Efecto biológico de modificaciones proteicas por productos de peroxidación lipídica

Resumen

Los productos de la peroxidación lipídica, resultantes del metabolismo celular, así como la acción de
factores físicos externos y xenobióticos, tienen un impacto significativo en las funciones celulares. Uno de
los mecanismos por los cuales los productos de peroxidación lipídica influyen en las células es la formación
de aductos con proteínas, incluidas las enzimas y las moléculas de señalización. Esta revisión describe las
consecuencias biológicas de la formación de aductos de proteínas con productos de fragmentación de lípidos
oxidativos como 4-hidroxinonenal (4-HNE), malondialdehído (MDA) y acroleína, así como productos de
ciclización que incluyen isoprostanos, isocetales e isolevuglandinas. La generación de aductos de proteínas
con productos de peroxidación lipídica puede estimular el antioxidante.Sistema, que también puede poseer
efectos proinflamatorios o proapoptóticos. Sin embargo, el papel de los aductos entre los productos de la
peroxidación lipídica y las proteínas depende de la condición de las células y puede ir desde la función de la
estimulación de la actividad citoprotectora hasta la inducción de toxicidad involucrada en el desarrollo de
enfermedades degenerativas.
Palabras clave

Aldehídos reactivos
Productos de ciclación
oxidativa de lípidos.
Productos de
peroxidación de
lípidos, aductos de
proteínas.
Sistema antioxidante
Inflamación
Apoptosis

1 . Introducción

El metabolismo fisiológico celular que ocurre en cada organismo genera continuamente moléculas que
son mediadoras de señales tanto intracelulares como sistémicas. Esto asegura un flujo eficiente de señales en
los organismos vivos, lo que contribuye al mantenimiento de la homeostasis . Sin embargo, cuando la
homeostasis se ve perturbada por factores ambientales y modificaciones del metabolismo celular ,
altera la generación de moléculas de señalización ( Domingues et al., 2013 ). Por lo tanto, bajo condiciones
patológicas, las células del organismo generan, reciben y reaccionan a las moléculas de señalización.cuya
formación está asociada con el estímulo. También se observa una situación similar en el caso
de cambios metabólicos derivados de condiciones patológicas y el desarrollo de la enfermedad . Tales
situaciones están indisolublemente vinculadas a la generación de moléculas altamente reactivas, como
las especies reactivas de oxígeno (ROS), que actúan como moléculas de señalización a corto plazo y
estimulan la producción de mediadores adicionales como los productos de peroxidación lipídica .

2 . Peroxidación lipídica

La peroxidación lipídica se produce enzimáticamente y no enzimáticamente, pero en ambos casos

la molécula lipídica se oxida en la formación de radicales lipídicos. Los iniciadores de la peroxidación
lipídica no enzimática son principalmente radicales hidroxilo e hidroperoxilo que inician reacciones de
cadena oxidativa . Las moléculas más sensibles que se someten a la peroxidación son los fosfolípidos
de membrana que contienen ácidos grasos poliinsaturados (PUFA), incluidos los ácidos araquidónico,
linoleico, linolénico, eicosapentaenoico y docosahexaenoico . Por lo tanto, debido a que ROS reacciona con
los PUFA, se produce una desprotonación en el doble enlace, seguido de la introducción de oxígeno ,
promoviendo la formación de radicales de peróxido de lípidos , que se oxida formando hidroperóxido de
lípidos (LOOH) ( Halliwell y Chirico, 1993). La peroxidación lipídica enzimática está principalmente
catalizada por lasciclooxigenasas(COX) (Liu et al., 2015) y laslipoxigenasas(LOX) (Brash, 2015), aunque
los informes han demostrado que otras enzimas también pueden participar en elmetabolismo de loslípidos,
como lafosfolipasa A( PLA) (Adibhatla y Hatcher, 2006). PLA produce dos clases de compuestos: los ácidos
grasos como sustratos para la fragmentación oxidativa y bioactivos metabolitos con la columna vertebral
fosfoglicérido, tales como lisofosfatidilcolinas o factores activadores de plaquetas , así como derivados
oxigenados de los ácidos grasos libres liberados de las posiciones sn-2 posición , tales como Productos
de ciclación oxidativa y eicosanoides (p. ej., prostanoides y leucotrienos) ( Caslake et al., 2000). El PLA
libera productos de ciclación oxidativa formados como parte del fosfolípido (Hasanally et al., 2014).
Los hidroperóxidos lipídicos generados como resultado de la fragmentación oxidativa se someten
a reacciones de fragmentación oxidativa adicionales formando α, β-aldehídos insaturados , incluidos 4-
hidroxinonenal (4-HNE), malondialdehído (MDA) o acroleína ( Fig. 1 ). Además, la propagación de la
reacción de la cadena de oxidación de los PUFA puede conducir a una ciclación oxidativa a través
de prostaglandinas inestables como H2, intermedios de endoperóxido bicíclicos, que se reducen a F2-
isoprostanos (F2-IsoPs) o que se reordenan para formar E2 / D2-isoprostanos (E2 / isoprostanos). D2-
IsoPs). E2 / D2-IsoPs deshidrataciónconduce a la generación A2 / J2-isoprostanos (A2 / J2-IsoPs), también
conocidos como IsoPs de ciclopentenona, porque contienen una estructura de anillo de ciclopentenona α, β-
insaturada ( Morrow y Roberts, 1996 ). Además, el estrés oxidativo a través de la activación de
las ciclooxigenasas también promueve la isomerización de H2-isoprostanos (H2-IsoPs) y la formación de
isocetales (IsoKs) ( Stavrovskaya et al., 2010 ), así como los isómeros de IsoKs - isolevuglandins (IsoLGs),
principalmente IsoLG D2 y E2 ( Xiao et al., 2018 ). Los IsoLG también se forman en el reordenamiento no
enzimático de la prostaglandina H2 como subproductos de la vía de la ciclooxigenasa o como productos del
reordenamiento deendoperoxidos de prostaglandina ( Xiao et al., 2018) (Fig. 1). Mientras que la ruta
dependiente de la ciclooxigenasa produce solo dos γ-cetoaldehídos, la ruta de la prostaglandina produce
64 isómeros de IsoLG diferentes.

Fig. 1 . Mecanismos dependientes de la ROS y enzimáticos de la formación de los principales productos de

la peroxidación lipídica . Abreviaturas : 4-HNE, 4-hidroxinonenal; COX, ciclooxigenasas ; IsoKs,
isocetales; IsoLGs, isolevuglandins; IsoPs, isoprostanos ; LOXs, lipoxigenasas ; MDA, malondialdehído.
La formación de productos de peroxidación lipídica afecta directamente las propiedades físicas y el
funcionamiento de las membranas celulares dentro de las cuales se forman, al interrumpir
su asimetría lipídica , lo que reduce la hidrofobicidad del interior de la membrana lipídica y provoca
la despolarización ( Sen et al., 2006). Esto puede resultar en la pérdida de la integridad de la membrana
(Wong-Ekkabut et al., 2007 ). Independientemente de lo anterior, los productos de peroxidación lipídica,
debido a su estructura (la presencia de grupos carbonilo y dobles enlaces carbono-carbono)
y electrofílicos.Las características son moléculas químicamente reactivas que pueden formar fácilmente
aductos con la mayoría de los componentes nucleofílicos de la célula , incluidos el ADN, los lípidos,
los péptidosy lasproteínas, lo que conduce a alteraciones enel metabolismo celular. Estas reacciones reducen
el nivel de productos reactivos de la peroxidación lipídica, al tiempo que aumentan la formación de aductos
con proteínas que promueven los trastornos de la señalización celular , lo que
estimulalasmodificacionesmetabólicasque conducen a la disfunción celular y laapoptosis(Sayre et al., 2006).

3 . Aductos proteicos con productos de fragmentación de PUFAs.

3.1 . HNE - aductos de proteínas

El 4-HNE como un hidroxialdeo α, β-insaturado es uno de los aldehídos electrofílicos más reactivos y
probablemente debido a que es el producto más frecuentemente estudiado de la peroxidación de lípidos , que
forma aductos con proteínas ( Anavi et al., 2015;Łuczaj et al ., 2017;Riahi et al., 2010 ). Debido a la
presencia de un grupo carbonilo en el carbono C1 , el doble enlace entre los carbonos C2 y C3 y el grupo
hidroxilo en el carbono C4, el 4-HNE es altamente reactivo y puede generar bases de Schiff y aductos de
Michael con proteínas. losLos residuos de aminoácidos que son capaces de formar aductos con 4-HNE
son cisteína , histidina y lisina (Barrera et al., 2015). La generación de estos aductos permite que el 4-HNE
transfiera información sobreel estrés oxidativo de la membrana celular al citoplasma, lo que provoca la
señalización celular . Debido a las diferentes ubicaciones y al significado biológico de los aminoácidos, así
como a las proteínas en las que se encuentran, los aductos de 4-HNE-proteínas
pueden afectar el metabolismo celular de varias formas al activar o inhibir las vías metabólicas (Fig. 2). La
formación de aductos 4-HNE está asociada con enzimas antioxidantes , como la catalasa ,
la glutatiónperoxidasa y la tiorredoxina reductasa, en la que se une al residuo de cisteína en el sitio activo
de la enzima e inhibe la acción antioxidante ( Bauer y Zarkovic, 2015;Fang y Holmgren, 2006). El
mecanismo en el que el 4-HNE interactúa con las proteínas se describió paralasconcentracionestóxicasde
este aldehído (10–50 μM) (Singh et al., 2005).), sin embargo, se descubrió que a bajas concentraciones (0,1–
1 µM), el 4-HNE puede provocar un efecto estimulante sobre el sistema antioxidante, especialmente al nivel
de biosíntesis de enzimas antioxidantes ( Valko et al., 2007 ). Limita 4-HNE a los residuos de cisteína de la
proteína Keap1 citoplasmática ( Gęgotek et al., 2018 ), que es el principal inhibidor del factor de
transcripción Nrf2 , promoviendo cambios en la conformación de Keap1 y evita su interacción con Nrf2. En
consecuencia, el Nrf2 libre puede moverse al núcleo y, como resultado de la interacción del sitio ARE DNA,
iniciar la biosíntesis de proteínas citoprotectoras ( Itoh et al., 2003).). La actividad del factor de transcripción
Nrf2 también está influenciada por su fosforilación . Debido a que el 4-HNE, a baja concentración (0,1 µM),
es capaz de interactuar con la quinasa N-terminal c-Jun (JNK), lo que lleva a la activación y translocación al
núcleo celular ( Gęgotek y Skrzydlewska, 2015 ; Parola et al. , 1998 ), se supone que esta interacción
promueve aún más la activación de Nrf2 y una respuesta antioxidante dentro de la célula. Sin embargo, la
alta concentración de 4-HNE (25–100 μM) causa la formación de aductos con quinasas (ERK) reguladas por
señales extracelulares en losresiduos Cys-63 e His-230 ( Sampey et al., 2007 ). La activación del ERK
citoplásmico se produce a través de su fosforilación yLa dimerización , que también estimula su
translocación al núcleo, y favorece la fosforilación de los factores de transcripción nuclear presentes
allí. Los aductos de 4-HNE-ERK, producidos por la prevención de la dimerización y activación de ERK ,
producen una disminución de la actividad de Nrf2, así como la pérdida detransducción de señales , lo que
conduce atrastornos en la homeostasis , la proliferación celular y la viabilidad celular (Lin et al. , 2014).
Fig. 2 . La formación de aductos de proteínas 4-HNE y sus efectos en las vías metabólicas celulares, incluida
la respuesta antioxidante , la inflamación y la apoptosis ( Barrera et al., 2015 ). Abreviaturas : 4-HNE, 4-
hidroxinonenal; Cis, cisteína ; ERK, quinasa regulada por señal extracelular ; GSH-
Px, glutatiónperoxidasa ; His, histidina ; IκB, inhibidor de kappa B; JNK, quinasa N-terminalc-
Jun ; Keap1, proteína 1 asociada a ECH de tipo kelch ; Lys, lisina ; NFκB, factor nuclear kappa B; Nrf2,
factor nuclear (derivado de eritroide 2) similar a 2; p38, proteína 38; p53, proteína 53; TLRs, receptores tipo
peaje ; TrxR,tiorredoxinareductasa.
A concentraciones más altas, el 4-HNE también crea aductos con histonas , lo que modifica la expresión de
las proteínas a nivel del ADN. Se sabe que 4-HNE (50 μM) bloquea la acetilación de la histona H2A, lo
que afecta su interacción con el ADN y la expresión génica ( Grune y Davies, 2003 ;Alzolibani et al., 2013 ),
además de contribuir a la vulnerabilidad del ADN a la oxidación y apoptosis ( Drake et al., 2004 ). Además,
incluso a bajas concentraciones (1 nM), el 4-HNE puede influir en la biosíntesis de las proteínas al inhibir la
actividad del factor 2 de elongación.(eEF-2), que cataliza la reacción de translocación ribosomal, lo que
resulta en el movimiento de los ribosomas a lo largo del ARNm(Andersen et al., 2003). Por lo tanto, la
formación del aducto 4-HNE-eEF-2 también afecta la síntesis de proteínas durante la traducción (Argüelles
et al., 2009).
La formación de aductos de 4-HNE con proteínas tiene una influencia directa, así como indirecta, sobre la
señalización proinflamatoria, incluidos los cambios en la actividad del factor de transcripción NFκB. El 4-
HNE en alta concentración (40 µM) se une a IκB, un inhibidor citoplasmático de NFκB, lo que aumenta la
actividad transcripcional de NFκB ( Ji et al., 2001 ). La fosforilación de IκB reduce su afinidad a NFκB, por
lo tanto, las modificaciones de la actividad de la quinasa por la formación del aducto 4-HNE dan efectos
similares a los del factor Nfr2. Por otro lado, la interacción 4-HNE (rango de concentración 1–20 μM) con
el receptor tipo Toll (TLR) evita esta activación de la proteína transmembrana de tipo I. Se ha reportado que
el 4-HNE forma aductos con cisteína.residuos en el dominio extracelular de TLR4 , que suprime la
dimerización y las funciones inmunitarias mediadas por TLR4 ( Kim et al., 2009 ). TLR4 detecta bacterias
gramnegativas a través del reconocimiento del resto lipídico A del lipopolisacárido que causa la
dimerización de TLR4, los pasos iniciales en la activación de NFκB durante la infección microbiana. Esta
interacción permite que la vía proinflamatoria dependiente de NFκB permanezca inactiva incluso cuando se
produce una mayor generación de 4-HNE durante la infección microbiana ( Kim et al.,
2009). Además, las concentraciones no tóxicas (0.1–5 μM) de 4-HNE pueden exhibir actividades
antiinflamatorias enMonocitos humanos debido a la inhibición de la actividad de la quinasa p38. P38
cataliza la fosforilación de IκB y, como resultado, promueve la activación de NFκB, lo que conduce a la
expresión de la proteína TNFα. Por lo tanto, la inhibición de la actividad de la quinasa p38 a través de la
formación de aductos de proteínas 4-HNE se asocia con una disminución en los niveles de TNFα y la
supresión de la respuesta inflamatoria (Marantos et al., 2008). Los aductos de proteína 4-HNE también se
han propuesto como unactivador de 2,3-dioxigenasa de triptófano , que cataliza la oxidación deL-
triptófano a N-formil-1-kinurenina y regula la circulación de triptófano en el organismo, lo que reduce la
inmunidad humoral.( Gęgotek et al., 2018).
La formación de aductos de proteína 4-HNE también afecta el proceso de apoptosis, al reaccionar
con caspasa-3 , lo que provoca su activación, lo que conduce directamente a la inducción de apoptosis en
células que muestran una mayor generación de 4-HNE debido a factores externos ( Mali y Palaniyandi,
2014 ). Además, un alto nivel de 4-HNE en las células promueve la formación de aductos de Michael con
la proteína p53 ( Buizza et al., 2013 ). Tales modificaciones resultan en cambios conformacionales de
la molécula p53 , lo que desencadena la exposición de los residuos de tirosina que son particularmente
susceptibles a la nitración ( Cenini et al., 2008).). Como consecuencia, la proteína p53 pierde actividad
proapoptótica, lo que inicia la acumulación de células dañadas y mutadas en el organismo ( Kruiswijk et al.,
2015 ). Por lo tanto, el aumento incontrolado de la generación 4-HNE puede interferir con la señalización
proapoptótica y conducir al desarrollo de condiciones patológicas ( Łuczaj et al., 2017 ).

3.2 . MDA - aductos de proteínas

El malondialdehído (MDA) es otro producto final reactivo de la peroxidación lipídica . La MDA muestra
una alta afinidad por la formación de aductos con ADN, pero su nivel elevado en el citoplasma también
resulta en la formación de aductos de MDA con proteínas a través de la generación de Nε- (2-
propenal) lisina o 1-amino-3-iminopropeno de tipo y enlaces cruzados de piridil-dihidropiridina tipo lisina-
lisina ( Del Rio et al., 2005 ). Un producto común de las interacciones MDA-proteína son los aductos MDA-
acetaldehído-proteína ( McCaskill et al., 2011 ), que son más estables que los aductos MDA-protein ( Ayala
et al., 2014 ). La formación de estos aductos es característica del estrés celular causado por la exposición al
cigarrillo.Humo o alcohol ( Del Rio et al., 2005 ).
La formación de aductos MDA-proteína y MDA-acetaldehído-proteína se asocia de manera indispensable
con una reacción proinflamatoria en todo el organismo ( Fig. 3 ). Se demostró que un aumento en el nivel de
aducto de proteína MDA conduce a la activación de los linfocitos Th17 y desencadena reacciones
autoinmunes ( Wang et al., 2012 ). El mecanismo de la acción de la proteína MDA-acetaldehído se basa en
la activación de las proteínas quinasas , como la proteína quinasa C (PKC) ( Ayala et al., 2014 ), que
conduce a la activación del factor NFκB. Sin embargo, el aumento de los niveles de MDA-acetaldehído
en plasma , por modificación de albúmina , influye en la activación deMolécula de adhesión intercelular 1
(ICAM-1) y factores de la molécula de adhesión vascular (VCAM), que conducen directamente a un
aumento en la expresión de TNFα ( Busch y Binder, 2017). Además, los niveles elevados de aductos de
MDA-acetaldehído-proteína en el plasma y los vasos sanguíneos de los animales ateroscleróticos(Duryee et
al., 2010) activan los linfocitos Th2 en la aterosclerosis (Gonen et al., 2014 ), que a su vez estimula
la secreción de citoquinas proinflamatorias como las interleucinas IL6, IL8 e IL25 (Raghavan et al., 2012).
Fig. 3 . La formación de aductos MDA-proteína y MDA-acetaldehído-proteína y sus vías de acción
proinflamatoria que conducen a los linfocitos Th17 y Th2, así como la activación de NFκB y TNFα ( Del
Rio et al., 2005 ; McCaskill et al., 2011 ). Abreviaturas : ICAM-1 , molécula de adhesión
intercelular 1; IL, interleucina ; Lys, lisina ; MDA, malondialdehído; NFκB, factor nuclear kappa
B ; PKC,proteína quinasa C; TNFα, factor de necrosis tumoral α ; VCAM , molécula de adhesión vascular .
En el caso de MDA, similar a 4-HNE, sobre la formación de aductos de proteínas también afecta la
biosíntesis de proteínas . A través de la generación de aductos con eEF-2, la MDA bloquea directamente las
interacciones de ribosomas de eEF-2, lo que resulta en el movimiento de los ribosomas a lo largo de la
detención del ARNm y la inhibición de los procesos de traducción ( Argüelles et al., 2009 ).
El colágeno es una molécula susceptible a las modificaciones de la MDA, donde la MDA forma aductos con
residuos de cisteína y favorece lasreacciones de glicación (Slatter et al., 2000 ). Por lo tanto, los aductos de
proteínas MDA pueden afectar la regeneración y reorganización de los tejidos. Por lo tanto, la MDA
conduce a la reticulación del colágeno y otras modificaciones covalentes , instigando una pérdida
de elasticidad y alteración en la remodelación tisular, lo que contribuye al desarrollo de patología dentro del
organismo, con especial énfasis en el sistema de vasos sanguíneos ( Avery y Bailey, 2006).;Yamada et al.,
2009).
En cultivos celulares in vitro , se demostró que las modificaciones causadas por la MDA también estimulan
el sistema antioxidante de las células. Además, la adición de aductos de MDA-acetaldehído activa la vía
Nrf2, sin embargo, el mecanismo de acción aún no se ha descrito ( Zimmerman et al., 2017 ).

3.3 . Acroleína - aductos de proteínas

La acroleína es un aldehído insaturado altamente reactivo con una estructura química simple. in
vivo acroleína se forma por intracelular metabolismo , por ejemplo
durante treonina degradación por mieloperoxidasa , amina catabolismo por amino oxidasa , o de
drogas metabolismo, así como la peroxidación de lípidos que contienen ácidos grasos
poliinsaturados ( Stevens y Maier, 2008 ). La citotoxicidad de la acroleína se asocia con la formación de
aductos de Michael con grupos tiol de cisteínas, que afectan la actividad de proteínas seleccionadas (Fig. 4 )
( LoPachin y Gavin, 2015 ). La reacción de unión a la acroleína puede ocurrir espontáneamente o ser
catalizada por la glutatión S-transferasa ( Awasthi et al., 2005 ).

Fig. 4 . La formación de los aductos de acroleína-proteína y su efecto prooxidativo y proapoptótico sobre el

funcionamiento celular ( LoPachin y Gavin, 2015 ). Abreviaturas : Cys, cisteína ; ERK, quinasa regulada por
señal extracelular ; FasR (APO-1), antígeno de apoptosis 1; GSH, glutatión ; JNK, quinasa N-terminal c-
Jun ; p21 , proteína 21; p38, proteína 38; p53, proteína 53; PKC, proteína quinasa C; TNFR, receptor del
factor de necrosis tumoral .
Hasta la fecha, se encuentra un aumento en el nivel de aducto de acroleína-proteína en muchas afecciones
patológicas, incluyendo lesión de la médula espinal , piel fotodañada o daño hepático alcohólico ( Luo et al.,
2005 ; Tanaka et al., 2001 ; Chen et al., 2015 ), y se acompaña de un aumento en la generación de ROS y
productos de peroxidación lipídica. Los informes han demostrado que la acroleína crea aductos específicos
con PKC en las mitocondrias que causan una disminución significativa en la actividad de la quinasa e inhibe
la señalización intra-mitocondrial ( Wang et al., 2008 ), lo que altera la función del orgánulo, la respiración
celular y contribuye a la Generación de ROS. Sin embargo, después de afectar elLa maduración de
proteínas en el retículo endoplásmico, así como el deterioro de la acción del sistema antioxidante
(principalmente al inhibir la actividad de la glutatión S-transferasa), la acroleína contribuye
significativamente a la generación de estrés oxidativo (Henning et al., 2017). Además, la acroleína altera
significativamente la eficiencia del sistema antioxidante en estados patológicos al unirse al residuo de
cisteína en glutatión o tiorredoxina (Moghe et al., 2015). Bajo estrés oxidativo, los aductos de acroleína
también cambian el metabolismo de las células a través de la modificación de la expresión de las proteínas
citoprotectoras, ya que la acroleína forma aductos con histonas que impiden la acetilación., que limita la
expresión génica ( Esmaeili et al., 2017 ). Además, losestudios in vitro han demostrado que la formación de
aductos de acroleína con histonas se produce sin alterar el equilibrio redox en la célula ( Fang et al.,
2016 ). Una mayor concentración de acroleína también promueve la producción de enlaces cruzados
histona-histona ( Chen et al., 2013 ).
Los aductos de acroleína-proteína modifican la expresión de proteínas a nivel de biosíntesis, pero también
pueden afectar su degradación. Se demostró que los aductos de acroleína-proteína causan la activación de las
proteínas p53, p21 y p38, lo que conduce directamente a la activación de las ligasas , lo que sugiere
el papel de la acroleína en la degradación de las proteínas ( Rom et al., 2013 ). La acroleína también forma
aductos con proteasas , sin embargo, aún no se ha descrito la naturaleza de estas interacciones ( Maeshima et
al., 2012 ). La generación de aductos de acroleína con enzimas, como la aldose reductasa, bloquea la
actividad enzimática y previene laReconstrucción de tejidos dañados, lo que es particularmente peligroso en
el caso de la alteración de la regeneración del miocardio ( Keith et al., 2009).
Los aductos de proteína y acroleína son las señales celulares más comunes para la apoptosis. Se ha
demostrado que la acroleína une y activa las quinasas ERK o JNK, iniciando así indirectamente el proceso
de apoptosis ( Tanel y Averill-Bates, 2007 ; Chen et al., 2016 ). Simultáneamente, la acroleína interactúa con
los receptores de muerte Fas (Apo-1) y el receptor del factor de necrosis tumoral , lo que resulta en la
liberación del citocromo C de las mitocondrias y la activación de las caspasas , dirigiendo así la célula hacia
lavía apoptótica ( Yang y Seto, 2008 ).
Además, la acroleína reduce el nivel de proteínas, como zonula occludens-1, occludin y claudin-1, que
limitan la permeabilidad de las membranas de las células epiteliales, perturbando así el funcionamiento de la
membrana como una barrera protectora natural no solo para las células sino para todo el organismo ( Chen et
al., 2017 ).

4 . Aductos de proteínas con productos de ciclación de AGPI.

Los isoprostanos (IsoPs), estereoisómeros de las prostaglandinas , se encuentran comúnmente en

los fluidos biológicos , como la sangre, la orina o el fluido cerebrovascular. In vivo , se forman como
resultado de la peroxidación dependiente de ROS del ácido araquidónico (AA). Este proceso es
independiente de la actividad enzimática de la ciclooxigenasa , una enzima que cataliza la transformación de
AA en prostaglandinas ( Korotkova y Lundberg, 2014). Los IsoPs se forman cuando los PUFA se asocian
con unesqueleto de glicerol de fosfolípidoy la actividad hidrolítica de PLA2 en las membranas y la
acetilhidrolasa del factor de activación plaquetaria en la sangre es esencial para liberarlos de
los ésteres (Bochkov et al., 2010).
Hoy en día, se considera que el papel principal de los IsoPs es la función en la modulación de la señalización
inflamatoria ( Roberts y Morrow, 2002 ). Los F2-IsoPs son potentes vasoconstrictores en la mayoría de los
lechos vasculares y pueden modular la actividad plaquetaria , inhibir la angiogénesis y promover la
aterosclerosis estimulando la adhesión de monocitos y neutrófilos a las células endoteliales. Su actividad
está mediada principalmente a través de la interacción con el tromboxano y con los receptores de
prostaglandina ( Wu et al., 2015 ). Sin embargo, A2 / J2-IsoPs sufre reacciones de adicción a Michael
con tiolgenerando aductos de proteínas ( Fig. 5 ) ( Milne et al., 2004 ). Por lo tanto, por ejemplo, inhiben
NF? B, inducen calor choque proteína transcripción y la modulación de la proliferación celular ( Musiek et
al., 2005 ). Tras la formación de aductos con proteínas, pueden ser metabolizadosdirectamente por
la glutatión S-transferasa en conjugados solubles en agua que se eliminan fácilmente de la célula ( Milne et
al., 2005 ). Se propuso que la formación de aductos de productos de peroxidación de lípidos con residuos de
cisteínade proteínas enzimáticas invoca cambios conformacionales , bloquea el centro catalítico o el sitio de
unión del cofactor , afectando así la actividad de la proteína ( Domingues et al., 2013). Sin embargo, hasta
ahora, no se han identificado proteínas específicas que puedan formar aductos con IsoPs, por lo que no se
explica claramente cómo los IsoPs aductos con proteínascisteínas afectan el metabolismo celular .

Fig. 5 . El efecto de los aductos de proteínas con los productos de la ciclación de AGPI sobre la inflamación,
la apoptosis y la transducción de señales intracelulares ( Milne et al., 2004 ; Roberts y Fessel,
2004 ; Salomon y Bi, 2015 ). Abreviaturas : Cys, cisteína ; IL, interleucina ; IsoKs, isocetales; IsoLGs,
isolevuglandins; IsoPs, isoprostanos ; Lys, lisina ; NOX, NADPH oxidasa ; p53, proteína 53; ROS, especies
reactivas del oxígeno ; Sir, sirtuina; TNFα, factor de necrosis tumoral α .
Productos del metabolismo de los isoprostanoides : los IsoK también pueden desempeñar un papel en la
modificación de la estructura de la proteína , los IsoK sonmoléculasaltamente reactivasque
producen aductos tóxicos con fosfatidiletanolamina ( Sullivan et al., 2010 ). Las moléculas
de IsoKs contienen grupos aldehído y cetona adyacentes entre sí, por lo que las IsoKs pueden reaccionar con
el grupo ε-amino de la proteína lisina , creando la base de Schiff(Roberts y Fessel, 2004).). Las moléculas
que son más vulnerables a la modificación por IsoKs son proteínas de membrana que pueden ser
modificadas covalentemente por IsoKs para unirse con fosfolípidos , formando un complejo heterotrimérico
que consiste en una proteína IsoK fosfolípida ( Brame et al., 2004 ). De esta manera, las IsoK pueden
modificar la estructura de las proteínas, creando canales de iones transmembrana , principalmente canales de
potasio , lo que provoca la despolarización de lamembrana ( Nakajima et al., 2010 ). Otra proteína que
interactúa con IsoKs es sirtuin (SIR-2.1), una lisinadesacetilasa ubicada en compartimentos subcelulares y
ricos en membrana unidos a la membrana (p. ej., mitocondrias). De acuerdo con la localización SIR-2.1, está
muy cerca de los lípidos de la membrana que son precursores de IsoKs. La formación de aductos IsoK a
SIR-2.1 reduce la actividad enzimática de esta proteína ( Nguyen et al., 2016 ), lo que aumenta los niveles
de proteína acetilada. La acetilación no solo neutraliza la carga positiva de la cadena lateral de lisina , sino
que también afecta su capacidad para crear enlaces de hidrógeno . Por lo tanto, las proteínas acetiladas en el
citoplasma afectan significativamente las interacciones proteína-proteína , así como las
intracelulares.transducción de señales ( Chen et al., 2016).
El nivel elevado de IsoKs libres en el citoplasma de las células aumenta la cantidad de aductos de IsoKs con
proteínas citoplásmicas, lo que reduce significativamente la degradación proteasomal 20S de dichas
proteínas ( Davies et al., 2002 ). Las proteínas modificadas por IsoKs se marcan para la degradación, sin
embargo, la modificación de su estructura por IsoKs resulta en el bloqueo de la actividad del proteasoma , lo
que lleva a una acumulación de complejos IsoK-proteína-proteasa ( Davies et al., 2002 ). La inhibición de la
degradación del proteasoma a menudo permite la acumulación de proteínas proapoptóticas de síntesis
continua, como p53, que conduce a la neurodegeneración a través de la activación de las vías de muerte
celularprogramadas (Balser et al., 2014 ). Existen numerosos estudios que muestran un aumento en el nivel
de aductos de proteínas IsoKs para muchas enfermedades, como la aterosclerosis, el infarto de miocardio, la
hipertensión y la enfermedad de Alzheimer ( Salomon y Bi, 2015 ; Fukuda et al., 2005 ; Davies y May-
Zhang, 2018 ; Wu et al., 2016 ; Zagol-Ikapitte et al., 2005 ).
Otro producto de ciclación de los AGPI es el IsoLG, que, al igual que el IsoK, modifica las proteínas
formando bases de Schiff con el grupo ε-amino del residuo de la proteína lisina . Por ejemplo, la
mitocondrial C27-hidroxilasa (CYP27A1), que actúa como una enzima que degrada el colesterol , es
susceptible a tales modificaciones. La unión de IsoLG a los residuos de lisina en la posición Lys134, Lys358
o Lys476 reduce significativamente la actividad de la enzima en experimentos in vitro ( Salomon y Bi,
2015 ). Además, los IsoLG, similares a los IsoK, bloquean el proceso proteolítico mediante la unión a
proteínas, activando así el factor de transcripción NFκB y conduciendo a la reacción proinflamatoria (Davies
et al., 2002 , 2007 ). En cualquier caso, los IsoLG, a través de modificaciones covalentes de las proteínas,
crean moléculas reticuladas, además de prevenir su proteólisis (Salomon y Bi, 2015 ).
Los aductos de proteína IsoLG también están involucrados en la transmisión de señales entre las células
sanguíneas. Los estímulos que aparecen activan la NADPH oxidasa en las células presentadoras de antígeno
(APC), lo que aumenta el nivel de ROS y, en consecuencia, promueve la oxidación del ácido
araquidónico, así como la generación de una gran cantidad de productos de peroxidación de lípidos ,
incluidos los IsoLG. Reacciones de IsoLG con proteínas citoplásmicas que producen aductos
inmunogénicos. Las proteínas modificadas estimulan las APC para generar citocinas proinflamatorias ,
incluidas las interleucinas IL1b, IL6 e IL23. Estas interleucinas estimulan los linfocitos T para que
proliferen y produzcanmoléculas de señalización , incluidas IL-17A, TNF-α e IFN-γ, que pueden conducir
al desarrollo de diversas enfermedades, como la hipertensión ( Kirabo et al., 2014 ).

5 . Conclusión

Los productos de la peroxidación lipídica , que son un resultado indispensable del metabolismo celular , así
como la acción de los factores físicos externos / xenobióticos, tienen un impacto significativo en el
funcionamiento celular al afectar la estructura y la actividad de las proteínas . Sin embargo,
su papel depende de la condición de las células y puede ir desde la activación de moléculas de señalización
específicas que estimulan la actividad citoprotectora hasta la producción de moléculas altamente tóxicas ,
que inducen la apoptosis .

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Fondos

Todo el apoyo financiero de terceros para el trabajo se encuentra en el manuscrito enviado, así como todas las relaciones financieras con
cualquier entidad que pueda considerarse relevante para el área general del manuscrito enviado.

Expresiones de gratitud

Este estudio fue financiado por el Centro Nacional de Ciencias de Polonia (NCN) . 2017/25 / N / NZ7 / 00863 . AG, coautor del trabajo, fue
apoyado por la Fundación para la Ciencia Polaca (FNP) .

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0009308418302512