CÁNCER DE ESÓFAGO

el cáncer de esófago es una malignidad del esófago. Existen varios subtipos, aunque la
mayoría se caracterizan por la presencia de síntomas como disfagia (dificultad para deglutir o
tragar), dolor, pérdida de peso, entre otros; y son diagnosticados por medio de biopsia. Los
tumores pequeños y localizados por lo general son tratados quirúrgicamente, mientras que los
tumores avanzados requieren quimioterapia, radioterapia o una combinación de ambos. El
pronóstico, que depende entre otras cosas de la extensión del tumor y de las complicaciones
médicas asociadas, generalmente es malo.

Clasificación
cánceres de esófago son típicamente carcinomas, que se presentan en el epitelio, o en la
superficie que recubre el esófago. Estos cánceres caen en dos clases: carcinoma de células
escamosas, la neoplasia maligna más común en el esófago que se presenta en hombres
adultos de más de 50 años con mayor incidencia en la raza negra y generalmente asociado a
la ingesta de alcohol y tabaco, y adenocarcinomas, regularmente asociados a pacientes con
antecedentes de reflujo gastroesofágico y esófago de Garrett.

Sintomatología
La disfagia (dificultad para deglutir) es el primer síntoma que se presenta en la mayoría de los
pacientes, aunque también puede estar acompañado de onicofagia (dolor al deglutir). Los
líquidos y la comida blanda usualmente son bien tolerados y no presentan problemas al
momento de la deglución, mientras las sustancias sólidas o más voluminosas les presentan
más dificultad a los pacientes. La pérdida de peso es otra característica del padecimiento, que
está relacionado a la pobre nutrición, por la onicofagia, y a la progresión del cáncer. El dolor,
quemante la mayoría de las veces, puede ser severo o inclusive agravarse por la deglución.
Un signo que se presenta prematuramente es el cambio de voz, que conforme progresa la
enfermedad se va volviendo más ronca y rasposa.

La presencia de un tumor altera la perístasis normal (el reflejo de deglución), dando lugar
a náuseas, vómitos, regurgitación de la comida y tos, e inclusive de esta manera facilitar la
aparición de otros padecimientos como la neumonía, una complicación frecuente. Algunas
veces la superficie del tumor puede ser frágil y romperse fácilmente originando sangrados,
causando hematemesis (vómitos de sangre). El crecimiento progresivo del tumor puede
comprimir estructuras locales derivando en otras complicaciones como el síndrome de la vena
cava superior. Con el tiempo se puede desarrollar un fístula entre el esófago y la tráquea,
incrementando el riesgo de neumonía, que usualmente es anunciado por la presencia de tos,
fiebre o aspiraciones de alimentos.

En fases avanzadas, puede haberse extendido y originar otros signos y síntomas

como ictericia, ascitis (ambos debido a la metástasis en hígado), falta de aire, derrame pleural
(los dos causados por metástasis en pulmón), entre otros
causas y factores de riesgo
Aquí están una serie de factores de riesgo para el cáncer de esófago. 1 Algunos subtipos de
cáncer están vinculadas a determinados factores de riesgo:

Edad. La mayoría de los pacientes son mayores de 60 años, y la media en EU es de 67.

 Género. Es más común en hombres.Herencia. Es más probable en personas que

tienen parientes cercanos con cáncer.

 Tanto el tabaquismo como la ingesta de grandes cantidades de alcohol incrementan el

riesgo de la aparición de este padecimiento, y juntos incrementan aún más esta
probabilidad que cada uno por separado.

 Algunas sustancias dietéticas, como nitrosamina.

 Antecedentes de otros tumores en cráneo o cuello, incluyendo cáncer esofágico.

 Síndrome de Plummer-Vinson.

 Tilosis y Síndrome de Howel-Evans (engrosamiento hereditario de las plantas de los

pies y las palmas de las mano).

 Radioterapia para otros padecimientos en el mediastino.1

 La enfermedad celíaca predispone el carcinoma de células escamosas.2

 La Enfermedad de reflujo gastroesofágico y el esófago de Barrett incrementan el

riesgo de cáncer de esófago, debido a la irritación crónica de la mucosa
(eladenocarcinoma es más común en esta condición, mientras que todos los demás
factores de riesgo predisponen más para el carcinoma de células escamosas). 3

 La obesidad incrementa al cuádruple el riesgo de desarrollar adenocarcinoma. 4 Se

sospecha que el aumento del riesgo de reflujo pueden estar detrás de esta asociación. 3 5

 De acuerdo con un estudio italiano sobre "una encuesta de la dieta completa de 5,500
italianos", — un estudio que ha creado polémica por su relación con la aparición de cáncer
 — comer pizza más de una vez a la semana aparentemente es "un factor que favorece la
aparición de neoplasias en esta población."6

 La acalasia predispone al desarrollo de cáncer.

Factores que disminuyen el riesgo

 El riesgo parece ser menor en personas que usan aspirina y otros fármacos
relacionados (AINE).7

 arrest’s esophagus and associated adenocarcinoma. Clin G. J Natl Cancer Inst. 2004
March 3;96(5):388-96. PMID 14996860</ref> Se postula que la H. pylori provoca la
gastritis crónica, que es un factor de riesgo para el reflujo, que a su vez es un factor de
riesgo de adenocarcinoma de esófago.8 Sin embargo, si bien se conoce que H. pylori
provoca gastritis crónica y úlcera doudenal, hay estudios que indican que la presencia de
tal bacteria está pobremente relacionada con daños a la mucuosa esofágica 9 e incluso en
situación de relación inversa entre su presencia y el diagnóstico de esofagitis. 10 11

 De acuerdo con el Nacional, "dietas con alto contenido de crucíferas (repollo, brocoli,
coliflor), de otros vegetales amarillos y verdes además de frutas, están asociadas con una
disminución en el riesgo de cáncer esofágico."12 El consumo moderado de café también se
asocia a la disminución de este riesgo.13

Epidemiología
El cáncer esofágico ocupa el noveno lugar, por orden de frecuencia, entre las neoplasias
malignas del mundo, si bien en los países en vías de desarrollo alcanza el quinto lugar. Su
incidencia ha aumentado un 600% en los últimos 30 años con un rango de supervivencia a los
cinco años del 15%. 14 Una característica epidemiológica de estos tumores es su gran
variabilidad geográfica, su incidencia en Europa occidental es de 5 casos por cada 100,000
habitantes, mientras que en el sudeste de África y en otras áreas como Iráno China las tasas
de incidencia superan los 100 casos por cada 100,000 habitantes. Predomina en varones, con
una relación hombre/mujer de 4:1, aunque en algunas zonas esta relación se reduce.

En China, India y Japón, al igual que Reino Unido, y la región que rodea al mar Caspio,
parecen ser los lugares que presentan la incidencia más alta de casos. 15 La American Cancer
Society estima que durante el 2007, aproximadamente fueron diagnosticados 15,560 nuevos
casos de este padecimiento en los Estados Unidos.16 Generalmente la incidencia y mortalidad
es mayor en afroamericanos que en caucásicos.17

Múltiples reportes indican que la incidencia del adenocarcinoma esofágica se ha

incrementando en los últimos 20 años, en especial en blancos no hispanos. 18

Diagnóstico[editar]
Evaluación clínica[editar]
El examen radiológico con contraste demuestra la presencia de un tumor en
aproximadamente el 80% de los casos. Sin embargo, la mejor forma de hacer el diagnóstico
es con la esofagogastroscopia, que implica el paso de un tubo flexible por el esófago y
visualización de la pared, y mediante esta técnica son tomadas biopsias de las lesiones
sospechosas que luego son examinadas histológicamente.

La realización de nuevos análisis se realizan para estimar el estado del tumor. La Tomografía
computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis, puede evaluar si el cáncer se ha propagado a
los tejidos adyacentes u otros órganos distantes (especialmente el hígado y los ganglios
linfáticos). La sensibilidad de la TC se ve limitada por su capacidad para detectar masas (por
ejemplo, ganglios linfáticos agrandados o de órganos involucrados) en general, de más de 1
cm. La exploración por FDG-PET (tomografía por emisión de positrones) se utiliza también
para estimar si ampliada masas son metabólicamente activas, lo que indica que crecen más
rápidamente que las células que se podría esperar en el cáncer. La eco-endoscopía esofágica
puede proporcionar información en escena en relación con el nivel de invasión tumoral, y la
posible extensión a los ganglios linfáticos locales.

La localización del tumor es generalmente medido por la distancia de los dientes. El esófago
(25 cm o 10 pulgadas de largo) se divide en tres partes, para fines de determinar la
localización. Los adenocarcinomas tienden a aparecer en la porción distal, mientras que los
carcinomas de células escamosas proximalmente, pero no necesariamente.

Histopatología[editar]
La mayoría de los tumores del esófago son malignos. Una proporción muy pequeña (menos
del 10%) son leiomiomas (tumor de músculo liso) o tumores del estroma gastrointestinal. Los
tumores malignos son en general los adenocarcinomas, carcinomas de células escamosas, y,
en ocasiones, carcinomas de células pequeñas. Estos últimos comparten muchas
propiedades del cáncer de pulmón de células pequeñas, y son relativamente sensibles a la
quimioterapia en comparación con los otros tipos.

Tratamiento
El tratamiento está determinado por el tipo celular de cáncer (adenocarcinoma o carcinoma de
células escamosas vs otros tipos), la fase de la enfermedad, el estado general del paciente y
otras enfermedades presentes en el paciente. En general, la nutrición tiene que ser adecuada,
y la higiene dental es vital.

Si el paciente no puede tragar del todo, un stent puede ser insertado en el esófago de los
pacientes; los stents también pueden ayudar a ocluir fístulas. Aunque una sonda
nasogástrica puede ser necesaria para la alimentación mientras se está dando el tratamiento
para el tumor, algunos pacientes requieren una gastrostomía (alimentación por medio de un
agujero en la piel que le da acceso directo al estómago). Los dos últimos son especialmente
importantes si el paciente tiende al aspirado de alimentos o saliva en las vías respiratorias,
que predisponen a la aparición de neumonía.

En 2013 14 se publicó en Nature que el 48% de las muestras analizadas por el equipo del Dr.
Dulak se encontraron alteraciones genéticas potencialmente tratables contrastuzumab, un
anticuerpo dirigido contra el receptor HER2 para los casos de sobreexpresión o amplificación
del gen ERBB2.

Tratamiento del tumor

La cirugía es posible si la enfermedad es localizada, que es el caso en el 20-30% de todos los
pacientes. Si el tumor es más grande, pero localizado, la quimioterapia y/o radioterapia puede
eventualmente reducir el tumor en la medida en que se convierta en "operable", pero esta
combinación de tratamientos (se refiere a la quimiorradiación como tratamiento neoadyuvante)
es todavía un tanto polémico en la mayoría de los círculos médicos. La esofagectomía es la
eliminación de un segmento del esófago; ya que esto acorta la distancia entre la garganta y el
estómago, algún otro segmento del tubo digestivo (en general, el estómago o parte de
la colon) se coloca en la cavidad torácica.19Si el tumor ya hizo metástasis, la resección
quirúrgica no se considera que valga la pena, pero la cirugía paliativa puede ofrecer algún
beneficio.

La terapia con láser es el uso de una luz de alta intensidad para la destrucción de células
tumorales con la única afección del área tratada. Esta se hace cuando la extirpación por
cirugía no es viable. El alivio de un bloqueo puede ayudar a reducir el dolor y la disfagia.
También existe la terapia fotodinámica, un tipo de terapia láser que involucra el uso de drogas
que son absorbidas por la células carcerígenas y que cuando son expuestas a una luz
especial estas drogas se activan y destruyen a las células tumorales.

La quimioterapia depende del tipo del tumor, pero el tratamiento tiende a ser en base
a cisplatino (carboplatino u oxaliplatino) cada tres semanas con fluorouracilo (5-FU) de
manera continua o cada tres semanas. En estudios más recientes, la adición
de epirrubicina (ECF) fue mejor comparado con otros regímenes en cáncer avanzado no
extirpable.20 La quimioterapia puede darse después de la cirugía (como adyuvante, es decir,
para reducir el riesgo de reincidencia), antes de la cirugía (neoadyuvante) o si la cirugía no es
posible, en este caso, se usan cisplatino y 5-FU.

La radioterapia se da antes, durante o después de la quimioterapia o la cirugía, y, a veces, de

forma independiente para controlar los síntomas. En los pacientes con enfermedad localizada
pero con contraindicaciones para cirugía, la "radioterapia radical" puede ser utilizada con
finalidad curativa.

Pronóstico
en general, el pronóstico del cáncer de esófago es bastante malo, porque una gran parte de
los pacientes se diagnostican en estados avanzados: la tasa global de supervivencia a los 5
años (TS5A) es menor del 5%. El pronóstico individualizado depende mayoritariamente del
estado del cáncer. Aquellos pacientes con un cáncer restringido a la mucosa tienen
aproximadamente una TS5A del 80%, pero se reduce a menos del 50% cuando alcanza la
submucosa. La extensión a la capa muscular propia del esófago representa una supervivencia
a los 5 años del 20%, y la extensión a las estructuras adyacentes al esófago representa un 7%
de TS5A. Los pacientes con metástasis a distancia (en los que no está indicada la resección
quirúrgica) tienen una supervivencia a los 5 años por debajo del 3%. De todos los pacientes a
los que se les somete a cirugía con intención curativa, la TS5A es solamente de alrededor del
25%. Pero estas estadísticas están mejorando, debido a que cada vez más pacientes tienen
un diagnóstico más temprano como consecuencia de la mayor concienciación sobre
el Esófago de Barrett.

Genoma y exoma[editar]

Tabla resumen de las frecuencias de mutaciones en adenocarcinoma de esófago.

Esquema general de la distribución de transversiones AC dentro del genoma del adenocarcinoma de
esófago.

El interés en el estudio a nivel genético y epigenético es mayor principalmente debido al

aumento de la incidencia de casos de cáncer de esófago a nivel mundial. Ha aumentado un
600% durante los últimos 30 años con una tasa de supervivencia del 15% tras los primeros 5
años. 21 Dulak y colaboradores en 2013 publicaron en Nature un estudio en el que se examina
el exoma de 149 muestras procedentes de biopsias en diferente estado de progresión tumoral,
de estas se seleccionaron 15 para secuenciación y análisis completo del genoma. Una de las
hipótesis expuestas en dicho trabajo resume que una exposición significativa a mutágenos
como el reflujo gástrico,inflamación, ácidos biliares, especies reactivas de
oxígeno y nitrosaminas, podrían dar lugar a un ambiente dañino para las células y un potencial
para la transformación.

Proteína CDKN2A

Proteína ARID1A

Mutaciones y reorganizaciones cromosómicas[editar]

El análisis del genoma completo y de las regiones codificantes arroja información sobre la
presencia de mutaciones puntuales y reorganizaciones cromosómicas más frecuentes. Dentro
de la hipótesis del gen driver, las llamadas mutaciones driver confieren una ventaja selectiva a
22
las células tumorales para sobrevivir. En este contexto, un gen que podría caer dentro de
esta clasificación esRAC1, el cual se encuentra significativamente mutado en este tipo de
cáncer. 23
Secuenciación del genoma completo[editar]

Se emplearon librerías con 500ng DNA provenientes de tumores primarios y de la línea

germinal, cada muestra constaba de 2 librerías de 380 a 400 bp. Se encontró una media de
2952 reordenamientos cromosómicos, dentro de los cuales el 20% consistían en
translocaciones intercromosómicas y el 55% eran fusiones aberrantes. Sin embargo, no se
encontró correlación alguna entre la tasa de mutaciones y reordenamientos. La característica
más representativa en el adenocarcinoma de esófago a nivel genómico, es la alta incidencia
de transversiones de adenina a citosina, sobre todo en sitios AA. La tasa de mutaciones sin
considerar las transversiones AA, se reducen a 8.5 por cada millón de bases. El 34% de las
mutaciones en todo el genoma consistían en transversiones A>C, mientras que en la región
exónica sólo se detectó una incidencia del 16% e incluso menor en las regiones exónicas de
mayor transcripción (7/Mb). Dichas transversiones al ocurrir menos en zonas más transcritas
podrían indicar la presencia de un mecanismo de reconocimiento y reparación más activo para
dicha zona. Las tranversiones en las zonas AA representan el 84% de las transversiones
totales dentro del genoma, con una incidencia media de 20.2 transversiones por Mb, el
análisis estadístico demostró una incidencia diferencial según el contexto del triplete. Así, en
el triplete GAA ocurría el cambio a GCA con una incidencia de 49.3/Mb, AAA>ACA de 8/Mb,
CAA>CCA de 16.88/Mb, TAA>TCA de 6.7/Mb.

Secuenciación del exoma completo[editar]

El exoma es la fracción del genoma que codifica para los genes, los estudios exómicos van
alcanzando importancia a medida que avanza la investigación en el cáncer. Dulak y
colaboradores analizaron el exoma de 149 muestras provenientes de biopsias de
adenocarcinoma de esófago. En la tabla se resumen las principales mutaciones localizadas y
su incidencia. De las 17383 mutaciones encontradas, 16516 eran mutaciones no silenciosas,
mientras que 1954 eran mutaciones de inserción, deleción o nulas.

Alteraciones somáticas en rutas de señales de

transducción[editar]

RutaPI3K
RutaPTEN

RutaSMAD-MSH

Dulak y colaboradores proponen que una motilidad celular aumentada y la capacidad de

invasión juegan un papel importante en la progresión de la enfermedad. Las mutaciones en
genes antes descritos muestran una asociación con otras rutas como la regulación delciclo
celular por CDKN2A, CCND1, CCNE1 y CDK6. Una activación constitutiva de la ruta de la β-
catenina se encontró en el 9% de las muestras, con mutaciones en CDH1 o AXIN1. La ruta
general más alterada encontrada fue la SMAD, con un 18% de las ocurrencias. Entre las
causas se proponen las mutaciones en SMAD4.

Las alteraciones somáticas en las rutas de la MAPK (Kinasa activada por mitógenos) y PI3K,
dos rutas requeridas para la proliferación y supervivencia de las células cancerígenas. La ruta
oncogénica más frecuentemente alterada por mutaciones (13%) es la vía de la PI3K, seguida
por la ruta mediada por PTEN.

Genes significativamente mutados[editar]

Empleando MutSig, se determinaron los genes mutados significativamente (FDR q<0.1). Se

encontraron 8331 genes mutados, de los 3639 se encontraron en dos o más muestras
distintas. 199 de ellos se encontraron en más del 5% de los tumores y 33 en más del 10% y
26 con una ocurrencia estadísticamente significativa. El 7% de los tumores presentaron
inestabilidad en microsatélites (MSI) en dos genes de reparación de errores en el
DNA: MSH6 y MSH3. Se encontraron mutaciones en los genes supresores de
tumores TP53 yCDKN2A; por otra parte, a excepción
de ARID1A, PIK3CA y SMAD4 anteriormente no se han descrito genes significativamente
mutados en cáncer de esófago. Se encontraron mutaciones en los genes ELMO1 y DOCK2,
mediadores intracelulares y ayudantes en la dimerización de GTPasas de la familia Rho
(RAC1). En otros tipos de cáncer (además del esofágico), se detectó también una activación
aberrante de la ruta RAC1 mediada por los genes TRIO, TIAMI, VAV2, ECT2 y PAK1.

Dentro de la familia SWI/SNF, se encuentran mutados en el 20% de los casos varios genes
encargados en la remodelación de lacromatina como ARID1A, SMARCA4 y ARID2. ARID1A y
ARID2 se consideran genes supresores de tumores. Otros genes relacionados con la
remodelación de la cromatina son PBRM1 y JARID2, que en conjunto se encuentran con una
tasa de mutación del 24%. El genSPG20 generado por transversiones AA, se encuentra
mutado en el 7% de las muestras analizadas por Dulak y colaboradores. El gen que codifica
para el receptor de tipo toll TLR4 se ve mutado en el 6% de las muestras analizadas,
activando la respuesta inmune innata ante la exposición de patógenos a través de la
heterodimerización con MD-2. Se han reportado polimorfismos de este gen relacionados con
un aumento en el riesgo de aparición de cáncer gástrico mediado por Helicobacter pylori.
Mutaciones observadas TLR4 como p.D379, p.F487 y p.E439 sugieren una incapacidad para
la correcta formación del complejo TLR4/MD-2 y por tanto, considerarse un conductor
potencial en la progresión tumoral. El gen que codifica para la proteína de anclaje de la
proteína kinasa A (AKAP6) se encontró mutado en un 8% de las muestras, la E3 ubiquitina
ligasa, HECW1 (8%) y AJAP1 (6%) median la señalización en las uniones adherentes y por
tanto, mutaciones en estos genes incrementan la capacidad invasiva en cáncer. NUAK1 se
encuentra mutado en el 3% de las muestras, dicha mutación es importante ya que la
sobreexpresión del protooncogén Myc en modelos de carcinoma hepatocelular depende de
NUAK1. El gen MYST3 se encontró mutado en el 5% de las muestras.

Genes candidatos para más estudios[editar]

Dulak y colaboradores sugieren estudios adicionales para 22 genes debido a su interés

biológico y su significado en la recurrencia en otros tipos de cánceres. A pesar de que sólo 10
de estos genes se presentaron con un nivel de significación en el cáncer de esófago, en
conjunto podrían albergar un mayor significado biológico a nivel del tumor individual. Entre
estos genes se encuentran: KRAS, CRNNB1 yErbB2.

Terapias propuestas en el tratamiento del adenocarcinoma de esófago.

 Posibles dianas terapéuticas[editar]
Se proponen terapias que induzcan la activación o sobreexpresión de genes supresores de
tumores que se encuentren con una mutación de pérdida de función. De modo análogo, se
propone el uso de inhibidores o de RNAs de interferencia (siRNA) para los casos de
sobreexpresión de protooncogenes. Se considera una prioridad el tratamiento de tumores con
dianas amplificadas, especialmente las relacionadas con las rutas RTK, PIK3CA. En la
actualidad, el único agente terapéutico utilizado es el trastuzumab que actúa sobre la ruta
HER2 debido a las mutaciones encontradas en el gen ErbB2. La utilización de los genes más
determinantes y con mayor tasa de mutación podrían emplearse como
posibles biomarcadores para permitir un diagnóstico temprano.

Cáncer de esófago
Aunque su incidencia no es muy alta, el de esófago es uno de los cánceres más
graves, ya que suele diagnosticarse en fases avanzadas, lo que complica su
tratamiento. No obstante, contamos con distintas formas de abordarlo.

Índice de contenidos

 1

Qué es el cáncer de esófago

Aunque su incidencia no es muy alta, el de esófago es uno de los cánceres más graves, ya
que suele...
 2

Síntomas del cáncer de esófago

Los síntomas tempranos del cáncer de esófago son sutiles y poco específicos; y son muy s

imilares...

 3

Diagnóstico del cáncer de esófago

La endoscopia digestiva alta (esofagoscopia) y toma de biopsia son la prueba fundamental

para el...

 4

Estatificación y pronóstico del cáncer de esófago

Para la estadificación (clasificación de la extensión y gravedad de una enfermedad tumoral
maligna...

 5

Tratamiento del cáncer de esófago

Más del 80% de los pacientes con cáncer de esófago se diagnostican en fases avanzadas
de la...