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Tipos de hemofilia

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Existen varias tipos de hemofilia y varias enfermedades de coagulopatías

congénitas, pero las más conocidas son dos: la hemofilia "A" se caracteriza por la
deficiencia del factor VIII de la coagulación siendo la más frecuente ya que
representa en general el 85 % de los casos censados, tanto en el ámbito nacional
como internacional. La hemofilia B se caracteriza por la deficiencia del factor IX
de la coagulación también conocida como la enfermedad de Christmas y
representa el 15% de los casos censados tanto en el ámbito nacional como
internacional.

Se puede considerar el factor de Von Willebrand como un tipo de hemofilia

ya que este esta ligado al factor VIII es decir a la hemofilia A.

La hemofilia A y B se dividen en tres subclases atendiendo al grado de

afectación: leve, moderada y severa.

Hemofilia grave:

El dato característico más importante es el sangrado espontáneo. Suele

presentarse en edad temprana; la mayoría de los pacientes graves son
diagnosticados antes del primer año de vida, bien al nacimiento si ya había
antecedentes familiares o bien en el periodo perinatal por sangrados graves.
También muchos pacientes son diagnosticados por sangrados en los lugares de
punción, en el talón cuando se realizan pruebas metabólicas, vacunas o por
analíticas practicadas por patología no relacionada con la coagulopatía. O bien
cuando el paciente comienza a deambular.

Hay que detallar de forma precisa el tipo de sangrado: si muco-cutáneo

(epistaxis, gingivorragias, hemorragias digestivas, equimosis si la historia es en
mujeres hay que analizar los sangrados ginecológicos) o bien es de localización
preferentemente osteo-muscular (hemartrosis, hematomas musculares).

Hemofilia moderada:

Se caracteriza por no haber sangrado espontáneo. Casi siempre hay un

antecedente traumático en mayor o menor grado. Puede diagnosticarse a
cualquier edad. Suele ser frecuente cuando se realiza la historia encontrar con un
sangrado anterior que no fue debidamente investigado pero que llamó la atención,
tales como hematomas en glúteos tras inyecciones intramusculares. Su frecuencia
de sangrado puede ser una vez al mes, sin embargo varia de unas personas a
otras una persona que posee una hemofilia moderada puede sangran
espontáneamente.

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Hemofilia leve:

Se considera leve cuando una persona padece una hemofilia en la que los
sangrados son con poca frecuencia, solo estas son importantes cuando sufren una
extracción dental o cuando tienen una operación o sufren un gran accidente.

Nivel Porcentaje de Número de unidades

actividad normal de internacionales (UI)
factor en la sangre por mililitro (ml) de
sangre entera
Rango normal 50%-200% 0.5–2 UI
Rango anormal, pero 25%-49% 0.25–0.49 UI
la hemorragia por
lesión es poco
probable
Hemofilia leve 6%-24% 0.06–0.24 UI
Hemofilia moderada 1%-5% 0.01–0.05 UI
Hemofilia severa Menos de 1% Menos de 0.01 UI

Henfermos de hemofilia en Galicia

2
180
3

270

70

Hemofilia B

FVW

Hemofilia A

Nota: España existe unos 2400 enfermos de hemofilia censados.

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Hemofilia A
La Hemofilia A o deficiencia del Factor VIII (Fc. VIII) de la coagulación es
una de las principales coagulopatías en humanos, y afecta aproximadamente 1 de
cada 10000 varones. Los factores VIII Y FVW son dos proteínas distintas, con
estructura, función biológica, expresión antigénica y control genético diferentes,
pero que circulan conjuntamente en el plasma constituyendo un complejo
bimolecular: factor VlII-FVW. El factor VIII posee una actividad coagulante y una
capacidad antigénica propia (FVIII:C:Ag) capaz de estimular la síntesis de anti-
cuerpos específicos que la inactivan y que permiten su valoración mediante
técnicas de inmunoanálisis. La otra proteína del complejo, el FVW, interviene en la
interacción de las plaquetas con el subendotelio vascular, contribuyendo de este
modo al primer eslabón de la hemostasia; el déficit de su síntesis constituye la
enfermedad de Van Willebrand.

El gen responsable de la codificación del factor VIII se halla ubicado en el

extremo del brazo largo del cromosoma X. Está formado por 186.000 pares de
bases, de las cuales unas 9.000 corresponden a 26 exones (secuencias de
codificación) y 177.000 a 25 intrones.

En la actualidad, no se conocen con exactitud todos los órganos y tejidos

responsables de la síntesis del factor VIII. Los trasplantes de hígado en seres
humanos y animales afectados de déficit de este factor evidencian que el hígado
sintetiza factor VIII, habiéndose detectado ARN mensajero en los hepatocitos
pero no en la fracción sinusoidal. La longitud de este ARN es de 9.029 pares de
bases.

La observación de la expresión de factor VIII en otros órganos, como el

bazo, el riñón y los linfocitos, indica la existencia de otros sitios potenciales de
síntesis. Estos otros teóricos lugares de producción podrían desempeñar un papel
importante en los casos de insuficiencia hepática.

El factor VIII es sintetizado como precursor en forma de una cadena

polipeptídica única de 2.351 aminoácidos. Dentro de la célula, esta proteína es
procesada y convertida en un heterodímero (formado por una cadena ligera de 80
kd Y otra pesada de peso molecular muy variable, desde 90 hasta 200 kd). Esta
molécula (factor VIII maduro) es excretada a la circulación, donde se estabiliza
merced a su asociación al factor Von Willebrand plasmático por interacciones
hidrófilas. Se desconoce si, además de esta acción, el FVW regula de un modo
directo la expresión genética del factor VIII. Su vida media que, tras la transfusión.
es de 12 horas, desciende a 2,4 horas en ausencia de factor Von Willebrand En la
circulación, la concentración plasmática de factor VIII es de 150 ng/mL (1 nmol/L)
y. en razón de su elevado peso molecular, se halla confinado al espacio
intravascular, de modo que, tras su transfusión, pueden observarse recu-

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peraciones de 80-100% en la circulación. No atraviesa la barrera placentaria.

La herencia de este trastorno es recesiva y va ligada al cromosoma X. La

mutación se presenta tanto en varones como en mujeres y se estima que la
proporción de portadoras para madres de casos esporádicos es aproximadamente
del 85%. Asi mismo hay que tener en cuenta el riesgo de mosaicismo germinal en
las restantes mujeres que no son portadoras constitucionales.

La severidad clínica de la hemofilia A está directamente relacionada con la

concentración de Fc VIII en plasma, y es así que niveles por debajo del 1% están
asociados a la forma severa, pacientes con tasas de Fc VIII del 2 al 5% presentan
la forma moderada, y aquéllos con tasas del 6 al 20% tienen problemas leves. Los
pacientes con deficiencia severa de Fc VIII, pueden presentar hemorragias
espontáneas intraarticulares (hemartrosis), especialmente en rodillas, tobillos,
muñecas, codos y caderas, dando como resultado artropatías progresivas si no se
trata a los enfermos. A las hemorragias intraarticulares se suman las hemorragias
intramusculares y las hemorragias retroperitoneales.

Si bien antes se consideraba una enfermedad letal, la terapéutica sustitutiva

(ya sean hemoderivados plasmáticos o concentrados de Fc VIII-C), ha supuesto un
gran avance en términos de esperanza y calidad de vida. Sin embargo, dicho
tratamiento comportó el riesgo de transmisión de enfermedades (hepatitis y SIDA,
entre las más notables) hasta la utilización de los métodos de inactivación viral y
concentrados recombinantes de factor VIII-C. En la actualidad, la aparición de
inhibidores contra el Fc VIII-C constituye uno de los mayores problemas
terapéuticos. Alrededor del 15% de los casos de hemofilia A producen anticuerpos
(actividad inhibidora) a la infusión de Fc VIII. Históricamente la detección de
portadoras se basaba en cálculos bayesianos a partir del pedigree (árbol familiar) y
de las tasas de Fc VIII activo, Fc von Willebrand y con F cristocetina. Este análisis
hacía posible predecir el genotipo de un 70% a 95% de las portadoras potenciales.
En el pasado, el diagnóstico prenatal dependía de la medida de los factores de la
coagulación en plasma fetal, obtenido por fetoscopia, y más recientemente por
funículocentesis. Sin embargo, la identificación del gen del Fc VIII ha facilitado el
análisis de ligamiento para detección de portadoras y diagnóstico prenatal.

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Hemofilia B
El gen que codifica la síntesis del factor IX se halla. al igual que el gen del
factor VIII, en el extremo del brazo largo del cromosoma X, en la posición q27. Su
longitud es de 34 kb y está construido por 8 exones y 7 intrones de longitudes
variables. El factor IX es una glucoproteína de 415 aminoácidos y de un peso
molecular aproximado de 55 kd. Es sintetizado en el hígado en forma de una única
cadena polipeptídica (pre-pro-fact9r IX), requiriendo varias modificaciones
postranslacionales (proteólisis del péptido señal y del propéptido, glucosilación y
carboxilación vitamina-K-dependiente), probablemente en el retículo endoplas-
mático, para la expresión final de la proteína madura, que es excretada a 'través
del aparato de Golgi a la circulación como un polipéptido monocatenario, donde
tiene una vida media de 18-24 horas. Su concentración plasmática es de 4-5
nglrnL en su forma de cimógeno. Al ser éste activado, libera un péptido de
activación de 35 aminoácidos y 10 kd de peso molecular, y. se convierte en una
proteína bicatenaria, formada por una cadena ligera y otra pesada unidas por
puentes disulfuro.

En la hemofilia B se han detectado casos con valores normales de factor IX

antigénico, denominados CRM+ (cross reacting material), otros con muy bajo o
con indetectable factor IX antigénico llamados CRM-, y un grupo con cantidades
intermedias de factor IX antigénico, considerados como CRM reducido (CRMr).
Existe heterogeneidad en las manifestaciones clínicas en estas distintas formas.

Se han descrito un gran número de alteraciones moleculares que han dado

origen a hemofilia B (Bm, Chapel Hill, Oxford 3, HiLo, Cambridge, etc.). En
algunas de ellas, el defecto específico ha ocasionado un fenotipo de hemofilia B
con determinadas características diferenciales. La hemofilia B constituye un grupo
heterogéneo que se caracteriza por un alargamiento del tiempo de coagulación en
presencia de tromboplastina bovina y no en la de tromboplastina humana. Las
variantes de hemofilia B se hallan en alrededor del 5% de la población con
hemofilia B.

La hemofilia B es el resultado del déficit o alteración de un factor de

coagulación dependiente de la vitamina K: el factor IX (Fc IX). Como en el caso de
la hemofilia A, se trata de una enfermedad hereditaria que se transmite ligada al
cromosoma X. Su incidencia es menor que la hemofilia A, siendo
aproximadamente 1 de cada 30.000 varones nacidos. La importancia clínico-
patológica, social y económica de esta enfermedad puede compararse en muchos
aspectos a la hemofilia A. Es así que la edad de las manifestaciones hemorrágicas
en los pacientes con hemofilia B está relacionada con los niveles plasmáticos del
factor IX. Así, una actividad de factor IX menor del 1%, entre un 2 y un 5% y un 5 a

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30% se reflejan, en general, con un curso, moderado y leve, respectivamente.

Factor de Von Willebrand

El FvW es una molécula compleja desde el punto de vista estructural como

funcional. La relación entre su estructura y capacidad funcional se ha podido ir
aclararan do en los últimos años al poder clonar el ADN complementario del FvW.
El FvW se encuentra en plasma, habitualmente ligado al FVIII, en endotelio,
subendotelio y plaquetas. Su peso molecular es elevado encontrándose en
plasma en disposición multimérica. Los oligómeros son heterogéneos en cuanto a
su composición oscilando su masa molecular entre 500 a 10.000kD. Los
oligómeros se asocian en un número variable de subunidades de 275kD. El
proceso de la multimerización es dependiente de un gran polipéptido, conocido
como antígeno 11 del FvW, que es separado del FvW multimé rico antes de la
secreción celular. Se ha concedido importancia biológica al grado de
multimerización del FvW, es ampliamente aceptado que las formas con mayor
número de multímeros tienen más capacidad adhesiva (hemostática). En este
sentido hay que indicar que las formas de mayor peso molecular de FvW estan
almacenadas en los cuerpos de Weibel Palade del endotelio y en plaquetas, y
solamente en determinadas circunstancias, generalmente en respuesta a daño
tisular, salen a la circulación.

El papel que tiene el FvW II in vivo todavía no ha sido aclarado. En

estudios experimentales in vitro sugieren que esta molécula podría participar en la
regulación del crecimiento del trombo en los lugares de daño vascular y de esta
forma podrían controlar el efecto protrombótico del FvW.

El gen del FvW ( 180kb) está localizado en el cromosoma 12 y formado por

52 exones. Su material genético se transcribe en un ARN mensajero de 9kb, que
codifica también a su péptido precursor, conocido como preprov FvW. Esta gran
molécula de 360kD, incluye un péptido señal de 22 aminoácidos, un pro-
polipéptido de 741 aminoácidos ( 100kDa) y una subunidad madura de 2.050
aminoaácidos (260kDa).

El FvW es sintetizado exclusivamente en megacariocitos y células

endoteliales, y se encuentra en los gránulos alfa de las plaquetas, plasma y
subendotelio. La biosíntesis del FvW es compleja, ya que implica un número de
pasos complejos, como es la dimerización, polimerización, glicosilación y separa-
ción del pro-polipéptido. La proteína madura se almacena en los cuerpos de
Weibel Palade de las células endoteliales y puede ser liberado al torrente cir-
culatorio tras estímulos apropiados. El ácido nicotínico, la adrenalina, vasopresina
y sus derivados son sustancias capaces de liberar por mecanismos distintos el

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FvW de sus lugares de depósito a la circulación. El FvW tiene dos funciones

mayores hemostáticas: actuar como proteína trasportadora del del FVIII, y la de
promover la interacción plaquetaria con la pared vascular.

Interacción del FvW con el FVllI.

La primera función del FvW es unirse y estabilizar la proteína

procoagulante del FVIII. De esta forma, el FVIII que es una molécula lábil, cuando
se acompleja al FvW se proteje de la inactivación que pueden producirle factores
activos como el FXa o la proteína e activada. Todavía se desconocen muchos de
los mecanismos responsables de la protección que ejerce el FvW sobre la
degradación del FVIII cuando está acomplejado (complejo FVIII/FvW). Al ser el
FvW portador obligado del FVIII, los niveles plasmáticos de esta última proteína
están relacionados con los del FvW, de ahí que en la enfermedad de von
Willebrand, donde habitualmente están reducidos los niveles de FvW, también
encontraremos reducción del FVIII.

Estudios de degradación proteolítica de fragmentos de FvW han ayudado a

desvelar el lugar específico de unión del FVIII al FvW, habiéndose identificado
entre los aminoácidos 1 y 272. Al utilizar una librería de ADNc del FvW, el lugar
de unión se ha localizado dentro de los 106 residuos de la región aminoterminal
de la subunidad, concretamente entre el 78 y 96. Existe una variante de EvW, el
tipo Normandia, caracterizado por niveles normales de FvW y reducidos de FVIII.
Ello es debido a una alteración en la secuencia de unión del FvW con el FVIII.
Hasta la fecha se han descrito diferentes mutaciones que afectan la posición de
los aminoácidos 19,28,53,54 y 91 de la región aminoterminal del FvW.

Interacción del FvW con las plaquetas y subendotelio.

La subunidad del FvW esta compuesta de múltiples dominios estructurales

y funcionales, Y se han podido identificar los lugares específicos de unión con
distintas estructuras de la matriz subendotelial y receptores adhesivos
plaquetarios (GPlbIIXN y GPllb/llla). El FvW circula como un componente soluble
del plasma, sin una afinidad medible por las plaquetas circulantes, sin embargo
cuando acontece una lesión vascular, el FvW es uno de los principales elementos
en soportar la unión plaquetaria al subendotelio. Indudablemente, el conocimiento
de los acontecimientos celulares y moleculares que expliquen el cambio de un
ligando no competente (FvW circulante) a funcionalmente competente (FvW
circulante en contacto con la lesión vascular, o FvW presente en el subendotelio),
constituye un punto crucial para desvelar el auténtico papel que juega esta
proteína en el sistema hemostático. In vitro, el FvW es capaz de unirse a
diferentes tipos de colágeno fibrilar y al colágeno no fibrilar, heparina y sulfátidos.

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No está totalmente aclarado cual o cuales son los ligandos fisiológicos del
FvW presente en la matriz endotelial. El colágeno tipo VI es muy abundante en el
subendotelio y uno de los mayores candidatos a ejercer esa acción. También es
muy posible que en el subendotelio existan diferentes proteínas con capacidad de
ligar FVW.

Defectos moleculares del factor von willebrand

Como veremos con mayor detenimiento, la patología congénita cuantitativa

y cualitativa del FvW, conocida como enfermedad de Von Willebrand, está
encuadrada en tres tipos o variedades. Los tipos 1 y 3 son expresión de un
defecto cuantitativo, mientras que el tipo 2 incluye a todos los enfermos con
variantes funcionales del FvW. A su vez, este último tipo se subdivide en cuatro
variedades: 2A, 2B, 2M y 2N. La incorporación de los estudios de biología
molecular han sido determinantes para un mejor entendimiento de las bases
moleculares de esta enfermedad.

Clasificación de la Enfermedad de Von Willebrand

Tipo 1. Deficiencia cuantitativa parcial del FvW.

Tipo 2. Deficiencia cualitativa del FvW.

Sub tipo 2A. Anomalía cualitativa asociada con una disminución de la
función del FvW relacionado con las plaquetas con ausencia de las formas
de los multímeros de alto peso molecular.
Subtipo 2B.Anomalía cualitativa con afinidad incrementada por la
GPIb/IXN.
Subtipo 2M. Anomalía cualitativa asociada con una disminución de la
función del FvW relacionado con las plaquetas pero que no se asocia con
disminución de los multímeros de alto peso molecular.
Subtipo 2N. Anomalía cualitativa con afinidad disminuida por el
FVIII. Subtipo 2N. Anomalía cualitativa con afinidad disminuida
por el FVIII.
Tipo 3. Deficiencia cuantitativa virtualmente completa de
FvW.

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Defectos cuantitativos del fvw

En los últimos años se han estudiado numerosas muestras de ADN proce-

dente tanto de enfermos con un defecto cuantitativo severo (herencia recesiva) de
FvW, correspondiente al tipo 3 de enfermedad, como de enfermos con defectos
cuantitativos moderados (herencia dominante) de la proteína, correspondientes al
tipo 1 de enfermedad. Curiosamente solamente en relativamente pocos enfermos
se han podido identificar algunas dilecciones o reordenamientos del gen del FvW.
Estos datos son indicativos de la dificultad de identificar los defectos gen éticos,
expresión del gran número de exones y tamaño del gen del FvW.

TIpo 1 de la EvW.(leve) El tipo I constituye la forma más frecuente de

presentación de la enfermedad, 70-75% de todos las variedades. Su herencia
habitual es de tipo dominante. Su defecto radica en una deficiencia cuantitativa
parcial del FvW, siendo su estructura multimérica y función normal. El defecto
molecular responsable de la alteración permanece obscura. Algunas de las
mutaciones identificadas en formas recesivas del tipo 3 de la enfermedad también
se han identificado en uno de los alelos de pacientes con tipo 1 de EvW. Se
desconocen las razones que expliquen el porqué esta mutaciones son
dominantes en estos casos. Recientemente, en algunas familias ses han descrito
como candidatos responsables del trastorno molecular de la enfermedad
mutaciones sin sentido.

TIpo 3 de EvW. El tipo 3 se caracteriza por el patrón de herencia recesiva

y deficiencia completa de FvW plasmático y en plaquetas. Su prevalencia es re-
almente baja, oscilando entre 0,5 a 5 casos por millón de habitantes, aunque
puede variar notablemente entre los distintos paises. Inicialmente el defecto
molecular se ligó a la existencia de grandes delecciones. Sin embargo, más re-
cientemente se han descrito anomalías moleculares muy distintas, como dele-
ciones parciales o puntuales, inserciones puntuales, substitución de nucleótiros
que inducen la aparición de codon sin sentido, etc.

Defectos cualitativos del fvw

Tipo 2 de enfermedad de Von Willebrand. El tipo 2 corresponde a las for-
mas clásicamente conocidas como variantes de la enfermedad. Son expresión de
distintos defectos cualitativos del FvW. La identificación de las anomalías de
estructura /función de la molécula de FvW ha sido el hilo conductor para definir
las áreas genéticas concretas que debían ser estudiadas del gen de gran tamaño
que codifica la síntesis del FvW.

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Tipo 2A de EvW. Corresponde a aquellos defectos moleculares del FvW

con un claro defecto de funcionalidad asociado con ausencia de las formas de
mayor peso molecular del FvW. El 10-15% de los casos de EvW corresponden a
este tipo de enfermedad. Dentro de este grupo, dependiendo de hallazgos en la
estructura multimérica del FvW se describieron diferentes formas variantes, a las
que se les había dado una nomenclatura específica, como el subtipos IIA, IIC, lID,
etc. Según la clasificación actualmente vigente, todas esas formas deben ser
consideradas como subtipos de la variedad 2A.

En el subtipo IIA gran parte de las anomalías moleculares se han identifica-

do en el exón 28. La figura 1 muestra esquemáticamente la localización de
distintos cambios de aminoácidos descritos en este subtipo de EvW. Los cambios
de aminoácidos pueden dar lugar bien a un defecto de secreción de las formas de
FvW de alto peso molecular, o bien a un FvW excesivamente frágil y que puede
ser fácilmente proteolizado. Cualquiera de estos dos mecanismos se aceptan
como factores responsables del subtipo 2A.

La sub categoría de enfermos del tipo 2A,(intermedia) definidos

previamente como formas IIC, viene caracterizada por un patrón multimérico del
FvW peculiar, con un marcado predominio de una forma protomérica del FvW. En
estos casos el tipo de herencia es de carácter recesivo. El análisis molecular de
diferentes pacientes ha puesto de manifiesto alteraciones gen éticas distintas en
diferentes localizaciones, concretamente en exones 14, 15 Y 16. Quedan aún por
identificar las alteraciones genéticas responsables de los otros sub tipos
encuadrados en las formas 2A de enfermedad.

Tipo 2B de EvW.(intermedia) Este grupo engloba a los pacientes con FvW

que tienen una afinidad incrementada para la glicoproteína plaquetaria lb. Se
incluyen en este tipo las formas previamente definidas como variantes IIB, "New
York "y "Malmo". Todas estas variedades se heredan de forma autosómica
dominante. Las anomalías moleculares encontradas se localizan entre los
aminoácidos 509 y 695, que forman parte de uno de los bucles (loop) del FvW.
Esta secuencia está codificada por la parte 5' del exon 28. Prácticamente se han
identificado todas las anomalías moleculares responsables de los tipos 2B
estudiados.

Tipo 2M de EvW. (Intermedia) Esta variante hace referencia a enfermos

con un defecto de función del FvW no relacionado con el descenso o ausencia de
sus formas de alto peso molecular. Este subtipo incluye la forma previamente
caracterizada de un enfermo australiano que había sido tipificado como subtipo
1IE. La alteración genética se identificó también en la región 5' del exon 28.

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Tipo 2N de la EvW. Esta variedad es comunmente conocida como tipo

«Normandia» ya que se identificó en un enfermo procedente de esa región
francesa. Como hemos visto previamente, la variante es expresión de un tras-
torno del FvW que impide la unión con el FVIII circulante. El defecto se hereda de
forma recesiva y se han identificado distintas mutaciones en la región
aminoterminal del FvW como causas responsables del trastorno funcional.
Recientemente se ha comprobado que el 73 % de los enfermos diagnosticados
del tipo 2N, presentan una misma alteración genética, la substitución de un
nucleótido del exón 20, lo que induce la substitución de una glicina por una
arginina en el aminoácido 91.

Formas incIasificadas de EvW. En algunos pacientes con EvW se han

encontrado alteraciones genéticas difíciles de clasificar. Producto de ello es la
expresión biológica anormal del FvW resultante. Sirva de ejemplo la anomalía
descrita secundaria a la substitución Arg611His por Arg611Cys que induce una
disminución de la función del FvW plaquetario, o el cambio de la tirosina 87 por
serina que da lugar a una falta de multimerización del FvW. También forma parte
de este difícil grupo de alteraciones no clasificadas las variantes cuya patología
se han encontrado en la región carboxiterminal del dominio D3 y en los dominios
Al, A2 y A3.

Hemofilia Adquirida

El aparecimiento súbito de una enfermedad hemorragia en individuos sin

historia previa de tendencias hemorrágicas, asociadas al prolongamiento del
tiempo de trombina parcial activada (TTPa) lleva a considerar una historia de
diagnostico de hemofilia adquirida. El diagnostico es confirmado por el descenso
del factor VIII , sospecha de inhibidores positivo y cuantificación del factor por la
técnica de Bethesda.

La hemofilia adquirida (HA) es una enfermedad rara con una incidencia

aproximada de 1-4 casos por 1 millón de habitantes / año, asociada con elevada
morbilidad y mortalidad y la aparición de anticuerpos que dificultan la actividad del
factor VII. La mayoría de estos anticuerpos son IgG4 que reacciona con epitopos
con los dominios A2 C2 de la molécula del factor VIII, completando la unión con
fosfolipidos, F VW, F IX y F Xa o inhibiendo la actividad del factor VIII por la
trombina.

Afecta a ambos sexos ocurriendo el la mayoría de los casos a individuos

con mas de 50 años y asociado con dolencia auto inmune 15%, dolencia maligna

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13%, diabetes mellitus 5%, ideopáticos 40% y los restantes asociados a un grupo
heterogéneo de dolencias 8,9. La HA es raro en niños y la mayoría de los casos
diagnosticados en edad joven (cerca del 10 a 15%) se manifiesta con gravedad.

Las manifestaciones hemorrágicas tiene un inicio súbito, sin causa

aparente, afectando a los tejidos , a veces con localizaciones múltiples teniendo
sido esta la causa de la muerte de 7,9 a 15% de los enfermos; las hemorragias
son raras, contrariamente al observarla en la hemofilia congénita.

Hemofilia Complicada.

Normalmente la administración de los factores carenciales de origen

humano no sensibilizan a los enfermos. En un 10 % de enfermos si se produce,
observándose la aparición de anticuerpos frente al factor VIII. Se acostumbra a
observar en hemofilias con tasa bajas de factor, que se complican al aparecer esta
circunstancia, dado que este estado es muy grave. En efecto en estos casos la
reposición de factor no produce ningún efecto. Es necesario conocer que esta
situación se produce independientemente del número de infusiones realizadas, es
por ello que ante un accidente hemorrágico en un hemofílico debe actuarse con
contundencia sin tener en cuenta esta posibilidad, dado que si debe producirse
igualmente aparecerá si transfundimos poca como mucha cantidad de factor VIII.

El tratamiento de estos enfermos es complejo, se ha utilizado la

administración de grandes dosis de factor VIII a fin de sobresaturar los anticuerpos
la administración de inmunosupresores o la infusión de concentrados vitamina K
dependientes activados, que forzarían la aparición de trombina y de esta forma el
cese de la hemorragia. También se ha usado la plasmaféresis, extrayendo el
anticuerpo, infundiendo factor y esperando el cese de la hemorragia . Este
proceder no puede reintentarse inmediatamente.

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