INFECTOLOGÍA

Quimioterapia o medicamentos citotóxicos no es igual a cáncer, son aquellos medicamentos que están diseñados para
erradicar o matar algo, si es una célula tumoral es antineoplásico, si es una bacteria es un antibiótico.

Entonces vamos a ver los antimicrobianos, los cuales comprenden los que erradican bacterias que son los antibióticos, los
que erradican parásitos que son los antiparasitarios, los que erradican virus que son los antivirales y los que erradican
hongos que son los antifúngicos.

Las bacterias son el trabajo diario de todos los médicos, en cualquier sitio hay infecciones por estas y en todas las
especialidades se usan antibióticos, a excepción de unas muy pocas.

Es importante conocer la resistencia de los medicamentos, por ej: El profe actualmente no formula eritromicina porque la
resistencia a esta es casi del 70%.

BACTERIAS – ANTIBIÓTICOS

Hay antibióticos que sirven para hongos, por ejemplo pneumocystis jirovecii, es un gérmen (no se sabe que es) atípico
porque es un gérmen taxonómicamente es un hongo y se muere con antibiótico, o sea mdcto para bacterias.

Todo inicia a partir del ácido fólico, este se convierte en purinas (adenina y guanina) y en este proceso está participando
la dihidrofolato reductasa (DHFR), a su vez las purinas forman el ADN y este es parte del cromosoma, este último se abre
en dos hebras y las que la abren son las topoisomerasas (o ADN girasa), una hebra se replica y esto se llama ARNm,
posterior a este proceso las dos hebras se vuelven a unir.

Existen dos topoisomeras (2,4), el ARNm mensajero se va al ribosoma que tiene dos subunidades: 30s y 50s, el ARNm es
leído y posteriormente se forman aminoácidos que forman proteínas, las cuales conforman la pared, la membrana y otras
estructuras de la bacteria.

El principal blanco de los antibióticos es la DHFR, los que actúan sobre esta es el trimetropim sulfametoxazol, el cual
inhibe el crecimiento bacteriano al bloquear la formación de purinas

Los antibióticos puede ser de dos tipos: puedo erradicar matando o parando el crecimiento

 Bactericidas: erradico matando la bacteria, es decir, la destruye.

 Bacteriostático: Se detiene el crecimiento de la bacteria, entonces no se puede replicar. Inhibición del
crecimiento bacteriano después de 48 h de incubación.

Las quinolonas actúan sobre las topoisomerasas, es decir, son bacteriostáticos.

Los que actúan sobre la unidad 30s, están los aminoglucósidos y tetraciclinas; los que actúan sobre la unidad 50s son los
macrólidos, estos son bacteriostáticos.

Luego viene la formación de las proteínas, las cuales ayudan a conformar la pared bacteriana que está conformada por
peptidoglicano, este es el blanco terapéutico de los betalactámicos, ellos lo que van a hacer es formar una pared dañada
al inhibir la formación de la misma, esta se rompe y las bacterias quedan expuestas al exterior y automáticamente se
lisan, entonces los betalactámicos son bactericidas.
Hay una excepción a la regla: los aminoglucósidos, ellos son bactericidas porque ellos no inhiben la 30s para dejar de
producir proteínas, sino que alteran la misma para que se formen proteínas erradas, y estas conforman la estructura de la
bacteria, y al estar erradas se lisan.

Otro grupo de antibióticos que actúan sobre la formación del peptidoglicano de la pared son los glicopéptidos, el
principal representante de estos es la vancomicina, la cual está diseñada para Staphylococcus aureus meticilino
resistente, entonces ella es un bactericida.

Hay otros medicamentos que actúan sobre la membrana, por ejemplo la polimixina B, ella perfora la membrana y vuelve
susceptible a la bacteria al medio externo, es un bactericida. La polimixina B es un antibiótico que no se usa de una, se usa
para bacterias gram negativas multiresistentes (si hay resistencia a polimixina B se usa fosfomicina). Es un antibiótico muy
viejo, de los primeros creados, y se usaba mucho en ese tiempo pero las bacterias hicieron resistencia, por lo tanto se
dejó de usar, las bacterias ya no expresan ese mecanismo de resistencia sin embargo deben tenerla guardada en sus
genes y en caso de exponerlas al medicamento expresan el gen de resistencia, por esta razón no se usa de primera línea.

En la curva de farmacocinética, la concentración mínima inhibitoria (MIC) es la mínima concentración con la cual yo
erradico una bacteria; la concentración preventiva mutante es la mínima concentración con la cual se erradica todo. Uno
de los principales mecanismos de resistencia es la mutación del sitio diana. Si el antibiótico está por debajo de la MIC es
ineficaz, y si está por encima erradica casi todas las bacterias, sin embargo, algunas pueden quedar vivas, estas son el
problema porque al quedar vivas y al ser expuestas al antibiótico ellas van a generar el mecanismo molecular de
resistencia y las van a trasmitir a nuevas bacterias. Estas bacterias resistentes al ser tan pocas no evocan una respuesta
inflamatoria, pero cuando se reproducen y forman una colonia generan un nuevo proceso infeccioso, siendo resistentes al
antibiótico antes expuesto. Este es el problema con la polimixina B, dejar bacterias que generan resistencia.

Los primeros antibióticos diseñados en el mundo fueron creados en 1920, en medicina el desarrollo de la misma va ligado
con la parte militar, por ejemplo las ecografías se crearon a partir de los radares (para detectar al enemigo), ese es el
principio por el cual nace la ecografía; los antibióticos nacieron a partir de la posguerra, realmente después de la 1 guerra
mundial. El primer antibiótico creado fue el trimetropim sulfametoxazol, en Europa. Actualmente se usa mucho
betalactámico, el primero creado fue la penicilina, en 1928 se encontró un hongo llamado penicillium y se dieron cuenta
que las bacterias no crecían al lado de este, sin embargo, hacia los años 40 la penicila salió al mercado y ella servía para
todo (mataba todo) pero como las bacterias son tan inteligentes empezaron a crear mecanismos de resistencia.

Mecanismos de resistencia:

 Mutación de la diana o target: Por ejemplo los betalactámicos se pegan sobre la proteína fijadora de penicilina
(PBP) o también llamada transpeptidasa, la vancomicina se pega sobre el sitio “d-ala-d-ala de la formación del
peptidoglicano, los aminoglucósidos se pegan a la subunidad ribosomal 30s, los macrólidos sobre la unidad
ribosomal 50s.
 Bombas de eflujo o bombas de expulsión: El antibiótico entra a la bacteria y la bomba de eflujo lo saca.
 Porinas: El antibiótico para entrar a la bacteria tiene que pasar por un canal que es la porina, entonces lo que
hace esta última es impedir que el antibiótico entre.
 Producción enzimática: Es tal vez la más importante, la bacteria secreta una enzima que se pega al antibiótico y le
cambia su estructura (lo desnaturaliza), por ejemplo: el antibiótico más usado en nuestro medio que son los
betalactámicos secretan una enzima que es la betalactamasa, para el caso de los aminoglucosidos son las
transferasas, para los macrólidos son metilasas.
 Vías alternas: Solo aplica para trimetropim sulfametoxazol. Utilizan otra vía diferente para producir lo que
necesito.
 Bacterias aerobias
Gram (+) Gram (-)

Streptococcus:
 Alfa hemolítico: S. pneumoniae  Neisseria
Cocos  Beta hemolítco:  Gonorrhoeae
 A: pyogenes  Meningitidis
 B: Agalactiae
 C: Grupo viridans: Constellatus,  Moraxella catarrhalis
Anginosus, mutans, mitis,  Haemophilus influenzae
Salivarius, intermedius
 D: Bovis

Staphylococcus:
 Coagulasa +: Aureus
 Coagulasa - : Epidermidis, saprophyticus,
Haemolyticus

Enterococcus: Faecalis, faecium (los mas

importantes)

 Listeria monocytogenes  E. coli

Bacilos  Clostridium: Todo el grupo..  Klebsiella pneumoniae
 Bacillus Anthracis  Proteus mirabilis

Streptococcus
 Streptococcus de grupo viridans producen endocarditis bacteriana.
 El streptococcus es el más fácil de matar, el más difícil de matar es el staphylococcus.
 Para el streptococcus alfa hemolítico, que es el pneumoniae produce neumonía, otitis, bronquitis, meningitis, es decir,
infección de tracto respiratorio + meningitis.
 El streptococcus grupo A, B y D produce erisipela, celulitis, es decir, infecciones en tejidos blandos + faringoamigdalitis.
 Si el streptococcus alfa hemolítico la penicilina no sirve porque es resistente (R), se debe dar antibióticos de tipo
betalactámicos de aminopenicilinas hacia arriba; si es beta hemolítico se muere solo con penicilina.

ANTIBIOTICOTERAPIA

Las bacterias gram + y gram -, la diferencia está en la pared, la de la gram + es más fuerte y más grande. La pared se
forma a partir de peptidoglicano y en la formación de este hay dos reacciones importantes: transpeptidación y
transglicosilación.

Dentro de la formación de la pared hay dos estructuras que son importantes, la “D-ala” (es una
alanina) y el N-acetil murámico, el cual se pega a un tripéptido y a una UDP (uridina difosfato).
 Lo primero que sucede es que se juntan 2 “D-ala” como si fuera un dipéptido y forman un “D-ala-D-
ala” y este es el blanco terapéutico de la vancomicina, después este dipéptido se pega al complejo
compuesto por el tripéptido, el N acetil murámico y al UDP y en general forman un complejo que es un
precursor del peptidoglicano, entonces este está constituido por una UDP, N acetil murámico y por un
pentapéptido donde la porción distal es un D-ala-D-ala.

Luego este precursor se une a esa cadenita de arriba que es el transportador y lo que hace es pasar
este precursor por encima de la membrana celular, en este proceso de unión al transportador se libera
un fósforo, entonces queda UMP. Posteriormente se da el paso a la membrana externa. Esta reacción
ocurre muchas veces, es decir, se forman varios precursores que sufren el mismo proceso y luego
todos se van pegando, este proceso de pegarse uno con otro es lo que conocemos como
transpeptidación, entonces se coge un N acetil murámico y un N acetil glucosamina y los pega; la
transglicosilación pega los D-ala con los otros D-ala, y todo esto en conjunto forma el peptidoglicano.

Loes betalactámicos van a inhibir la transpeptidación, los glicopéptidos (la vancomicina hace parte de estos) inhiben la
transglicosilación. Esta inhibición va a evitar que se formen los peptidoglicanos y así no se forma la pared y la bacteria
queda expuesta al exterior y se morirá, por lo tanto, son bactericidas.

Los antibióticos se crearon hacia los años 20, ellos no solo se usan para erradicar o matar un tipo de infección,
actualmente son usados para muchas cosas.

 La profilaxis antibiótica es cuando la persona no tiene infección, por ejemplo la persona que va para
cirugía para evitar infecciones. Se da con el fin de evitar infecciones.
 Antibiótico empírico o pre-empírico (realmente es lo mismo) es cuando yo inicio el antibiótico cuando
tengo signos de infección, es decir que sospecho una infección pero no tengo un germen aislado pero por
epidemiología sé cuál es el germen que va a crecer. Por ej: El principal germen de infección urinaria es
E.coli, luego klebsiella pneumoniae y luego proteus mirabillis, estos son bacilos gram (-), si yo sé que los
principales gérmenes son esos y en el parcial de orina sale alta sospecha de infección urinaria pues
empiezo un tratamiento empírico, el cual se inicia de acuerdo con la epidemiología. Por ejemplo si nos da
una neumonía los principales gérmenes con el neumococo, haemophilus influenzae y moraxella
catarrhalis, inicio tratamiento para esos gérmenes.
 El tratamiento definitivo es cuando hay patógeno aislado, sale el resultado del cultivo, y se ajusta el
antibiótico dependiendo del mismo.

Historia

 30: sulfamidas
 40: penicilina g, aminoglucosidos, cloranfenicol
 50: penicilina v, macrolidos, vancomicina
 60: tetraciclinas, cefalosporinas primera generación, penicilinas sintéticas
 70: tmp-smx, cefalosporinas de segunda
 80: penicilinas antipseudomonas, fluoroquinolonas, cefalosporinas de tercera
 90: cefalosporinas de cuarta, ketolidos
 00: nuevas quinolonas, estreptograminas, oxazolidonas
 Las sulfas vinieron antes que el tmp smx, ya en los años 70 fue que los pegaron en un solo medicamento. Hasta el día de
hoy no ha habido antibióticos nuevos, ni se usa el cloranfenicol. Hay medicamentos que actualmente se usan pero que
en un tiempo atrás se dejaron de usar, el problema es la memoria inmunológica.

Para el éxito de un tratamiento antibiótico de un paciente son tres las condiciones que deben tener:

 La condición de la bacteria: es dependiendo de la resistencia

 La condición del paciente: El antibiótico solo no mejora, debe haber respuesta inflamatoria. Por ej los pacientes
en oncología que están neutropénicos.
 La condición del antimicrobiano: que sea el antibiótico correcto a la dosis correcta porque hay pacientes que
requieren más dosis que otros o porque hay pacientes donde uno formula antibióticos erradamente.

El volumen de distribución es un volumen virtual en el cual las concentraciones del mdcto son iguales a las
concentraciones del plasma, esto me sirve para saber donde más se va a concentrar el mdcto, el punto de referencia es
de 0,6 y si es menor a esto se concentra en sangre, y si es mayor se concentra más en intersticio y no hay punto de corte
entre intersticio e intracelular, pero se sabe que entre más vol. De distribución mayor es la concentración intracelular. Por
ej: si una persona tiene tuberculosis, un mdcto con poco vol. De distribución no le servirá porque las mycobacterium son
intracelulares obligados, por eso los medicamentos que sirven para la tuberculosis son los que tienen un vol de
distribución alto como la isoniazida, rifampicina, etambutol, aminoglucósidos y quinolonas.

Clasificación de antibiótico

 De acuerdo a su estructura química: Tienen en común unos anillos.

 Betalactamicos: el primero creado fue la penicilina.
 aminoglucosidos
 macrolidos
 lincosaminas
 quinolonas
 sulfas
 fenicoles
 tetraciclinas
 glucopeptidos
 ketolidos
 Estreptograminas

 De acuerdo a su mecanismo de acción: bactericida o bacteriostático, la excepción a la regla son los aminoglucósidos.
 De a su cinética
 Tiempo dependientes
 Concentración dependiente
 Concentraciones dependientes del tiempo o mixtas.
 Estas son las fases del crecimiento bacteriano, al principio
tienen un crecimiento lento, luego empiezan a replicarse de
manera exponencial, luego entran en una fase estacionaria
y luego mueren.

Los mdctos tiempo dependientes actúan sobre la fase 2 del

crecimiento bacteriano (fase exponencial).

Multiresistencia: Es cuando hay resistencia a más de 3 o

más grupos de antibióticos.

Los antibióticos tiempo dependientes por excelencia son

los betalactámicos.

Antibióticos concentración dependiente

 Aminoglucósidos: por excelencia los

concentración dependientes.
 Metronidazol
 Fluoroquinolonas
 Telitromicina
 Daptomicina
 Quinupristina/Dalfopristina

Antibióticos mixtos: Los dos por excelencia

son:

 Glicopéptidos
 Quinolonas

Esta gráfica es de concentración vs tiempo, es un mdcto

que se da por vía oral, este mdcto alcanza su pico y
empieza a decrementar su concentración plasmática.
La línea entrecortada es la MIC, entonces se supone que
por encima de esta tiene que matar o detener el
crecimiento.
Los antibióticos que son tiempo dependientes son
aquellos que tienen la capacidad de erradicar una
bacteria siempre y cuando estén por encima de la MIC,
es decir, los betalactámicos, y si estos están por debajo
de la MIC no erradica. El parámetro farmacocinético
que mide estos mdctos es el tiempo por el cual esté por
encima de la MIC, entonces si están por encima de la
MIC estos antibióticos están en la capacidad de erradicar, por eso los betalactámicos se dan en infusión extendida o
continua, porque me interesa tener una concentración por encima de la MIC, son mínimo 3 horas las infusiones
extendidas de los betalactámicos, el objetivo es estar siempre por encima de la MIC.

Los antibióticos concentración dependientes (por excelencia los aminoglucósidos) erradican más dependiendo la
concentración, entonces entre más alto sea el pico más capacidad de erradicar tienen, por eso se dan concentrados en
una misma dosis, por ejemplo la gentamicina (usada mucho por ginecólogos) viene en ampollas de 80 mg, pero se pone
240 mg al día. Acá no interesa el intervalo de tiempo, lo que interesa es el pico entonces si pongo más dosis en un solo
pico entonces más capacidad de erradicar tengo. El parámetro farmacocinético que lo mide es el Cmax/MIC.

El efecto post-antibiótico es la capacidad que tiene el antibiótico de seguir erradicando así esté por debajo de la MIC, lo
tienen los antibióticos concentración dependiente, ya que para erradicar los antibióticos concentración dependiente no
depende de la MIC sino del pico, pero ellos a medida que van bajando las dosis pueden seguir erradicando. Es mucho en
los aminoglucósidos, estos últimos son buenos mdctos pero son nefrotóxicos y ototóxicos.

En los antibióticos mixtos la capacidad de erradicar está dada por la mayor concentración y el mayor tiempo por encima
de la MIC. Lo que marca la pauta es el tiempo que estén por encima de la MIC y el pico que alcancen, es decir, el área bajo
la curva (AUC), el parámetro farmacocinético es AUC/MIC. En la vancomicina se sabe que un AUC/MIC mayor o igual a
400 es el que da la mayor capacidad de erradicar, se dice que a concentraciones plasmáticas de la vancomicina entre 15-
20 se extrapola ese parámetro farmacocinético.

Este es un mdcto que se dio por vía IV, entonces está la

MIC, la ventana de selección mutante y CPM.

Uno al dar antibióticos hay una que otra bacteria que

podía quedar viva y esta es la que se va a empezar a
replicar con mecanismos de resistencia.

La ventana que está entre CMI y CPM es lo que llamamos

ventana de selección mutante, y es la ventana en la cual
van a crecer bacterias que van a favorecer la presencia de
resistencia bacteriana.

La presión selectiva es la exposición inadecuada al

antibiótico, es decir, si doy un fármaco que es tiempo
dependiente y lo doy a una concentración que no alcanza
la CIM, estoy exponiendo el antibiótico en dosis subterapéuticas a las bacterias y eso me puede generar resistencia.

MIC: Es la menor concentración del fármaco que impide el crecimiento visible después de 18-24 horas de incubación.

Efecto post-antibiótico: Capacidad de erradicar que tiene el fármaco así esté por debajo de la MIC.

Mecanismos de resistencia

 Inactivación: por producción enzimática

 Impermeabilidad: por las porinas
  cambio de la diana
 sistemas de bombeo
 Vías alternas: Para las sulfas

Una cosa es cómo se codifica el mecanismo de resistencia y otra es cómo se trasmite. “Si escribo algo en un papelito pero
lo escribo en otro idioma, se lo paso solamente a una persona, la hoja es el mecanismo por el cual codifico la secuencia, en
cambio, el momento en que lo pasé es el mecanismo por el cual trasmito el mecanismo de resistencia”.

Mecanismo por el cual codifico o almaceno la secuencia

 Plásmidos: Es un ADN extracromosómico, es el principal mecanismo por el cual se codifica la resistencia bacteriana.
 Transposones: Son el mecanismo inserto dentro de la misma cadena comosómica de la bacteria. El transposon
llega e integra dentro del cromosoma bacteriano la secuencia de bases que es la que me va a codificar el
mecanismo de resistencia.
 Integrones: Son para las sulfas, es casi como un transposon pero es para las sulfas, en la cual insertan unos
“Cassetes” que contienen la secuencia de bases que codifican la resistencia.
 Las más importantes: plásmidos y transposones.

Mecanismo por el cual transmito la secuencia

 Conjugación: Es el mecanismo de transferencia básico de todas las bacterias. Consiste en una bacteria que se va
abriendo en dos y transmite un plásmido, un pedazo se transmite a otra bacteria. Es el principal mecanismo de
transferencia de los plásmidos.
 Transducción: Utiliza un fago o un virión, es como el mosquito del dengue, llega y chupa la bacteria que tiene
codificado el mecanismo de resistencia y se lleva la secuencia consigo, después va y la inserta en otra bacteria. Este
es el mecanismo de transmisión es para los transposones.
 Transformación: Es un estallido, es decir que la bacteria bota al exterior el ADN cromosómico y llegan las otras
bacterias, lo fagocitan y lo insertan, esto a través de transposones.

BETALACTÁMICOS

Todos guardan esta estructura, en anillo “B” es el anillo betalactámico,

todos lo poseen, y es la Diana de las betalactamasas, ellas desnaturalizan la
actividad biológica de ese anillo y así generan resistencia.

Los betalactámicos se unen a la PBP (Proteína de unión de penicilina), y la

principal proteína de unión a penicilina se llama transpeptidasa y esta lo
que hace es unir el N acetil murámico con el N acetil glucosamina dentro de
la formación del peptidoglicano.

Entonces el principal mecanismo de acción por ej del meropenem (es un

carbapenémico) la respuesta es la unión a la PBP (transpeptidasa)
inhibiendo la transpeptidación.

Clasificación de betalactámicos

1. Penicilinas naturales: fueron las primeras creadas, salieron al mercado hacia los años 40, servían para todo. Son 3:
 Penicilina cristalina: Se da por vía IV, se da cada 4 horas, es decir dosis corticas porque es tiempo dependiente.
  Penicilina procaínica: Se da intramuscular, de 800-1000 unidades intramusculares por día, es decir una
inyección diaria.
 Penicilina benzatínica: Se da por vía IM, una inyección cada 7 días. El problema es que al ser oleosa genera
mucho dolor la administración.

Las penicilinas hoy en día no sirven para casi nada, antes servían para todo, pero como a los 5 años de salir al mercado, el
staphylococcus fue de las primeras bacterias que hizo resistencia. Hasta un 80% de las bacterias tienen resistencia a
penicilina.
¿Para qué se usa actualmente las penicilinas?
 Para streptococcus beta hemolíticos (Los alfa hemolíticos en los adultos son resistentes, tal vez para pediatría
funcione)
 Para sífilis, es decir, treponema pallidum.
 Es la indicación para bacilos gram (+), es decir, para listeria, bacillus anthracis y los clostridium.
 NO sirve para gram (-) por la resistencia, ni para staphylo ni enterococcus.

La prueba de sensibilidad solamente me va a detectar reacciones de hipersensibilidad (urticaria), no me detecta NADA

MÁS (ni S. Steven Johnson, ni necrolisis epidérmica tóxica..), esta prueba se hace con penicilina cristalina. Siempre que se
va a poner penicilina hay que hacer la prueba, esto cada vez que se la vaya a poner. Si no se pone prueba de sensibilidad no
pasa nada, se puede hacer alergia con prueba de sensibilidad negativa, o se puede hacer reacciones adversas con prueba
de sensibilidad negativa.

2. Aminopenicilinas: Las dos por excelencia son:

 Ampicilina: IV, viene en ampollas de 1 gr, y se da 2 gr cada 4 horas.

 Amoxicilina: Oral, se dan 500 mg cada 8 horas.

¿Para qué se usan las aminopenicilinas?

 Para streptococcus alfa y beta hemolíticos

 Para enterococcus
 Cubre bacilos gram (+) y cocos gram (-) (neisseria, moraxella y haemophilus).
 NO cubre staphylococcus, ni bacilos gram (-)

Son de elección en enterococcus, entonces lo primero que uno mira cuando le crece a una persona una de estas bacterias
es si es resistente a ampicilina, si es sensible pues le doy ampicilina, si es resistente le doy vancomicina.

La listeria monocytogenes (bacilo gram +) es productora de meningitis en edades extremas (recién nacidos y ancianos), por
eso a los pacientes que les da meningitis le adicionan ampicilina, para cubrir esta bacteria.

3. Isoxazolilpenicilinas: Las diseñaron para staphylococcus en general, obviamente sirve para todos los cocos gram (+),
pero son específicas para staphylo. Las dos por excelencia son:

 Oxacilina: Viene en ampollas de 1 gr, las dosis son 12 gr al día, puede darlos en infusión continua o 2 gr cada 4
horas IV. Siempre se da IV.
 Dicloxacilina: es oral, viene en tabletas de 500 mg y la dosis es 500 mg cada 6-8 horas
Si nos crece un staphylo, lo primero que vemos es si es resistente a oxacilina, si es sensible le doy oxacilina, si es resistente
le doy vancomicina.

Si nos crece un streptococcus le doy penicilina, excepto el neumococo.

4. Penicilinas orales: Son derivadas de las penicilinas naturales

 Fenoximetilpenicilina
 Fenoxietilpenicilina

En adultos no se usan, en pediatría si se usan

Entonces las penicilinas son naturales o sintéticas, estas últimas son las aminopenicilinas y las
isoxazolilpenicilinas.