SÍNTESIS ORGÁNICA

Las causas que pueden llevar al desarrollo de una síntesis las podemos resumir
de la siguiente manera:
- Que sea un producto orgánico que tenga una cierta demanda comercial,
como puede ser la elaboración de un determinado medicamento.
- Que se trate de un producto natural obtenido a partir de una planta con el
objeto de establecer su estructura y que pueda tener una aplicación industrial.
- Que se pretenda elaborar un nuevo producto mejorando las características de
otro ya conocido y que pueda tener aplicaciones industriales importantes.
Al diseñar una síntesis de un determinado compuesto hay que tener en cuenta
que lo que se pretende es obtener una muestra pura del producto que se desea, utilizando
para ello el procedimiento que sea más eficaz y en todo momento el más conveniente.
Para lograrlo hay que recurrir a aquellas reacciones que dan lugar de forma clara a un
solo producto o que por lo menos sea mayoritario en gran medida y que después sea
posible su separación de forma factible y sencilla, eludiendo en consecuencia aquellas
reacciones que aún siendo posibles, dan una mezcla de productos. Asimismo una
síntesis para que sea eficaz debe implicar el menor número de pasos posibles, ya que
por ejemplo, una síntesis en 10 etapas, suponiendo un rendimiento por término medio
del 80 % en cada etapa, tendrá como resultado un rendimiento total de solo el 10 %.
Al diseñar una síntesis conviene tener en cuenta tres factores que están
relacionados entre sí:
1.- Construir el esqueleto carbonado adecuado.
Para poder construir un esqueleto carbonado adecuado hay que tener en cuenta
aquellas reacciones que dan lugar a la formación de un nuevo enlace carbono-carbono,
que son los que nos permiten construir estructuras cada vez más complicadas. Como
ejemplo de ello tenemos:
 Reacción de los haluros de alquilo 1º con los iones acetiluro.

R X + R´ C C R´ C C R

 Adición de HCN a los aldehídos y cetonas (cianhidrinas).

O OH
R C R´ + HCN R C R´
CN

1
 Reacción de los haluros de alquilo 1º con el ion cianuro (NaCN, CuCN,.....).

R X + CN R C N + X

 Adición de los iones acetiluro a aldehídos y cetonas.

O R
R2 C C + R C R´ R2 C C C OH

R´

 Reacción de los reactivos de Grignard con epóxido.

O +
H
R MgX + CH2 CH2 R CH2 CH2 OH

Una reacción similar es aquella en la que el nucleófico es un ion acetiluro para dar
un alcohol con un triple enlace.
 Reacción de los reactivos de Grignard y compuestos de alquil-litio con el grupo
carbonilo en aldehídos y cetonas, así como en derivados de los ácidos carboxílicos.

O OH
+
H
R MgX + R´ C H R CH R´
O OH
+
H R C R´
R MgX + R´ C R1
O R1
+
H
R MgX + H C H R CH2 OH

en los derivados del ácido carboxílico se requieren dos equivalentes de reactivo

de Grignard.
 Adición aldólica.

O OH O O
NaOH -H2O
R CH2 C H R CH2 CH CH C H R CH2 CH C C H
diluido
R R
aldol

2.- Colocar los grupos funcionales que se deseen en el lugar adecuado.

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 Para ello hay que tener en cuenta como se introducen, eliminan o transforman
los diferentes grupos funcionales, según los procesos ya estudiados. Ejemplo de ello lo
tenemos en:
a) Introducción de grupo funcional:
R R
h
R1 CH R2 + Br 2 R1 C R2
Br

Peróxido
R CH2 CH2Br

R CH CH2 + HBr
ausencia
R CH CH3
aire
Br

a su vez los haluros de alquilo así obtenidos se pueden transformar mediante una
reacción con Mg en éter anhídro, en reactivos de Grignard los cuales por ataque
nucleofílico a grupos carbonilo de aldehídos y cetonas a su vez dan lugar a la
formación de alcoholes o bien por carbonilación dar ácido carboxílico, grupos
que a su vez se pueden transformar en otros grupos funcionales.

b) Eliminación de un grupos funcional.

O

R C Zn(Hg)
R´ R CH2 R´ (Reducción de Clemmensen)
HCl
H OH H H
+
H H2
C C C C C C
-H2O Pt

c) Interconversión de grupos funcionales.

O
Br 2, NaOH
R C NH2 R NH2 (Degradación de Hoffman)
(BrONa)
OH O Ox. Ox.
Ox. alcohol 1º aldehído ácido carboxílico
R CH R C Red. Red.
Red. Ox. cetona
alcohol 2º
Red.
O
+
H
R C N + H2O - R C OH
OH

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3.- Control de la estereoquímica cuando sea necesario.
Cuando se da el caso de que es posible obtener más de un estereoisómero del
producto deseado, hay que plantear la síntesis de forma que se obtenga solamente el
producto deseado: Para ello, es necesario tener en cuenta aquellas reacciones que sean
estereoselectivas. Por ejemplo, es el caso de:
H2
R C C R´
catalizador

Si el catalizador es el de Lindlar isómero cis

Na R H
R C C R´ C C (isómero Trans)
NH3 H R´

A veces no será posible controlar una síntesis de manera que sólo se produzca un
estereoisómero, debido a que no se dispone de un método adecuado. En estos casos la
mejor solución sería preparar la mezcla de isómeros y separar aquel que se desea por los
procedimientos que ya hemos estudiado en el tema de estereoquímica.

PLANIFICACIÓN DE UNA SÍNTESIS.

Supongamos que queremos sintetizar un determinado compuesto. Un

procedimiento para diseñar una síntesis adecuada consiste en trabajar partiendo del
producto final e ir hacia atrás, es decir, partiendo del producto que deseamos obtener
vemos que productos pueden ser los precursores y a su vez que productos nos permiten
obtener estos precursores. Todo ello implica una serie de reacciones, por lo cual
debemos proceder de tal manera que en cada etapa o paso se produzca, siempre que sea
posible, un único producto con altos rendimientos o en su defecto que el producto
mayoritario sea el producto deseado.
Este procedimiento de ir hacia atrás partiendo del producto final se denomina
método retrosintético o retrosíntesis y el resultado de ese proceso de análisis se
denomina árbol sintético.

A = producto de interés industrial

B C D E posibles precursores de A

H I J K L M N O P Q R
F G

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posibles precursores de B, C, D y E
 En líneas generales podemos decir que el problema se puede resolver mediante
una combinación del análisis de las reacciones conocidas en cada caso, basado en el
conocimiento de las reacciones más características de los diferentes grupos funcionales
y por otro lado en la intuición.
Hay que tener en cuenta que básicamente lo que hace el químico o el ingeniero
químico es modificar una parte de la molécula en cada etapa, manteniendo el resto de la
misma intacto, por ello, a la hora de elegir una ruta sintética hay que tener en cuenta una
serie de factores como es la elección de materiales de partida que sean baratos y
asequibles (es el caso de la síntesis industrial), aunque muchas veces no sea lo más
lógico desde el punto de vista del químico, porque ello podría implicar el empleo de
reacciones que pueden ser peligrosas, o bien que los rendimientos no sean los
adecuados lo cual podría suponer que se pierda material de partida, aunque en el caso de
las síntesis industriales es posible reciclar material de partida e incluso los
intermediarios que se puedan ir formando.
Otros aspectos que influyen en una buena síntesis son por un lado la pureza, ya
que los materiales de partida y los productos secundarios pueden provocar una
contaminación del producto y por otro lado la velocidad de cada una de las etapas del
proceso ya que aquellas que sean lentas habrá que acelerarlas bien por elevación de la
temperatura de la reacción o bien empleando catalizadores, pero ello lleva consigo que
no se afecte al producto buscado ni que se produzcan otras sustancias que no interesen.

SÍNTESIS QUÍMICA ASISTIDA POR ORDENADOR.

El sintetizar un compuesto químico determinado podemos considerarlo como

una obra de arte que el caso de la Química Orgánica permite obtener compuestos de
aplicaciones tan variadas como pueden ser, medicamentos, pesticidas, plaguicidas,
perfumes, colorante y un campo tan amplio como es el de los elastómeros y las fibras
sintéticas, además de las aplicaciones químicas propiamente dichas como son el
comprender mejor el mecanismo de las reacciones.

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 El primer programa de síntesis asistida por ordenados OCSS (Organic
Chemistry Synthesis Simulation) fue desarrollado por E.J. Corey y Wipke,
posteriormente se desarrollaron otros sistemas informáticos como es el PASCOP
(Programme d´Aide a la Synthèse en Chimie Organique et Organo-Phosphoreè) que es
utilizado por la Industria Rhone-Poulenc, y de hecho la industria química cada vez
utiliza en mayor medida la síntesis asistida por ordenador.
En estos sistemas de síntesis asistida por ordenador se emplean dos enfoques
muy distintos. Así un primer enfoque consiste en analizar de forma minuciosa todos
aquellos aspectos que un químico desarrolla cuando trata de diseñar una vía de síntesis
(cuales son las reacciones más adecuadas, etc.) al objeto de simular todo este proceso
humano en un ordenador. Esto permite elaborar un banco de datos sobre reacciones en
química orgánica y es el método empleado en programas como el LHASA (Logic and
Heuristic Applied to Synthesis Analysis) desarrollado en la Universidad de Harvard por
el equipo de Corey, así como en los programas SECS (Simulation and Evaluation of
Chemical Synthesis) desarrollado en la Universidad de Princeton por Wipke ó
SYNCHEM (Synthesis Program) en Stony Brook por el grupo de Gelernter.
Un segundo enfoque consiste en un formalismo matemático más o menos
complejo que pretende describir de un modo no empírico la reactividad química
transformando una matriz que contiene los átomos y los enlaces de todos los reactivos
en otra matriz que describe los productos y subproductos. Es el caso del programa
EROS (Elaboration of Reactions for Organic Synthesis) desarrollado en la Universidad
de Munich por Ugi-Gasteiger. Posteriormente se han desarrollado otros programas o
formalismos, los cuales se diferencian por sus características informáticas, pero en la
mayoría de los casos utilizan el método retrosintético.
Desde el punto de vista práctico, el procedimiento para obtener la molécula
producto empleando por ejemplo el sistema PASCOP, tiene lugar en cuatro etapas:
1.- El químico diseña sobre la pantalla la estructura de la molécula buscada.
2.- El programa procede al análisis de las características químicas y topológicas
del objetivo, reconociendo de forma particular la naturaleza y el tamaño de los
ciclos de la base, los grupos funcionales presentes, así como la configuración de
los eventuales centros de asimetría.
3.- A continuación, el módulo de síntesis explora sistemáticamente los ficheros que

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 contienen los códigos de transformación, selecciona aquellas que contienen las
subestructuras que se detectan en la molécula objetivo y a partir de ahí construye
los precursores adecuados.
4.- Una vez que se ha procedido a este proceso, la lista de precursores seleccionados
aparece en la pantalla en lo que constituye el primer nivel del árbol de síntesis.
Para proceder al nivel siguiente, el químico escoge un nuevo objetivo entre los
precursores que se han seleccionado y el proceso se vuelve a iniciar a partir de la
segunda operación hasta la obtención de un camino de síntesis que el químico o el
ingeniero químico considere que es el adecuado a las necesidades planteadas.
Veamos un ejemplo de cómo actúa el programa de síntesis asistida PASCOP.
Este programa utiliza el método retrosintético donde se procede a la búsqueda de
moléculas que son susceptibles de ser transformadas en una sola etapa y que con ayuda
de reacciones conocidas se transforma en la molécula que se quiere sintetizar, repitiendo
el proceso de forma que se obtengan productos de partida que sean accesibles. Para ello,
el sistema elabora un árbol de síntesis.
Cada transformación que se lleva a cabo es codificada por medio de un lenguaje
especializado, de tal forma que el código que se genera se compone principalmente de:
 Descripción de la subestructura mínima que deber estar presente en el
objetivo para que la transformación pueda ser seleccionada y aplicada por el
módulo de síntesis del sistema.
 Las investigaciones a efectuar sobre el objetivo, fijando los límites de
aplicación de la transformación.
 La descripción de las modificaciones topológicas a realizar en el objetivo
para alcanzar la estructura del precursor correspondiente.
 La información bibliográfica adecuada.
Después de su codificación, las transformaciones son almacenadas en un fichero donde
se reagrupan en cinco categorías (la flecha indica el sentido retrosintético):
1.- Las transformaciones que puedan ser seleccionadas en vista de un solo grupo
funcional.
O O
C CH2 C + CH2
H3C CH2 CH3 H3C CH3 XCH2 CH3

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2.- Las transformaciones que requieren dos grupos funcionales unidos por una cadena
carbonada más o menos larga.
O O O O
C CH2 C C + H2C C compleja
3.-HLas
3C transformaciones
CH2 CH2 seleccionadas
CH3 con
H3Cvista CH
a una
3
subestructura
CH CH3
(generalmente un ciclo) descritas átomo por átomo.

H2C
CH2 CH
+
CH2 CH
H2C
(reaccion Diels-Alder)

4.- Las transformaciones de intercambio de un grupo funcional.

O O
C C CH3
H3C CH2OH H3C O

5.- Las transformaciones que introducen un grupo funcional.

O
CH2 C
H3C CH3 H3C CH3

Las transformaciones de las categorías 1,2 y 3 tienden a la simplificación del

problema de síntesis planteado, por fragmentación de la molécula objetivo. Pueden ser
directamente seleccionadas y aplicadas por el sistema mediante el simple
reconocimiento en la molécula objetivo de la subestructura correspondiente. Las
transformaciones 4 y 5, al dar lugar a nuevas subestructuras o modificar las que
aparecen en el objetivo sin fragmentar a ésta, generan precursores clave.
Así, tomando como ejemplo las síntesis del éster metílico del ácido trisporico-B,
las fases principales de la búsqueda con el sistema PASCOP la podemos esquematizar
de la siguiente manera:

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1.- El químico diseña la estructura de la molécula objetivo en la pantalla de su
ordenador.

O
CH3

CH3
O
H3C
CH3 CH3 O
H2C

ester metilíco de ácido trisporico-B

2.- Luego el sistema muestra un primer nivel del árbol de síntesis, así como un
precursor de este nivel.

A B C D E
O
CH3

O
O
H3C
CH3 CH3
H2C

3.- Finalmente se presenta el árbol de síntesis final y la estructura de un precursor que

puede servir de producto de partida.

A B C D E

O
H3C C CH O
O CH
CH3

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 Al objeto de poder comprender la eficacia de este herramienta, bastan sólo 7
minutos de cálculo, empleando un ordenador UNIVAC 1110, para poder obtener el
árbol de síntesis del éster metílico del ácido triporico-B.
En un primer paso en la estrategia de diseño de la síntesis, la selección de los
precursores que sean coherentes a partir de un conjunto de N precursores que
proporciona el sistema, se obtiene comunicando previamente a este último un conjunto
de acciones que debe realizar para intentar alcanzar uno o varios de los objetivos
estructurales precisos, los cuales han sido definidos por el químico.
Así, en el ejemplo que hemos visto del éster metílico del ácido triporico-B, el
químico o ingeniero químico puede explorar caminos de síntesis cuya última etapa sea
la formación del ciclo o bien la formación de uno de los dobles enlaces etilénicos de la
cadena carbonada. Para ello se fija como objetivo al programa la ruptura retrosintética
del ciclo o de uno de los dobles enlaces. De esta forma la ejecución de la combinación
lógica de las directrices transmitidas al programa proporciona un primer nivel de
precursores que satisfacen uno u otro de los objetivos definidos, mientras que los
restantes son automáticamente eliminados por el programa.
En un segundo paso, la elaboración del árbol de síntesis es realizada por unos
subprogramas denominados autómatas, los cuales se han especializado en aplicar una
reacción de gran interés sintético (como por ejemplo la reacción de Diels-Alder) o bien
en la búsqueda de precursores para moléculas que contienen una característica
estructural precisa (como por ejemplo, la dicetona 1-4).
En este procedimiento, el autómata, una vez que ha detectado la molécula a
sintetizar, analiza su entorno químico y una vez que ha realizado este análisis procede
automáticamente a cualquier modificación del objetivo (protección, desprotección,
introducción de un grupo funcional,... etc.) que crea necesario para alcanzar la meta
para la que ha sido programada.
Muchos de los sistemas que se han mencionado están siendo en la actualidad
utilizados por las grandes empresas industriales como Dupont du Nemours (LHASA),

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Sandoz, Merk, Basf y Bayer (SECS), el programa EROS por las empresas Bayer y
Hoechst y el SYNCHEM por Lederle. El desarrollo de programas de síntesis asistida
por ordenador, ha determinado la creación de algoritmos y estructuras de datos
especializados en la manipulación dialogada y gráfica de toda estructura molecular,
representada por su fórmula semidesarrollada o por un modelo tridimensional. Estos
logros de la investigación fundamental permiten la concepción de nuevos instrumentos
informatizados adaptados a distintos aspectos de la síntesis, como la documentación
automática, la previsión de la actividad farmacológica de las sustancias químicas, etc.
Muchos sistemas son ya operativos y permiten incluso visualizar las estructuras
y las interacciones moleculares, la previsión del metabolismo de los compuestos
químicos o el estudio de las relaciones existentes entre la actividad biológica y la
estructura molecular.
Sin embargo, a pesar de todos estos avances en el campo de la teoría química, la
Química Orgánica sigue siendo de hecho una ciencia ampliamente experimental y, si
bien es posible explicar a posteriori el resultado de una reacción, su previsión es con
frecuencia incierta.

GRUPOS PROTECTORES.
Suele suceder a veces que cuando diseñamos una síntesis, el reactivo que
provoca la transformación del grupo funcional que deseamos puede también reaccionar
con otro grupo funcional que este presente en la misma molécula. Por ejemplo,
supongamos que queremos preparar el 1-(1-hidroxiciclohexil)-metilfenilcetona. De
acuerdo con lo que hemos visto en clase, una forma de hacerlo sería a partir de la
ciclopentanona haciéndola reaccionar con un reactivo de Grignard adecuado, según se
puede observar en el siguiente esquema:
O

O OH O
+ BrMg CH2 C CH2 C

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Ahora bien este proceso no sería posible porque el reactivo de Grignard indicado tiene
un grupo carbonilo que reaccionaría con el grupo organometálico, que es nucleófilo,
por lo cual dicho reactivo sería imposible.
Entonces lo que puede hacerse es proteger temporalmente el grupo que no
queremos que se vea afectado, transformándolo en otro grupo que no reaccione con el
reactivo que vamos a utilizar (o bien con otro grupo dentro del mismo reactivo). Una
vez realizada la transformación adecuada se recupera el grupo funcional, mediante un
procedimiento sencillo como puede ser una hidrólisis. En nuestro caso el proceso a
realizar sería:

O
HOCH2 CH2OH O O Mg O O
Br CH2 C +
Br CH2 C BrMg CH2 C
H éter

OMgBr O
O + OH
O H3O O
+ BrMg CH2 C CH2 C
CH2 C

En resumen, los pasos a seguir para diseñar una ruta de síntesis podrían ser:

1.- Identificar los grupos funcionales y observar cual es el esqueleto carbonado del
compuesto que deseamos obtener.

2.- Conocer los grupos funcionales y el esqueleto carbonado de los compuestos de

los cuales partimos. Tratar de deducir como se pueden ensamblar con el fin de
llegar al compuesto deseado.

3.- A partir de los conocimientos previos de las características de los grupos

funcionales identificados intentar obtener el método más adecuado para armar
el esqueleto de carbono del compuesto deseado. Para ello se buscan aquellos
métodos que dan un intermediario clave con el esqueleto de carbono y los
grupos funcionales correctos en las posiciones adecuadas que permitan una
posterior conversión al grupo funcional que presenta la molécula buscada.

4.- Comprobar los métodos de síntesis de los reactivos que se necesitan para

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 obtener el producto que actúa como intermediario clave con el esqueleto de
carbono correcto y el grupo funcional que se va a transformar en la posición
adecuada.

5.- Diseñar la ruta de síntesis donde se incluyan todos los pasos y todos los
reactivos y comprobar que no se comete ningún error.
BIBLIOGRAFÍA.-

- McMurry, J. Química Orgánica. Grupo Editorial Interamericana.

- Streitweiser, A. y Heathcock, C.H. Química Orgánica. Editorial McGraw-
Hill.
- Wade, L.G. Química Orgánica (2ª Edición). Editorial Prentice-Hall.
- Kaufman,G., y Laurenço, C. La síntesis Química asistida por ordenador.
Mundo Científico (1982), Vol. 1, Nº 6, pp. 653-655.

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