El ciclo de Krebs (ciclo del �cido c�trico o ciclo de los �cidos tricarbox�licos)1?

2? es una ruta metab�lica, es decir, una sucesi�n de reacciones qu�micas, que forma
parte de la respiraci�n celular en todas las c�lulas aerobias, donde es liberada
energ�a almacenada a trav�s de la oxidaci�n del acetil-CoA derivado de
carbohidratos, l�pidos y prote�nas en di�xido de carbono y energ�a qu�mica en forma
de ATP. En la c�lula eucariota, el ciclo de Krebs se realiza en la matriz
mitocondrial.

Adem�s, el ciclo proporciona precursores de ciertos amino�cidos, as� como el agente

reductor NADH que se utiliza en numerosas reacciones bioqu�micas. Su importancia
central para muchas v�as bioqu�micas sugiere que uno de los primeros componentes
establecidos del metabolismo celular y se�ala un origen abiog�nico.3?4?

En organismos aer�bicos, el ciclo de Krebs es parte de la v�a catab�lica que

realiza la oxidaci�n de gl�cidos, �cidos grasos y amino�cidos hasta producir CO2,
liberando energ�a en forma utilizable: poder reductor y GTP (en algunos
microorganismos se producen ATP).

El metabolismo oxidativo de gl�cidos, l�pidos y prote�nas frecuentemente se divide

en tres etapas, de las cuales el ciclo de Krebs supone la segunda. En la primera
etapa, los carbonos de estas macromol�culas dan lugar a acetil-CoA, e incluye las
v�as catab�licas de amino�cidos (p. ej. desaminaci�n oxidativa), la beta oxidaci�n
de �cidos grasos y la gluc�lisis. La tercera etapa es la fosforilaci�n oxidativa,
en la cual el poder reductor (NADH y FADH2) generado se emplea para la s�ntesis de
ATP seg�n la teor�a del acomplamiento quimiosm�tico.

El ciclo de Krebs tambi�n proporciona precursores para muchas biomol�culas, como

ciertos amino�cidos. Por ello se considera una v�a anfib�lica, es decir, catab�lica
y anab�lica al mismo tiempo.

El nombre de esta v�a metab�lica se deriva del �cido c�trico (un tipo de �cido
tricarbox�lico) que se consume y luego se regenera por esta secuencia de reacciones
para completar el ciclo, o tambi�n conocido como ciclo de Krebs ya que fue
descubierto por el alem�n Hans Adolf Krebs, quien obtuvo el Premio Nobel de
Fisiolog�a o Medicina en 1953, junto con Fritz Lipmann.

Muchos de los componentes y reacciones del ciclo del �cido c�trico fueron
establecidos en la d�cada de 1930 por la investigaci�n del premio Nobel Albert
Szent-Gy�rgyi, por la que recibi� el Premio Nobel en 1937, espec�ficamente por sus
descubrimientos relacionados con el �cido fum�rico, un componente clave de esta
ruta metab�lica.5? El ciclo del �cido c�trico fue finalmente identificado en 1937
por Hans Adolf Krebs, en la universidad de Sheffield, por lo que recibi� el Premio
Nobel de Medicina en 1953.6?

�ndice
1 Evoluci�n
2 Visi�n general
3 Reacciones del ciclo de Krebs
3.1 Visi�n simplificada y rendimiento del proceso
4 Regulaci�n
5 Eficiencia
6 Principales v�as que convergen en el ciclo de Krebs
7 V�ase tambi�n
8 Notas
9 Referencias
10 Enlaces externos
Evoluci�n
Los componentes del ciclo se derivaron de bacterias anaerobias, y el mismo ciclo
posiblemente ha evolucionado m�s de una vez. 7? Te�ricamente, hay varias
alternativas al ciclo del �cido c�trico, sin embargo, este ciclo parece ser el m�s
eficiente. Si varias alternativas del ciclo de Krebs hab�an evolucionado
independientemente, todas parecen haber convergido en esta ruta. 8?9?

Visi�n general
El ciclo del �cido c�trico es una v�a metab�lica clave que unifica el metabolismo
de los carbohidratos, las grasas y las prote�nas. Las reacciones del ciclo son
llevadas a cabo por 8 enzimas que oxidan completamente el acetato, en forma de
acetil-CoA, y se liberan dos mol�culas por cada una, de di�xido de carbono y agua.
A trav�s del catabolismo de az�cares, grasas y prote�nas, se produce un acetato de
producto org�nico de dos carbonos en forma de acetil-CoA que entra en el ciclo de
�cido c�trico. Las reacciones del ciclo tambi�n convierten tres equivalentes de
nicotinamida adenina dinucle�tido (NAD +) en tres de NAD + reducido (NADH), un
equivalente de flavina adenina dinucle�tido (FAD) en una de FADH2 y un equivalente
de guanosina difosfato ) Y fosfato inorg�nico (Pi) en una de trifosfato de
guanosina (GTP). El NADH y el FADH2 generados por el ciclo del �cido c�trico son a
su vez utilizados por la v�a de la fosforilaci�n oxidativa para generar trifosfato
de adenosina rico en energ�a (ATP).

Una de las fuentes primarias de acetil-CoA es la descomposici�n de az�cares por

glucolisis que producen piruvato que a su vez es descarboxilado por la enzima
piruvato deshidrogenasa que genera acetil-CoA.

Acetil CoA
El producto de esta reacci�n, acetil-CoA, es el punto de partida para el ciclo del
�cido c�trico.

El ciclo del �cido c�trico comienza con la transferencia de un grupo acetilo de dos
carbonos de acetil-CoA al compuesto aceptor de cuatro carbonos (oxaloacetato) para
formar un compuesto de seis carbonos (citrato).

El citrato pasa entonces por una serie de transformaciones qu�micas, perdiendo dos
grupos carboxilo como CO2. Los carbonos perdidos como CO2 se originan de lo que fue
oxaloacetato, no directamente de acetil-CoA. Los carbonos donados por acetil-CoA se
convierten en parte de la columna vertebral de oxaloacetato de carbono despu�s de
la primera vuelta del ciclo de �cido c�trico. La p�rdida de los carbonos donados
con acetil-CoA como CO2 requiere varias vueltas del ciclo del �cido c�trico. Sin
embargo, debido al papel del ciclo del �cido c�trico en el anabolismo, pueden no
perderse, ya que muchos intermedios del ciclo TCA tambi�n se utilizan como
precursores de la bios�ntesis de otras mol�culas. 10?

La mayor parte de la energ�a disponible por los pasos oxidativos del ciclo se
transfiere como electrones ricos en energ�a a NAD +, formando NADH. Para cada grupo
acetilo que entra en el ciclo del �cido c�trico, se producen tres mol�culas de
NADH.

Los electrones tambi�n son transferidos al aceptor de electrones Q, formando QH2.

Al final de cada ciclo, el oxaloacetato de cuatro carbonos ha sido regenerado, y el

ciclo contin�a.

Reacciones del ciclo de Krebs

El ciclo de Krebs tiene lugar en la matriz mitocondrial en la c�lula eucariota.

Ciclo de Krebs en la matriz mitocondrial.

El acetil-CoA (Acetil Coenzima A) es el principal precursor del ciclo. El �cido
c�trico (6 carbonos) o citrato se obtiene en cada ciclo por condensaci�n de un
acetil-CoA (2 carbonos) con una mol�cula de oxaloacetato (4 carbonos). El citrato
produce en cada ciclo una mol�cula de oxaloacetato y dos CO2, por lo que el balance
neto del ciclo es:

Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2 H2O ? CoA-SH + 3 (NADH + H+) + FADH2 + GTP
+ 2 CO2
Los dos carbonos del acetil-CoA son oxidados a CO2, y la energ�a que ten�a
acumulada es liberada en forma de energ�a qu�mica: GTP y poder reductor (electrones
de alto potencial): NADH y FADH2. NADH y FADH2 son coenzimas (mol�culas que se unen
a enzimas) capaces de acumular la energ�a en forma de poder reductor para su
conversi�n en energ�a qu�mica en la fosforilaci�n oxidativa.

El FADH2 de la succinato deshidrogenasa (complejo II de la cadena transportadora de

electrones), al no poder desprenderse de la enzima, debe oxidarse nuevamente in
situ. El FADH2 cede sus dos hidr�genos a la ubiquinona (coenzima Q), que se reduce
a ubiquinol (QH2) y abandona la enzima.

Las reacciones son:

Mol�cula Enzima Tipo de reacci�n Productos Comentarios

I. Citrato 1. Aconitasa Deshidrataci�n cis-Aconitato+
H2O

Reacci�n reversible isomerizaci�n

II. cis-AconitatoNota 1? 2. Aconitasa Hidrataci�n Isocitrato Reacci�n
reversible isomerizaci�n
III. Isocitrato 3. Isocitrato deshidrogenasa Oxidaci�n NADH + Oxalosuccinato
+H+ S�ntesis de NADH
IV. Oxalosuccinato 4. Isocitrato deshidrogenasa Descarboxilaci�n a-
cetoglutarato+
CO2

Reacci�n irreversible, es dependiente de la velocidad, sintetiza mol�culas de 5

carbonos
V. a-cetoglutarato 5. a-cetoglutarato
deshidrogenasa Descarboxilaci�n oxidativa
NADH + H+
+ CO2 Reacci�n irreversible, sintetiza NADH y mol�culas de 4 carbonos
VI. Succinil-CoA 6. Succinil CoA sintetasa Hidr�lisis GTP +
CoA-SH La reacci�n de condensaci�n del GDP + Pi y la hidr�lisis de Succinyl-
CoA implican el H2O necesario para equilibrar la ecuaci�n.
VII. Succinato 7. Succinato deshidrogenasa Oxidaci�n FADH2 Utiliza FAD como
un grupo prost�tico en la enzima y sintetiza ATP.
VIII. Fumarato 8. Fumarato Hidratasa Adici�n (H2O) L-Malato
IX. L-Malato 9. Malato deshidrogenasa Oxidaci�n NADH + H+ Reacci�n
reversible
X. Oxalacetato 10. Citrato sintasa Condensaci�n Citrato + Co-A
Reacci�n irreversible
Visi�n simplificada y rendimiento del proceso
El paso final es la oxidaci�n del ciclo de Krebs, produciendo un oxaloacetato y dos
CO2.
El acetil-CoA reacciona con una mol�cula de oxaloacetato (4 carbonos) para formar
citrato (6 carbonos), mediante una reacci�n de condensaci�n.
A trav�s de una serie de reacciones, el citrato se convierte de nuevo en
oxaloacetato.
Durante estas reacciones, se substraen 2 �tomos de carbono del citrato (6C) para
dar oxalacetato (4C); dichos �tomos de carbono se liberan en forma de CO2
El ciclo consume netamente 1 acetil-CoA y produce 2 CO2. Tambi�n consume 3 NAD+ y 1
FAD, produciendo 3 NADH + 3 H+ y 1 FADH2.
El rendimiento de un ciclo es (por cada mol�cula de piruvato): 1 GTP, 3 NADH +3H+,
1 FADH2, 2CO2.
Cada NADH, cuando se oxide en la cadena respiratoria, originar� 3 mol�culas de ATP
(3 x 3 = 9), mientras que el FADH2 dar� lugar a 2 ATP. Por tanto, 9 + 2 + 1 GTP =
12 ATP por cada acetil-CoA que ingresa en el ciclo de Krebs.
Cada mol�cula de glucosa produce (v�a gluc�lisis) dos mol�culas de piruvato, que a
su vez producen dos acetil-COA, por lo que por cada mol�cula de glucosa en el ciclo
de Krebs se produce: 4CO2, 2 GTP, 6 NADH + 6H +, 2 FADH2; total 24 ATP.
Regulaci�n
Muchas de las enzimas del ciclo de Krebs son reguladas por retroalimentaci�n
negativa (feedback), por uni�n alost�rica del ATP, que es un producto de la v�a y
un indicador del nivel energ�tico de la c�lula. Entre estas enzimas, se incluye el
complejo de la piruvato deshidrogenasa que sintetiza el acetil-CoA necesario para
la primera reacci�n del ciclo a partir de piruvato (mediante una reacci�n
irreversible), procedente de la gluc�lisis o del catabolismo de amino�cidos
gluncog�nicos (es decir, los 20 amino�cidos est�ndar exceptuando lisina y leucina).
Tambi�n las enzimas citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa y a-cetoglutarato
deshidrogenasa, que catalizan las tres primeras reacciones del ciclo de Krebs, son
inhibidas por altas concentraciones de ATP. Esta regulaci�n frena este ciclo
degradativo cuando el nivel energ�tico de la c�lula es bueno.

Algunas enzimas son tambi�n reguladas negativamente cuando el nivel de poder

reductor de la c�lula es elevado. El mecanismo que se realiza es una inhibici�n
competitiva por producto (por NADH) de las enzimas que emplean NAD+ como sustrato.
As� se regulan, entre otros, los complejos piruvato deshidrogenasa y citrato
sintasa.

Eficiencia
El rendimiento te�rico m�ximo de ATP a trav�s de la oxidaci�n de una mol�cula de
glucosa en la gluc�lisis, ciclo del �cido c�trico, y la fosforilaci�n oxidativa es
treinta y ocho (suponiendo tres equivalentes molares de ATP por NADH equivalente y
dos ATP por FADH2). En eucariotas, se generan dos equivalentes de NADH en la
gluc�lisis, que se produce en el citoplasma. El transporte de estos dos
equivalentes en la mitocondria consume dos equivalentes de ATP, reduciendo de este
modo la producci�n neta de ATP a treinta y seis. Adem�s, las ineficiencias en la
fosforilaci�n oxidativa debido a la fuga de protones a trav�s de la membrana
mitocondrial y el deslizamiento de la ATP sintasa/bomba de protones normalmente
reduce la producci�n de ATP a partir de NADH y FADH2 por debajo del rendimiento
m�ximo te�rico.11? Los rendimientos observados son, por lo tanto, m�s cercanos a ~
2,5 ATP por NADH y ~ 1,5 ATP por FADH2, reduciendo a�n m�s la producci�n total neta
de ATP a aproximadamente treinta.12? La evaluaci�n del rendimiento total de ATP con
recientemente revisado relaciones de protones a ATP proporciona una estimaci�n de
29,85 ATP por mol�cula de glucosa.13?

Principales v�as que convergen en el ciclo de Krebs

El Ciclo de Krebs es una v�a metab�lica central en la que convergen otras, tanto
anab�licas como catab�licas. Ingresan al ciclo por diferentes metabolitos:

Acetil-CoA:
Gluc�lisis
Oxidaci�n de �cidos grasos
Producci�n de col�geno
Malato:
Gluconeog�nesis (por acci�n de la enzima m�lica o malato deshidrogenasa dependiente
de NADP+; esta enzima convierte el piruvato en malato empleando NADPH, CO2 y H2O).
Oxalacetato:
Oxidaci�n y bios�ntesis de amino�cidos
Fumarato:
Degradaci�n de aspartato, fenilalanina y tirosina
Succinil-CoA
Bios�ntesis de porfirina
Degradaci�n de valina isoleucina y metionina
Oxidaci�n de �cidos grasos
Alfa-cetoglutarato
Oxidaci�n y bios�ntesis de amino�cidos
Citrato
Bios�ntesis de �cidos grasos y colesterol
NADH y FADH
Fosforilaci�n oxidativa y cadena de transporte electr�nico
V�ase tambi�n
Descarboxilaci�n oxidativa
�cido c�trico
Gluc�lisis
Fosforilaci�n oxidativa
Ciclo de Krebs invertido (reductor)
Notas
El cis-aconitato es un intermedio de reacci�n muy inestable que r�pidamente se
transforma en citrato, antes de comenzar la tercera reacci�n.
Referencias
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Enlaces externos
Rap del ciclo de krebs (en espa�ol)
Animaci�n sobre el ciclo de Krebs (castellano)
CiclodeKrebs.com Informaci�n sobre el ciclo de Krebs
�Ciclo de krebs en el deporte�.
An animation of the citric acid cycle (ingl�s)
A more detailed tutorial animation (ingl�s)
A citric-acid cycle self quiz flash applet (ingl�s)
The chemical logic behind the citric acid cycle (ingl�s)