intraepiteliales; y (4) un
borde abrupto morfológica con epitelio escamoso, pero una frontera menos
abrupta con epitelio respiratorio.
En roedores, este epitelio de la superficie es delgada (es decir, 1 a 2 células de
espesor), pseudostrati ed fi, y consta de 3 tipos de células distintas (basal, cuboidal, y
columnar) (Monteiro-Riviere y Popp,
1984). En contraste, inmonkeys epitelio de transición es gruesa (es decir, 4 a 5
células), estratificación ed, y compuesto de al menos 5 tipos de células ent diferencias
(Harkema et al., 1987d). Las superficies luminales de las células epiteliales de
transición que recubren la vía aérea nasal posesiones numerosas microvellosidades
Ses. Luminal, las células no ciliadas en el epitelio de transición de los roedores no
tienen gránulos de secreción, pero tienen abundante SER en sus ápices (Harkema et
al., 1987d). SER es un sitio intracelular importante de metabolizar
xenobióticos-enzimas, incluyendo los citocromos P-450. La presencia prominente de
SER en estas células, como las células Ular sustentac- en el OE, sugiere que pueden
tener papeles en el metabolismo de ciertos xenobióticos inhalados.
T OXICOLOGIC PAG ATHOLOGY
El epitelio respiratorio
La mayoría del epitelio nasal nonolfactory de animales de oratoria en
laboratorio y los seres humanos es el epitelio respiratorio ciliado (Figura 4C,
D). Aproximadamente el 46% de la dad CAV nasal en una rata F344 está
revestida por epitelio respiratorio (Gross et al., 1982). Aunque este epitelio
nasal fi ed pseudostrati es similar al epitelio ciliado revestimiento de otras
maneras con aire proximales (es decir, tráquea y bronquios), también tiene
características únicas. epitelio respiratorio nasal en la rata se compone de
seis tipos de células morfológicamente distintos: mucosas, ciliadas,
columnares noncil- iated, cúbicas, pincel y basales (Monteiro Rivier y Popp,
1984). Estas células se distribuyen de manera desigual a lo largo de la
superficie de la mucosa de rata. El uso de microscopía electrónica de
barrido, Popp y Martin demostraron un aumento de proximal a distal en las
células ciliadas a lo largo de las paredes laterales de la rata.
Al igual que la célula ciliada, la célula mucosa de manera desigual se
Desven- Tributado en el epitelio respiratorio de la cavidad nasal. En la rata
normal, las células mucosas se localizan predominantemente en el epitelio
respiratorio que recubre el septum proximal y la nasofaringe (Harkema et al.,
1989). Las células serosas son las células secretoras primarias en el resto del
epitelio respiratorio en roedores. Curiosamente, las células secretoras en el
epitelio respiratorio de ambas ratas (Yamamoto y Masuda,
1982) y ratones (Matulionis y Parks, 1973) tienen SER dant abundancia. Esto
sugiere que estas células, como la célula sin cilios en el epitelio de transición,
pueden tener pacidades ca- metabólicos para ciertos agentes xenobióticos.
La investigación en el área del metabolismo xenobiótico en el epitelio
respiratorio nasal, como el OE, ha demostrado la presencia de muchos
Zymes en- descritos previamente en otros tejidos (Bogdanffy et al, 1987;.
Bogdanffy, 1990; Keller et al., 1990). En particular, la carboxilesterasa,
aldehído deshidrogenasa, P- citocromo
450, epóxido hidrolasa, y glutatión S-transferasas han sido localizados por
técnicas histoquímicas. La distribución de estas enzimas parece ser del tipo
celular específico, y la presencia de la enzima puede predisponer a tipos de
células particulares a la susceptibilidad o resistencia mejorada a la lesión inducido
por productos químicos.
Lymphoepithelium y NALT
Además de los cuatro principales epitelios nasales ya se ha descrito, hay
otro epitelio especializado, es decir, phoepithelium lym-, en animales de la vía
aérea nasal que cubre agregados focales discretas de nasal asociada a tejido
linfoide (NALT) en la lámina propia subyacente (Figura 4F) . En roedores,
NALT con asociado LE se limita a los aspectos ventrales de las paredes
laterales en la apertura del conducto nasofaríngeo (Belai et al, 1977;.. Reuman
et al, 1989; Spit et al, 1989;. Kuper et al. , 1990;. Ichimiya et al, 1991;
Asanuma et al, 1995;.. Herencia et al, 1997). El suprayacente LE se compone
de células ciliadas cúbicas, unas pocas células mucosas y numer- células OU
noncilitated, cuboidal con micovilli luminales (llamados células M
membranosas o) similares a las de los tejidos linfoides gut- y asociado a los
bronquios (GALTandBALT , en los tractos respiratorios intestinales e inferior,
respectivamente). Se cree que las células M de estar involucrados en la
absorción y translocación del antígeno inhalado desde el lumen nasales a las
estructuras linfoides subyacentes.
Vol. 34, No. 3, 2006 LA NARIZ REVISITED
NALT, con su lymphoepithelium especializada, también se ha descrito en
las vías aéreas nasofaríngeas de themonkey, pero estas estructuras linfoides
LE son más numerosos y se encuentran en ambas paredes laterales y septal
de la nasofaringe proximal (Loo y Chin, 1974; Harkema et al ., 1987d). El
correlato de NALT en los seres humanos es el anillo de Waldeyer, los tejidos
linfoides orophayngeal compuestos de la adenoides, y el túbulo bilateral,
Palatine, y amígdalas linguales (Brandtzaeg,
1984).
La ubicación de NALT en la entrada del conducto geal nasopharyn- es una
posición asmost muy estratégica de las secreciones nasales y ciones aire
inhalado, tanto presumiblemente cargados de material antigénico, pase esta área.
Aunque la función de NALT y su lugar en tem la linfoide asociado a las mucosas
en general sis- no se entienden completamente, estos tejidos linfoides de la
mucosa pueden tener una función importante en la defensa inmune regional de las
vías respiratorias superiores. NALT se ha estudiado principalmente en modelos de
rata y de ratón (Belai et al, 1977;. Reuman, 1989; Spit et al, 1989;. Kuper et al,
1990;. Ichimiya et al, 1991;. Koornstra et al., 1993; Asanuma et al, 1995;. Herencia
et al,.
1997). caracterización inmunohistoquímica de NALT rata ha demostrado que B- Andt
células se distribuyen en áreas distintas con una alta relación CD4: CD8 de células T
y un predominio de B- sobre células T (Koornstra et al., 1993). Los estudios iniciales
en ratones sugieren la NALT es distinta de la que se encuentra en ratas y, si se
examina únicamente en el contenido celular y de subconjuntos proporciones inmunes,
se asemeja más estrechamente el bazo y no las de Peyer parches ubicados en la
mucosa intestinal (Herencia et al., 1997) . Cómo- nunca, la capacidad de NALT para
provocar respuestas de IgA fi cas localmente sugiere que esta estructura podría
representar un tejido linfoide de las mucosas única que es capaz de expresar tanto la
mucosa y las respuestas inmunes sistémicas.
Aunque está claro que NALT juega un papel clave en la inmunidad COSAL mu-
nasal, la toxicidad toNALTby inhalación de sustancias tóxicas por desgracia, no ha
sido el foco de una investigación específica. Se ha recomendado recientemente que
hacerse más esfuerzos de investigación en este área y que el examen
histopatológico de NALT incluirse rutinariamente en estudios de toxicidad por
inhalación basada en guías estándar (Kuper et al., 2003).
norte ASAL mi PITHELIAL yo Y NJURY R EMODELING yo NDUCED
POR yo NHALED T OXICANTS
Dosimetría regional y distribución de las lesiones
roedores de laboratorio son susceptibles a las lesiones a partir de una amplia
gama de agentes xenobióticos tales como formaldehído, cloro, ozono, bromuro de
metilo, naftaleno, óxido de propileno, hi- drogen sulfuro de y humo de cigarrillo
(Walker, 1983; Buckley et al, 1984;. Harkema et otros, 1989;. Johnson et al, 1990;.
Monticello y otros, 1990;. Brenneman et al, 2000a, 2002;. Ríos-Blanco et al., 2003;.
Phimister et al, 2004). sustancias tóxicas Cal químicamente pueden inducir lesiones
nasales cuando se entrega por inhalación (Buckley et al, 1984;. Barrow, 1986;
Harkema, 1990; Uraih et al., 1990) o noninhalation (Reznik-Schuller, 1983; Barrow,
1986; Brittebo et al, 1991;.. Genter et al, 1992) vías de exposición. Estas lesiones
nasales incluyen tanto plástico nonneo- (por ejemplo, en amation fl, necrosis de las
células epiteliales, epitelial hiperplasia / metaplasia) y (por ejemplo, carcinoma de
células escamosas) cambios neoplásicos. No es la intención de este capítulo para
proporcionar una descripción completa de todas las lesiones inducidas por productos
químicos que se pueden encontrar en la cavidad nasal. Una pequeña selección
259
de ejemplos se describirá a continuación junto con los factores posi- ble
implicados en la patogenia de estas alteraciones. Se remite al lector a las
referencias que describen en cola de- las características histológicas de
diversas lesiones de tóxico inducido, que incluyen hiperplasia en epitelio
escamoso (glutaraldehído), metaplasia de células mucosas en el epitelio de
transición (ozono o cloro), metaplasia escamosa en transición cional y el
epitelio respiratorio (formaldehído y el humo del cigarrillo), acumulaciones
intraglandulares de terial proteico ma- (dimetilamina), la degeneración del
epitelio olfativo (ésteres dibásicos), y muchos otros cambios (por ejemplo, la
inflamación, ulceración, atrofia ósea).
lesiones nasales tóxico inducido en animales de laboratorio generaciones
ralmente exhiben característica, sitio-específico, patrones de distribución (Morgan
et al, 1986a;. Morgan y Monticello, 1990; Morgan, 1994, 1997). Por ejemplo,
formaldehído al induce siones le- en ratas que son esencialmente confinada a la
nariz anterior, en las regiones revestidos por epitelio de transición y respiratorio.
En contraste, el daño nasal inducida por bromuro de metilo es confinado al epitelio
olfativo, y los epitelios de transición y respiratorias no se ven afectados. Cada
nasal toxi- no puede parece exhibir su propio patrón característico de la
distribución de las lesiones. Sitio específico ciudad de lesiones nasales han sido
portado re- para cada uno de los cuatro principales tipos epiteliales que recubren
las vías aéreas nasales de los roedores, incluyendo el escamosas (Gross et al.,
1994), de transición (Harkema et al., 1994), respiratorio (Morgan et al., 1986b) y
olfatorio (Genter et al., 1992) regio- nes. lesiones de sitio específico c se han
descrito en detalle para el ozono (Harkema et al., 1994) y formaldehído
(Monticello et al., 1989,1991) en ambos roedores de laboratorio y primates no
humanos.
Determinación de la ubicación precisa de los siones le- inducidos en la
nariz del animal de laboratorio es el primer paso en la comprensión de los
factores críticos que participan en la patogénesis de la lesión. Por lo tanto,
es importante utilizar un método consistente de analizar y registrar
distribución de las lesiones en las complejas vías aéreas nasales de los
roedores de laboratorio. Joven proporcionado la descripción primera de un
enfoque sistemático para seccionar la nariz de las ratas para análisis
histológico (Young, 1981). Mery et al. (1994a) proporcionó una serie de
diagramas de los conductos nasales de la rata F344 y el ratón B6C3F1,
diseñado para las lesiones mapeo nasales en estudios toxicológicos.
diagramas similares se han proporcionado para el mono rhesus (Kepler,
1995). Morgan ha hecho hincapié en la utilidad e importancia de ING
nosotros, este enfoque para el registro de las lesiones nasales identi fi cada
por microscopía de luz (Morgan, 1994). Hardisty et al. (1999) utilizaron el
mapeo nasal para demostrar la distribución de siones le- olfativas inducidas
por un grupo selecto de inhalación de sustancias tóxicas. Más re-
cientemente las lesiones inducedbybeta-beta'-iminodipropionitrilo, yoduro de
metilo y metacrilato de metilo en la cavidad nasal de rata han sido
mapeados en tres dimensiones para visualizar mejor la distribución
intranasal de estos alteración y a Deben conocerse aún más las posibles
funciones de locales bioactivación y la dosimetría en la formación de estas
lesiones inducido por productos químicos (Robinson et al., 2003). mapeo
Nasal, combinado con inmunohistoquímica,
distribución de las lesiones en la nariz puede atribuirse a dosis local, la
susceptibilidad del tejido regional, o una combinación de estos factores (Morgan,
1994). Mery et al. grabado la distribución
260 Harkema ET AL. T OXICOLOGIC PAG ATHOLOGY

de las lesiones nasales inducido por productos químicos, de los

estudios previamente reportados, en ambos diagramas transversales y
longitudinales de la nariz. Se seleccionaron estas lesiones porque
ocurrieron en diversas regiones de la nariz, tenía patrones
característicos de distribución, y exhibió rela- ciones de
concentración-respuesta claros. Llegaron a la conclusión de que
algunas sustancias irritantes, como formaldehido, inducen lesiones en
las vías respiratorias principales inspiratorios de la nariz,
especialmente en el vestíbulo nasal, en las regio- nes proximales del
meato medial lateral y medio, y en la sal dor- meato medial . Este
patrón característico se atribuye a aire FL deposición ow impulsada.
factores similares podrían tener en cuenta el gradiente de gravedad
proximal-distal de las lesiones nasales inducidos por muchos irritantes
sensoriales inhalados (Buckley et al., 1984).

F RÁFICO fotomicrografías 5.-luz de la maxilloturbinates en el proximal

nasal de las vías respiratorias de las ratas que fueron expuestos a cualquiera filtró aire solo (0 ppm de
ozono) (A) o a una exposición continua de 0,5 ppm de ozono durante 13 semanas (B). Los tejidos se
tiñeron con hematoxilina y eosina y azul alcián (AB; pH 2,4). El themaxillotubinate revestimiento epitelio de susceptibilidad tejido regional es generalmente una consecuencia del
transición (te) INB ismarkedly espesó debido a hiperplasia epitelial cellmetaplasia andmucous (flechas
metabolismo local (Vollrath et al., 1985), mientras que la dosimetría local puede
células identifymucous con mucosustancias teñidas con AB). Numerosas células inflamatorias también
ser influida por flujo de aire, mucosa flujo, el flujo sanguíneo, propiedades
están presentes en la lámina propia subyacente (asterisco) en B, pero no en A. El hueso cornete (TB) es
fisicoquímicas de la sustancia química, o de otros factores además de
marcadamente atrófica en el maxilloturbinate de la rata que fue expuesto a ozono (B) en comparación con
metabolismo (Morgan, 1994). El metabolismo in- tranasal de chlothiamid
el maxilloturbinate normales en el animal airexposed (a). barras = 50 micras.
(Brittebo et al., 1991), el acetaminofeno (Jeffery y Haschek, 1988), y
iminodipropionitrilo beta-beta'- (Genter et al., 1992) por los citocromos P-450 es
un factor principal para la naturaleza fi c sitio-específico de las lesiones nasales
inducidos por estos compuestos. además, el

F RÁFICO fotomicrografías 6.-luz de un epitelio de transición) (te) de revestimiento

el aspecto proximal de la maxilloturbinate y B) epitelio respiratorio (re) que recubre el frommice midseptum
que fueron expuestos repetidamente a una alta concentración en el aire de partículas de negro de
carbono ne de ultra fi. proteinaceousmaterial hialina (glóbulos eosinófilos; hialinosis; asteriscos) está
presente en varias células no ciliadas de la te y re. gotitas hialinas similares están siendo extruidos a partir
de algunas de estas células epiteliales. flechas = agregados individuales o pequeñas de partículas de FIGURA 7 .- (A) epitelio de transición normal (te) que recubre el maxilofaciales
negro de carbono; n = nervios en lámina propia; g = glándulas en lámina propia; C = cristales eosinofílicas cornete y la pared lateral en sección T1 nasal de una rata. (B) La metaplasia escamosa del revestimiento te
del material proteinaous; v = vasos sanguíneos en la lámina propia; tb = hueso cornete. Los tejidos teñidos tanto el maxilloturbinate y la pared lateral en sección T1 nasal de una rata repetidamente expuesta a una alta
con hematoxilina y eosina. concentración de humo de cigarrillo convencional. tb = hueso cornete; BV = vaso sanguíneo en la lámina
propia.
Vol. 34, No. 3, 2006 LA NARIZ REVISITED
metabolismo de ésteres dibásicos por nasal carboxilesterasa tividad AC- parece
estar implicada en la lesión sitio-específico para Öl- células epiteliales
sustentaculares fábrica (Bogdanffy et al, 1987;. Trela ​et al., 1992).
Las lesiones escamosas y de epitelio de transición
química inducida
Aunque muchos agentes tóxicos nasales inhalados causan lesiones en los
conductos nasales proximales, sólo unos pocos de estos irritantes in- ducen daños
estructurales en el epitelio escamoso que recubre el vestíbulo nasal o el meato
ventral en roedores. proa Por lo, se cree que el epitelio escamoso de bemore
resistente a las lesiones de epitelio de transición o respiratorio. Unos ritants IR-,
como dimetilamina (Buckley et al., 1985), glutaraldehído (Gross et al., 1994),
amoníaco (Bolon et al., 1991), y cloruro de hidrógeno (Jiang et al., 1983) no causar
lesiones a este epitelio nasal. La naturaleza cáustica de estos productos químicos
y el aire flujo impulsado, localmente alta dosis de este tejido son las razones
probables para estas lesiones inducido por productos químicos en el epitelio
escamoso, en lugar de la susceptibilidad celular. alteraciones agudas de la
epithelum escamosas son generalmente erosión o ulceración, con o sin el
acompañamiento de la inflamación. Lesiones inducidas después de exposiciones a
largo plazo pueden incluir perplasia hi- o hiperqueratosis. Estos últimos cambios
pueden represen- enviado respuestas defensivas o adaptativas a la prolongada
exposi- ción al irritante, y / o indicadores tempranos de una respuesta neoplásica
posterior.
El epitelio de transición se piensa que es más sensible que el epitelio
escamoso de ciertas sustancias tóxicas. La exposición a oxidantes menos
irritante, como el ozono (Harkema, 1994) y gas Rine cloruros (Wolf et al., 1995),
provoca hiperplásico y cambios plásticos meta- en el epitelio transicional de
animales de laboratorio. Estos cambios son a menudo precedidos por aguda en fl
am- mación con un influjo de neutrófilos en la lámina propia, epitelio luminal, y
lumen de las vías respiratorias. El ozono inducida por hiperplasia ithelial ep- y
metaplasia de células mucosas en el epitelio transición cional que recubre el
maxilloturbinate de una rata de laboratorio se ilustra en la Figura 5.
El ozono, el principal contaminante del aire oxidante en el smog ical photochem-,
se ha demostrado que causa epitelial nasal y en las respuestas inflamatorias en
animales de laboratorio y seres humanos (Nikasinovic et al., 2003). Este irritante,
oxidante gas in- duces hiperplasia epitelial y metaplasia de células mucosas en la
epitheliumof de transición tanto en ratas (Harkema et al., 1989) y monos (Harkema et
al., 1987b) después de Sures Expo- a corto plazo (Figura 4). La razón (s) para la
rápida inducción de la metaplasia de células mucosas (la apariencia histológica de las
células mucosas nume- rosas en un epitelio normalmente desprovista de estas
células secretoras de moco) en epitelio de transición después de la capa de ozono de
la exposición no se conoce por completo. En ux fl de los neutrófilos, un aumento en la
síntesis de ADN epitelial, y una sobreexpresión de un gen fi c mucina-específico
(MUC5AC) precede a la aparición de metaplasia de células de mucosa inducida por el
ozono (Cho et al., 1999). metaplasia de células mucosas inducida por ozono ha
demostrado ser dependiente en parte de la de reflujo de los neutrófilos en las vías
respiratorias nasales (Cho et al, 2000;. Luster, 2001; Wagner et al, 2001;. Harkema y
Wagner, 2002).
Es interesante que la nasal en inflamatoria y res- puestas proliferativas a
agudo, a corto plazo, la exposición al ozono pliegue inicialmente de- como la
metaplasia de células mucosas se desarrolla en el epitelio sitional tran-, incluso en
la cara de aguda continuo
261
exposición. Desde el moco de las vías respiratorias es un buen antioxidante (Cross
et al., 1984), es plausible que estos recién formado intraep- mucosustancias
ithelial, con un aumento correspondiente en las mucinas secretadas, actúan como
un escudo protector para la nasal ep- ithelium y lámina subyacente propria, la
prevención de lesión adicional por la continua exposición al ozono. Por lo tanto, la
reduc- ción en la lesión epitelial superficie conduciría a posterior atenuación de la
respuesta inflamatoria.
Sin embargo, las exposiciones a largo plazo de las ratas F344 a ozono (0,5 o 1,0
ppm) durante 20 meses (6 h / día, 5 días / semana) han sido demostrado que causa la
rinitis crónica, marcada proliferación pro- epitelial con metaplasia de células mucosas
en la ithelium ep- de transición y una reducción asociada en los caudales mucosas
largo de las superficies luminales en el nasal proximal aire maneras (Harkema et al.,
1999; Harkema et al, 1997;.. Harkema et al, 1994). Se ha sugerido que estas
alteraciones estructurales y funcionales podrían significativamente fi modifican una
respiratorio impor- tante defensemechanismof las vías respiratorias superiores (es
decir, el aclaramiento mucociliar) y dejan las más distales de las vías respiratorias
pulmonares vulnerables a concentraciones potencialmente perjudiciales de
xenobióticos inhalados o agentes infecciosos.
A menudo acompaña a la hiperplasia epitelial y metaplasia de
células mucosas en la transición, y respiratorio, epithe- Lium de
roedores de laboratorio expuestos repetidamente a irritantes químicos,
como el ozono, es la acumulación de un material proteínico en el
citoplasma supra o sub-nuclear de noncili- ado cúbicas / células
epiteliales columnares (Boorman et al, 1990;. Harkema, 1990;. Herbert
et al, 1996; Herbert, 1999). Con histológica de rutina, hematoxilina y
eosina esta acumulación celular intra tiene un eosinófilo homogéneo,
hialino, el aspecto y ha sido a menudo referido como hialinosis
epitelial, degeneración hialina, glóbulos de eosinófilos, o gotitas
hialinas tracytoplasmic in- (Figura 6). Ultraestructuralmente el retículo
endoplasmático rugoso de las células epiteliales afectadas está
marcadamente dilatado con este material proteínico. Este cambio
epitelial también puede estar asociada con las gotitas secretadas de
este material proteínico en el lumen de las vías respiratorias nasales y
/ o la acumulación de cristales eosinofílicas EI- ther en el lumen de las
vías respiratorias o en el epitelio alterado. Esta alteración es un especí
no fi c epithe- cambio lial comúnmente observada en el epitelio nasal
de los dos ratones y ratas (Nagano et al., 1997), pero también se ha
informado en el epitelio de transición y respiratorio nasal de monos de
laboratorio expuestos al ozono (Harkema et al, 1987c;.. Nagano et al,
1997). En roedores, la acumulación intracitoplasmática de material
proteico también puede ocurrir en las células epiteliales de las
glándulas en la lámina propia por debajo del epitelio respiratorio y, a
menudo en la unión del epitelio olfativo y respiratoria en la mucosa
nasal de los roedores.
Ward et al. informó recientemente de que este material teinacous pro-
intracitoplasmática en el epitelio nasal de ratones contiene Ym1 / 2 proteínas
quitinasa (Ward et al., 2001). proteínas Ym (isotipos YM1 y YM2) son miembros
de la familia de genes de quitinasa y han sido identificados en varios tejidos
murinos, además de la nariz, incluyendo el pulmón, cavidad oral, el esófago, el
estómago glandular, conducto biliar, vesícula biliar, y en peritoneal
262 Harkema ET AL.
y el lavado broncoalveolar fl UID asociado con el tejido in- jurado y la inflamación
(Ward et al, 2001;. Webb et al, 2001;. Giannetti et al, 2004;.. Zhu et al., 2004, Boot
et al, 2005). Aunque la función (s) de las proteínas Ym de mamíferos no se conocen
totalmente, estas nuevas proteínas de unión a lectina pueden desempeñar papeles
importantes en la patogénesis de la forma de aire inducida por alergenos en la
inflamación y remodelación (Zhu et al., 2004) y la regeneración de epitelio olfatorio
después de la lesión tóxica inducida (Giannetti et al., 2004). Se necesita más
investigación para entender completamente la función e importancia de estas
proteínas únicas en el epitelio nasal después de la exposición a la inhalación de
sustancias tóxicas.
El humo del cigarrillo es otro irritante inhalado que puede alterar el epitelio de
transición en los roedores. A diferencia de ozono, que pre- induce
predominantemente metaplasia de células mucosas, cigarrillos resultados de la
exposición de humo en la metaplasia escamosa junto con epithe- proliferación celular
lial (Walker, 1983; Hotchkiss et al, 1995;.. Mauderly et al, 2004) (Figura 7). La
inhalación crónica de formaldehído también induce metaplasia escamosa y la
proliferación celular lial epithe- en las cavidades nasales de tanto en roedores y
primates no humanos (Monticello et al., 1989, 1991).
Es importante recordar que los roedores de laboratorio ex- puesto a muy soluble en agua,
irritantes gaseosos más a menudo tienen lesiones en el epitelio de la superficie que recubren
el tus medi- lateral (márgenes laterales de la naso y maxilloturbinates y en la pared lateral
adyacente) en los aspectos proximales de la cavidad nasal, que están cubiertos por epitelio de
transición. Como se mencionó anteriormente, esta sensibilidad regional a una lesión puede ser
debida a (1) una mayor exposición del tejido a la sustancia tóxica en comparación con otras
regiones intranasal o (2) una población ceptible inherentemente sus- de las células epiteliales.
Con respecto a la toxicidad del ozono, Hotchkiss et al. han comparado las diferencias
regionales en la lesión inducida por ozono en el epitelio nasal de la variables sustitutivas vías
respiratorias nasales Imal de la rata con la dosimetría de ozono predicho basado en aire
computacional fl ow-drivenmass reflujo patrones que fueron desarrollados por Kimbell et al.
(Hotchkiss et al, 1994;.. Kimbell et al, 1993). Los resultados de su estudio sugieren que, si bien
la dosimetría puede jugar un papel en la golondrina de mar Pat- observado de lesión inducida
por ozono, gran parte de la respuesta observada debe ser debido a diferencias inherentes en
dad susceptibil- epitelial a la lesión inducida por ozono. En contraste, humo de cigarrillos y
lesiones nasales formaldehído inducida probablemente están accionados por aire intranasal fl
susceptibilidad tejido owrather thanby (Kimbell et al., 1997b). Los resultados de su estudio
sugieren que, si bien la dosimetría puede jugar un papel en la golondrina de mar Pat-
observado de lesión inducida por ozono, gran parte de la respuesta observada debe ser
debido a diferencias inherentes en dad susceptibil- epitelial a la lesión inducida por ozono. En
contraste, humo de cigarrillos y lesiones nasales formaldehído inducida probablemente están
accionados por aire intranasal fl susceptibilidad tejido owrather thanby (Kimbell et al., 1997b).
Los resultados de su estudio sugieren que, si bien la dosimetría puede jugar un papel en la golondrinaaguda
Las lesiones del epitelio respiratorio inducido por productos químicos
Al igual que en el epitelio de transición, las lesiones en el epitelio respiratorio
pueden ser súper funcionario o extenderse a la lámina propia subyacente. A cial
común super fi, y, a menudo reversible, efecto de irritantes en el epitelio respiratorio
implica la atenuación y / o pérdida de los cilios a lo largo de la superficie luminal en la
cavidad nasal proximal. Este efecto se ve con frecuencia en ratones y ratas expuestos
a gas de cloro (Jiang et al., 1986) y fue una alteración común que se observa
inmonkeys expuestos a 0,15 y 0,30 ppm de ozono durante 6 o 90 días (8 h / día)
(Harkema et al., 1987c). necrosis ciliado celular, hiperplasia de las células mucosas, y
en fl am- celular Matory en reflujo (después de 6 días de exposición solamente) eran
características adiciona- les en los monos epitheliumof respiratorias nasales
expuestos al ozono.
Los estudios han demostrado que la ithelium ep- respiratoria nasal en
tanto en roedores y monos es susceptible de volver
T OXICOLOGIC PAG ATHOLOGY
exposiciones Peated a formaldehído, que resultan en la pérdida de
células y cilios mucosas, la degeneración epitelial y necrosis,
proliferationwith epitelial regenerativa o sin metaplasia mous squa-, y
un asociado en respuesta inflamatoria (Chang et al, 1983;.. Monticello
et al, 1991). Estas lesiones de plástico nonneo- en la cavidad nasal
proximal de ratas, inducidos por la exposición aguda o subcrónica, se
produjeron en las mismas regiones en las que el
formaldehído-inducednasal tumorswere identificables exposiciones
edaf- ter crónica a este irritante (Monticello andMorgan, 1997;. Morgan
et al, 1986a). Además, también se encontraron ADN-proteína
formaldehído inducida enlaces cruzados en estas mismas regiones de
las vías respiratorias y la mucosa de transición, y no en la mucosa o
hueso olfativo ósea, de las ratas expuestas de formaldehído (Morgan,
1997).
En 1980, Swenberg y sus colegas en el Instituto de Química In- dustria de
Toxicología (CIIT) en Research Triangle Park, Carolina del Norte primero publicaron
sus hallazgos de que la exposición in- formación de halos de ratas inducidas a
formaldehído carcinomas de células escamosas nasales. Como consecuencia de
este infor- me, la Comisión de Seguridad de Productos de Consumo emitió una
“prohibición de urea-del formadehyde aislamiento de espuma (Commisson,
1982) y este cable a largo plazo, los esfuerzos de investigación
multidisciplinaria en CIIT y otras instituciones (por ejemplo, TNO-CIVO
toxi- cología y el Instituto de Nutrición en Zeist, Países Bajos) para
deter- minar la patogénesis y cellularmechanisms de tumores
formaldehído inducida en subyacente ratas, y el riesgo para la salud
humana de formaldehído. Posteriormente, se han hecho enormes
progresos en el campo de la toxicología nasal debido a una mejor
comprensión de la anatomía nasal de rata, fisiología, bioquímica, y la
patología. Además, esta investigación llevó investiga- dores para
diseñar métodos innovadores para comprender mejor la influencia de la
dosimetría de la vía aérea regional sobre diferencias entre especies (por
ejemplo, rata vs mono) en las respuestas tóxicas en la nariz. Se remite
al lector a una revisión reciente excelente, byMorgan escrita,
Los estudios que investigan la toxicidad formaldehído inducida en
respiratorio nasal de rata y epitelio de transición han demostrado que el
aumento de la proliferación celular se producen después de la exposición
de maryPat-
queobservado
las alteraciones en la proliferación
de lesión inducida por ozono, grancelular
parte deson indicadores
la respuesta observada debe ser debido a dife
sensibles para insultos tóxicos formaldehído inducida. efectos Cytototoxic y
proliferación de células epiteliales aumentado parecen desempeñar un
papel esencial en el desarrollo de la carcinogénesis nasal formaldehído
inducida (Monticello et al, 1991;. Monticello y Morgan, 1997) .Whenusing
estos datos de animales para la evaluación humanhealth, se ha
recomendado que baja concentración (<2 ppm exposición en el aire)
extrapolación, donde no se observó daño en los tejidos en los estudios
animales, ya sea desacoplado de las respuestas a altas concentraciones (>
6 ppm), donde epithe- degeneración lial, la replicación de células
regenerativas,
Química inducida por alteraciones en el epitelio olfativo
En las últimas dos décadas, ha habido un pliegue in- considerable en el
número de informes sobre la histopatología de la nariz
Vol. 34, No. 3, 2006 LA NARIZ REVISITED
respuestas mucosas olfativas a inhaladas y parenteral AD- químicos
ministraron (Bogdanffy, 1990; Gaskell, 1990; Mery et al, 1994a;.
Hastings, 2003). También ha habido un aumento concomitante en la
comprensión de los mecanismos moleculares Lar y cellu- involucrados
en el olfato (Buck y Axel, 1991; Mombaerts, 1999a; Buck, 2000, 2004)
y el papel de olor en tales funciones asmemory y reproducción
(Rekwot et al, 2001;. Wilson y Stevenson, 2003;. Wilson et al, 2004).
En toxicología, el interés se ha centrado principalmente en el papel del
metabolismo torymucosal olfac- en los procesos tóxicos en este sitio
de destino. (Dahl andHadley, 1991; Reed, 1993; Thornton-Manning y
Dahl, 1997; Ding, 2003). Sin embargo, el interés en la toxicología de la
olfactorymucosa también ha sido estimulado por los las observaciones
que inhalaron materiales, incluyendo partículas en el aire ne fi,
Como los otros epitelios nasales, las respuestas no neoplásicas del OE a
agresión tóxica podrían incluir ción celular degeneración, necrosis, atrofia,
hiperplasia y metaplasia (Gaskell,
1990). El tipo de alteración es dependiente en el mecanismo de acción del agente
tóxico y la dosis local. Inespecífico c necro- sis de todas las células en el OE puede
producirse después de la exposición a irritantes DIRECT- que actúan como el cloro y
dióxido de azufre (Jiang et al., 1983) (Buckley et al, 1984;. Giddens y Fairchild, 1972).
En contraste, la toxicidad fi c-célula específica en el epitelio olfativo puede occurwith
degeneración y necrosis de cualquiera de las células sensoriales o sustentaculares.
Por ejemplo, el iminodipropionitrilo beta-beta'- neurotoxina causa la pérdida de las
células sensoriales con preservación de las células sustentaculares (Genter et al.,
1992). En contraste, otros tóxicos, como bromuro de ésteres dibásicos andmethyl,
pueden inducir un efecto primario sobre las células sustentaculares con-célula
sensorial generación de- y necrosis que ocurra con posterioridad a la pérdida de
células de apoyo (Hurtt et al, 1988;.. Trela ​et al, 1992). La presencia de citocromo
P-450-dependentmonooxygenases en el OE también explica fácilmente numerosas
observaciones de necrosis y pérdida de epitelio olfativo en animales de laboratorio
después de la exposición a otros agentes indirectos que actúan como ferrocine, 3-
metilfurano, acetaminofeno, y nitrosodietilamina (Dahl y Hadley, 1991).
Para muchos productos químicos irritantes inhalados, el OE que recubre el
meato medial dorsal es un sitio común de lesión intranasal (Buckley et al, 1984;..
Hardisty et al, 1999). A histológico ejem- plo de marcada atrofia de la OE que
recubre el meato medial dorsal en un ratón que fue expuesto repetidamente a un
agente tóxico inhalado se proporciona en la Figura 8. Otras sustancias tóxicas OE
pueden causemore patrones intranasales complejas de OE injurywhether o no la
exposición es por modo de inhalación u otras vías de exposición (Hurtt et al,
1988;.. Mery et al, 1994b;. Peele et al, 1991). Además, la lesión inducido por
productos químicos en el sitio intranasal afectada puede estar restringido a la OE
(Genter et al., 1992) y / o el subyacente glándulas de Bowman y el hueso
adyacente (Mery et al., 1994b).
Aunque la mayoría de insultos químicos a la OE inducen necrosis (muerte celular
oncótica) en OSN y otras células OE, la administración sistémica de varios agentes
quimioterapéuticos del cáncer, tales como sulfato de vincristina y otros fármacos
para el cáncer anti- Tublin de segmentación, se han reportado recientemente para
causar apoptosis de OSNwith posterior atrofia de theOE inmice (Kai et al.,
263
2004). apoptosis tóxico inducido de OSN con la posterior atrofia OE también se
ha demostrado recientemente inmice después de una sola dosis, bajo (25 μ g /
kg de peso corporal) intranasal instil- mento de la micotoxina tricotecenos,
satratoxina G, del molde negro Stachybotrys chartarum ( Islam et al., 2006).
Sea o no la muerte celular de OSN es inducida por vías oncótica o apopototic,
esto será posteriormente conducir a OE atrofia y la degeneración y atrofia de
los fascículos del nervio olfatorio en la lámina propia subyacente y la capa de
nervio olfativo en el bulbo olfatorio. Por supuesto, la magnitud de estos secun-
dario, lesiones neuronales periféricas será dependiente de la gravedad y
extensión de la lesión inducido por productos químicos primaria a las OSN en
el OE altamente.
La gravedad de los daños OE se dañan las células andwhat
también determinará si y en qué medida el OE Regen- erate después
de la lesión. En general, la regeneración se caracteriza por una fase
inicial de proliferación de las células basales residuales, que puede
comenzar dentro de 24 h de la agresión química. Histológicamente la
proliferación de células basales será más grande y más basófila de lo
normal. Con la proliferación subsiguiente el epitelio regenerativo se
convertirá en más grueso con células dispuestas aleatoriamente. Esto
será seguido por ación diferenciada gradual de las células recién
regeneradas con una apariencia gradual de características epiteliales
olfativos. Después de un período de semanas a meses, el OE puede
recuperar a la morfología casi normal.
Ciertas modificaciones de la mucosa olfativa siguientes necrosis epitelial
y exfoliación pueden ser adaptable en ture na-, lo que lleva al desarrollo de
una modi fi ed y posiblemente más resistente barrera epitelial a agentes
xenobióticos inhalados. Estos cambios incluyen escamosas y respiratorio
sia metapla-. La metaplasia escamosa es una respuesta común a las
lesiones en el epitelio respiratorio y de transición, pero ocurre más
raramente en la región olfativa. metaplasia respiratoria es una respuesta
más común en la región olfativa y conduce al desarrollo de un tipo epitelial
que se asemeja epitelio toria respi- (Figura 9).
Evaluación del riesgo humano de sustancias tóxicas nasal inhalada Uso de Datos
Animal
La estimación del riesgo humano de inhalación de sustancias tóxicas es un
proceso complejo que puede incluir la observación directa de ex- plantea
personas, pero más a menudo se basa en extrapolaciones de estudios de
toxicología utilizando especies de animales de laboratorio tales como ratas
andmonkeys. McClellan (1995) ha presentado una estrategia de investigación
para evaluar el riesgo humano fromthe tóxicos nasales que ha sido
generalmente aceptados y defendidos por otros. Esta estrategia se basa en un
enfoque orientado a la elaboración de datos anistic nismo que le ayudará a
aclarar los vínculos cuantitativos ser- exposición Tween, la dosis y la
respuesta. Cuando respuestas tóxicas en animales son sitio-específico, como
la mayoría de las lesiones de las vías respiratorias nasal de tóxico inducido,
medida o dosis regional predicho se puede correlacionar con la ubicación de la
lesión para evaluar la importancia relativa de la dosis en la aparición de las
respuestas de los tejidos.
264 Harkema ET AL.
F RÁFICO fotomicrografías 8.-luz de la cara dorsal de nasoturbinates
a partir de ratones expuestos repetidamente a filtraron aire solo (A) o a un agente tóxico inhalado (C).
La superficie medial de cada nasoturbinate está revestida por epitelio olfativo (OE) y la superficie
lateral está revestida por epitelio de transición (te). El nasoturbinate toxicantexposed en C ha
marcado atrofia tanto del oe superficie y su lámina propia subyacente con notable pérdida o atrofia
de las glándulas de Bowman (BG) y haces de nervios (n) en comparación con el nasoturbinate en A
que está recubierto por mucosa olfativa normal. Además, (te) en C es ligeramente hiperplásico (2-3
espesor de la célula) en comparación con histologicly te normal en un (espesor de 1-2 celular). El
hueso cornete (tb) parece normal en ambos. El yellowsquare en (B) identifica las la ubicación
intranasal del sitio examinado microscópicamente en el bloque de tejido nasal (T1).
F RÁFICO fotomicrografías 9.-Light de epitelio nasal que recubren el dorso-
meato medial en la vía aérea nasal proximal (T1) de ratones expuestos crónicamente sólo para filtró
aire (A, C) o a un agente tóxico inhalado (B, D). Los tejidos en A y B se tiñeron con hematoxilina y
eosina, mientras que los tejidos en C y D se tiñeron con azul alcián (pH 2,4) y ácido periódico de
Schiff (AB / PAS) para identificar las células que contienen mucosustancias ácidos y neutros. Existe
una marcada pérdida de epitelio olfativo (OE) y las glándulas de Bowman (BG) en la mucosa nasal
del ratón expuestos al tóxico inhalado (B). Oe se sustituye por epitelio respiratorio y las glándulas
subepiteliales (g) que indican metaplasia respiratorio (rm) de la OE. Observe que las mucosustancias
AB / PAS manchados se limitan normalmente a las glándulas de Bowman (BG) y conductos
transepiteliales asociados (C),
T OXICOLOGIC PAG ATHOLOGY
extrapolar con precisión los datos de animales a las personas para la evaluación del riesgo
para la salud humana.
Crítico para la evaluación de riesgos de sustancias tóxicas nasales inhalados es una
determinación exacta de la dosis a las células Lial dirigidos epithe- que recubren las
vías respiratorias nasales en el animal de laboratorio y una extrapolación de la
dosimétrica de los animales y los datos tóxicos cito- correr el riesgo para los humanos.
Varios grupos de investigadores han abordado el problema de la dosimetría nasal
mediante la construcción de modelos matemáticos existentes o el desarrollo de
enfoques basados ​en ordenador nuevo (Conolly y otros, 2003, 2004;.. Frederick et al,
2001; Godo et al, 1995;. Hotchkiss, 1994; Hubal et al, 1997;.. Kepler et al, 1998;.
Kimbell et al, 1993, 1997a, 1997b,
2001). Dosis depende del transporte en masa de ningún producto químico inhalados para el
revestimiento de las vías respiratorias nasales y otros factores INCLUYENDO flujo de aire, el
aclaramiento mucociliar y el metabolismo local. Como se mencionó anteriormente en este
capítulo, la naturaleza fi c sitio-específico y el gradiente principalmente anterior-posterior de
las lesiones nasales IN- ducido por muchos inhalación de sustancias tóxicas, especialmente,
tóxicos altamente reactivos solubles en agua (por ejemplo, formaldehído), sugiere que el aire
intranasal flujo patrones juegan un papel importante en la determinación de la localización de
las lesiones relacionadas con las sustancias tóxicas. Para examinar los efec- tos de flujo de
aire sobre la toxicidad nasal, Kimbell y sus colegas han desarrollado una precisión anatómica
dinámica de fluidos computacional modelo (CFD) de aire inspiratorio captación de flujo de gas
y regional en los conductos nasales F344 rata (Kimbell et al., 1997b) andmore recientemente
en el rhesusmonkey (Kepler et al.,
1998). patrones de captación regionales predichos por el CFDmodel acertaron la distribución
de las lesiones de formaldehído inducida en la rata y el mono, proporcionando pruebas de
que los patrones de flujo de aire jugaron un papel importante en la determinación de
ubicaciones en estas especies animales.
Computadora y modelos experimentales de maneras con aire nasal humana
han llevado a cabo por otros investigadores. Schreck et al. (1993) han llevado a
cabo detallada de medición y anal- Ysis de fl campos OW y las caídas de presión
en las réplicas de plástico (3 veces más grandes de lo normal) de las vías
respiratorias nasales humanos. Otros investigadores han caracterizado y en
comparación fl campos OW Fi en un modelo de espuma de poliestireno (20 veces
la nariz humana normal) y una noche-elemento de modelo de ordenador fi (Hahn
et al, 1993;. Keyhani et al., 1995). Al comparar el aire mono flujo nasal patrones
con los de los humanos, hubo mayores similitudes que diferencias, como fue
predicho basado en las similitudes de anatomía nasal entre las 2 especies de
primates.
Mediante el uso de estos modelos de CFD en animales junto con los datos de
histopatología nasales, por lo tanto, es posible localizar de dosis “puntos calientes” que están
asociados con lesiones nasales inducidos específica a químicos. Ubicación de los puntos
calientes de dosis en las vías respiratorias nasales humanos para el mismo producto químico
inhalado puede entonces predecirse, y niveles de dosis de los puntos calientes predichos en
los seres humanos puede ser comparado con niveles de dosis en las vías respiratorias de los
animales que se determinaron experimentalmente a ser tóxico.
Una comprensión de la susceptibilidad específica de tejido fi c / célula y los
mecanismos celulares / bioquímicos subyacentes RESPON- SABLE por la lesión tóxica
inducida nasal también es crítica para la evaluación del riesgo precisa. Es importante
para determinar las similitudes y diferencias en dosis / respuesta de morfológicos tejidos
/ células nasales camente similares entre las especies y seres humanos de los animales
seleccionados. Hay poca información disponible actualmente en esta área y esto debe
ser una de las áreas de interés para la investigación de toxicología nasal en el futuro.
Vol. 34, No. 3, 2006 LA NARIZ REVISITED
UNA GRADECIMIENTOS
Simposio gastos y costes de publicación fueron compensados ​en parte por una
subvención de Philip Morris, EE.UU..
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