Biología celular y sistémica de la memoria:

sincronización, moléculas y más allá

RESUMEN
El almacenamiento de información en los sistemas nerviosos de los mamíferos depende de un delicado
equilibrio entre el cambio y la estabilidad de las redes neuronales. La inducción y el mantenimiento de
procesos que conducen a cambios en la fuerza sináptica a un proceso de múltiples etapas que puede
llevar a cambios duraderos, que comienzan y terminan con una danza de moléculas altamente
coreografiada y perfectamente sincronizada en diferentes tipos de células del sistema nervioso central.
Esto se acompaña de la sincronización de redes específicas, lo que da como resultado la generación de
campos eléctricos rítmicos "macroscópicos" característicos, cuyas frecuencias características
corresponden a ciertas actividades y estados de procesamiento de información del cerebro. Los eventos
moleculares y los campos macroscópicos se influyen recíprocamente. Revisamos aquí los procesos
celulares de plasticidad sináptica, particularmente los cambios funcionales y estructurales, y nos
centramos en los eventos de temporización que son importantes para la adquisición de memoria inicial,
así como los mecanismos de almacenamiento de memoria a corto y largo plazo. Luego, cubrimos la
importancia de los eventos epigenéticos en el rango a largo plazo. Además, consideramos cómo los
ritmos cerebrales a nivel de red participan en los procesos de almacenamiento de información y por
qué medios participan en ellos. Finalmente, examinamos la consolidación de la memoria en el nivel del
sistema durante los procesos de suspensión.

I. INTRODUCCIÓN
“No hay nada como el futuro y el pasado (․ ․ ․ ). Solo existe la presencia del pasado, la presencia de la
presencia y la presencia del futuro. Estos tres los veo en el alma, pero no puedo verlos
independientemente de ello: presente es la memoria del pasado, presente es la percepción de la
presencia y presente es la expectativa del futuro” (Agustín, Confesiones, Capítulo 20 en Libro 11).La vida
es en muchos aspectos un recuerdo de las cosas del pasado. En este contexto, el almacenamiento de
información funciona en diferentes escalas de tiempo en el genoma (evolución y epigenética), en el
comportamiento y en el sistema nervioso. Una de las preguntas más interesantes es cómo el cerebro
captura y almacena la información de una manera tan eficiente y duradera. Para hacerlo, el cerebro
tiene que realizar una tremenda tarea: tiene que procesar una entrada continua de nuestros órganos
sensoriales y, al mismo tiempo, debe poder almacenar recuerdos, a veces incluso durante toda la vida
(y el procesamiento sensorial no se detiene cuando almacenamos o recuperamos información). ¿Cuál
es la base celular de esta capacidad de almacenamiento de información a largo plazo de las neuronas
en las redes neuronales, que es tan importante para los animales en general y para los humanos en
particular? Se hizo evidente en las últimas décadas que las neuronas en áreas relevantes para la
memoria del cerebro de los mamíferos son altamente plásticas. Esto significa que los patrones de
actividad generados por la experiencia pueden modificar la función y la estructura neuronal.
Especialmente prominentes para los eventos de aprendizaje y memoria son los procesos de plasticidad
sináptica, que incluyen alteraciones dependientes de la actividad de la eficacia de la transmisión
sináptica (plasticidad funcional) y cambios en la estructura y el número de conexiones sinápticas
(plasticidad estructural). Pero además de los procesos de plasticidad sináptica, también se hizo evidente
que el almacenamiento de información está muy influenciado por los patrones de actividad de las redes
neuronales y cualquier enfoque que intente explicar la base celular del almacenamiento de memoria
debe tener en cuenta el nivel de red. Además, la sincronización de las actividades de la red es tan
importante como la historia de eventos anteriores, que influye en la propensión de las neuronas a ser
plásticas y, por este medio, a cambiar su característica de entrada-salida. Por lo tanto, en esta revisión,
resumiremos el conocimiento sobre la interacción de diferentes tipos de neuronas y el ritmo de su
actividad para preparar una red de neuronas para recibir y almacenar información. Además, nos gustaría
informar acerca de estos eventos de red y seguirlos hasta el nivel molecular, que tiene que implementar
finalmente los cambios plásticos necesarios que son necesarios para los procesos de memoria y
recuperación. En particular, nos centraremos en los eventos de tiempo relacionados con las neuronas
que son importantes para los pasos iniciales de adquisición de memoria. Luego consideraremos los
procesos celulares que modulan las características de entrada y salida de una neurona debido a los
cambios en la actividad neuronal (plasticidad sináptica). A continuación, examinaremos la importancia
de los eventos epigenéticos en la escala de tiempo a largo plazo de meses y años, y finalmente, nos
centraremos en las hipótesis para explicar cómo se organizan los ritmos cerebrales en el nivel de la red
para ayudar, o ser centrales, a almacenamiento de información antes de examinar la consolidación de
memoria a nivel de sistemas. En este contexto, la sincronización de eventos individuales es importante,
ya que la codificación de una traza de memoria en el nivel de comportamiento requiere escalas de
tiempo que difieren sustancialmente de las requeridas para los procesos de plasticidad sináptica y la
revisión abordará la cuestión de qué mecanismos celulares o de red Permite salvar estas diferentes
escalas de tiempo. Para dar al lector una idea de lo que consideramos los principales problemas que
surgen en la investigación sobre los mecanismos de aprendizaje y memoria, hemos sido muy selectivos
en los temas que cubrimos y en el número de artículos que podemos citar. Este enfoque selectivo está
obligado a excluir una gran cantidad de trabajo en los procesos de memoria. Solo podemos enfocarnos
en varias preguntas importantes (relacionadas con nuestros propios campos de investigación) que
consideramos particularmente desafiantes y que recientemente se han convertido en un enfoque más
amplio. Este es un campo enorme para cubrir, en tiempo (de nanosegundos a años) y espacio (de
nanómetros dentro de la hendidura sináptica a centímetros de redes neuronales) y, por lo tanto,
tuvimos que limitarnos a algunos aspectos de los eventos en redes neuronales, Neuronas, sinapsis y vías
de señalización.

A lo largo de esta revisión, haremos hincapié en que los procesos de aprendizaje y memoria son el
resultado de la interacción entre la plasticidad sináptica y la actividad de red orquestada que finalmente
culmina en el almacenamiento a largo plazo de la información. En general, el almacenamiento de
información es un proceso dinámico e interactivo que comienza con la codificación de nueva
información y avanza hacia una memoria intermedia / intermedia bastante frágil, antes de que una traza
de memoria (engrama) se almacene en diferentes formas de memoria a largo plazo (191). En esta etapa,
el engrama se podría consolidar durante toda la vida, desestabilizarse o incluso reestabilizarse en el
curso de la recuperación de la memoria. Estas dinámicas neuronales comienzan y terminan con la
plasticidad sináptica y celular y se extienden a redes neuronales más grandes y más distribuidas y se
pueden observar a nivel de comportamiento. Aunque la plasticidad sináptica se ha encontrado en la
mayoría de las regiones del cerebro de vertebrados (y, en realidad, en todas las demás redes neuronales
de todas las demás especies animales), la mayoría de las investigaciones sobre la plasticidad sináptica
dependiente de la actividad en mamíferos se han realizado en una región del cerebro llamada el
hipocampo. El hipocampo es una parte evolutivamente antigua de la corteza cerebral, que se encuentra
de manera bilateral en la profundidad de los hemisferios cerebrales (Figura 1). En particular, el
hipocampo es esencial para la formación y también para el recuerdo de la memoria espacial, contextual
y episódica (99, 327, 412) al integrar información sensorial y espacial de la corteza entorrinal (CE) para
crear representaciones específicas del contexto (225, 279, 423). En los humanos, el hipocampo
desempeña un papel importante en los procesos relacionados con la memoria declarativa, el tipo de
conocimiento que comprende hechos sobre el yo y el mundo circundante. Los casos famosos de lesiones
del hipocampo, como el caso de la paciente H.M., muestran de manera impresionante la importancia
del hipocampo en las funciones relacionadas con la memoria. Después de una extirpación quirúrgica
bilateral del hipocampo (hipocamampectomía), H.M. sufrió de amnesia anterógrada permanente y
amnesia parcial retrógrada (387). Se pudieron recuperar recuerdos muy antiguos, lo que demuestra el
hecho de que el hipocampo no es el sitio de almacenamiento para los recuerdos a largo plazo, sino que
 sirve para procesar los recuerdos al conectar fragmentos de información y prepararlos para el
almacenamiento independiente a largo plazo en regiones cerebrales corticales superiores.

FIGURA 1. Anatomía del hipocampo. Anatómicamente, el hipocampo del

ratón está formado por el giro dentado (DG) y el cuerno de Amón (cornu
ammonis, CA). La región CA se puede subdividir en CA1, CA2 y CA3. La
información se entrega desde el punto de inicio en la corteza entorrinal
(CE) a través de la trayectoria perforante (proyección axonal verde) hacia
la DG y la región CA3 o (rosa) hasta las células piramidales CA1. Desde la
DG, las señales se transfieren a través de las fibras musgosas (violeta) a
la región CA3 y, a continuación, a través de las garantías de Schaffer
(amarillo) a las células piramidales CA1 antes de que se devuelvan a la CE
(azul). Para el análisis de la plasticidad sináptica, se emplean electrodos
de estímulo (Stim.) Para activar haces de fibras de axones de colaterales
de Schaffer y las señales se registran desde dendritas apicales o basales
de células piramidales CA1 utilizando un electrodo de registro (Rec.).

Su estructura de red altamente organizada lo convierte en un modelo ideal para la investigación de

contactos sinápticos específicos entre grupos de neuronas. La formación del hipocampo se organiza en
láminas transversales. Aquí, los axones se proyectan en línea con las células piramidales, de modo que
los cortes pueden mantener vivas las neuronas y la mayoría de sus proyecciones. Comprende el giro
dentado (DG) y el cuerno de amón (CA, lat. Cornu ammonis). La formación del hipocampo incluye tres
subregiones con poblaciones distintas de neuronas excitadoras, formando un circuito trisináptico entre
las neuronas excitadoras (ver Figura 1). La información ingresa al hipocampo desde la CE, terminando
en las células granulares de la DG. Estas neuronas envían axones, las fibras musgosas a las neuronas
piramidales del área CA3, y éstas, a su vez, se conectan por las colaterales de Schaffer a las neuronas
piramidales CA1. Además de las neuronas excitadoras, existen poblaciones muy diversas de
interneuronas inhibitorias en todas las subregiones que median la retroalimentación y la inhibición de
avance en un área y configuran los ritmos de actividad mediante descargas agrupadas que predisponen
a la red para las alteraciones. En todas las subregiones, se realizan modificaciones e interconexiones, y
en cada una de las estaciones se pueden modificar las conexiones. La sinapsis del hipocampo CA3-CA1
es la sinapsis mejor especificada en el cerebro de los mamíferos en términos de plasticidad sináptica.
Curiosamente, las características morfológicas y fisiológicas de la región CA3 son esenciales en la
codificación de información novedosa que involucra asociaciones entre señales y ubicaciones
espaciales, y la conexión CA3-CA1 es obligatoria para los procesos de recuperación y finalización del
patrón (para una revisión, ver Ref. 209). Pero recientemente, también la región CA2 recibió cierta
atención: es una región bastante pequeña entre la subregión CA3 y CA1. Las neuronas CA2 obtienen su
entrada de las células DG y se proyectan a las neuronas piramidales CA1 (228). Además, también puede
recibir información de la CE. La región CA2 podría tener su propia función específica, ya que se podría
demostrar que los ratones, en los cuales la subregión CA2 estaba específicamente inactivada, mostraron
déficits en el aprendizaje social (168).

II. BIOLOGIA CELULAR DE LA MEMORIA

Muchos jugadores moleculares diferentes tienen que ser orquestados para jugar para almacenar y
recuperar eventos de memoria. En esta sección, analizaremos el nivel celular, incluidos los procesos pre-
y postsinápticos, así como el papel de la matriz extracelular, las células de la glía y las entradas
moduladoras que son esenciales para la formación de la memoria. Se puede suponer que el cerebro de
animales y humanos codifica eventos internos y externos, como patrones de actividad espaciotemporal
que se procesan en un circuito neuronal. La salida de dicho circuito neuronal (a veces también llamado
conjunto neuronal) se define por el peso de las conexiones sinápticas entre las neuronas en dicha
entidad funcional. Por lo tanto, una hipótesis experimentalmente sustentada es que el almacenamiento
de información se define como un cambio en el patrón de fuerza sináptica en un circuito neuronal
específico involucrado en el comportamiento aprendido. Esto se describe en la hipótesis de plasticidad
sináptica y memoria (SPM) formulada por Morris y colegas y se utiliza como un mapa de ruta para esta
parte de la revisión: "La plasticidad sináptica dependiente de la actividad se induce en las sinapsis
apropiadas durante la formación de la memoria, y es tanto necesarios como suficientes para el
almacenamiento de información subyacente al tipo de memoria mediada por el área del cerebro en la
que se observa esa plasticidad” (284).

A. PROCESOS DE SINCRONIZACIÓN EN EL NIVEL CELULAR: ALMACENAMIENTO DE INFORMACIÓN

A nivel celular y molecular, el tiempo y la orquestación de los eventos de memoria son cruciales. Con
respecto a la sincronización, la "regla de Hebb" es, con mucho, el ejemplo más conocido del papel de
los eventos de sincronización como un mecanismo central para el almacenamiento de información. El
concepto clave postulado por D. O. Hebb vincula temporalmente la actividad neuronal que representa
aspectos del procesamiento y almacenamiento de la información con los ensamblajes neuronales (165).
Hebb postuló que no se puede usar una sola célula sino redes de neuronas, que cambian la fuerza de
sus conexiones y, por lo tanto, sus características de entrada / salida, para almacenar información. Hebb
también sugirió que la sincronización de los eventos es crucial para los procesos de aprendizaje y
memoria en el cerebro (165): "Cuando un axón de la célula A está lo suficientemente cerca como para
excitar una célula B y de forma repetida o persistente participa en el disparo, cierto crecimiento" el
proceso [cambios estructurales] o el cambio metabólico [cambios funcionales] tienen lugar en una o
ambas celdas, de manera que la eficiencia de A, como una de las celdas que disparan B, se incrementa
”. mayor importancia En otras palabras, los recuerdos no se almacenan en células individuales, sino en
redes de neuronas donde la información se almacena alterando los sitios de contacto entre las células
nerviosas. Estos cambios tienen lugar en las sinapsis y, por lo tanto, se denominan plasticidad sináptica
dependiente de la actividad. El postulado de Hebb también incluye una regla importante, que predice
que los pesos sinápticos cambian cuando las neuronas pre- y postsinápticas muestran actividad
coincidente (asociatividad), cambiando así la característica de entrada / salida de los ensamblajes
neuronales. En 1973, Timothy Bliss y Terje Lømo finalmente observaron por primera vez tal aumento
de la fuerza sináptica. Después de aplicar un tren corto de pulsos de alta frecuencia en condiciones in
vivo a una vía del hipocampo (ver Figura 1 y sección I), pudieron observar un fortalecimiento duradero
en las propiedades de respuesta electrofisiológica de las neuronas registradas (36), un fenómeno que
ahora se denomina potenciación a largo plazo (LTP). LTP se define como un aumento en la fuerza
sináptica que dura al menos 1 h (36). Consiste en una fase de inducción, que incluye procesos que
desencadenan las alteraciones que conducen a los cambios en la eficacia sináptica seguidos por la fase
de expresión o mantenimiento de la LTP. La LTP se puede dividir en diferentes tipos: a 1-3 h, es
independiente de la transcripción y la traducción (temprana o E-LTP); si dura más de 3 h, generalmente
depende de la expresión génica alterada y se denomina LTP tardía (L-LTP) (35, 196).

El postulado de Hebb para los requisitos de fortalecimiento sináptico pide una actividad neuronal
coincidente en la pre- y post-sinapsis y un mecanismo subcelular de detección en una ventana de tiempo
estrecha. En 1986, se encontró una implementación celular de este requisito. Wigström y Gustafsson
(462) mostraron una fuerte potenciación de las respuestas sinápticas en una preparación de corte del
hipocampo al activar simultáneamente un haz de axones de neuronas CA3 y una neurona postsináptica
en la región CA1 (ver también la sección I). En muchas sinapsis excitadoras, el receptor de N-metil-d-
aspartato (NMDA), un receptor ionotrópico de glutamato ejerce un papel específico para la inducción
de alteraciones plásticas. Esto se demostró mediante la inhibición de la inducción de LTP en el área CA1
mediante la aplicación de un antagonista del receptor para el receptor NMDA. La transmisión sináptica
regular (basal) está mediada predominantemente por los receptores ionotrópicos del ácido α-amino-3-
hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico (AMPA), que permite la entrada de Na + en respuesta a la unión
del glutamato (Figura 2). El receptor NMDA es un canal iónico acoplado a ligando, permeable a Na + y
Ca2+. En condición de membrana en reposo, el poro del canal iónico está ocluido por iones Mg2+; por
lo tanto, la unión de glutamato no es suficiente para abrir el poro del canal para Ca2+ o Na+. Solo la
despolarización del terminal postsináptico libera el bloque Mg2 + además de la unión al glutamato, lo
que permite la entrada de Na + y, lo más importante, de Ca2 + en la célula (167) (Figura 2A). La elevación
de la concentración de Ca2+ dentro de la neurona postsináptica desencadena varias reacciones
intracelulares a través de la activación de las quinasas. El requisito para la despolarización postsináptica
durante la unión del glutamato exige un tiempo preciso y una actividad coordinada del lado pre y
postsináptico. De esta manera, el receptor NMDA actúa como un interruptor molecular, un "detector
de coincidencia molecular" real. Solo cuando la célula postsináptica o un tramo de dendrita ya está (o
sigue siendo) activo y el bloque Mg2+ es expulsado del canal NMDAR mientras está presináptico. Se
libera glutamato, se genera una señal de Ca2+ intracelular. El requisito para la actividad presináptica, es
decir, la liberación de glutamato subraya una característica clave de LTP: la especificidad de entrada.
Esto significa que la LTP está restringida a las sinapsis, que se han activado (o están muy cerca de las
sinapsis activadas, ver Ref. 104) en lugar de a todas las sinapsis en una neurona determinada. Esto se
demostró experimentalmente mediante la inducción de LTP mediante la despolarización intracelular de
una neurona mientras se aplicaban pulsos únicos de baja frecuencia a los axones que convergen en esa
neurona, que sin esta despolarización postsináptica no mostraba LTP (463; véase también la Ref. 104).
Bliss y Lomo (36) podrían lograr el mismo efecto mediante la estimulación de alta frecuencia de los
axones. Aquí, la despolarización postsináptica, causada por la liberación repetida del transmisor, se
sumó para superar el umbral de voltaje para la activación del receptor NMDA. Este mecanismo asegura
la segunda característica importante de la LTP: la cooperatividad. Para limitar las alteraciones plásticas
a estímulos que representan información heterosináptica simultánea o entradas fuertes
(homosinápticas), estas deben pasar un cierto umbral de intensidad debido a los efectos de la
cooperatividad (37; para una revisión, consulte la Ref. 146).

FIGURA 2. Procesos celulares básicos que dan como resultado una

potenciación a largo plazo (LTP) o una depresión a largo plazo (LTD).
R: en condiciones sinápticas básicas, los receptores AMPA (AMPAR)
regulan la afluencia de Na + en la columna dendrítica postsináptica
en función de la cantidad de glutamato liberado. Los canales iónicos
de los receptores NMDA (NMDAR) están bloqueados por iones Mg2
+ (izquierda). Si la membrana postsináptica está despolarizada, se
elimina el bloque Mg2 + del canal receptor de NMDA y los iones Ca2
+ y Na + entran en la columna vertebral (derecha). B: en condiciones
sinápticas de línea de base (arriba), los receptores de AMPA realizan
un ciclo entre los compartimentos intracelulares y la membrana
externa de la postsinapsis. Esto se logra a través de la movilidad
lateral de los receptores AMPA desde la sinapsis hacia las zonas
activas con endocitosis. Aquí, los receptores AMPA se incluyen en las
endosomas tempranas, que luego se transfieren a las endosomas
reciclados, luego regresan a la membrana celular mediante
exocitosis, seguido de un movimiento lateral hacia la sinapsis donde
se retienen. Después de la inducción de LTP por estimulación tetánica
(parte inferior izquierda), se produce una exocitosis mejorada del
receptor AMPA y estos receptores se estabilizan en la sinapsis a
través de un proceso mediado por Ca2 + que incluye proteínas
quinasas (por ejemplo, CaMKII) y la fusión de las endosomas de
reciclaje mediado por Rab11a. Después de la inducción de LTD por
estimulación de baja frecuencia (abajo a la derecha), la endocitosis
de los receptores AMPA aumenta y se produce en sitios
extrasinápticos en un proceso que es Ca2 + e incluyó la activación de
proteínas fosfatasas [por ejemplo, proteínas fosfatasas 1 (PP1) o
calcineurina]. Después de la inducción de LTD, los receptores AMPA
se retienen dentro de la célula y se almacenan en endosomas o se
degradan.
Con estos medios, la cooperatividad y la especificidad, los cambios en la fuerza sináptica se limitan en
gran medida a la conexión activa. En las sinapsis glutamatérgicas, los elementos postsinápticos están
ubicados en pequeñas protuberancias de membrana con conexiones de cuello de botella a la dendrita,
llamadas espinas dendríticas. La geometría de estos cuellos de columna, junto con la propagación pasiva
de la señal en las dendritas, garantiza que las alteraciones eléctricas e iónicas, especialmente las
alteraciones locales del Ca2 + citosólico, se limiten en gran medida a la parte activa de la dendrita (para
una revisión, ver Ref. 484). Aquí, la rápida cinética de los receptores AMPA y la extrusión local por las
bombas de Na + / Ca2 + aseguran la restricción de las alteraciones sinápticas. La especificidad, sin
embargo, no es absoluta; parte de la despolarización se extiende a partes cercanas de la dendrita (ver
Ref. 104). Esto contribuye al fenómeno de la cooperatividad, permitiendo que las entradas que
convergen en la proximidad espacial cercana puedan ser potenciadas si están activas juntas, pero
también explica la tercera característica de LTP: la asociatividad. Una conexión sináptica débil puede
potenciarse si coincide con una más fuerte, porque la despolarización de las sinapsis activas cercanas
ayuda a superar el umbral del receptor de NMDA o de los canales de Ca2 + dependientes de voltaje
(219). Por lo tanto, se pueden formar nuevas conexiones entre entradas no relacionadas previamente,
si una de ellas supera el umbral de inducción dentro de una ventana de tiempo estrecha (374; pero
también vea el modelo de plasticidad agrupada en la Ref. 146).

En los circuitos eléctricos afinados, también espera encontrar mecanismos que debiliten la entrada
sináptica y no solo la fortalezcan. Y, de hecho, la depresión sináptica (denominada depresión a largo
plazo, LTD) constituye una contraparte necesaria de la LTP. Al reducir la eficacia sináptica, LTD establece
las diferencias necesarias en la fuerza entre las sinapsis y, al mismo tiempo, ayuda a prevenir la actividad
sináptica excesiva. Una noción anterior era que el LTD es un correlato de olvido al debilitar las
conexiones no utilizadas, pero ahora es indiscutible que también la reducción dependiente de la
actividad de la fuerza sináptica está directamente involucrada en el aprendizaje. Una teoría común es
que LTP establece la conectividad dentro de una red, mientras que LTD realiza el ajuste fino de estas
conexiones (272). LTD fue descrito por primera vez por Dudek y Bear (95) y Mulkey y Malenka (310).
Estos grupos observaron que la estimulación prolongada de baja frecuencia puede inducir una
reducción duradera de las respuestas sinápticas, en las mismas sinapsis que son capaces de mostrar
LTP. Aún más sorprendente, se encontró que los mismos jugadores moleculares que median en la LTP
también estaban involucrados en la LTD. Sin embargo, actúan en direcciones opuestas. Mientras que
los receptores AMPA se internalizan durante la inducción de LTD, se insertan en la membrana que
contribuye a la inducción de LTP (Figura 2B). Algunas formas de LTD se inician mediante la activación de
los receptores de NMDA, mediante la estimulación prolongada de baja frecuencia (LFS; 1 Hz durante 15
minutos es un protocolo típico) que produce un aumento moderado de los niveles de Ca2 + citosólico
(mientras que los niveles de Ca2 + después de la estimulación tetánica aumentan considerablemente) .
En lugar de resultar en la activación de las quinasas, un aumento moderado en los niveles de Ca2 +
conduce predominantemente a la activación de las fosfatasas, debido a su mayor afinidad por el Ca2 +
(250; para una revisión, ver Ref. 409). Aquí intervienen especialmente la calcineurina fosfatasa (también
abreviada alternativamente como PP2B), así como la PP1 (Figura 2B). El LTD dependiente del receptor
de NMDA es más fácil de inducir en el hipocampo durante el desarrollo del sistema nervioso, y la
probabilidad de inducción disminuye con la edad, concomitantemente con un cambio entre las
subunidades del receptor de NMDA con diferentes cinéticas de apertura. Durante el desarrollo, la
expresión de la subunidad 2B del receptor NMDA (NR2B) disminuye (lo que ayuda a mediar el LTD),
mientras que la expresión de la subunidad NR2A aumenta y aumenta la probabilidad de expresión de
LTP (18, 22, 63).

Además, se descubrió una forma de LTD independiente de NMDAR, que se basó en la activación de los
receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) (19, 176). Este tercer tipo de receptores de glutamato
no está vinculado a un canal iónico sino a las proteínas G. El mecanismo de LTD dependiente de mGluR
es mucho menos claro. Como está bloqueada por la inyección postsináptica de quelantes de Ca2 +, su
inducción parece depender de los mecanismos postsinápticos. Sin embargo, se traduce en una
disminución de la frecuencia, pero no en la amplitud de los potenciales postsinápticos excitadores en
miniatura (mEPSP), lo que indica un fenómeno presináptico que se puede observar con las técnicas de
parche. Esto sugiere un locus de expresión presináptico (para una revisión, ver Ref. 12). Los estudios de
oclusión de hecho indican que aún se puede inducir el LTD inducido por LFS (dependiente de NMDAR)
después de que el LTD dependiente de mGluR está saturado. Esto confirma que las dos formas de LTD
se basan en mecanismos de señalización independientes y que la activación de los dos tipos de
receptores ocurre independientemente. El LTD dependiente del receptor de NMDA se induce
fácilmente en ratones juveniles, pero no en adultos, lo que sugiere que su tarea principal es refinar la
red neuronal joven mediante la poda dirigida de contactos menos significativos durante las últimas fases
de desarrollo. La LTD dependiente de mGluR todavía es inducible en el sistema adulto (176) y, por lo
tanto, parece ser uno de los principales mecanismos necesarios para mantener el equilibrio de los pesos
sinápticos en el hipocampo adulto.

B. PLASTICIDAD DEPENDIENTE DE LA ESPIGA

La LTP y la LTD pueden inducirse mediante alteraciones de la frecuencia de estímulo de la neurona
presináptica sola o mediante estimulación pre- y postsináptica. Como se describió anteriormente, Hebb
postuló que la activación coincidente del pre y la sinapsis posterior conduce a un fortalecimiento de
estas sinapsis específicas, mientras que la actividad sináptica no coincidente llevará al debilitamiento
de la conectividad. En este contexto de tiempo, la plasticidad dependiente del tiempo pico (STDP) es un
concepto interesante, ya que confirma la regla de Hebb y ofrece una explicación de la dependencia
temporal de los eventos de almacenamiento en el cerebro teniendo en cuenta el tiempo de apertura
del receptor NMDA (Figura 3; revisado en la Ref. 79). Experimentalmente, el STDP se puede inducir
mediante la activación y el registro emparejados de picos cronometrados con precisión en neuronas pre
y postsinápticas (280). En la neurona presináptica, la estimulación eléctrica causa la liberación del
neurotransmisor a tiempo; En la neurona postsináptica, la estimulación eléctrica genera un potencial
de acción de propagación hacia atrás (BAP, por sus siglas en inglés) que se extiende desde el soma al
compartimiento dendrítico. Si la actividad presináptica precede al pico postsináptico entre 5 y 15 ms (lo
que representa una situación en la que una neurona presináptica contribuye a disparar la neurona
postsináptica), se potenciará la potencia de las sinapsis activas (LTP). Por el contrario, si el pico
postsináptico se produce poco antes de la liberación y la unión del transmisor, se imita la actividad no
correlacionada y se reduce la potencia sináptica (induciendo el LTD). Como consecuencia, de acuerdo
con este modelo, las entradas en una neurona dada compiten por la actividad agrupada para formar
conexiones más fuertes, dejando que las entradas cronometradas de manera menos precisa se
debiliten. Hasta la fecha, se observó STDP en más de 20 conexiones neuronales en diferentes áreas del
cerebro (109) y puede representar un importante instructor del cerebro en desarrollo (79), así como un
mecanismo crucial para el almacenamiento de memoria en el cerebro maduro (109).

FIGURA 3.

Plasticidad sináptica dependiente del tiempo de espiga

(STDP). El tiempo coordinado de la actividad presináptica y
el potencial de acción postsináptico de propagación hacia
atrás (BAP) causa la despolarización y la activación de las
espinas, el posterior flujo de Ca2 + y, finalmente, puede
llevar a la inducción de LTP o LTD.
Funcionalmente, Hebbian STDP fortalece las conexiones sinápticas cuya actividad es causal para el pico
postsináptico y debilita la actividad sináptica no causal (1). Además, se ha observado el fenómeno
opuesto llamado Anti-Hebbian-STDP. En este caso de Anti-Hebbian-STDP, la liberación del
neurotransmisor sináptico (pico presináptico) precede al pico postsináptico y conducirá a LTD (mientras
que la aparición del pico postsináptico antes de la liberación del transmisor presináptico llevará a LTP).
Este fenómeno se ha detectado en las sinapsis excitadoras en neuronas espinosas medias (que son
inhibidoras en sí mismas), en las interneuronas colinérgicas (118), así como en las interneuronas
GABAérgicas (241, 242). En la mayoría de los casos, se asocia con LTD (para más detalles, consulte la
Ref. 109).

Un candidato atractivo para los mecanismos que regulan el tiempo de los picos pre y postsinápticos es
el acoplamiento fase-fase o sincronización de fase (429). Aquí, los tiempos de espiga están
determinados por las frecuencias de oscilación de los ensamblajes neuronales de los que forman parte
las neuronas pre- y postsinápticas (más detalles se detallarán en la sección IIIB). Por este mecanismo,
una entrada oscilatoria que incide en un grupo de neuronas de descarga rítmica podría cumplir los
criterios de STP de Hebbian (actividad rítmica de entrada y ensamblaje de objetivo en fase) o los de
STDP anti-Hebbian (fuera de fase "Ritmo de entrada y ensamblaje del objetivo; para una revisión,
consulte la Ref. 110).

C. MECANISMOS CELULARES Y MOLECULARES DE STDP

El STPB normal de Hebbian es más probable que se implemente a través de la función del receptor
NMDA, como se describió anteriormente en el contexto de LTP en las sinapsis de hipocampo CA3-CA1.
Lo mismo valdría para LTD; aquí, la activación del receptor de NMDA conduce a un influjo moderado de
Ca2 + (en contraste con la alta entrada de Ca2 + a través del receptor de NMDA durante la estimulación
fuerte). La inducción de LTP o LTD conduce a la eliminación oa la inserción de receptores AMPA en la
membrana postsináptica, respectivamente (177, 276). En otras sinapsis, se realizan diferentes
mecanismos de LTP / LTD, por ejemplo, en la fibra de musgo-CA3 del hipocampo, así como en las sinapsis
de fibras paralelas en el cerebelo, ya que los mecanismos de inducción y expresión son presinápticos
(para una revisión, ver Ref. 321).

Para el STDP es importante desde el punto de vista mecánico que la entrada de Ca2 + en la célula a
través del receptor NMDA o los canales de Ca2 + sensibles al voltaje (VSCC) se cronometre de manera
precisa. Los VSCC se activan a través del bAP, lo que conduce a un aumento no lineal del Ca2 + citosólico
cuando se combina con una respuesta sináptica. Alternativamente, la activación de mGluR que resulta
en la liberación de Ca2 + de las tiendas intracelulares más la entrada de Ca2 + a través de VSCC,
nuevamente activada a través de bAP, cumple el mismo propósito (227). Para la implementación de
esta entrada supralineal de Ca2 +, el tiempo es importante. El bAP necesita activar el VSCC y, por este
medio, despolariza la membrana en las espinas, lo que conduce a la eliminación del bloque Mg2 + dentro
del canal de los receptores de NMDA, lo que resulta en la entrada máxima de Ca2 +. En algunas sinapsis
del hipocampo, se utiliza la fosfolipasa C (PLC) como detector de coincidencia en lugar del NMDAR. En
este caso, la liberación de endocannabinoides (lípidos neuromoduladores) se induce mediante la
despolarización o la activación de los receptores acoplados a la proteína G, y se ve significativamente
estimulada por la coincidencia de la despolarización y la activación del receptor. En estas sinapsis, el PLC
sirve como detector de coincidencia de la actividad presináptica (que activa mGluR y, en consecuencia,
la liberación de Ca2 + de las tiendas intercelulares) y la activación postsináptica de VSCC a través de la
bAP (para más detalles, consulte la Ref. 163).

En conjunto, la sincronización precisa se desarrolla, por un lado, a partir de detectores de coincidencia

moleculares (receptor NMDA, PLC) y, por otro lado, a partir de la dinámica de la señalización eléctrica
en dendritas y espinas (esto incluye las señales mediadas por el receptor AMPA y la bAP).
Los diferentes mecanismos de inducción para cambiar las propiedades sinápticas (y, en consecuencia,
las características de las redes neuronales) no se limitan a las sinapsis entre diferentes tipos neuronales
o incluso regiones cerebrales en el SNC. Incluso dentro de la misma neurona, las sinapsis pueden ser
regidas por diferentes regímenes: las BAP son de corta duración y se propagan con decremento. La bAP
ya pierde el 50% de su magnitud en los primeros 100 μm del soma y desaparece completamente en las
partes más distales de las dendritas de las neuronas piramidales (411). En las neuronas piramidales de
la capa 5 de la corteza, Hebbian STDP puede inducir LTP solo en sinapsis proximales, mientras que las
sinapsis distales no muestran LTP en estas condiciones (para más detalles, consulte la Ref. 400). Este
mecanismo también está presente en estructuras paleocorticales filogenéticamente más antiguas,
como la corteza piriforme (188). De hecho, esto implica que las reglas para la plasticidad sináptica
cambian entre diferentes zonas dentro de una única neurona piramidal en el neocórtex, la corteza
piriforme o el hipocampo. En otras palabras, los mecanismos moleculares y los requisitos de tiempo
para modificar la conectividad de las redes neuronales podrían definirse por diferentes umbrales de
plasticidad sináptica (146, 411). Esto significa, en términos simples, que las sinapsis proximales se verán
afectadas por el bAP y probablemente implementarán STDP-LTP. En consecuencia, esta LTP no
dependerá o, en menor medida, de la velocidad de disparo y de la cooperatividad sináptica. En
contraste, las sinapsis en la parte distal de los grandes árboles dendríticos serán propensas a mostrar
STDP-LTD (129) o incluso anti-Hebbian-LTD (399). Además, las sinapsis proximales dependerán en
mayor medida de la velocidad de disparo y la cooperatividad. Las sinapsis más distales pueden estar
completamente fuera del régimen de STDP dependiendo de la cooperatividad y las tasas de disparo en
gran medida por insumos vecinos (se da un ejemplo en la Ref. 143).

Tomados en conjunto, según la ubicación en el árbol dendrítico, se implementan diferentes umbrales

de plasticidad y diversas reglas de tiempo para aumentar o disminuir la influencia del STDP en diferentes
formas de plasticidad sináptica.

Estudios recientes han cuestionado la necesidad de BAP para la inducción de cambios plásticos en todas
las circunstancias (158, 257, 396). Hay que considerar especialmente que los cambios sinápticos de
fuerza no están determinados exclusivamente por las dendritas; También se implementan por
mecanismos moleculares y propiedades biofísicas de las propias sinapsis. Como se describió
anteriormente, la relevancia del STDP parece variar entre los diferentes tipos de sinapsis y su distancia
del soma. Además, uno de los parámetros más importantes para la inducción de plasticidad sináptica es
la fuerza de la despolarización postsináptica. Aquí, la STDP es solo una de varias variables que influyen
en las propiedades físicas de las membranas dendríticas (que incluyen la despolarización mediada por
el receptor AMPA, la sincronización del pico, la frecuencia del pico y la despolarización postsináptica)
dentro de los parámetros de plasticidad multifactorial (para una revisión, véase Ref. 158). ). Hasta ahora,
una limitación del STDP ha sido el hecho de que, en condiciones experimentales, los bAP generalmente
se generan mediante una inyección de corriente somática, mientras que los potenciales de acción in
vivo son probablemente el resultado de una fuerte entrada de excitación (revisada en la Ref. 257).
"Para" naturalizar "el STDP, será importante centrarse en las múltiples fuentes naturales de
despolarización sináptica en lugar de en picos inducidos artificialmente" (158). Por ejemplo, la
despolarización lograda a través del canal receptor de AMPA ya tiene un gran impacto en la afluencia
de Ca2 +. Además, la fuerza de las sinapsis se ve influida por los picos de Ca2 + en las espinas, que están
activas antes, durante y después del pico dendrítico (bAP). Aquí, una idea intrigante es que la forma y
la función dependen unas de otras; la morfología de las espinas podría tener un efecto significativo en
la función sináptica, por ejemplo, cambiar el diámetro del cuello de la espina podría afectar la difusión
de Ca2 + de la espina dorsal a dendritas y, de este modo, podría influirse en la efectividad de una bAP
en espinas (271, 323).

Se especula que el STDP no solo es importante como regla de aprendizaje celular, sino que también es
de suma importancia para la implementación de mapas topográficos y campos receptivos durante el
desarrollo de los sistemas sensoriales del cerebro (410). Además, podría ayudar a afinar la competencia
entre entradas convergentes (1). En el sistema nervioso adulto, Hebbian STDP apoya el aprendizaje de
secuencias temporales (356). La lógica es la siguiente: la activación secuencial y recurrente de una red
neuronal conduciría la LTP en la llamada dirección hacia adelante y la LTD en la ruta inversa. También
sería obligatorio para la predicción de eventos futuros a partir de estímulos experimentados en el
pasado. Y de hecho, con el uso del sistema visual de renacuajos, se ha proporcionado evidencia
experimental para un mecanismo de STDP in vivo (105, 114). Además, debe señalarse que algunos
experimentos psicofísicos con la percepción visual humana apoyan las reglas de tiempo de STDP (480).
STDP también se observó a través de la variación del tiempo de estímulo para la percepción de la
posición retinotópica (130). Esto también podría observarse para el procesamiento visual de orden
superior: en un experimento relacionado con la percepción facial, en el que se presenta una serie rápida
de dos caras (100 parejas durante 2 min) a las personas de prueba, un sesgo para la percepción de la
segunda cara presentada fue observado. Siguiendo la predicción de STDP, deben cumplirse estrictos
requisitos de tiempo, ya que solo funciona para emparejamientos de hasta 60 ms (291). Estos hallazgos
apoyan la hipótesis de que la plasticidad similar a STDP efectivamente ocurre en el SNC humano y es
instrumental para la percepción sensorial. En general, al menos para las percepciones visuales simples,
la plasticidad dependiente de la estimulación del estímulo cambia la orientación y también la percepción
de la posición espacial con un régimen de tiempo compatible con las reglas de la STPD. Además, los
datos obtenidos en humanos que utilizan la estimulación magnética transcraneal (TMS) están en línea
con los requisitos de tiempo predichos a partir de las reglas de STDP (259, 469). Finalmente, para las
células situadas en el hipocampo, se podría demostrar que el aprendizaje secuencial de las posiciones
espaciales es compatible con Hebbian-STPD-LTP a nivel celular (293). Además, el modelo STDP
dependiente de la velocidad y el tiempo se ajusta a los resultados obtenidos por Bush et al. (49) para
explicar el aprendizaje de secuencia espacial de celdas de lugar con campos de lugar que se superponen.

En conjunto, la sincronización entre las neuronas pre y postsinápticas es ciertamente una característica
importante de los eventos de plasticidad en las redes neuronales. El concepto relativamente nuevo de
STDP ha ampliado significativamente la comprensión de cómo se puede lograr este tiempo y dirigió el
enfoque sobre la participación funcional de la neurona postsináptica en general y de las BAP en
particular. Pero a pesar de la fortaleza conceptual de STDP, quedan varias preguntas importantes: ¿qué
tan importante es el nivel absoluto de despolarización postsináptica y la entrada de Ca2 +, a pesar de
los efectos relativamente moderados de las BAP? ¿Y de qué manera la señalización trans-sináptica y
otros tipos de células contribuyen a la plasticidad y cómo se puede relacionar esto con el STDP? En este
sentido, el STDP ha mejorado las herramientas y el análisis teórico de la plasticidad relacionada con el
aprendizaje en las redes neuronales. Pero para futuras exploraciones parece ser más importante
centrarse en el peso de la despolarización postsináptica (74, 258) y un aumento en la concentración de
Ca2 + citosólico (396). Para esto, los BAP son importantes, especialmente considerando que los
transitorios de Ca2 + evocados por BAP pueden potenciarse mediante la actividad neuronal (189). Sin
embargo, no son la única fuente actual para alcanzar un alto grado de despolarización o para movilizar
el Ca2 +. STDP se enfoca en gran medida en la importante contribución de la neurona postsináptica
como instructor de los primeros eventos en la inducción de la plasticidad sináptica. Pero además de los
eventos postsinápticos, una visión más general también debe incluir cambios presinápticos en la función
y la estructura, la señalización transináptica en la hendidura sináptica y el papel de los astrocitos como
miembros de la llamada sinapsis tripartita (para revisiones, ver Refs. 169, 329). Una descripción
detallada de los jugadores moleculares que tienen lugar en los diferentes compartimentos celulares de
las neuronas y las células de la glía se dará en las siguientes secciones.

D. LOS EVENTOS MOLECULARES BIEN SINCRONIZADOS SUBYACEN A LOS PROCESOS DE PLASTICIDAD

SINÁPTICA

El inicio de muchos eventos de plasticidad sináptica en el hipocampo parece estar orquestado por el
compartimento postsináptico, que en las neuronas excitadoras es la columna vertebral. Como se
describió anteriormente, una columna vertebral constituye un subcompartimiento distinto (casi como
 un orgánulo) en las dendritas que detecta la coincidencia de tiempo. La columna vertebral utiliza la
asimetría eléctrica ("fácil de entrar, difícil de salir") implementada por la geometría del cuello de la
columna vertebral para actuar como una maquinaria de procesamiento para las señales entrantes. La
geometría del cuello estrecho de la columna vertebral aísla la pequeña protusión de volumen, y esto
tiene dos consecuencias funcionales importantes para los procesos de plasticidad sináptica: 1) los bAP
invaden la columna vertebral sin disminuir la amplitud, y 2) las cantidades mínimas de flujo iónico sobre
la membrana celular resultan En despolarización significativa (5, 171). La asimetría en la propagación de
la señal eléctrica se hace clara al considerar la dirección del flujo de corriente desde la columna vertebral
(alta impedancia) a la dendrita (baja impedancia): una EPSP generada por la columna vertebral es
altamente atenuada cuando fluye hacia la rama de una dendrita (10, 37, 271). Por lo tanto, la columna
vertebral puede estudiarse como una unidad funcional separada (para una discusión detallada, ver Ref.
158). Esto apoya el hecho de que la columna vertebral no es solo una pequeña protuberancia de la
dendrita, sino un compartimiento densamente lleno de actina, proteínas de unión a actina (70, 119,
174, 492) y moléculas postsinápticas (214, 393). Estas moléculas deben interactuar en un patrón
espaciotemporal preciso para inducir y mantener cambios en la fuerza de la conectividad neuronal
(figura 4-6). En esta interacción espaciotemporal en las sinapsis glutamatérgicas, la despolarización
lograda por los receptores AMPA es el primer evento de sensibilización que despolariza la membrana
postsináptica y, por lo tanto, permite la detección por coincidencia de la actividad de la pre- y post-
sinapsis a través de los receptores NMDA. Esta despolarización mediada por el receptor de AMPA
también puede ser importante para la activación aditiva de VDCC, cuando un bAP entra en la columna
vertebral (compárese la sección IIB) (131, 132, 170).

FIGURA 4.

Eventos y vías de señalización mediadora de la plasticidad sináptica funcional. Diferentes eventos participan en el fortalecimiento de
una sinapsis y en la manifestación de LTP. A: señalización de los potenciales de acción anteriores a la postsináptica: que llegan a la
terminal presináptica inician el influjo de Ca2 + a través de los VSCC, lo que resulta en la liberación de glutamato en la zona activa.
Después de la activación por la unión de su ligando glutamato, los receptores AMPA postsinápticos y kainato conducen Na + iniciando
la despolarización de la membrana postsináptica. Tras la despolarización, los iones Mg2 + se eliminan de los canales de los receptores
de NMDA, lo que permite la entrada de Ca2 + en el citosol postsináptico, lo que resulta en la activación de enzimas dependientes de
Ca2 + (por ejemplo, CaMKII, PKC, adenil ciclasa). La activación de la cascada CaMKII facilita el tráfico de receptores AMPA mediante la
fosforilación de subunidades específicas de AMPAR. B: señalización retrógrada desde el post-al-presynapse: mensajeros retrógrados
de señalización retrógrada como BDNF, NO y endocannabinoides son liberados por el postsynapse. Los mensajeros retrógrados se
unen a sus receptores en la membrana presináptica modulando la facilidad de liberación del neurotransmisor, por ejemplo,
modulando la afluencia de Ca2 + en la presinapsis. El aumento de las concentraciones de Ca2 + es seguido por una amplia movilización
de vesículas que resulta en el acoplamiento y cebado aumentados de las vesículas y finalmente en la fusión de vesículas y la liberación
de neurotransmisores. Las vesículas son recicladas por endocitosis y los neurotransmisores son recuperados por transportadores
específicos.
Los mensajeros retrógrados causan cambios en las probabilidades de liberación de los neurotransmisores en el lado presináptico,
por lo que el fortalecimiento de la sinapsis se garantizará mediante un mecanismo presináptico, incluida una mayor movilización
de vesículas (indicado como 1), y la liberación probablemente podría aumentar (indicado como 2). Señalización trans-sináptica
(6): neurexinas presinápticas (NX) y neuroliginas postsinápticas (NL) cruzan las señales de transducción de la hendidura sináptica
hacia el compartimento correspondiente. Las cadherinas transmiten señales de manera dependiente del Ca2 + y las
inmunoglobulinas como la NCAM y la PSA-NCAM contribuyen a la adhesión entre antes y después de la sinapsis. Matriz
extracelular (ECM): la ECM similar a una red contiene proteoglicanos y glicoproteínas y se considera que mantiene estructuras
estabilizadas. Podría controlar la difusión lateral de varios receptores en su membrana celular y contribuir a los procesos de
plasticidad sináptica.

FIGURA 5.

Plasticidad estructural y dinámica de la actina. A: la plasticidad

estructural inducida a través de la plasticidad sináptica
dependiente de la actividad puede llevar a un crecimiento en
la densidad postsináptica (PSD) y al volumen de la columna
vertebral entera (después de la LTP), o a una contracción (LTD)
acompañada por el cambio en el número de receptores AMPA
en la PSD y presinápticamente el número de vesículas
presinápticas acopladas. B: el filamento de actina desempeña
un papel importante en la regulación de la dinámica de la
columna vertebral. Tras la inducción de la LTP, la
polimerización de la actina aumenta cerca de la PSD y la
relación de la actina G a la actina F se desplaza hacia la actina
F filamentosa, lo que produce un agrandamiento de la cabeza
de la columna vertebral. La inducción de LTD conduce a la
contracción de la cabeza de la columna vertebral y aumenta la
despolimerización de la actina. C: representado es un conjunto
de moléculas que interactúan con el citoesqueleto de actina.
Este gráfico resalta las principales moléculas asociadas a PSD-
95 o moléculas de andamiaje, que están involucradas en la
regulación de la formación de la columna vertebral y los
cambios en la forma de la columna vertebral.

FIGURA 6.

Síntesis y degradación de proteínas locales en dendritas y

espinas. Los ARNm para proteínas localizadas en la columna
vertebral se transcriben en el núcleo y se transportan a la
columna vertebral mediante gránulos de transporte
específicos (tráfico de ARN). Aquí, la 3'UTR del ARNm está
unida por CPEB hasta que la traducción se inicia por activación
sináptica. Ahora, el CPEB está fosforilado y recluta la
maquinaria de aumento de poli (A). Después de la unión de
PABP, los factores de traducción se capturan y se realiza la
traducción local. Se supone que las proteínas se degradan
específicamente en las proteasomas de las espinas después
del marcaje dependiente de la ubiquitina de una manera
dependiente de la actividad. CPEB, proteína de unión al
elemento de poliadenilación citoplásmica; eIF4G, factor de
iniciación de la traducción eucariótica 4 gamma; eIF4E, factor
de iniciación de la traducción eucariótica 4E; PABP, proteína
de unión a poli (A); Ub, ubiquitina; 3'UTR, 3 'región no
traducida; Las flechas indican dónde cambia la actividad
neuronal y alteran la dinámica del sistema.
E. DE LA PREVIA A LA SINOPSIS: EVENTOS EN EL TIEMPO
Una visión integrada en la paradigmática sinapsis del hipocampo CA3-CA1 (ver sección I) podría
visualizarse de esta manera. El aumento dependiente de la actividad en los niveles de Ca2 + intracelular
en la postsinapsis, el paso crucial común para convertir las señales eléctricas en actividad bioquímica se
logra mediante tres fuentes: apertura de los canales receptores de NMDA, actividad VGCC y / o
liberación de tiendas internas (388). El aumento en los niveles de Ca2 + induce una cascada de eventos
que involucran la activación de las quinasas (372) y, en última instancia, conducen a la amplificación de
la transmisión sináptica (Figura 4). La concentración de Ca2 + citosólico es un buen predictor de la
magnitud de la potenciación sináptica (319). Los niveles altos de Ca2 + activan diferentes quinasas
efectoras, como la PKA, la proteína quinasa II (CaMKII) dependiente de Ca2 + / calmodulina, Fyn, Scr y
la proteína quinasa Mzeta (PKMζ, una isoforma PKC atípica). Estas cinasas inician procesos para
mantener un aumento en la fuerza sináptica que actúa en varias vías de transducción de señales
paralelas y en serie (para una revisión, ver Refs. 197, 372). Una de las primeras quinasas descubiertas a
este respecto es CaMKII, que está altamente concentrada en las espinas de las neuronas excitadoras y
su inhibición previene la inducción de LTP (273). Uno de los primeros eventos después del aumento de
los niveles de Ca2 + en el compartimento postsináptico es la activación de la calmodulina al unirse al
Ca2 +, y el complejo resultante activa el CaMKII (Figura 4). Como consecuencia, el CaMKII se
autofosforila y ahora es constitutivamente activo, independiente del Ca2 + o la calmodulina. CaMKII se
traslada a la densidad postsináptica (PSD), una red de proteínas postsinápticas densamente
empaquetadas yuxtapuestas a la zona presináptica activa (134, 277). En la PSD, CaMKII fosforila los
residuos de aminoácidos en la subunidad GluR1 del receptor de AMPA, lo que aumenta su probabilidad
de apertura. También activa otras moléculas de señalización, que median la inserción de más receptores
AMPA en la membrana postsináptica (265; para una revisión, ver Ref. 177).

Un sitio posible en el que CaMKII (y también para PKA) fosforila la subunidad del receptor AMPA GluR1
es una serina en la posición 831 (Ser831). Si Ser831 está fosforilado, la probabilidad de apertura del
receptor AMPA aumenta (27, 406), lo que resulta en un aumento en el tamaño de EPSP en esta sinapsis
en particular. Pero la fosforilación de las subunidades AMPAR tiene un efecto aún más importante en la
inserción del receptor en la membrana postsináptica. Induce la entrega de la subunidad GluR1 a la PSD
a una tasa mayor (Figura 4) (48, 87, 274, 409; para una revisión, consulte la Ref. 177). Los receptores
AMPA son tetrámeros (GluR1-GluR4) y se administran en pares de subunidades (367; para una revisión,
ver Ref. 177). Principalmente, las composiciones / ensamblajes de receptores de AMPA GluR1 / R2 y
GluR2 / R3 se insertan en la membrana postsináptica (460). En condiciones sinápticas básicas, las
subunidades GluR1 se someten a un ciclo de inserción y remoción de la membrana con una velocidad
lenta, mientras que las subunidades GluR2 / R3 tienen un ciclo constantemente mayor (164, 340, 395;
para una revisión, ver Refs. 71, 177). Durante la elevación de Ca2 + intracelular, aumenta la inserción
de GluR1 / R2, probablemente causada por exocitosis de endosomas localizados en la columna
vertebral. Este evento involucra a la pequeña proteína G Rab11a que inserta GluR1 / R2 en la membrana
de la columna vertebral, muy probablemente en sitios extrasinápticos. Por lo tanto, la fuerza sináptica
aumenta solo si la difusión lateral entrega estos receptores AMPA a la PSD (para una revisión reciente,
ver Ref. 177). La incorporación a la PSD está mediada por una TARP específica, la subunidad accesoria
stargazin, que media la interacción de los receptores AMPA con la PSD95 (una de las proteínas de
andamiaje más prominentes en la PSD) (382). La fosforilación de stargazin conduce a una disminución
en la movilidad del receptor de AMPA que atrapa a los receptores en la PSD. Por esta plétora de
mecanismos altamente regulados, la composición y el número total de receptores AMPA postsinápticos
cambian después de la inducción de LTP. Además de las modificaciones postraduccionales directas de
AMPAR, actualmente se debate si otro paso crucial para la inducción de LTP es la fosforilación de las
proteínas reguladoras del receptor AMPA transmembrana (TARP), que luego alterarían la inserción de
AMPAR, la agrupación de membranas y el tráfico (434, 435; para una discusión de este tema, ver Ref.
177).
Los efectos funcionales de la inserción del receptor AMPA en la membrana de la columna vertebral son
graduales para la mayoría de las sinapsis, pero para algunas sinapsis son extremas. Antes de la inducción
de LTP, las llamadas sinapsis silenciosas no tienen ninguna transmisión (307). Su importancia y
características funcionales aún son controvertidas, y se superponen con el debate del locus anterior o
postsináptico para la inducción de LTP en el hipocampo. Pero algunas pruebas experimentales apuntan
al hecho de que una fuerte despolarización postsináptica conduce a la inserción de receptores AMPA
en la membrana postsináptica de sinapsis silenciosas que hasta ahora solo contenían receptores NMDA.
Esta inserción implica que los EPSP aparecen después de la inducción de LTP cuando antes no se
detectaba despolarización (138, 307). Además, la terminología es imprecisa y confusa, porque las
sinapsis que carecen de receptores AMPA no son realmente silenciosas, sino "silenciosas" en lugar de
una sinapsis verdaderamente silenciosa, que no sufrirían ninguna liberación del transmisor y, por lo
tanto, no "hablarían". Hablando de "silenciosas" las sinapsis indicarían que la liberación del transmisor
no está inicialmente ausente, pero la cantidad de receptores AMPA postsinápticos no es suficiente para
inducir respuestas postsinápticas (452, 453).

En el contexto del ciclo del receptor AMPA dentro y fuera de la membrana celular de la columna
vertebral, cabe destacar que se están acumulando pruebas que muestran que el ciclo de los receptores
NMDA dentro y fuera de la membrana postsináptica (para una discusión detallada, ver Ref. 202).

Finalmente, debe considerarse que la LTP temprana (E-LTP) descrita hasta ahora, que dura entre 1 y 3
h, no conduce necesariamente a cambios a largo plazo en la fuerza sináptica (376). En general, se cree
que los distintos cambios en la sinapsis llevan a LTP, que dura de 1 a 3 h (E-LTP), o a L-LTP, que dura de
3 a 10 h y probablemente incluso más. Los estímulos inductores distintivos desencadenan vías
bioquímicas muy diferentes, pero parcialmente superpuestas dependiendo de cuánto tiempo se
mantiene la plasticidad en las sinapsis. En particular, la inducción de L-LTP conduce a la activación de
vías de señalización que incluyen PKA y MAPK (también conocida como ERK) (317, 318). Además, varios
factores de transcripción [p. Ej., Proteína de unión al elemento sensible a cAMP / Ca2 + (CREB), Elk-1]
que se expresan de forma constitutiva están fosforilados y, por este medio, se activan para fortalecer la
transcripción de los elementos posteriores que muy probablemente median en los factores
estructurales y funcionales. Cambios de las sinapsis (196, 486). En los últimos años, dos candidatos
prominentes, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y la isoforma PKCζ atípica y específica
del cerebro PKMζ se han convertido en actores moleculares clave para mantener la L-LTP y los procesos
de memoria a largo plazo (333, 341, 373). La excitabilidad general de una neurona en una escala de
tiempo mayor también depende de los neurotransmisores neuromoduladores que actúan a través de
diferentes receptores metabotrópicos para activar las cascadas de señalización, que aumentan o
mantienen la plasticidad mediada por el receptor NMDA inicial (30). Estas entradas moduladoras deben
tenerse en cuenta, ya que dan entrada tanto a las neuronas excitatorias como a las inhibitorias, además
de la transmisión glutamatérgica o GABAérgica. Por lo tanto, la imagen de los eventos de temporización
molecular no estaría completa sin considerar los receptores acoplados a la proteína G metabotrópicos
(GPCR). Los GPCR existen para muchos ligandos con una variedad de subtipos para cada ligando
acoplado a diferentes vías de señalización (30). Los GPCR están altamente agrupados cerca de las
membranas sinápticas y proporcionan una especie de modulación en sintonía con una amplia gama de
diferentes escenarios de entrada. En general, una de las funciones más importantes de los receptores
metabotrópicos es la modulación de la fuerza sináptica en respuesta a la actividad sináptica previa. Solo
para dar un ejemplo, hay al menos tres receptores metabotrópicos de dopamina diferentes que
interactúan con proteínas G heterotriméricas generalmente promoviendo la LTP (57), y hay al menos
otros dos receptores de dopamina que activan otras proteínas G que generalmente promueven la LTD
(57). El conjunto de GPCR, proteínas G y componentes de transducción de señales celulares en una
sinapsis particular varía con la edad, el estado epigenético y el historial de actividad neuronal en un lado
sináptico particular. La señalización reguladora de GPCR trabaja principalmente para controlar una red
de proteínas quinasas que interactúan y que catalizan la transferencia de grupos fosforilo a residuos
definidos de serina y treonina en proteínas reguladoras diana. Esto prepara la escena para futuros
eventos con bastante fuerza; se ha estimado que un tercio de todas las proteínas citoplásmicas están
sujetas a regulación de la quinasa (421). Sin embargo, revisar las acciones de estas importantes
moléculas está fuera del alcance de esta revisión; vea las siguientes revisiones excelentes y recientes:
Referencias 12, 23, 139, 263, 272, 309, 415.

F. DE LO POST A LA PRESINÁPTICA: SEÑALIZACIÓN RETRÓGRADA

Hasta ahora, hemos descrito el mecanismo prototípico de inducción de LTP CA3-CA1 como
implementado en la postsinapsis, pero los mecanismos subyacentes a la plasticidad sináptica son
pleiotrópicos e incluyen diferentes tipos de células y compartimentos celulares. Siguiendo directamente
las acciones postsinápticas que inician la inducción de LTP en las sinapsis del hipocampo CA3-CA1, se
deben tener en cuenta los cambios presinápticos debidos a la señalización retrógrada (169, 196). La
señalización trans-sináptica retrógrada se produce a través de mensajeros retrógrados difusibles [los
candidatos son endocannabinoides, BDNF, óxido nítrico (NO) y ácido araquidónico]. Dependiendo del
patrón de activación, así como del tipo de circuito neuronal en diferentes áreas del cerebro, se pueden
activar diferentes sistemas de señalización. Además, o alternativamente, al receptor de NMDA también
los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR9) o el receptor endocannabinoide tipo 1 (CB1)
señalizan las diferentes formas de plasticidad (447).

1. Endocannabinoides

Como ejemplo paradigmático para un sistema de señalización retrógrado involucrado en procesos de

plasticidad sináptica, se presentarán aquí endocannabinoides (cannabinoides endógenos, eCB) y sus
receptores (66, 89, 126, 237, 348, 465). La señalización endocannabinoide influye en la propensión de
la red sináptica a las alteraciones de la plasticidad modificando las contribuciones inhibitorias de
GABAergico o regulando las probabilidades de liberación de sinapsis excitadoras (494), realizando así
una forma de metaplasticidad (4). Metaplasticidad significa que la historia previa de sinapsis cambia las
reglas de plasticidad sináptica (ver sección IIO).

Desde el punto de vista molecular, los eCB, los ligandos de los receptores CB1, son lípidos hidrófobos y
no necesitan ser empaquetados en vesículas. Se producen a partir de glicerofosfolípidos y se liberan
directamente desde la membrana celular después de la activación de las enzimas apropiadas (205).
Ahora está bien reconocido que las neuronas postsinápticas en el hipocampo y varias otras regiones
cerebrales liberan eCB en respuesta a una despolarización bastante fuerte. Esto también puede ocurrir
después de la activación de los receptores acoplados a la proteína G (por ejemplo, mGluR o receptores
muscarínicos). Esto resulta en la activación de los receptores presinápticos CB1 que inhiben la liberación
de neurotransmisores en las sinapsis excitadoras o inhibitorias (Figura 4). Los receptores CB1 son uno
de los receptores acoplados a proteínas G más abundantes en el SNC y están localizados
predominantemente en los terminales de los axones (205). En el hipocampo, los eCB son, por ejemplo,
obligatorios para una cierta forma de LTD en las sinapsis inhibitorias y excitatorias, lo que restringe la
LTP (65, 403). También regulan las alturas de LTP directamente (305).

2. Maquinaria de liberación presináptica.

Un parámetro presináptico importante para cambiar / afectar la fuerza sináptica es la probabilidad de

liberación. El proceso de liberación de neurotransmisores está altamente regulado, y en principio, cada
uno de los eventos altamente controlados que conducen a la liberación de neurotransmisores sería
adecuado para el cambio debido a una actividad neuronal alterada, a saber, el reciclaje,
almacenamiento y movilización de vesículas, acoplamiento en la membrana presináptica, cebado, y
fusión (184, 398). Los buenos candidatos para los elementos reguladores presinápticos son las
sinapsinas, que pueden ser fosforiladas a través de las quinasas reguladas por la actividad neuronal. Su
fosforilación altera el anclaje del citoesqueleto de actina con vesículas sinápticas y regula las vesículas
en el conjunto fácilmente liberable (61). Y, de hecho, los ratones deficientes en sinapsina / knockout
tienen un número reducido de vesículas en la reserva y muestran anomalías de comportamiento en las
tareas de aprendizaje (365). Además de la regulación de los diferentes grupos de vesículas, también
está altamente regulado el acoplamiento y la fusión de las vesículas sinápticas. Aquí, las vesículas
experimentan un proceso de maduración para volverse competentes en fusión. En este proceso, las
proteínas SNARE (receptor de proteína de unión a NSF soluble) entran en contacto cercano con la
membrana plasmática y con los canales de Ca2 +. La zona activa de la membrana presináptica donde las
vesículas liberan sus neurotransmisores está organizada por la citomatriz en la zona activa (CAZ), que
es probablemente un candidato para cambios dependientes de la actividad en la maquinaria de
liberación (150). Un ejemplo particularmente bueno es el estudio de Matz et al. (288) realizado en
cultivos de hipocampo. Este estudio proporciona una buena evidencia de que el número de proteínas
relacionadas con CAZ presentes en zonas activas individuales cambia rápidamente en respuesta a
alteraciones en la actividad neuronal (150, 288, 398). A nivel de las vías de señalización individuales,
tanto los análisis farmacológicos como los genéticos muestran que un aumento en el cAMP presináptico
es obligatorio para la plasticidad sináptica de la fibra de musgo. Lo mismo se aplica a las fibras paralelas
del cerebelo (revisado en la Ref. 398). De hecho, un par de estudios independientes implicaron que el
adenilato ciclasas y la posterior activación de la PKA dan como resultado la fosforilación de proteínas
relacionadas con la CAZ, lo que conduce a la inducción presináptica de LTP en los terminales de fibra de
musgo del hipocampo (revisado en la Ref. 321). De acuerdo con esto, se encuentra el hecho de que la
entrada de Ca2 + dependiente del voltaje en el terminal presináptico-activada por altas frecuencias de
potenciales de acción podría activar directamente la ruta del adenilato ciclasa / PKA. Esto resulta en la
fosforilación de proteínas como las sinapsinas (revisadas en la Ref. 321). Los mecanismos presinápticos
para la inducción de LTP también incluyen la activación de sinapsis mudas, como también se ha
demostrado en las autapsis de células granulares del hipocampo (sinapsis química formada por el axón
en sus dendritas de la misma neurona) (436). Las grabaciones de transitorios de Ca2 + en la sinapsis
posterior implicaron que los sitios de liberación presináptica, que han estado en silencio anteriormente,
se pueden activar después de la inducción de LTP (360).

En conjunto, incluso si las formas de LTP dependientes del receptor NMDA han estado en el centro de
atención de la investigación experimental para la inducción de LTP, también se deben considerar los
componentes presinápticos y podrían aumentar aún más los instrumentos celulares para implementar
cambios afinados en la fuerza sináptica. Además de los mecanismos de inducción que se implementan
directamente en las sinapsis excitadoras o inhibitorias, también otros tipos de células (astrocitos o
células de la microglía) y neuromoduladores (como la dopamina, la acetilcolina y la serotonina) pueden
ser componentes principales de la transición de corto a largo. - Procesos de memoria a largo plazo (96,
141, 142, 426).

G. SEÑALIZACIÓN TRANS-SINÁPTICA EN LA HENDIDURA SINÁPTICA QUE CONTRIBUYE A LA PLASTICIDAD

SINÁPTICA

También hay evidencia acumulada que indica que el espacio que rodea a las neuronas (red peri-
neuronal, PNN) y el espacio extracelular entre sinapsis (hendidura sináptica) deben considerarse
jugadores en los procesos de plasticidad neuronal dependiente de la actividad. El pequeño espacio entre
la pre- y la postsinapsis (20 nm) está densamente poblado con moléculas de adhesión celular (CAM), y
no es un espacio vacío a través del cual se difunden los neurotransmisores y los neuromoduladores. Las
CAM más importantes son neurexinas, neuroliginas, cadherinas y CAM con dominios de
inmunoglobulina (478).

1. Neuroligina / neurexinas

La importancia de la adhesión celular se hizo evidente para la interacción heterotípica entre la proteína
de adhesión celular expresada de forma presináptica neurexina (NX) y su contraparte neuroligina (NL)
expresada de forma postsináptica. Debido a una gran variedad de variantes de empalme, se pensó
originalmente que estas moléculas ofrecían el potencial de un código combinatorio trans-sináptico
altamente específico durante el desarrollo del sistema nervioso (239). Se hizo evidente que también
actúan como moduladores de la plasticidad sináptica. Las dos isoformas NL, NL1 y NL2, están dirigidas
específicamente a las sinapsis excitadoras (NL1) e inhibitorias (NL2), respectivamente (44). NL1 tiene la
capacidad de modular la transmisión sináptica a través de la activación del receptor NMDA (81) y, de
este modo, controla la plasticidad sináptica. El NL1 es en particular obligatorio para el mantenimiento
de la plasticidad sináptica en la amígdala en las sinapsis que expresan receptores de NMDA (194, 215).
Aquí, el derribo de NL1 en ratas muestra un STDP deteriorado en los insumos talámicos de la amígdala,
mientras que los insumos corticales no se vieron afectados. Estos defectos en la plasticidad sináptica
causan alteraciones en el condicionamiento del miedo contextual y con claves. La eliminación de NL1
también afecta el hipocampo CA1 LTP (39, 78). Estas alteraciones en las propiedades sinápticas después
de la caída de NL1 en ratas (194) están acompañadas por una memoria espacial deteriorada en una
tarea del laberinto de agua de Morris (215). Curiosamente, el aprendizaje deficiente en dos tareas de
laberinto de agua después de la sobreexpresión de NL1 en ratones y también la LTP CA1 hipocampal
alterada también se observaron (78). Los cambios en la actividad sináptica pueden inducir el transporte
de NX y NL hacia y desde sinapsis individuales. La evidencia de esto proviene de la observación de que
la inducción de la LTP se puede lograr mediante la aplicación de forskoline (un activador del adenilato
ciclasas, que conduce a la activación de la PKA), y esto resulta en el tráfico de NL1 a la membrana celular,
mientras que lo contrario, la inducción de El LTD químico mediante estimulación con 3,5-
dihidroxifenilglicina (DHPG, un agonista de mGluR), provoca la internalización de NL1 (380).

Se puede concluir que la expresión de las cantidades correctas de NL1 es crucial para la función sináptica
adecuada y para el ajuste fino de la plasticidad sináptica.

2. Cadherinas

La familia de moléculas de adhesión cadherina participa en procesos de desarrollo sináptico y

plasticidad (324, 413; para una revisión, ver Ref. 424). Durante el desarrollo temprano, la mayoría de
las E-cadherinas (cadherinas epiteliales) se expresan, mientras que, en el desarrollo del sistema
nervioso, las N-cadherinas (cadherinas neurales) se expresan en niveles más altos (para una revisión,
ver Ref. 424). Se forman cadherinas, y esta es una característica muy interesante con respecto a la
plasticidad sináptica, enlaces homófilos dependientes de Ca2 + en la hendidura sináptica (50, 181, 425,
450); de hecho, las cadherinas se nombran con referencia a la "adhesión dependiente de calcio". La
pregunta principal es cómo las cadherinas perciben los cambios en la actividad neuronal y si pueden
transmitir señales desde el espacio extracelular al citosol. Con respecto a estas preguntas, cabe destacar
que Kim et al. (217) pudo visualizar a través de la transferencia de energía de resonancia de
fluorescencia codificada genéticamente (FRET) la dinámica espaciotemporal de la interacción de las N-
cadherinas a través de la hendidura sináptica. Los resultados revelaron una pérdida rápida y parcial de
las interacciones homofílicas en la quelación con un aumento del nivel de Ca2 + extracelular. El uso de
una versión de la molécula de cadherina con una actividad adhesiva deteriorada mostró una pérdida
más rápida de las interacciones homofílicas. Este enfoque también podría abordar la cuestión de cómo
se podría transmitir la señal al interior de la célula, al mostrar que la modulación sensible a Ca2 + de las
interacciones de la cadherina se transmite a través de la β-catenina intracelular. Estos complejos de
cadherina-β-catenina por este medio vinculan la actividad sináptica con los procesos de plasticidad
sináptica. Las cadherinas son, por lo tanto, moléculas que son responsables de transmitir información
dinámica sobre el entorno extracelular a ambas células que forman una sinapsis. Esto puede ocurrir en
una escala de tiempo rápida en minutos. Las cadherinas localizadas citoplásmicas altamente
conservadas están asociadas con el citoesqueleto (3, 192), y esto garantiza un mecanismo de
señalización directa para los cambios estructurales en las sinapsis. Tang et al. (428) encontraron que la
LTP se ve comprometida si la función de la cadherina N y E se altera a través de anticuerpos o péptidos
específicos contra los dominios extracelulares de las cadherinas.
En conjunto, las cadherinas están bien adaptadas para actuar como sensores trans-sinápticamente
activos de la actividad neuronal de la neurona pre y postsináptica para mejorar o restringir la plasticidad
sináptica, dependiendo del código de expresión preciso y el tipo preciso de actividad neuronal.

3. Superfamilia de inmunoglobulinas.

Además de la regulación dependiente de Ca2 + de las cadherinas, también las moléculas de adhesión
célula-célula independientes de Ca2 + son determinantes importantes de la plasticidad sináptica. Aquí,
los miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas son importantes. La más abundante es la molécula
de adhesión celular neural (NCAM) y una molécula llamada L1. Los anticuerpos que bloquean la función
contra NCAM y también para L1 pudieron prevenir la LTP en el hipocampo si se aplicaron antes del
estímulo inductor (267). La NCAM puede modificarse después de la traducción a través de la adición de
residuos de ácido polisialico (PSA). La relación PSA-NCAM a NCAM cambia debido a la actividad
neuronal, y esto altera la adhesión homofílica, un mayor contenido de PSA-NCAM aumenta la distancia
entre las sinapsis y, por lo tanto, permite la remodelación y el crecimiento de la sinapsis (24, 474, 478).
PSA-NCAM es menos adhesivo en comparación con la NCAM sola. Y, de hecho, la eliminación del PSA
de la NCAM, que se produce naturalmente a través de la enzima EndoN (una endoneuraminidasa),
interfiere con la inducción de la LTP y la LTD (390).

En conjunto, el punto interesante de la regulación es aquí, que la fuerza de adhesión se puede calibrar
a través de la eliminación o adición de PSA, regulada a través de una enzima dependiente de la actividad.

4. Matriz extracelular.

Además de las CAM, la matriz extracelular (ECM) es otro factor que influye en la plasticidad sináptica.
La mayoría de las sinapsis están rodeadas por una malla densa de ECM. La ECM contiene proteoglicanos
y glicoproteínas de origen glial o neuronal. Una característica notable del ECM en el SNC es su apariencia
de red (PNN) (60), que se construye postnatalmente en las primeras 5 semanas de desarrollo del ratón
(229). Se considera que el ECM es un estabilizador y es muy probable que sea importante para el
mantenimiento de un engrama de memoria en el SNC adulto que posee efectos inhibitorios en
reordenamientos estructurales y crecimiento axonal (128, 140). Dependiendo de su composición
precisa, la ECM podría controlar la difusión de los receptores de manera lateral dentro de la membrana
celular y, por lo tanto, regular la proporción de receptores sinápticos y / o extrasinápticos (92, 151). Con
esto significa que la estructura en forma de red de la ECM podría representar un determinante adicional
para la plasticidad sináptica mediante la restricción de los procesos de plasticidad, que al final también
podrían apoyar la expresión de engramas estables.

H. BDNF: ES EL MODULADOR QUE MEDIA ASPECTOS IMPORTANTES DEL ALMACENAMIENTO A LARGO

PLAZO

Además de los neurotransmisores clásicos, también las neurotrofinas podrían ser actores importantes
en la promoción de la probabilidad de cambios plásticos en las redes neuronales. Más que nada, BDNF
está implicado en procesos de plasticidad sináptica. La transcripción de BDNF y su liberación se ha
demostrado que depende de la actividad (252, 262; para revisiones, ver Refs. 431, 432). BDNF también
es un jugador importante en el cambio de las propiedades sinápticas funcionales durante el desarrollo
del SNC, así como en el sistema nervioso adulto (para revisiones, ver Refs. 144, 337). También hay
evidencia de que BDNF afecta el crecimiento de las neuritas y la diferenciación de ciertos subtipos
neuronales. Tomados en conjunto, se suponía que BDNF era un jugador importante para la
transformación de funcional en cambios estructurales (231, 289, 427). Los enfoques genéticos aclararon
que los ratones knockout para BDNF exhiben una reducción significativa en la plasticidad sináptica,
sobre todo en la inducción y mantenimiento de LTP (232, 343, 351). Sorprendentemente, este deterioro
en la LTP del hipocampo se pudo rescatar mediante la expresión local mediada por virus de BDNF (233)
o mediante la aplicación de BDNF recombinante a cortes de hipocampo de ratones knockout para BDNF
(343). En un experimento de ganancia de función, la aplicación de BDNF a los cortes de tipo salvaje
aumentó la fuerza sináptica y, por este medio, aumentó la probabilidad de inducción de LTP (145, 199,
201). Del mismo modo, la estimulación eléctrica débil (que por sí sola no conduciría a LTP) junto con la
aplicación local de BDNF, convirtió la plasticidad a corto plazo en LTP (235). También los ratones
knockout para synaptotagmin-IV, que liberan mayores cantidades de BDNF, muestran una LTP mejorada
(82). Además de estos experimentos de corte, también hay evidencia de que BDNF está mediando el
comportamiento de aprendizaje in vivo, ya que está regulado al alza en las áreas del cerebro que están
involucradas en una tarea de aprendizaje específica (433). Además, los ratones BDNF +/− y el receptor
B de quinasa relacionado con tropomiosina condicional (TrkB, que se une a los ratones BDNF) muestran
deficiencias en el aprendizaje dependiente del hipocampo (298). Cabe destacar que también los
estudios en humanos indican que BDNF está involucrado en procesos de aprendizaje y almacenamiento
de información. Aquí, la evidencia genética proviene de un polimorfismo de un solo nucleótido común
en el gen BDNF humano que conduce a la sustitución de una valina (Met) por una metionina (Met) en
el codón 66 (Val66Met). Esto tiene la consecuencia de que la secreción de BDNF está dañada (97, 161,
468). Lo más probable es que esto se deba a un plegado incorrecto de la proteína BDNF y que conduzca
a una clasificación menos eficiente de la proteína proBDNF en el aparato de Golgi, lo que afecta
especialmente la liberación de BDNF mediada por la actividad. El genotipo Val-Met conduce a un
rendimiento comprometido en las tareas de aprendizaje dependientes del hipocampo en humanos (97,
161, 468).

¿Cuál es un posible mecanismo para que BDNF aumente la probabilidad de que las sinapsis
experimenten un fortalecimiento dependiente de la actividad? La cascada de señalización parece
involucrar al receptor para BDNF, ese receptor TrkB. Y, de hecho, si la interacción de BDNF con su
receptor TrkB está bloqueada por cuerpos receptores de TrkB (116) o por medio de anticuerpos anti-
BDNF (62), la LTP del hipocampo se ve fuertemente afectada. Usando una línea de ratón Cre-deleter
para eliminar el receptor TrkB del genoma solo postnatalmente y solo en la región anterior, la LTP CA3-
CA1 se deterioró (297, 298). Además, se preguntó si BDNF es un mediador agudo de los cambios
sinápticos o si es un modulador permisivo (337, 350). BDNF no es necesario en todas las circunstancias
y protocolos de estímulo (ver, por ejemplo, Ref. 473). Con respecto a la discusión sobre la naturaleza y
la función de los "mediadores" y los "moduladores" de la plasticidad sináptica, BDNF es un ejemplo
instructivo. Desde nuestro punto de vista, dependiendo del área del cerebro, el tipo de neurona, la
conectividad local y la tarea de aprendizaje requerida, BDNF probablemente desempeña un doble
papel: actúa como mediador y como modulador de la plasticidad. Cabe destacar que, en contraste con
los hallazgos de la señalización del receptor TrkB, que media en la LTP, el receptor pan-neurotrofina
p75NTR, que también se une a BDNF, apoya la plasticidad sináptica negativa como LTD (366, 470).

No hay una "molécula de memoria exclusiva", y también BDNF está trabajando en concierto con otra
vía de señalización molecular. Además, es una pregunta relevante si BDNF pertenece a un grupo de
moléculas que son actores principales (mediadores instructivos) o si BDNF es más como un modulador
permisivo con una función más o menos favorable. De este modo, solo se expresaría en las neuronas
para apoyar indirectamente los procesos de plasticidad sináptica. Si este fuera el caso, BDNF no se
incorporaría directamente en una línea de señalización más bien lineal, lo que provocaría cambios
funcionales o dependientes de la actividad estructural. Con respecto a estos pensamientos, los
experimentos en los que se bloquea el BDNF endógeno durante el período de inducción de la LTP son
reveladores. Se han publicado dos estudios que utilizaron una proteína de fusión TrkB-IgG (TrkB-Fc),
que elimina (y de este modo neutraliza) BDNF con alta afinidad, y se han utilizado anticuerpos
bloqueadores de la función TrkB para bloquear la unión de BDNF al receptor. . En ambos casos, la LTP
se deterioró en cortes agudos (116, 201). La interpretación se complicó por el hecho de que otras
neurotrofinas NT3 y NT4 / 5 también pueden unirse al TrkB. Esto fue resuelto por Chen et al. (62),
quienes utilizaron anticuerpos monoclonales específicos contra BDNF o alternativamente contra NT3
en el momento de la inducción de LTP. En estas circunstancias, solo los anticuerpos anti-BDNF pudieron
dañar la LTP. Esto está respaldado por experimentos en los que el BDNF endógeno se desactivó al
"desclasificar" un anticuerpo bloqueador de la función BDNF (monoclonal) con un estímulo de luz (que
liberó el compuesto de inactivación del anticuerpo del anticuerpo) justo en el momento de la inducción
de LTP. Solo cuando el anticuerpo bloqueador de la función BDNF no estaba enjaulado por un estímulo
luminoso, la LTP estaba deteriorada (62). Estas observaciones demostraron que, efectivamente, el BDNF
afecta directamente la plasticidad sináptica y fortaleció la opinión de que en realidad podría ser un
mediador instructivo, y no solo un modulador permisivo.

Además, se podría demostrar que BDNF no solo aumenta la probabilidad de inducción de LTP, sino que
también admite el mantenimiento de L-LTP y, por lo tanto, la memoria a largo plazo. Los experimentos
aquí incluyen estudios con ratones knockout para BDNF (234), así como resultados de experimentos en
los que se aplicó BDNF directamente (201), experimentos con TrkB-Fc (116) y ratones knockout
condicionales para TrkB (298). Los efectos a largo plazo de BDNF pueden estar mediados a través de su
efecto en la traducción dendrítica local, y esto puede producir proteínas que promueven procesos
celulares de consolidación de la memoria (46).

Sin embargo, la acción BDNF podría no estar restringida a las sinapsis glutamatérgicas; también podría
estar involucrado en el cambio del equilibrio de excitación-inhibición (para una revisión completa,
consulte las Refs. 144, 338). Esto podría lograrse debido al hecho de que la influencia de GABAergic en
las neuronas excitadoras está debilitada.

Tomados en conjunto, BDNF parece no ser parte del mecanismo central de la inducción de LTP (incluso
los ratones knockout completos de BDNF muestran LTP residual), pero para mantener la LTP (L-LTP) y
para potenciar completamente una sinapsis (alturas de la LTP), parece que BDNF ser un importante
modulador de la plasticidad sináptica (491; para revisiones, ver Refs. 144, 338, 488). Las funciones de
BDNF en la organización de eventos moleculares que conducen al almacenamiento de memoria
dependen de la etapa de desarrollo, el tipo de célula específica y también la región del cerebro (488).
En general, BDNF es muy probablemente un jugador instructivo en el proceso de fortalecimiento
funcional de las sinapsis.

También debe señalarse que los moduladores de la plasticidad sináptica son tan importantes como los
mediadores. Los ejemplos de esta afirmación son los sistemas neurotransmisores moduladores como la
acetilcolina, la serotonina (5-HT), la dopamina y la epinefrina (noradrenalina), que participan en los
aspectos de atención y motivación del comportamiento y tienen una gran influencia en la capacidad de
almacenamiento de memoria a largo plazo. .

I. SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE PROTEÍNAS LOCALES

Además de las modificaciones postraduccionales, como la fosforilación y la desfosforilación de las
proteínas asociadas a la plasticidad que ocurren muy rápido, el almacenamiento de memoria de larga
duración también necesita la síntesis o la degradación de un conjunto específico de proteínas. Se
pueden producir nuevas síntesis, ya sea a través de la transcripción (señalización al soma, las proteínas
sintetizadas se transportan de vuelta a las sinapsis activadas) o a través de la traducción local en
dendritas. La traducción de ARNm local es una forma elegante de resolver el problema de cómo una
neurona con 10.000 sinapsis puede mantener los cambios en unas pocas sinapsis específicas /
seleccionadas sin afectar a otras (417, 418). Pero ¿cómo sabe una neurona qué sinapsis muestra
cambios en la fuerza sináptica y se ha activado? Una solución sería que una etiqueta esté configurada
para marcar específicamente una sinapsis determinada. Alternativamente, pero no exclusivamente, el
proteoma de las dendritas y las espinas puede modificarse localmente en el sitio de la alteración de la
plasticidad sináptica a través de la traducción de proteínas locales en las dendritas. La presencia de la
traducción de proteínas en las dendritas se propuso por primera vez después de que los polirribosomas
se habían observado en las dendritas (416). Además, varias formas de LTP dependen de la síntesis de
proteínas y aún podrían mantenerse cuando el soma se cortó de las dendritas, pero no si la traducción
se bloqueó farmacológicamente (176, 200). Además, se informó que los ARNm en el soma se pueden
unir a las proteínas, lo que los transporta a las dendritas (211, 212). Estas proteínas incluyen Staufen,
ZBP1 (proteína de unión al código postal 1) y hnRNPA2 (ribonucleoproteína A2 heterogénea). Forman
junto con el ARNm un gránulo de transporte dependiente de la kinesina que se transporta a lo largo de
los microtúbulos hacia las dendritas (211). Cómo se determina el destino final es una pregunta abierta.
También podría ser posible que el transporte no esté dirigido a espinas específicas, pero que el gránulo
de transporte se detenga y se estabilice en los sitios postsinápticos activados (211).

Los ARNm no solo se transportan (o capturan) cerca de espinas activas, sino que también deben ser
regulados por la traducción, lo que agrega otra capa de complejidad y regulación a la síntesis de
proteínas locales en las dendritas. En la Figura 6 se representa un posible escenario. El ARNm se
transporta a dendritas, donde la proteína de unión al elemento de poliadenilación citoplasmática (CPEB)
se une a su región no traducida 3 '(3'UTR), lo que inhibe su traducción (Figura 6). Después de la
activación sináptica de cascadas de señalización específicas, el CPEB puede ser fosforilado y ahora
recluta la maquinaria de proteínas necesaria para aumentar la longitud de la cola poli (A) del ARNm (7).
Esto permite a PABP [proteína de unión a poli (A)] unirse al ARNm, y esto recluta a un nuevo grupo de
proteínas para fomentar la traducción local (Figura 6) (7). Entre estas moléculas promotoras de la
traducción se encuentran el factor de iniciación de la traducción eucariótica 4 gamma (eIF4G) y el factor
de iniciación de la traducción eucariótica 4E (eIF4E), que inician la traducción de proteínas en un
esfuerzo combinado justo al lado del aumento de la actividad sináptica (363, 418).

A continuación, presentamos una pequeña lista de moléculas que han sido instrumentales para
comprender cómo la traducción de proteínas está configurando los procesos de plasticidad funcional y
estructural.

1. Arc / Arg3.1

Uno de los primeros ejemplos descubiertos de transcripción y traducción de genes regulados por
actividad es Arc / Arg3.1 (419, 420). Podría mostrarse que, de hecho, Arc / Arg3.1 probablemente
contribuye a L-LTP y a los procesos de consolidación de memoria (349, 394). Su traducción es inducida
de manera robusta dentro de la columna vertebral mediante estimulación que promueve la plasticidad,
y la proteína está dirigida específicamente a los lados sinápticos estimulados. Los ratones dirigidos al
gen Arc / Arg3.1 no logran formar memorias a largo plazo. Esto es válido tanto para tareas de
aprendizaje implícitas como explícitas. Esto contrasta con la memoria a corto plazo que permanece
intacta (349). Este mecanismo para soportar la plasticidad duradera está mediado por la traducción local
de proteínas relevantes para la plasticidad, como la proteína Arc o CaMKII (459, 472). Curiosamente, los
ARNm que codifican GluR1 y GluR2 (subunidades del receptor AMPA) se han encontrado en las
dendritas de las neuronas piramidales del hipocampo, y de hecho están reguladas por la actividad
sináptica (148, 193). Un giro interesante aquí es que la traducción dependiente de eEF2 del arco del
citoesqueleto Arc y su mRNA desencadenan la endocitosis de los receptores AMPA durante el
hipocampo LTD mediado por mGluR (67, 458).

2. miRNAs

Además de la inactivación de las proteínas que interactúan con el ARNm que generalmente inhiben la
traducción, también los microARN (miARN) parecen jugar un papel elegante en la regulación de la
síntesis de proteínas locales. Cada miRNA, con solo 22 nucleótidos de largo, puede en principio regular
literalmente muchos cientos de transcripciones y, por lo tanto, podría orquestar la expresión de muchos
genes. El mecanismo de la acción de los miRNAs es bastante simple: a través del emparejamiento de
bases con secuencias complementarias dentro del ARNm codificador, inhiben la traducción en los
ribosomas de proteínas particulares (383). La abundancia relativamente mayor de miRNAs en el
cerebro, algunos incluso están restringidos al cerebro, apunta a su importante papel en el SNC (para
una revisión, ver Ref. 383). Los miRNA son particularmente adecuados para controlar los mRNA
localizados distalmente y su traducción. Los componentes de la maquinaria del complejo silenciador
inducido por ARN (RISC) se han encontrado en dendritas y sinapsis y se pueden alterar por la actividad
sináptica (14).

3. Degradación

Además de la transcripción y la traducción, que conducen a un aumento en la cantidad de ciertas

proteínas en las sinapsis, la degradación de las proteínas puede reducir el número de copias de proteínas
específicas. Esto se ha demostrado para las alteraciones dependientes de proteasoma en la composición
de proteínas en la densidad postsináptica (PSD) de las neuronas principales en el hipocampo después
de la inducción de LTP (98). Al igual que la traducción dendrítica, la degradación de proteínas también
puede regularse cambiando el proteoma local. El sistema proteasoma de ubiquitina puede ser el
regulador clave de la degradación de las proteínas, y sus componentes existen en las dendritas y
también en las sinapsis (Figura 6). Además, las proteasomas parecen reubicarse de los ejes dendríticos
a las espinas en minutos, posiblemente alterando el tráfico y la degradación del receptor de AMPA en
las espinas (para una revisión, ver Ref. 269). En 2004 se descubrió que es obligatorio un delicado
equilibrio de la degradación y la síntesis de proteínas para transformar E-LTP en L-LTP (123).

En resumen, la producción neta de nuevas proteínas a través de la traducción local en dendritas,

posiblemente al lado de los cambios dependientes de la actividad en las sinapsis, es tan importante para
el almacenamiento de información como lo es la degradación regulada de ciertos componentes
reguladores de la señalización en cascada en las sinapsis y dendritas.

J. MARCAJE SINÁPTICO E HIPÓTESIS DE CAPTURA

Además de los procesos de síntesis de proteínas locales (traducción), también se ha demostrado que la
transcripción en el núcleo es obligatoria para el almacenamiento de memoria a largo plazo (196). Pero
esto conduce al siguiente enigma: por un lado, el almacenamiento de memoria a largo plazo necesita
una transcripción en el núcleo (196), y por otro lado, requiere una especificidad local para las sinapsis
estimuladas (320). Pero ¿cómo los productos genéticos generados en el núcleo encuentran la sinapsis
apropiada? Una neurona piramidal en el hipocampo puede tener hasta 10,000 sinapsis, y durante un
cierto evento de aprendizaje, la plasticidad se induce solo en un subconjunto de estas sinapsis. Una
solución a este problema es proporcionada por la hipótesis de etiquetado y captura sinápticas (STC)
(127, 283). Esta hipótesis se formuló como consecuencia de los resultados de los experimentos que
registran al mismo tiempo dos vías del hipocampo (127). Para esto, se emplean dos entradas sinápticas
de CA3, que se muestran independientes entre sí y que convergen en la misma población de neuronas
del hipocampo CA1. Un tétanos débil (una estimulación que normalmente conduce a E-LTP) se convierte
en L-LTP, si poco después de su aplicación se estimula una segunda vía independiente con un tétanos
fuerte. Estas observaciones son el núcleo de la hipótesis STC y pueden explicarse de la siguiente manera.
La primera vía sináptica por sí misma no es capaz de activar la síntesis de proteínas locales en la espina
dendrítica respectiva, ya que recibió la estimulación tetánica que indujo la E-LTP. Pero la inducción de
E-LTP es capaz de formar una "etiqueta" que marca la sinapsis activada de una manera específica.
Durante un período de tiempo distinto, esta etiqueta puede "capturar" las proteínas relacionadas con
plasticidad (PRPs) recién sintetizadas. La activación o síntesis de PRP se estimula cuando la LTP se induce
en una sinapsis vecina. Por este medio, ciertas cantidades de los PRP pueden ingresar a la sinapsis
etiquetada, de modo que la E-LTP se convierte en L-LTP (378). En pocas palabras, una "marca" o
"etiqueta" sináptica inducida a través de un evento transitorio, secuestra PRP de una sinapsis fuerte
cercana para consolidar los cambios en el peso sináptico en las sinapsis estimuladas (y de este modo
mantiene la especificidad de entrada sináptica) (127). Hasta el momento, nuestro concepto es el modelo
más completo para explicar la asociatividad tardía en procesos de plasticidad sináptica dependiente de
la actividad (15).
1. Moléculas involucradas en el marcado sináptico.

Es de destacar que en las neuronas del hipocampo se demostró que BDNF regulaba la traducción local
de los PRP, incluido Arc / Arg3.1, que participa en parte en el control de la rotación del citoesqueleto de
actina (294, 481; ver también una revisión, Refs 46, 175). Estos resultados sugieren que BDNF es de
hecho un PRP importante, que también estimula la producción de otros PRP. Esta noción es apoyada
por experimentos de Barco et al. (dieciséis). Este grupo realizó un experimento de dos vías de tipo STC
en rodajas de hipocampo de ratones knockout heterocigotos para BDNF que tenían solo una cantidad
limitada de BDNF (16). Estimularon dos entradas independientes a la misma parte de la región CA1 y
encontraron evidencia de que el etiquetado y la captura sináptica se deterioraron significativamente en
los ratones knockout heterocigotos BDNF (16). Dando seguimiento a estos resultados, se podría
demostrar que BDNF solo es obligatorio en formas específicas de formación de la memoria a largo plazo
y que su función es altamente específica y, de hecho, instructiva para la plasticidad sináptica (375). Los
autores utilizaron una versión de L-LTP, que se induce localmente (175) y de este modo permite la
investigación de una L-LTP específica de sinapsis lograda por un tétanos débil que no activa la
transcripción en el núcleo. Esta forma de L-LTP inducida localmente se logra exclusivamente a través de
la síntesis de proteínas local mediada por BDNF (175). En estas circunstancias, los PRP recién
sintetizados solo pueden usarse dentro de una pequeña porción dendrítica y no se compartirán con
compartimentos más distantes (375). Esto indica que los PRP pueden restringirse espacialmente a un
grupo de sinapsis, por ejemplo, en una determinada rama dendrítica. Sorprendentemente, la LTP
inducida por la estimulación de ráfaga theta (TBS) es propensa a la captura cruzada, un proceso que
muestra una interacción asociativa positiva de LTP con LTD, en la que las PRP se comparten entre estos
diferentes mecanismos de plasticidad sináptica (317). Además, la etiqueta que se establece durante la
inducción E-LTD explota a BDNF como PRP para el mantenimiento de LTD, mientras que otras vías de
señalización involucradas en la plasticidad sináptica se basan en la actividad de PKMζ, pero no en BDNF,
como se muestra en la Referencia 317.

En este contexto, se necesitan experimentos para abordar la cuestión de cómo los diferentes
compartimentos dendríticos con un umbral de plasticidad específico actúan como unidades funcionales
para almacenar la memoria a largo plazo en las redes neuronales. El término umbral de plasticidad se
refiere a la capacidad de una unidad sináptica para procesar la información entrante. Se demostró que
las neuronas del hipocampo tienen diferentes compartimentos sinápticos y que existen "unidades
sinápticas" o "agrupaciones" independientes dentro de estos compartimentos (146, 375). Ahora, queda
claro que los experimentos futuros no deberían concentrarse exclusivamente en una sinapsis
determinada, sino en compartimentos sinápticos.

2. PKMζ

Además de BDNF, se discute que la proteína quinasa atípica PKMζ actúa como una etiqueta sináptica
para las sinapsis estimuladas. En particular, se podría demostrar que la inhibición de PKMζ en el
hipocampo horas después del aprendizaje evita la retención de la memoria espacial (248, 451). Incluso
se podría demostrar que una vez que se ha eliminado el inhibidor de PKMζ, la memoria aún se borra,
pero se pueden formar y almacenar nuevas memorias espaciales (341). Por lo tanto, la PKMζ es el primer
componente molecular identificado del mecanismo de almacenamiento de memoria asociativa a largo
plazo en el cerebro de los mamíferos (373). Además de PKMζ, varias quinasas actúan en concierto para
activar la síntesis de proteínas nuevas para L-LTP y la formación de memoria a largo plazo. Por ejemplo,
los inhibidores selectivos de las proteínas quinasas como CaMKII, MAP quinasas, PKA y la diana de
mamíferos (raptorina) bloquean la síntesis de PKMζ en LTP (364).

3. Sensorin

En general, existe una buena evidencia de un mecanismo en el que las proteínas generalmente
disponibles ingresan en las sinapsis activadas solo después de la estimulación sináptica (330). La
estimulación sináptica podría inducir la síntesis de proteínas restringida exclusivamente a la sinapsis
activada, formando así la "etiqueta" (146, 418). Pero este escenario requiere que los ARNm específicos
se sometan a una traducción restringida localmente en sinapsis estimuladas solo durante los procesos
de plasticidad sináptica de larga duración. Para abordar este problema, Wang et al. (457) han utilizado
el sistema bien establecido de las neuronas sensoriales de Aplysia co-cultivadas con las neuronas
motoras (196). Esta conexión monosináptica es una parte central del reflejo de retirada de las branquias
en Aplysia. En este caso, la aplicación repetida de 5-HT puede llevar a una facilitación a largo plazo (LTF),
el Aplysia equivalente a LTP, mientras que la aplicación del neuropéptido FMRFamide conduce a la
depresión sináptica (LTD). Para monitorear la traducción local durante la conversión de la plasticidad
sináptica de corta a larga duración, los investigadores generaron un elegante reportero de traducción
utilizando el ARNm de la sensorina, un neurotransmisor péptido específico de la neurona, el ARNm que
se localiza en los procesos neuronales distales. La sensorina se enriquece en las sinapsis y su traducción
es necesaria para la LTF inducida por 5-HT. De hecho, los autores solo utilizaron las 5 'y 3'UTR de ARNm
de sensorina que se fusionaron con la región codificante de la proteína fluorescente fotoconvertible
dendra2 (152). De esta manera, los autores pudieron mostrar que en las neuritas, desconectadas del
soma, el dendra2 verde se hizo visible solo en las sinapsis estimuladas que se sometieron a LTF después
de la superfusión local de 5-HT, pero no en las sinapsis no estimuladas y no cuando se indujo LTD. Un
hallazgo central de este estudio fue que la regulación de la traducción local requiere la transmisión
sináptica química. Además, este estudio también muestra un ejemplo en el que los cambios de Ca2 +
en el compartimento postsináptico se correlacionan con la traducción de proteínas locales en la
presinapsis. Por lo tanto, se requiere una señal trans-sináptica para la regulación de la traducción en el
lado presináptico. Será interesante ver lo que la caza después de la señalización retrógrada sacará a la
luz y si tales mecanismos se utilizan en el hipocampo y otras estructuras del SNC de los mamíferos
también.

La síntesis de proteínas local y dirigida de manera precisa es una solución al enigma de la especificidad
sináptica de los eventos de aprendizaje. Otra explicación alternativa, no mutuamente excluyente, sería
apuntar a las proteínas disponibles ubicuas en la sinapsis estimulada solamente. Esta última idea fue
abordada por Okada et al. (330). En condiciones de reposo, Vesl-1S (Homer 1a), uno de los PRP
necesarios para la memoria del miedo a largo plazo, estuvo ausente en el lado postsináptico de una
sinapsis estimulada (en cultivos primarios de neuronas del hipocampo). Okada et al. (330) usaron un
marcador de fluorescencia marcado con Vesl-1S para detectar el movimiento de la proteína
correspondiente. Solo después de la activación del receptor NMDA, Vesl-1S podría ingresar a las espinas
de una manera específica de entrada. También Wang et al. (457) podría mostrar que la entrada de
proteínas en las espinas está estrechamente controlada por moléculas que funcionan como etiquetas
sinápticas. Este hallazgo abre la posibilidad de una etiqueta sináptica como un "guardián molecular" y
cómo puede "sentir" la fuerza espacial y temporal de la información entrante. Será emocionante ver si
las moléculas ubicadas en el cuello de la columna vertebral, como la sinaptopodina (84), podrían cumplir
esta función (ver, por ejemplo, Ref. 230).

En general, estos estudios podrían demostrar que la traducción y el transporte pueden restringirse a
sinapsis específicas. Sin embargo, los datos de cortes agudos de ratones respaldan la opinión de que, en
una situación de red más compleja, hay interferencias e interacciones adicionales entre sinapsis como
el etiquetado cruzado (377) o la competencia por los PRP (122, 376). Los experimentos presentados
aquí (330, 457) son hasta ahora los estudios más convincentes sobre cómo se puede mantener la
especificidad de sinapsis durante la implementación del almacenamiento de memoria asociativa a lo
largo de la línea de la hipótesis de etiquetado y captura sináptica.

K. ESTABILIZACIÓN
El cambio de la función y estructura sináptica es una cara de la moneda, pero ¿cómo puede cambiar el
último y cómo se puede estabilizar un engrama en una red neuronal en constante cambio? El
almacenamiento de memoria a largo plazo requiere, por un lado, la activación de reguladores positivos,
que favorecen el almacenamiento de información, y por otro lado, la eliminación de los factores de
restricción y acción negativa que lo impiden (2). Las vías inhibitorias actúan a diferentes niveles desde
las sinapsis hasta el núcleo de una neurona. Tras la activación del receptor sináptico, los amplificadores
de señal en sentido descendente, como la PKA, están controlados por una subunidad inhibitoria.
También la función de transactivación de algunos factores de transcripción puede reducirse mediante
reguladores inhibidores. Estos "genes supresores de memoria" (2) son buenos puntos de control para
el almacenamiento de memoria de larga duración. Estas moléculas podrían funcionar como centros que
determinan la velocidad, la aparición y la especificidad a la que se implementan, mantienen o previenen
los cambios en la conectividad neuronal. Por lo tanto, las proteínas que controlan la memoria aseguran
que solo se almacenen las características relevantes de un evento (función de filtro) y que los cambios
de peso sinápticos se mantengan durante un largo período de tiempo (consolidación). Esta barrera de
la memoria es de especial importancia, ya que es un sello distintivo de las habilidades cognitivas
humanas y animales para seleccionar información relevante para separar esto de un fondo ruidoso.
Además, podría ser aún más importante consolidar los hechos y las características más importantes y
protegerlos del cambio, como ocurre en los procesos de reconsolidación (314).

1. Nogo-A

Entre las moléculas que se sabe que restringen la plasticidad neuronal se encuentran el receptor pan-
neurotrofina p75NTR (366, 470), las moléculas de adhesión (392), los endocannabinoides (64, 305),
parte de la familia de las efrinas (224), las semoforinas (342) y las Familia de inhibidores del crecimiento
de neuritas asociadas a la mielina y sus receptores (385). Como ejemplo, nos gustaría enfocarnos en el
inhibidor del crecimiento de neuritas asociado a la mielina Nogo-A y sus receptores NgR1 (receptor 1
de Nogo-66; Ref. 124), S1PR2 (receptor 2 de esfingosina 1; Ref. 208), o PirB (revisado en Ref. 385). Se
expresan pre y postsinápticamente (207, 251, 261). Recientemente, se ha demostrado que restringen
la arquitectura neuronal (346, 490) y controlan la plasticidad sináptica en el CNS en desarrollo y también
en el maduro (83, 208, 249, 299, 353). Además, se ha demostrado que NgR1 limita la plasticidad basada
en la experiencia en la corteza visual (290). Además, hay evidencia acumulada de que también regula la
dinámica dependiente de la experiencia de las espinas, así como las varicosidades axonales en la corteza
somatosensorial (8). De hecho, Nogo-A podría regular de forma aguda la plasticidad estructural debido
a su influencia en la dinámica del citoesqueleto de actina a través de la señalización de Rho / Rock para
restringir la plasticidad en espinas dendríticas individuales de las neuronas piramidales del hipocampo
en cuestión de minutos (386).

Sin embargo, no es suficiente concentrarse en las moléculas individuales que promueven la

estabilización, pero, por supuesto, hay que tener en cuenta que puede haber un amplio intercambio
entre las vías de señalización que promueven la plasticidad y las que promueven la estabilidad (o
restringen los posibles cambios plásticos). De hecho, hay experimentos que sugieren una interacción
opuesta entre los inhibidores de la plasticidad y las vías de señalización del factor neurotrófico. El
tratamiento previo de las neuronas del hipocampo disociadas con BDNF reduce significativamente el
efecto inhibitorio de la mielina, y esto es dependiente de fosfo-CREB (136). Por otro lado, NogoΔ20 (un
dominio de la molécula Nogo-A) reduce la activación de CREB (190) y disminuye el pAKT (86). En línea
con esto, el otro dominio Nogo-A, Nogo66, reduce la activación de pAKT mediada por BDNF (353). En
otro estudio, se ha demostrado que la vía de señalización Erk1 / 2 activada por BDNF / TrkB aumenta en
las neuronas hipocampales knockout NgR1 (353), y las neuronas knockout NgR1 también son más
sensibles a otra vía de factor de crecimiento, a saber, a la señalización FGF2-FGFR (249). También es
digno de mención que el factor de crecimiento y las vías de señalización de Nogo-A afectan al complejo
mTOR 1 (TORC1) de manera antagónica (para más detalles, consulte las Refs. 344, 353).
Específicamente, la traducción de proteínas dependiente de mTOR se regula de manera antagonista a
través de fosfo-CREB, promoviendo o inhibiendo la transcripción (344, 353). Finalmente, Nogo-A en
concierto con sus receptores (NgR1, S1P2R, PirB) limita la plasticidad dependiente de la actividad y los
procesos dependientes del crecimiento, lo que lleva a la estabilización de los ensamblajes neuronales
(ya sea durante el desarrollo o durante los procesos de consolación de la memoria en el sistema nervioso
maduro).) (para revisiones recientes, ver Refs. 386, 489). La eliminación de los frenos de plasticidad
sináptica molecular permite la inducción de extensos reordenamientos funcionales y estructurales y
promueve procesos de crecimiento compensatorios después de una lesión del SNC. Sin embargo, es
importante tener en cuenta que esto podría ser una tarea peligrosa, ya que podría facilitar conexiones
neuronales no deseadas e innecesarias (y probablemente incluso inadaptadas).

También es de destacar que, en algunas conexiones glutamatérgicas, la plasticidad sináptica es bastante

difícil de inducir, y es sugestivo especular que esto podría estar vinculado a la expresión de moléculas
limitadoras de plasticidad al final del desarrollo del SNC. Por ejemplo, dentro de la corteza entorrinal,
muchos protocolos diferentes no lograron inducir la LTP, mientras que otros estudios mostraron efectos
similares a la LTP (76, 361, 483).

Las moléculas que limitan la plasticidad sináptica pueden, por lo tanto, jugar un papel central en los
procesos de formación de la memoria, especialmente cuando se trata de regular la asociación entre
eventos o hechos. Los procesos inhibitorios pueden activarse en situaciones de lesión del SNC (por
ejemplo, infección, accidente cerebrovascular) para evitar que los procesos de remodelación en curso
puedan poner en peligro estructuras y funciones establecidas de redes neuronales adyacentes (385). En
cierto modo recuerdan a los genes supresores de tumores que integran una variedad de señales
moleculares en una única respuesta celular y ayudan a controlar la división celular.

L. LA SINAPSIS TRIPARTITA
Hasta ahora hemos considerado el almacenamiento de información como un esfuerzo exclusivamente
neuronal. Pero, de hecho, la organización de la manifestación de la memoria es incluso más compleja
que "solo" la conexión sináptica excitatoria CA3-CA1. Además del lado pre- y postsináptico de una
sinapsis, las entradas inhibitorias y moduladoras de las neuronas pre- y postsinápticas y las
innumerables moléculas de las mismas, también las células de la glía (astrocitos y células de la microglía)
deben considerarse elementos reguladores del cambio. la fuerza sináptica y durante el mantenimiento
de los cambios funcionales y estructurales (Figura 7) (para una revisión, ver Ref. 335).

FIGURA 7.

La sinapsis tripartita. A: papel de la matriz extracelular

(MEC) y de los astrocitos en los procesos de plasticidad
sináptica. Además de los efectos pre y postsinápticos, las
células gliales contribuyen a la actividad de varias sinapsis
mediante la señalización a través de
glioneurotransmisores como la d-serina (coagonista de los
receptores NMDA). Los astrocitos expresan diversos
receptores de neurotransmisores en su superficie, como
los receptores AMPA o NMDA, que controlan la actividad
sináptica y responden a los cambios al influir en los
procesos astrocíticos dependientes del nivel de Ca2 +,
como la liberación de moléculas de señalización (d-serina,
ATP, glutamato, TNF-α) y el receptor NMDA. Actividad que
contribuye a los procesos de plasticidad de la sinapsis. B:
además de los eventos principales, la traducción y la
transcripción también deben controlarse a través de la
plasticidad sináptica. Además, deben tenerse en cuenta los
astrocitos y se describe la influencia de los astrocitos en los
procesos de plasticidad sináptica. Los cambios en el ciclo
de vesículas de neurotransmisores son características
destacadas de la plasticidad neuronal mediada
presinápticamente.
En general, la liberación de neurotransmisores comienza con el llenado de vesículas sinápticas con neurotransmisores. Estas
vesículas se acoplan a la membrana plasmática y se someten a un proceso de cebado en la zona activa. Cuando el potencial de
acción llega al lado presináptico, induce una entrada de iones de calcio a través de canales de calcio sensibles al voltaje (VSCC).
Esto desencadena la fusión de vesículas con la membrana plasmática y la exocitosis. Las vesículas del neurotransmisor se
reciclan luego por medio de la reutilización local (a; “besar y permanecer”), o mediante el reciclaje rápido (b; “besar y correr”),
o la endocitosis mediada por clatrina (c). La fusión de vesículas se puede controlar con precisión cuando la actividad neuronal
cambia, como lo ejemplifica la regulación de la fosforilación de sinapsina (1) o el control de la fosforilación de proteínas RIM
(2). En el otro lado de la sinapsis, el tráfico de receptores AMPA se puede modificar de forma postsináptica. Los receptores
AMPA, sintetizados en el núcleo o por medio de la traducción de la proteína dendrítica local, pueden ingresar a un grupo de
endosomas que participan en el tráfico de membranas constitutivo y regulado. Durante los procesos de fortalecimiento
sináptico, la inserción del receptor de membrana aumenta el número de receptores AMPA en la sinapsis (3), donde están
anclados por las interacciones en la PSD. Durante los procesos de debilitamiento sináptico, los receptores de AMPA tienen una
alta probabilidad de ser endocitados (3). El sitio preferencial de exocitosis y endocitosis es muy probablemente sináptico. Dentro
de la membrana plasmática, la difusión lateral entre la sinapsis y el punto de inserción o extracción controla los receptores
AMPA. La difusión extraináptica de los receptores AMPA aumenta con una mayor actividad neuronal (4). El tráfico de receptores
AMPA se controla mediante la fosforilación de las subunidades receptoras (5), lo que determina la interacción con proteínas de
andamiaje intracelular. C: además de las células gliales, los eventos que suceden en las sinapsis prototípicas CA3-CA1 y el papel
de la ECM, también las entradas moduladoras e inhibitorias de otras neuronas desempeñan un papel importante en la
modulación de la plasticidad neuronal. Los neurotransmisores neuromoduladores (por ejemplo, acetilcolina, serotonina,
dopamina) influyen en la actividad sináptica y en los eventos de señalización de una neurona específica. NMDA, receptor de N-
metil-d-aspartato; TNF-α, factor de necrosis tumoral alfa.

Aquí nos gustaría considerar las células gliales y su contribución al almacenamiento de información. En
primer lugar, deben considerarse los astrocitos.

1. Astrocitos

Los astrocitos obtuvieron su nombre por su morfología en forma de estrella. El interés en su

participación en los procesos de plasticidad sináptica proviene del hecho de que los procesos de los
astrocitos protoplasmáticos envuelven completamente las sinapsis en la materia gris del SNC. En el
hipocampo, los astrocitos envuelven aproximadamente el 57% de todas las sinapsis (467). Hasta donde
se sabe, generalmente un solo astrocito envuelve literalmente miles de sinapsis (hasta 6,000 sinapsis;
Ref. 210). Los astrocitos envían señales a las neuronas a través de glioneurotransmisores, como la d-
serina, un coagonista del receptor NMDA. Y, de hecho, se podría demostrar que la liberación de d-serina
es un ingrediente necesario para promover la inducción de LTP en el hipocampo (166, 479). Además,
los astrocitos expresan una gran variedad de receptores de neurotransmisores, como los receptores
glutamatérgicos, purinérgicos, GABAérgicos, colinérgicos y adrenérgicos (para una revisión, ver Ref.
106). Específicamente, los astrocitos expresan los receptores AMPA y NMDA en su superficie, y la
eliminación de los receptores AMPA astrocíticos conduce a la retracción de los procesos de astrocitos
de las sinapsis y a déficits pronunciados en la coordinación motora en el cerebro adulto (371). Además,
en los astrocitos, la activación de los receptores de neurotransmisores típicos puede conducir a ondas
de Ca2 + dentro y entre los astrocitos. Un aumento en la concentración de Ca2 + intracelular aumenta
la liberación de d-serina y coactiva los receptores NMDA (179, 244). Como nota al margen, esto tiene el
potencial de explicar por qué existe una correlación entre la cobertura glial de las sinapsis y la LTP en el
núcleo supraóptico de los ratones (29, 332).

Sin embargo, los aumentos en Ca2 + en el citosol de los astrocitos después de la actividad neuronal
conducen a la liberación de una gran cantidad de moléculas de señalización, principalmente ATP,
glutamato y también factor de necrosis tumoral (TNF) -α (31, 111, 345, 414) . A cambio, las neuronas
pueden suministrar d-serina (204, 300). La señalización entre neuronas y astrocitos también puede
influir en la morfología de los astrocitos. En este contexto, se ha demostrado recientemente que los
astrocitos también sufren reordenamientos estructurales después de la inducción de LTP,
especialmente en los procesos astrocíticos perisinápticos (29).

Además, los subtipos de astrocitos y células de la microglía están implicados en los cambios
estructurales de las sinapsis, por ejemplo, en la eliminación y poda de las sinapsis (69, 336). En el nivel
de señalización, se pudo demostrar que la tirosina quinasa EphA4 en el lado de las células piramidales
excitadoras del hipocampo interactúa directamente con el ligando ephrin-A3, que se encuentra
directamente en los procesos en las sinapsis de los astrocitos (311; ver también Ref. 117). ).

2. Microglia

Además, hay cada vez más pruebas de que también las células de la microglía, las células inmunes del
cerebro participan en la eliminación de las sinapsis (339). También los oligodendrocitos se han implicado
en los procesos de plasticidad, ya que la mielinización de los axones puede cambiar debido a cambios
en la actividad neuronal incluso en el SNC maduro y, por lo tanto, podría aumentar aún más el arsenal
celular de células de mediación de la plasticidad en el SNC (113, 405). Una arena esencial para futuros
experimentos es determinar cómo las moléculas secretadas por células glia específicas pueden
interrelacionarse con la señal neuronal para regular, promover o restringir la plasticidad dependiente
de la actividad. Además, sería importante dilucidar cómo responden las células de la glía a los cambios
en la actividad neuronal para secretar moléculas que son importantes para los cambios funcionales o
estructurales en las sinapsis.

M. ¿LA FUNCIÓN SIGUE A LA FORMA? PLASTICIDAD ESTRUCTURAL Y CONSOLIDACIÓN DE LA MEMORIA.

Hasta este punto, hemos considerado principalmente las contribuciones singulares de los eventos
moleculares, celulares y de red que se correlacionan con la plasticidad funcional de Hebbian por la cual
la fuerza sináptica se modula durante y después de los eventos de aprendizaje. Sin embargo, las redes
sinápticas no solo se modifican y reorganizan debido a modificaciones funcionales, también se
modifican a nivel estructural y, por lo tanto, la conectividad neuronal se puede remodelar durante toda
la vida. Estos cambios estructurales incluyen no solo la formación de nuevas sinapsis y su estabilización,
sino también su eliminación. La estructura y función de las neuronas tienen una relación recíproca, y las
espinas dendríticas son un ejemplo particularmente bueno de este hecho. En el interior de la columna
vertebral, los filamentos de actina (F-actina) están muy enriquecidos y proporcionan la base estructural
para la estabilidad y para los cambios en la morfología (115, 286, 287). A su vez, el citoesqueleto de
actina está vinculado a través de una compleja red de proteínas a señales extracelulares para controlar
estrechamente la morfología de la columna, incluido el acoplamiento de los cambios sinápticos
funcionales a los cambios estructurales en la columna dendrítica, el lado de liberación presináptica
(boutons), las dendritas y los axones (revisados). en las referencias 59, 379, 487). Los cambios en la
morfología iniciados por eventos de plasticidad sináptica dependientes de la actividad se denominan
plasticidad estructural. Estos cambios son de consecuencia funcional y de comportamiento, y
remodelan la arquitectura de grano fino de las neuronas y, por lo tanto, también la conectividad de
redes o subconjuntos de redes neuronales a lo largo de la vida.

1. Plasticidad de la columna vertebral estructural.

Nos centraremos aquí en los cambios estructurales de las espinas (para revisiones extendidas, ver Refs.
43, 379). La plasticidad sináptica dependiente de la actividad incluye cambios en el tamaño y la forma
de las espinas dendríticas, así como en el número total de espinas, y estos cambios estructurales están
altamente correlacionados con los procesos de aprendizaje (103, 275, 437; para revisiones, consulte
Refs. 59, 172). Además, la evidencia creciente indica que los cambios funcionales en las sinapsis como
LTP y LTD están asociados con la contracción de la columna o el crecimiento de la columna (427) o
incluso con el crecimiento de nuevas espinas (103, 275, 437) que posiblemente contengan sinapsis
funcionales (243, 315, 495).) (Figura 5). Con respecto a la interdependencia de los cambios funcionales
y estructurales, cabe señalar que la inducción y el mantenimiento de la LTP (133, 236, 238) dependen
de la modulación específica de la dinámica de la actina en las espinas dendríticas (331). Y la inducción
de LTD dio lugar a retracciones de la columna vertebral (301), mientras que la inducción por LTP provocó
el crecimiento de las espinas (301) (Figura 5). La actina altamente concentrada en las espinas dendríticas
proporciona un esqueleto para la remodelación dinámica del tamaño y la forma de la columna (114;
revisado en la Ref. 367). La actina está altamente enriquecida en la cabeza de las espinas y muestra un
alto grado de dinámica (114, 165; revisada en la Ref. 41). En línea con esto, la inhibición de la LTP
también impidió cambios en la dinámica de la polimerización de la actina en las espinas (255). Además,
los procesos de plasticidad sináptica dependiente de la actividad que conducen a la LTP inducen un
cambio de la actina G (actina globular, monómeros) a la actina F (microfilamento de polímero lineal,
filamentoso). Este cambio en la relación G / F-actina va de la mano con un agrandamiento de la cabeza
de la columna vertebral, mientras que los procesos que conducen a LTD cambian la relación a la actina
G, lo que resulta en la desestabilización del citoesqueleto de actina y la contracción de la columna
vertebral (133, 255, 331, 493, 286, 427). En condiciones in vivo, se demostró en la corteza motora
murina que el aprendizaje motor intensivo también conduce a cambios estructurales en las espinas
dendríticas (477). La extensión de estos cambios puede incluso estar altamente correlacionada con la
mejora del comportamiento en la tarea específica, lo que sugiere un papel crucial para la plasticidad
estructural durante los procesos de aprendizaje (477). En este contexto, es una noción interesante que
BDNF admite la expresión de LTP al aumentar la dinámica de los cambios citoesqueléticos de las espinas
(348). Además, la vía de señalización BDNF-TrkB induce la síntesis dendrítica local de varias proteínas
conocidas por regular el citoesqueleto, como Arc, Homer y LIMK1 (384, 481).

2. Plasticidad del cuello de la columna vertebral.

Los cambios estructurales no solo afectan la cabeza de la columna, sino también el cuello de la columna,
que conecta la cabeza de la columna con la dendrita, restringe la difusión de iones e influye en la
propagación de la señal eléctrica debido a sus características geométricas (485). Existe evidencia de que
la resistencia entre el cuello de la columna vertebral y la rama dendrítica subyacente se modifica
después de la LTP de inducción y que esto se debe a los cambios en la dinámica del citoesqueleto en las
espinas (38, 438). Estos estudios agregaron el novedoso concepto de que la resistencia del cuello de la
columna vertebral no es constante y que las alteraciones estructurales en el citoesqueleto cambian la
constante de difusión de los iones y probablemente también la propagación de la señal eléctrica de las
espinas a las dendritas. Aquí, Tønnesen et al. (438) utilizaron imágenes de reducción de la emisión
estimulada de alta resolución (STED) para proporcionar evidencia directa de los cambios morfológicos
del cuello de la columna vertebral tras la inducción de LTP. Este estudio podría mostrar que el cuello de
la columna vertebral es una estructura altamente dinámica, que se vuelve más corta y ancha con la
actividad, lo que posiblemente facilita la difusión de segundos mensajeros desde la dendrita a la
columna vertebral. Los efectos biofísicos de los cambios en el cuello de la columna vertebral son muy
diferentes de los efectos bioquímicos. Mientras que la difusión de las dendritas a las espinas
probablemente será aumentada, las propiedades biofísicas indican que estos cambios morfológicos
conducen a una caída sustancial en la EPSP de la cabeza de la columna. Por lo tanto, en el lado biofísico,
la resistencia del cuello de la columna vertebral aumenta después de la inducción de LTP y disminuye si
la actividad sináptica se bloquea durante un período de tiempo más largo (438).

3. Proteínas de unión a la actina

Para permitir la plasticidad estructural, los filamentos de actina subyacentes (F-actina) se deben
ensamblar o desmontar en una escala de tiempo rápida (de segundos a minutos) en un proceso bien
regulado a través de numerosas proteínas de unión a la actina (ABP). La tarea principal es la
transformación de señales mediadas por receptores en el citosol a través de la acción de las ABP. Esta
vista exige que el grupo más dinámico de F-actina esté ubicado cerca de la membrana postsináptica en
la punta de la columna para promover o restringir los procesos de crecimiento (173, 174; para una
revisión, consulte la Ref. 70) (Figura 5B). Dado que la LTP se produce dentro de 1 minuto después de la
estimulación de alta frecuencia y necesita estabilizarse en los siguientes 10-30 minutos, son necesarios
cambios rápidos en la organización de la actina (268). El aumento de la polimerización de G-actina a F-
actina es obligatorio para la estabilización de LTP y la despolimerización farmacológicamente inducida
de F-actina causó una disminución en el volumen de la cabeza de la columna vertebral y una
internalización elevada de los receptores de glutamato (133, 268). En general, se puede resumir que, al
inhibir el agrandamiento de la cabeza de la columna vertebral, no fue posible la inducción de LTP (133,
213, 238, 354, 362). Dos estudios recientes utilizaron imágenes de dos fotones de lapso de tiempo de
proteínas marcadoras sinápticas marcadas con fluorescencia combinadas con microscopía electrónica
para analizar los cambios espaciotemporales en la morfología sináptica en la LTP. Meyer et al. (295)
demostraron que, en espinas agrandadas de forma persistente, los tamaños de la columna vertebral,
PSD y bouton están correlacionados. Bosch et al. (42) monitorearon la remodelación de las estructuras
de la columna vertebral durante la LTP en espinas individuales y observaron que las proteínas se
translocan a la columna vertebral a través de tres fases secuenciales en cuatro patrones distinguibles.
La fase inicial se caracteriza por una rápida remodelación de la actina y seguida por un inmenso tráfico
de la cofilina ABP hacia la columna vertebral. Después de eso, la cofilina forma un complejo estable con
F-actina y contribuye a la estabilización de la columna a largo plazo.

4. CaMKII

En el lado molecular, una pareja de conexión interesante entre la función y la plasticidad estructural es
la quinasa CaMKII, que se necesita después de la inducción de LTP debido a un aumento en la
concentración intracelular de Ca2 + (ver la sección IIE y la Figura 4). Además de su papel en la plasticidad
sináptica funcional, CaMKII en su forma inactiva también puede unirse a la actina F, limitando así el
acceso de los APB a la actina F, estabilizando así la forma y el tamaño de las espinas (216). La activación
mediada por Ca2 + de CaMKII a través de la autofosforilación conduce a su disociación de la actina-F.
Esto ahora permite la remodelación de F-actina a través de la interacción ahora posible con ABPs. La
disociación de CaMKII de F-actina es seguida por una inactivación rápida de CaMKII que conduce
nuevamente a la unión a F-actina, lo que vuelve a estabilizar la estructura de la columna vertebral recién
formada.

En resumen, se acepta comúnmente que la inmensa capacidad del sistema nervioso central para
almacenar información depende del refinamiento preciso de la estructura de sinapsis. Las sinapsis se
consideran hoy en día como las unidades de procesamiento más fundamentales dentro de las redes
neuronales, la mayoría de las cuales se encuentran en espinas dendríticas, que pueden cambiar su
estructura debido a los cambios en el citoesqueleto de actina (379).

N. CAMBIOS EN LA EXPRESIÓN GÉNICA Y EPIGENÉTICA.

Además de los eventos que ocurren en el sitio de comunicación entre las neuronas, cuando se trata del
almacenamiento a largo plazo de la información, también se debe considerar la comunicación entre las
sinapsis y el núcleo de una neurona en particular (como ya se mencionó en la sección IIJ) . Mientras que
los eventos sinápticos que llevan al almacenamiento de memoria se centran en los conmutadores de
proteínas, los procesos más duraderos de almacenamiento de memoria de larga duración también
deben incluir ARN (traducción) y también eventos a nivel del ADN (transcripción). Por lo tanto, la
distancia a veces larga entre un conjunto particular de sinapsis y el núcleo debe ser superada por las
cascadas de señalización. Las rutas más rápidas utilizan la señalización de Ca2 +, ya sea a través de
ligandos o canales de Ca2 + dependientes de voltaje, o la liberación de Ca2 + de las tiendas internas. De
esta manera, las señales de Ca2 + podrían conducir a cambios transcripcionales de genes específicos
involucrados en los procesos de plasticidad de los genes (160; para una revisión, ver Ref. 13), como la
expresión de genes tempranos inmediatos después de la inducción de LTP (419, 456), que han sido
reconocidos como requisitos previos importantes para el almacenamiento de memoria a largo plazo
(para una revisión, ver Ref. 197). En este contexto, se han descubierto cientos de cambios regulados por
la actividad, incluidos MEF2, CREB y NPAS4 Greer (147).
Además de los cambios inmediatos en la transcripción génica a través de la activación / represión de los
factores de transcripción, la expresión general de larga duración (de meses a años) de los genes también
se puede cambiar a través de la regulación epigenética de la estructura de la cromatina. El término
epigenético se usa para las modificaciones hereditarias y autoperpetuantes del ADN y las proteínas
asociadas al ADN (por ejemplo, histonas), sin cambios en la secuencia de pares de bases de ADN en sí
(Figura 8). La huella epigenética en el ADN o las histonas puede conducir a un patrón específico de
expresión génica y puede considerarse como una forma persistente de memoria celular, que incluso
puede transferirse de las madres a sus descendientes. Los mecanismos epigenéticos se utilizan para
definir el patrón de expresión de las células en un órgano específico del cuerpo, y el sistema nervioso
adulto está utilizando este programa para procesos de almacenamiento de memoria a largo plazo (253).
Esto significa que, mediante cambios postraduccionales, por ejemplo, acetilación o fosforilación de
ciertos dominios de histonas o metilación de elementos de ADN, la transcripción duradera de genes
específicos involucrados en procesos de almacenamiento de información a largo plazo puede ser
regulada al alza o a la baja.

FIGURA 8.

Mecanismos epigenéticos. Los mecanismos

epigenéticos median el almacenamiento a largo plazo
de las memorias (evento celular de la consolidación de
la memoria). Los eventos moleculares más prominentes
de la regulación epigenética se muestran: cromatina
acetilada (A) y ADN metilado y procesos de
desacetilación (B). Ac, residuo de acetilo; CBP, proteína
de unión a CREB; C / EBP, proteínas que se unen al
potenciador de CCAAT; CRE, elemento de respuesta
cAMP; CREB, proteína de unión a CRE; DMNT, ADN
metiltransferasa; HDAC, histona desacetilasa; Me,
residuo de metilo; Me-CpG-BP, proteína de unión a
metil-CpG; P, residuo de fosfato; Pol II, ARN polimerasa
II; TATA, caja TATA; TBP, proteína de unión a caja TATA.

Conceptualmente, esto significa que después de un evento de aprendizaje, las modificaciones

moleculares (regulación hacia arriba y hacia abajo de ciertos genes) necesarias para implementar el
cambio de larga duración en la expresión de proteínas relacionadas con la plasticidad están mediadas a
través de alteraciones en el nivel de la estructura de la cromatina (sin cambios en el orden de los pares
de bases del ADN). Por este medio, los cambios duraderos en las propiedades de respuesta de neuronas
particulares se pueden conservar para almacenar un engrama durante meses o incluso años. Esto se
apoya en el hecho de que la acetilación de la cromatina es importante para la expresión de genes de
alto nivel precisamente en una región cromosómica de la transcripción activa de genes relacionados
con la plasticidad (253, 266). La acetilación se cataliza a través de la histona acetiltransferasa (HAT) y la
desacetilación se media a través de la histona desacetilasa (HDAC). El efecto de la acetilación sobre la
expresión génica se explica por el hecho de que elimina las cargas positivas en las proteínas histonas y,
por este medio, disminuye el contacto de las histonas con grupos fosfato de ADN cargados
negativamente. Esto da como resultado una cromatina "relajada" menos condensada y aumenta el
acceso de los factores de transcripción a las secciones de ADN cercanas a los lados acetilados y aumenta
la transcripción (149). En particular, la metilación del ADN ha emergido como un mecanismo importante
para los cambios epigenéticos involucrados en el almacenamiento de memoria a largo plazo. Aquí, las
metiltransferasas de ADN (DNMT) detectan secuencias de sitios de islas CpG dentro del ADN. "CpG"
significa "-C-fosfato-G-" (citosina y guanina unidas por un fosfato), tal como aparece en la estructura del
ADN o ARN "esqueleto" de una sola cadena de nucleótidos. La metilación de estos sitios CpG puede
controlar directamente la velocidad de transcripción de ciertos genes mediante la alteración de la
estructura de la cromatina local (253, 266). Las islas CpG se pueden encontrar en el 40% de los
promotores para genes de mamíferos (108). Actualmente se cree que la metilación del ADN es un
importante mecanismo epigenético que potencialmente contribuye a alteraciones duraderas en el
patrón de expresión de una serie completa de genes regulados por actividad (32, 203, 245). Al menos
dos subtipos de enzimas DNMT (DNMT 1, DNMT 3) se expresan diferencialmente en las neuronas de
una manera dependiente de la actividad.

¿Cómo se puede estudiar esto? Aquí, un ejemplo para el control epigenético del gen bdnf es
instrumental. BDNF se ha descrito anteriormente en esta revisión como un mediador de la plasticidad
sináptica dependiente de la actividad y se discute como un mediador importante, especialmente en el
almacenamiento de memoria a largo plazo. Se ha demostrado que la expresión de BDNF depende de la
actividad neuronal (266). Y no solo eso, también hay evidencia de comportamiento que implica que la
expresión del gen bdnf se activa en el hipocampo después del aprendizaje contextual y espacial (ver,
por ejemplo, Ref. 157). Además, la activación del gen bdnf es vital para los eventos de aprendizaje y
memoria (17, 157, 301). El propio gen bdnf es, por lo tanto, bastante complejo, para satisfacer todas las
necesidades reguladoras. Consiste en nueve exones no codificantes 5 'cada uno unido a regiones
promotoras individuales, y un exón codificador 3' que codifica la secuencia de aminoácidos pre-
proteína. Algunas de las regiones promotoras de BDNF dependen de la actividad y determinan el patrón
de expresión temporal y espacial de isoformas específicas de los transcritos de bdnf (para una revisión,
consulte la Ref. 47). Después del condicionamiento del miedo contextual, se pudo demostrar que los
exones bdnf I, II y VI están metilados y los transcritos de ARNm relacionados se reducen en su expresión,
mientras que el exón IV se desmetila y la expresión de ARNm correspondiente aumenta. En este
contexto, se podría demostrar que la metilación del ADN de bdnf en el hipocampo se modifica mediante
infusiones de zebularina (un inhibidor de la metiltransferasa del ADN). En general, estos cambios
conducen a diferentes niveles de ARNm bdnf específicos de exón y, de hecho, a un rendimiento
diferente en las tareas de aprendizaje relacionadas con el almacenamiento de memoria a largo plazo
(203). Esto indica que los cambios en la metilación del ADN son suficientes para desencadenar una
regulación diferencial de transcripción bdnf que afecta el almacenamiento de información a largo plazo.
Cabe destacar que un bloqueador del receptor de NMDA puede prevenir las alteraciones asociadas a la
plasticidad sináptica en la metilación del ADN bdnf (203, 266).

En conjunto, los cambios dependientes de la actividad pueden conducir a través de mecanismos

epigenéticos a una expresión modificada del gen bdnf, y esto podría utilizarse para el almacenamiento
de memoria de larga duración. En general, el mecanismo evolutivo de los cambios epigenéticos cambia
la estructura de la cromatina y, de este modo, las neuronas pueden utilizar el patrón de expresión de
larga duración de una serie de genes para cambiar su comportamiento a largo plazo. Por lo tanto, para
almacenar memorias durante un largo período de tiempo, las moléculas de señalización deben activarse
(p. Ej., CAMP, Ca2 +), así como las cinasas (conmutadores de proteínas) y, al final, se necesitan
conmutadores transcripcionales y transcripcionales, además de los conmutadores citoesqueléticos.
Transformar eventos de corta duración a duraderos. Por lo tanto, se necesita un conjunto diferente de
"interruptores moleculares" (245), algunos de ellos transitorios, algunos de ellos de larga duración, y
estos podrían incluir cambios en la expresión génica a través de cambios epigenéticos dependientes de
la actividad en la estructura de la cromatina. Esto hace que los cambios epigenéticos formen parte de
la caja de herramientas molecular para consolidar el almacenamiento de información por mes y años (y
algunos de ellos por un tiempo de vida).
O. HOMEOSTASIS Y METAPLASTICIDAD.
Hasta ahora, hemos considerado el tiempo de los eventos celulares desde los cambios de la actividad
neuronal en condiciones de inclinación hasta los eventos de plasticidad sináptica para mantener estos
cambios para el almacenamiento a largo plazo. Esto incluye cambios en la columna vertebral
postsináptica, señalización retrógrada al lado presináptico y cambios que ocurren allí, señalización en
las dendritas y en el núcleo de una neurona, lo que a veces conduce a cambios duraderos en la expresión
génica. Pero también la actividad neuronal que ocurre antes de que un evento de aprendizaje en
particular influya en la probabilidad de que una sinapsis específica de una neurona sufra cambios de
plasticidad. La cantidad de información que una neurona "percibe" está cambiando todo el tiempo, ya
que podría estar involucrada en diferentes ensamblajes neuronales que almacenan información
diferente. La capacidad de una neurona para modificar su capacidad de cambiar a lo largo del tiempo
se ha descrito y denominado metaplasticidad (4, 178) o escala sináptica como un mecanismo
homeostático para calibrar la excitabilidad general de una neurona (444).

1. Metaplasticidad.

La idea principal detrás del concepto de metaplasticidad es que la historia previa de una célula nerviosa
determina su capacidad futura para sufrir cambios sinápticos; una neurona podría estar menos
preparada para cambiar sus sinapsis o podría ser más propensa a cambios en respuesta a un estímulo.
Por ejemplo, dependiendo de la entrada anterior a una sinapsis o a un grupo de sinapsis, LTP o LTD
podría tener una tasa de inducción más alta (o más baja). Estos mecanismos dependen del "estado"
actual de un grupo de sinapsis conectadas funcionalmente (una unidad sináptica), que se ve influenciada
por los factores extrínsecos actuales, como la actividad de la inhibición sináptica y el nivel real de
neuromoduladores que actúan sobre un subconjunto de sinapsis. También hay algunas pruebas de que
las sinapsis durante los procesos de plasticidad funcional no se cambian gradualmente, sino que podrían
estar en estados discretos (306). Estos diferentes estados pueden ser silenciosos, activos, potenciados,
recientemente silenciosos o deprimidos. Por lo tanto, los estados venideros y futuros se verán
influenciados por el estado ganado durante el nivel de actividad anterior. No se sabe mucho acerca de
la naturaleza molecular de la metaplasticidad, pero tiene una gran importancia teórica en el cerebro y
en la ciencia cognitiva y agrega otra capa de complejidad a la modulación de las sinapsis (306).

2. Balance de excitación-inhibición y escalado sináptico.

En relación con un comentario hecho por el difunto Walter Cannon, se puede decir: "De alguna manera,
la materia inestable de la que están compuestas las neuronas ha aprendido el truco de mantener la
estabilidad". El escalamiento sináptico homeostático es una forma de plasticidad sináptica que ajusta la
fuerza de todas las sinapsis excitatorias de una neurona suben o bajan para estabilizar su disparo. Se
observó por primera vez en cultivos corticales disociados (446), que mostraron ajustes compensatorios
en su fuerza sináptica ante perturbaciones de la actividad en la red neuronal. Los ajustes devueltos en
las tasas de disparo final vuelven a los valores de referencia. Esto sugiere que las células nerviosas
detectan cambios en sus propias tasas de activación y regulan, por ejemplo, el tráfico de receptores en
consecuencia, de modo que la fuerza sináptica aumenta, si la velocidad de activación general de una
neurona es muy baja, o disminuye si la velocidad de activación general es muy alta (para una revisión,
ver Ref. 445).

En el nivel molecular, además de los sensores dependientes de Ca2 + (para una revisión, ver Ref. 445),
BDNF podría orquestar el umbral de plasticidad de un grupo completo de sinapsis y, por lo tanto, podría
estar involucrado en procesos de metaplasticidad y homeostasis. De hecho, BDNF contribuye a los
procesos homeostáticos, especialmente a la escala sináptica de las neuronas inhibitorias, como se
mostró para los circuitos corticales en el cultivo, que también están modulados por las interneuronas
liberadoras de GABA (356). En el roedor, así como en la corteza visual de los primates, el bloqueo de la
actividad produce una disminución en la expresión de GABA. Esto indica que la actividad neuronal es en
principio capaz de ajustar la fuerza de la inhibición mediada por GABA cortical. En este contexto, cabe
destacar que la actividad neuronal regula también la expresión de BDNF. Además, BDNF influye en la
diferenciación y el fenotipo de las interneuronas GABAérgicas. El bloqueo de la actividad espontánea en
cultivos neuronales conduce a una disminución reversible en el número de neuronas que expresan
GABA sin afectar la supervivencia neuronal (356). El análisis de parches de las corrientes inhibitorias
indica que el bloqueo de la actividad neuronal también conduce a una disminución en la inhibición
mediada por la liberación de GABA en las neuronas piramidales, lo que resulta en un aumento de las
tasas de activación de estas neuronas (356). Estos efectos podrían contrarrestarse si se aplicara BDNF,
pero no las otras neurotrofinas, durante el bloqueo de la actividad (356). En general, estos resultados
indican que el nivel de actividad sináptica controla la inhibición cortical y que el BDNF desempeña un
papel importante en la regulación de la excitabilidad cortical. En un estudio de seguimiento, se podría
demostrar que los efectos del bloqueo de la actividad de las neuronas están mediados por cambios en
la amplitud cuántica de los EPSP y que esta amplitud está regulada por BDNF (370). Estos datos
demuestran que el escalamiento sináptico es de gran importancia para el control homeostático de los
circuitos excitadores y inhibitorios y para la regulación del equilibrio de la inhibición y excitación
corticales (443).

En conjunto, la inducción de procesos que conducen a cambios en el peso sináptico es una secuencia
de larga duración, que comienza y finaliza con un movimiento altamente coreografiado y perfectamente
sincronizado de moléculas en diferentes tipos de células, que opera en un amplio rango de tiempo y
espacio temporal. escamas. Pero seguro que el viaje hacia los mecanismos moleculares de
almacenamiento de memoria duradero continuará "... como le sucede al viajero costero, que no
encuentra un final para su viaje, porque detrás de cada promontorio de dunas arcillosas que conquista,
promontorios nuevos y nuevas distancias. atraerlo a él "(Thomas Mann, José y sus hermanos).

III. BIOLOGIA DE SISTEMAS DE MEMORIA

Aunque los procesos de plasticidad sináptica contribuyen a la formación de la memoria, tienen que
integrarse en redes neuronales dentro de diferentes áreas del cerebro, así como diferentes estados del
cerebro. En este sentido, la sincronicidad de los circuitos parece ser de particular relevancia. En esta
sección, revisamos tanto la codificación de la nueva información durante los estados de alerta como la
consolidación de nuevos recuerdos durante el sueño desde la perspectiva del nivel de red del
procesamiento de la información.

A. CODIFICACIÓN: PAPEL DE LA COMPRESIÓN TEMPORAL

Como se describió anteriormente, el hipocampo de los mamíferos fue identificado muy pronto como
crítico para la memoria explícita (296). La codificación del rastreo de memoria en el nivel de
comportamiento requiere escalas de tiempo del orden de cientos de milisegundos o incluso segundos.
Por lo tanto, el tiempo de aprendizaje difiere sustancialmente de los requeridos para las reglas de
plasticidad sináptica, que es del orden de unos pocos milisegundos (ver arriba). ¿Qué mecanismos
celulares y / o de red permiten salvar estas diferentes escalas de tiempo? En las siguientes secciones,
analizaremos un posible mecanismo de red, la llamada "precesión de fase". Describiremos algunas de
las características de las celdas de lugar, presentaremos los hallazgos sobre la actividad oscilatoria y
delinearemos el fenómeno de la precesión de fase y su función hipotética en Codificación mediante
compresión temporal.

B. COLOCAR CELDAS
La actividad de muchas neuronas piramidales del hipocampo está estrechamente relacionada con la
posición del animal en el medio ambiente durante la navegación espacial. Estas "celdas de lugar"
muestran un aumento en su velocidad de disparo si el animal navega a través de una región específica
del entorno, el llamado campo de lugar, y se vuelve prácticamente silencioso cuando el animal está
completamente fuera del campo de lugar respectivo (Figura 9). Cuando un animal se coloca en un
entorno completamente nuevo, los campos de lugar se establecen en unos pocos minutos y
permanecen estables durante largos períodos de tiempo si el entorno no cambia. Sin embargo, los
campos de lugar de diferentes celdas pueden superponerse, lo cual es una condición importante para
el aprendizaje de secuencias espaciales (100, 328, 391).

FIGURA 9.

Codificación de trayectorias espaciales dentro

del hipocampo mediante compresión temporal.
Las células de lugar exhiben una superposición
de células de lugar, mientras que, al mismo
tiempo, la red neuronal del hipocampo muestra
fuertes oscilaciones theta. La superposición de la
actividad celular del lugar y la subsiguiente
compresión temporal establecen las ventanas
de tiempo para la plasticidad sináptica
dependiente de la espiga (STDP).

La relación topográfica de los campos de lugar es independiente de su representación anatómica (359).

Además, la relación entre los campos de lugar varía según el entorno, es decir, las celdas con campos
de lugar adyacentes en un entorno determinado pueden tener campos de lugar separados entre sí en
otro (358). No todas las neuronas piramidales del hipocampo muestran actividad de campo de lugar,
por ejemplo, solo entre 10 y 25% de las células CA1 muestran este patrón de disparo (326, 327). Además,
la fracción de células de lugar activo en un entorno específico es incluso más pequeña e independiente
de otros entornos (326, 327).

Los circuitos subyacentes para los campos de lugar muy probablemente tienen implicaciones
importantes para el almacenamiento de información, ya que proporcionan el contexto espacial para
recuerdos y experiencias pasadas. Las celdas de lugar muestran una gran variedad de propiedades, pero
solo algunas de las más importantes en el contexto dado se mencionan aquí (ver Ref. 358 para más
detalles). En rutas repetidas (por ejemplo, pistas lineales o rectangulares), los campos de ubicación son
específicos de la dirección, es decir, la misma celda que se está disparando cuando la rata corre en una
dirección es silenciosa cuando se ejecuta en sentido opuesto (292). Por otro lado, en un entorno de
campo abierto donde la rata puede moverse libremente, la actividad neuronal no depende
completamente de la dirección en la que la rata se mueve a través de una región específica (Figura 1.3B
en la Ref. 281).

Experimentos posteriores demostraron que los campos de lugar de las neuronas piramidales CA1 se
extienden en sentido opuesto a la dirección de carrera cuando el animal se ejecuta con frecuencia en
una pista lineal. El campo puede volverse asimétrico por lo que, es decir, la relación entre la posición y
la velocidad de disparo se desvía negativamente con el tiempo (293). Se supone que dichos campos de
lugar asimétricos emergen por la plasticidad a largo plazo dependiente del receptor NMDA de las
sinapsis de CA3 a CA1 (100, 293, 391). Los entornos familiares también se componen de campos de
lugar simétricos y sesgados positivamente (180). Se ha informado que las células de lugar exhiben una
alta variabilidad de actividad dentro del campo de lugar (112). Esto podría indicar que las celdas de lugar
codifican otra información que no sea la ubicación del animal en el ambiente, por ejemplo, la textura
debajo del pie, el olor o la etapa de la tarea. Además, la velocidad de carrera de la rata ha sido sugerida
para ser codificada por la velocidad de disparo (100, 180, 328, 391). Sin embargo, la correlación entre
la velocidad de activación del potencial de acción y la velocidad de ejecución, aunque más alta que entre
la velocidad de activación y otros parámetros, es baja y varía entre las celdas. Además, se ha demostrado
que la actividad de la célula de lugar correlacionada con el comportamiento espacial anterior se
recapitula en diferentes tipos de sueño (264, 247).

C. OSCILACIONES DE RED: RITMO THETA

La actividad de la celda de lugar se acompaña de oscilaciones theta del hipocampo (4–12 Hz) durante el
comportamiento exploratorio y ciertas fases del sueño (REM) (325, 328). Las evidencias sumativas
indican que el ritmo theta es crucial para el aprendizaje, por ejemplo, el aprendizaje espacial y la
navegación.

El comportamiento exploratorio se puede observar, por ejemplo, cuando un animal se coloca en un

entorno bastante novedoso y hace murmullos y olfatea. El patrón característico de olfateo de una rata
también está asociado con la actividad theta (327).

1. Hipocampo theta ritmo.

En principio, la electroencefalografía theta del hipocampo (EEG) es muy prominente y de frecuencia

regular, pero muestra diferencias importantes según el lugar de grabación. La amplitud y la fase del
ritmo theta cambian entre las diferentes capas del hipocampo. La fase de la theta se desplaza hacia
atrás a medida que aumenta la profundidad: desde Stratum oriens, que es la capa sobre la capa
piramidal CA1, hasta el hilus, debajo de la capa de células granulares DG. La amplitud es máxima en la
fisura del hipocampo entre Stratum lacunosum-moleculare, la capa más baja en CA1, y Stratum
moleculare, la capa más alta en DG (ver también Ref. 52). El mecanismo subyacente del ritmo theta del
hipocampo es desconocido. El modelo "clásico" de la generación theta se describe a continuación (52).
Se supone que el tabique medial y la banda diagonal de Broca (MS-DBB) producen la entrada del
marcapasos theta al hipocampo al inervar directamente las células piramidales CA1 y las interneuronas
que utilizan acetilcolina como transmisor. Además, las células de la cesta (un tipo de neuronas
inhibitorias del hipocampo) reciben entradas GABAérgicas rítmicas, que transmiten a las células
piramidales. Las células piramidales reciben una entrada rítmica adicional de la CE (capa III). Este modelo
"clásico" no parece reflejar la realidad muy bien por varias razones. Se ha sugerido que hay dos
generadores de theta independientes presentes en el hipocampo (226). Esta sugerencia surge del
hallazgo de que se pueden distinguir dos tipos de actividad theta: resistente a atropina y sensible a
atropina (52). Se espera que el componente theta resistente a la atropina sea mediado por la CE al
hipocampo, y la theta sensible a la atropina se origina intrínsecamente en el hipocampo en el área de
las neuronas CA3. El último oscilador theta requiere activación colinérgica, que se espera sea mediada
por el tabique (121). En el modelo presentado por Kocsis et al. (226), la entrada rítmica de las capas II /
III de EC se transfiere tanto a las interneuronas del hipocampo (células de canasta y de araña) como
directamente a las células piramidales y granulares, mientras que se supone que el generador de theta
CA3 intrínseco se suprime en el hippocampo intacto (226).

Los hallazgos recientes sugieren que un oscilador theta intrahipocampal está ubicado en la red de
células piramidales CA2 / CA3 (120). En este modelo, el subcampo del hipocampo no obtiene una
entrada oscilante extrínseca, y se espera que el tabique proporcione una entrada colinérgica
simplemente constante. Se supone que la red del hipocampo restante adopta la actividad de
marcapasos oscilatorio del área CA2 / CA3. De hecho, el mecanismo subyacente a las oscilaciones theta
en el hipocampo sigue siendo desconocido, a pesar de las ideas alternativas (para una revisión de la
actividad theta del hipocampo y soluciones alternativas, ver también Refs. 52, 75, 308).
En correspondencia con la theta extracelular, se ha demostrado que las oscilaciones de potencial de
membrana intracelular a la frecuencia theta emergen en células piramidales (195, 482). La actividad de
las células piramidales, o más precisamente las células ubicadas en posición, durante el
comportamiento espacial está altamente relacionada con el ritmo theta, como se describirá con más
detalle en la siguiente sección.

En la parte superior del ritmo theta, se observa una actividad neuronal con la frecuencia característica
de la banda gamma (40–100 Hz) en el EEG (45). Los ritmos theta y gamma se pueden grabar en todo el
sistema entorinal-hipocampal, incluido el subículo, y están estrechamente acoplados. La fase de theta
escala la amplitud de las oscilaciones gamma. Este acoplamiento de amplitud de fase (o frecuencia
cruzada) de las oscilaciones theta y gamma se describió por primera vez (para una revisión, ver Ref. 52)
y luego se confirmó para el hipocampo (407, 439) y otras áreas del cerebro (58, 85, 440). Más
recientemente, se informó (2012) que también se observa otro fenómeno de acoplamiento theta-
gamma en el hipocampo (26): acoplamiento fase-fase (429). Aquí, las fases de ambos ritmos están
correlacionadas (para una revisión, ver Ref. 110).

En resumen, las oscilaciones theta son actividades sincrónicas muy robustas observadas durante el
comportamiento exploratorio y se cree que son cruciales durante la codificación.

D. PRECESIÓN DE LA FASE
El disparo de células de un solo lugar en el hipocampo se relaciona específicamente con el ritmo theta
de las neuronas del hipocampo. Este pico tiene lugar en distintos puntos de la fase del ciclo theta y
puede mostrar variaciones en la relación de fase de pico.

En 1993, O'Keefe y Recce (328) observaron el fenómeno de la precesión de la fase del hipocampo al
investigar el momento en que se disparó la célula piramidal del hipocampo en relación con el ritmo
theta, mientras que la rata cruza el campo de posición de las neuronas. Registraron extracelularmente
células piramidales CA3 y CA1 y encontraron que, durante el comportamiento locomotor, las células
situadas no disparan picos distribuidos aleatoriamente en todo el ciclo theta, sino que descargan picos
que se agrupan en varias explosiones. O'Keefe y Recce (328) investigaron la relación temporal entre el
ritmo theta y esos estallidos y descubrieron que dichos estallidos de picos no ocurren en una fase
constante, sino que cambian a fases más bajas cuando la rata cruza el campo de posición de la célula.
En la Figura 9 se ofrece una ilustración gráfica de este fenómeno (consulte también la Figura 5 en la Ref.
328). Los potenciales de acción más tempranos, cuando la rata entra en el campo de lugar, ocurren en
fases constantes, pero los picos subsiguientes avanzan a fases más bajas. La precesión de la fase
continúa a lo largo de todo el recorrido de campo de lugar, de modo que la fase se ha desplazado a
través de aproximadamente un ciclo theta completo cuando el animal abandona el campo.

Nunca se ha observado una recesión de fase, es decir, el cambio a fases más altas. La correlación lineal
de la fase de disparo con la posición fue más fuerte que con el tiempo. Aunque se centraron en una
relación lineal entre fase y posición, mencionaron que, en ocasiones, las curvas de posición frente a fase
tenían formas sigmoidales que indicaban dependencias no lineales (328). Posteriormente, se describió
al registrar solo las células piramidales CA1, cuya precesión de fase muestra una dinámica más compleja
(402). Los picos no se desplazan a las fases inferiores linealmente con la posición; en su lugar, el cambio
puede acelerarse al final del campo de lugar, dando lugar a los gráficos de fase contra posición con
grupos verticalmente expandidos para fases bajas (Figura 7 en la Ref. 402). Yamaguchi et al. (475)
analizaron estas características más a fondo y describieron los datos mediante dos funciones gaussianas.
Vieron que el primer componente gaussiano pertenece a la parte inicial del campo de lugar, por lo tanto,
a las fases theta altas (= 180 °) y refleja una fuerte correlación entre la posición y la fase. El segundo
componente, que se encuentra en el centro de la parte tardía del campo de lugar, muestra ninguna o
menos correlación entre la fase y la posición (475).
Además, Skaggs et al. (402) extendieron sus experimentos a entornos bidimensionales, donde la rata
está explorando libremente en una caja rectangular. La precesión de la fase también está presente allí,
pero menos evidente. Es una noción interesante que los entornos bidimensionales contienen la
posibilidad de cruces parciales de campo de lugar (402). Debido a su dependencia de los campos de
lugar, uno esperaría una cantidad menor de precesión de fase. Esto podría explicar el carácter distintivo
reducido. Skaggs et al. (402), además, informaron de ejemplos de precesión de fase en células
granulares DG, pero el cambio de fase total fue solo alrededor de medio ciclo theta y menos obvio en
general en comparación con las células piramidales del hipocampo. Además, solo unos pocos ejemplos
fueron reportados. Por lo tanto, es menos claro si la precesión de fase ya está presente en los niveles
anteriores de procesamiento del hipocampo que CA3.

En contraste con O'Keefe y Recce (328), Skaggs et al. (402) especifican la fase medida absoluta que no
está en correlación con el ritmo theta del EEG, sino con el pico de actividad de la población CA1, que se
encontró anteriormente en una fase particular de la theta EEG. No informaron el retraso de fase entre
el pico de población CA1 y la theta EEG explícitamente. El pico de población CA1, sin embargo, parece
preceder al máximo del ritmo theta EEG en las cifras encontradas en su publicación en al menos 45 °
(ver Figuras 2 y 3 en la Ref. 402). Si un gran número de las neuronas principales permanecen en silencio
durante las grabaciones, la actividad de la población estará determinada en gran medida por la actividad
de un número limitado de células. Los picos de las células activas pueden preceder en la fase en el
momento de la grabación, lo que resulta en un punto de referencia no estacionario. Sin embargo, se
determinó que los primeros picos emitidos por las células piramidales de CA1, cuando el animal entra
en el campo del lugar, se encuentran a 90–120 ° después de la fase correspondiente a la actividad pico
theta de CA1. El inicio de la activación de unidades DG fue 90 ° antes que el de las células CA1, y el pico
de la actividad theta de la población DG precedió al pico CA1 en aproximadamente 90 °. Mientras tanto,
se han publicado más estudios que investigaron diferentes aspectos de la precesión de fase, por
ejemplo, sobre la herencia de precesión de fase de la región CA3 del hipocampo al área CA1 (185). El
punto de la fase cero se define de diferentes maneras entre estos estudios; por lo tanto, la
comparabilidad de las especificaciones de fase absoluta sigue siendo incierta. Se ha prestado mayor
atención a las neuronas piramidales CA1, pero algunos estudios presentan datos sobre CA3 (por
ejemplo, Ref. 162). Este último investigó la relación entre la velocidad de disparo de las células
piramidales y la fase, encontrando una correlación entre ambos. Se observa que la fase de disparo es
alta y constante durante la actividad de picos bajos y el avance de fase ocurre en momentos de actividad
intensa. Este resultado se mantiene incluso durante conductas de aprendizaje no espaciales, como
correr la rueda y dormir. La correlación observada apoya la idea de que la precesión de fase depende
de la fuerza de la despolarización dendrítica de la célula piramidal, como se explicó anteriormente. Por
otro lado, se podría demostrar que la correlación observada entre la velocidad de activación del
potencial de acción y la fase podría ser el resultado de una combinación de relaciones posición-fase y
velocidad-fase (180). Apoyan la idea de que la fase y la velocidad codifican diferentes parámetros, por
ejemplo, la fase para la posición del animal en el campo de ubicación y la velocidad de disparo para la
velocidad en el campo. Por lo tanto, la actividad de la celda de lugar absoluto durante varios recorridos
de campo de lugar no tiene que ser la misma.

Experimentos adicionales indicaron que existe una conexión entre la velocidad de disparo y la fase (293),
similar a los hallazgos en la Referencia 162. Además, de acuerdo con su hipótesis modelo, encontraron
la precesión de fase solo dentro de los campos de lugar sesgados negativamente, que en su opinión
surgen debido a NMDA LTP mediada por receptor, como se describe a continuación. En contraste,
Huxter et al. (180) observó que todos los tipos posibles de asimetría del campo del lugar (negativo,
positivo, simétrico) exhiben precesión de fase (ver también la Figura 2. 1B en la Ref. 180).

Además, se ha demostrado que la precesión de fase no se ve afectada por el envejecimiento (391) y el

bloqueo del receptor de NMDA (100). Por un lado, ambos estudios informaron una pérdida muy similar
de expansión dependiente de la experiencia de los campos de lugar, como se mencionó anteriormente,
lo que sugiere alguna posible conexión entre el envejecimiento y los déficits en la LTP dependiente del
receptor NMDA. Por otro lado, la cantidad total de precesión de fase, así como la fase de disparo inicial
y la fase de disparo en el lugar de salida del campo no se vieron afectadas. Sin embargo, debido al
tamaño más pequeño del campo, la tasa de precesión de la fase, es decir, el cambio de fase con la
posición fue mayor en ambos estudios. Además, tanto Shen et al. (391) y Ekstrom et al. (100) observaron
la precesión de la fase durante las primeras vueltas de una sesión de grabación específica en un entorno
familiar, contrariamente a los hallazgos de Mehta et al. (293) (ver también Ref. 75).

Tomadas en conjunto, las oscilaciones teta del ritmo del EEG del hipocampo y la actividad de la célula
del lugar se correlacionan entre sí con una relación específica de fase de espinaje. ¿Es la fase de
precesión un epifenómeno o de relevancia funcional? Dentro de la siguiente sección, vamos a establecer
una función hipotética para la precesión de la fase.

E. COMPRESIÓN TEMPORAL COMO FUNCIÓN HIPOTÉTICA DE LA PRECESIÓN DE FASE

Debido a su relación con el ritmo theta, que depende de la ubicación de la rata dentro del campo de
lugar, la fase aparentemente codifica la posición precisa en el campo de lugar (186). La compresión
temporal se considera una función de precesión de fase, y se presenta aquí como un enlace entre el
celular y los mecanismos de red para la codificación de nueva información. Este es un ejemplo de
codificación temporal, es decir, la sincronización precisa de la (s) espiga (s) en el ritmo theta posee
información espacial. Otra forma de representar información es mediante la codificación de la velocidad
de disparo, donde el número de picos determina la información codificada, como en el caso de la
activación del potencial de acción de una celda de lugar. Si la precesión de la fase es solo un producto
del aprendizaje, entonces su función estaría restringida a la codificación o codificación adicional de la
posición. Sin embargo, no está claro si la precesión de la fase es realmente un producto del aprendizaje;
por ejemplo, la precesión de fase ya está presente durante la primera exposición a un entorno (358,
368), lo que sugiere otro papel funcional. Skaggs et al. (402) propuso una vista alternativa, cómo la
precesión de fase podría facilitar el aprendizaje de secuencias. En principio, existe una discrepancia
entre las escalas de tiempo de plasticidad sináptica, como la LTP dependiente del receptor NMDA, y los
cambios conducidos por el comportamiento en los patrones de activación neural. Esta discrepancia
podría eliminarse mediante una precesión de fase que proporciona un código temporal, por ejemplo,
para la posición, de modo que la información de diferentes ubicaciones atravesadas pueda relacionarse
temporalmente entre sí. En este marco, una secuencia de campos de neuronas superpuestas y
sucesivamente atravesadas se reactivaría o "volvería a reproducir" en forma comprimida durante cada
ciclo theta. Esto surge debido a la fase de precesión de los picos neuronales, mientras que el animal se
mueve a través de una cierta secuencia de campos de lugar. Como se ilustra en la Figura 9, a lo largo de
la trayectoria de las neuronas de una rata en ejecución con campos de lugar que se superponen,
comienzan a dispararse y procesarse en la fase posterior, lo que significa que sus disparos avanzan a la
fase subsiguiente. Con las dos suposiciones de que 1) el disparo comienza en una fase fija del ritmo
theta "de fondo" como una referencia temporal común, y que 2) el cambio de fase con la posición o el
tiempo (es decir, la precesión de la fase) es el mismo para todas las celdas, El orden temporal de los
campos de lugar atravesados se conserva en el orden temporal de la activación de la celda de lugar
durante un ciclo theta. Ese es el caso, porque el disparo de una celda, cuyo campo de lugar ha sido
ingresado antes que el de una segunda celda, ya ocurre en una fase más temprana dentro del ciclo theta
que el disparo de la segunda celda. Por lo tanto, se representa una secuencia de campos de lugar
superpuestos en cada ciclo theta. La secuencia, sin embargo, se comprime temporalmente, porque la
escala de tiempo de la reproducción es del orden de 10 ms.

La escala de tiempo comprimida de la reproducción de la secuencia cumple los criterios necesarios para
la plasticidad sináptica dependiente del receptor NMDA. Además, las modificaciones sinápticas
dependen de la sincronización de los picos pre y postsinápticos (STDP), es decir, la preferencia de la
actividad presináptica que precede a la postsináptica da como resultado un refuerzo asimétrico de las
conexiones sinápticas según la secuencia, más aún, dado que Parte de la secuencia completa se repite
en varios ciclos theta. Esta redundancia admite una asociación confiable de las partes de la secuencia.
Como un alto grado de conectividad en una red es necesario para realizar este tipo de asociaciones, la
región CA3 es el candidato anterior para que ocurra el mecanismo descrito. Como consecuencia, aparte
de los hallazgos experimentales de apoyo (328, 402, 162), se espera que la precesión de la fase surja ya
en la región CA3 (185, 302). En resumen, la compresión temporal de las escalas de tiempo de
comportamiento podría ser una función de la precesión de fase: podría vincular mecanismos sinápticos,
celulares y de red para la codificación de nuevas memorias.

F. EL SUEÑO: UN RITMO DE TIEMPO DE CONSOLIDACIÓN DE LA MEMORIA DE LARGA DURACIÓN

Las consolidaciones de memoria a nivel de sistema se refieren a la reorganización posterior a la
codificación de la memoria a largo plazo sobre circuitos neuronales distribuidos dentro de diferentes
áreas del cerebro. Se han establecido varios modelos de consolidación de sistemas, desde la teoría de
la consolidación estándar hasta la teoría de trazas múltiples, hasta el modelo de asimilación de
esquemas. Las diferentes hipótesis que subyacen a estos modelos han sido bien revisadas (por ejemplo,
ver Ref. 94). En nuestra revisión nos gustaría concentrarnos en el papel del sueño, con un enfoque
particular en las oscilaciones de alta frecuencia y su función en la consolidación de la memoria.

Durante mucho tiempo se pensó que el sueño era un evento bastante pasivo y recreativo. En los últimos
años, esta visión ha sido cuestionada y estudios muy recientes incluso podrían vincular la plasticidad
estructural con el sueño (476). Tanto en los mamíferos como en las aves, el comportamiento del sueño
generalmente se divide en dos fases: movimiento ocular rápido (sueño REM) y movimiento ocular no
rápido (NREM, sueño no REM). Cada fase del sueño tiene un conjunto bastante distinto de
características neurofisiológicas asociadas con él. El sueño REM está vinculado al sueño. NREM se divide
en tres etapas distintas: N1, N2 y N3. N3 también suele denominarse sueño delta o sueño de onda lenta
(SWS).

Entre las diferentes etapas del sueño, especialmente el SWS parece ser importante con respecto a la
consolidación de la memoria. Durante el SWS, las secuencias de memoria se reproducen repetidamente,
lo que tiene un papel fundamental en la transferencia de memoria lábil a engramas estables (para
revisiones, consulte Refs. 41, 357). Al mismo tiempo, el contenido episódico y descontextualizado se
separa y procesa en las redes apropiadas, siendo el hipocampo el responsable principal de organizar el
almacenamiento de la memoria episódica y las regiones extrahipocampales, como el neocórtex y el
estriado, responsables de los aspectos semánticos y de procedimiento de la memoria (357).

1. Función de distintas etapas del sueño.

Varias hipótesis buscan explicar la función de los distintos estados de sueño para la consolidación de la
memoria (para más detalles, consulte la Ref. 357). Una hipótesis anterior proponía que el sueño
evolucionaba para mantener la homeostasis (77, 198, 40). En este contexto, se piensa que los procesos
de plasticidad durante el estado de vigilia dan como resultado una mejora generalizada en la eficacia de
las sinapsis; el sueño es entonces reducir la fuerza sináptica a la línea de base que es energéticamente
sostenible y potencialmente también más útil para la adquisición de nuevos recuerdos al día siguiente
(198). La teoría de la "consolidación activa del sistema" (41, 91) es una modificación de la teoría de la
consolidación estándar e incorpora un papel activo e integral del sueño en la consolidación de la
memoria a largo plazo. En el corazón de esta teoría se encuentra la observación de que los conjuntos
de células de lugar del hipocampo (compárese la sección IIIB) se repiten en el mismo orden durante el
SWS que se experimentó durante la exploración y codificación iniciales (247, 401, 464). Más
específicamente, Lee y Wilson (247) informan sobre las neuronas piramidales CA1 en ratas que se
activan secuencialmente durante el comportamiento espacial, repiten el mismo orden de disparo
durante el sueño, lo que indica la reproducción de los recuerdos durante el sueño y enfatiza la
importancia del hipocampo en secuencia aprendizaje. La repetición durante SWS se produce 20 veces
más rápido en comparación con la exploración despierta. Como resultado, las secuencias se comprimen
en el orden de 100 ms, lo que es una fuerte evidencia de la existencia de un mecanismo de compresión
temporal.

A diferencia de la teoría de la consolidación estándar, las regiones hipocampo y extrahipocampal

almacenan información relevante. La función central de la orquestación del hipocampo es la integración
de diferentes aspectos de la información en un contexto espaciotemporal, uniendo así los diferentes
componentes para formar una memoria episódica. La reproducción de esta información en cada ciclo
de SWS e información transmitida desde el hipocampo a las regiones extrahipocampales puede inducir
cambios de plasticidad en estas regiones, representando los pasos de transformación necesarios para
extraer el contenido semántico de la memoria episódica y almacenarlos como engramas semánticos.

2. Procesamiento de información durante SWS

Una característica electrofisiológica clave que permite el procesamiento de esta información durante el
SWS es la interacción de las oscilaciones lentas neocorticales (SO) con las ondulaciones de onda aguda
del hipocampo (SWR) y los husos talámicos. Los SO se caracterizan por un estado "ascendente"
altamente excitable, que establece el marco para el influjo de Ca2 + mediado por excitación, lo que
podría conducir a cambios sinápticos apropiados (389). El cambio cíclico entre el EEG de baja frecuencia
y alta amplitud en SWS y el EEG de baja amplitud en el rango theta como ocurre durante el sueño REM
puede ser un mecanismo complementario para permitir la consolidación de la memoria. De acuerdo
con esta teoría, el sueño parece ser beneficioso para los recuerdos dependientes del hipocampo (101,
448). Los estudios en animales apoyan esta hipótesis. Aunque las lesiones en el hipocampo no afectaron
el recuerdo de "qué", "cuándo" o "dónde" como información separada, el recuerdo de la memoria
contextual, que caracteriza la relación entre estos aspectos, se vio gravemente afectado (254). Además,
el sueño era un requisito previo para la integración de estos aspectos en una memoria contextual (182).
Curiosamente, estas observaciones también están vinculadas a la aparición de SWR y husos durante los
intervalos de sueño (33). Además, el bloqueo de la salida de CA3 mediante un enfoque genético y, por
lo tanto, la eliminación de la unidad SWR a regiones extrahipocampales dio como resultado un
rendimiento de recuperación reducido (316). La importancia del sueño en la consolidación de la
memoria dependiente del hipocampo se ve respaldada por varias observaciones de comportamiento.
En estudios anteriores, la privación del sueño solo afecta a la versión oculta de la plataforma de Morris
watermaze, que depende de la función del hipocampo (404). Además, induce un cambio de estrategias
de navegación dependientes del hipocampo a estrategias dependientes del cuerpo estriado (153-155).
De manera similar, el condicionamiento del miedo dependiente del contexto se reduce por la privación
del sueño, mientras que el condicionamiento del miedo dirigido no lo es (56). Los recuerdos que no
involucran al hipocampo parecen beneficiarse menos del sueño (55). Por lo tanto, el sistema del
hipocampo parece proporcionar un búfer de memoria temporal, en el que la información lábil (explícita)
se almacena y transfiere a otras regiones del cerebro más adelante, donde la memoria se vuelve más
estable. De acuerdo con esto, las lesiones del hipocampo realizadas 3 h después de que un paradigma
de aprendizaje interfiriera con el establecimiento de una memoria estable, mientras que las lesiones
realizadas después de 48 h no tuvieron efecto (442).

La expansión de estos hallazgos a un nivel más global lleva al punto de vista de que dormir es el estado
del cerebro optimizado para la consolidación de la memoria, mientras que la vigilancia es el estado del
cerebro optimizado para la codificación de la memoria (Figura 10). El sueño respalda la formación
específica de rama de las espinas dendríticas después del aprendizaje (6, 476). De hecho, la necesidad
de dormir como un estado de disminución de la conciencia sensorial, la inmovilidad y la pérdida de la
conciencia podría explicar que la codificación de la información y la consolidación son eventos
mutuamente excluyentes, ya que reclutan recursos neuronales y procesos fisiológicos superpuestos
(357). Si se lleva esto más lejos al nivel celular, también significa que la corteza podría tener una
maquinaria de plasticidad sináptica diferente a la del hipocampo, por ejemplo, podría demostrarse que
la función crucial de la quinasa alfa-CaMKII durante la inducción de la PTP es diferente. en la corteza en
comparación con su papel en el hipocampo (125, 256). Experimentos elegantes demostraron este punto
en ratones heterocigotos alfa-CaMKII, que tienen solo la mitad de la cantidad normal de alfa-CaMKII y
estos ratones mostraron una LTP normal en el hipocampo, pero solo una LTP de corta duración en la
corteza (125). Y, de hecho, los ratones aprendieron normalmente una nueva tarea, pero debido a que
la LTP en la corteza solo dura poco en estos ratones, la memoria a largo plazo no se pudo estabilizar (la
consolidación se vio afectada). Además, en el nivel de comportamiento, estos ratones podrían tener un
buen desempeño inicialmente en tareas de aprendizaje "dependientes del hipocampo", pero estos
recuerdos no se pudieron mantener. Según Lisman y Morris (256), el córtex puede verse como un
aprendiz lento, capaz de consolidarse solo como resultado de la repetida repetición de información por
parte del hipocampo, probablemente durante el sueño, como se sugiere aquí.

FIGURA 10.

Oscilaciones de red neuronal en consolidación de memoria.

La consolidación de la memoria depende
fundamentalmente de las oscilaciones de la red de alta
frecuencia llamadas ondulaciones. Las ondulaciones
permiten el fortalecimiento de la información recién
adquirida sobre eventos episódicos en memorias estables.
Los dos tipos de neuronas piramidales dentro del área
subicular en la salida del hipocampo (B, ráfaga de células
piramidales; R, neurona piramidal de disparo normal)
pueden integrarse diferencialmente durante la actividad de
la onda y, por lo tanto, un flujo de información separado
hacia la corteza.

En particular, el sueño SWS disminuye naturalmente con la edad, lo que se correlaciona con una
reducción en la consolidación de la memoria declarativa en humanos y roedores (159, 278). Además,
cuando el sueño era posible después del entrenamiento implícito en una secuencia motora, los niños
mostraron mejoras más grandes en el conocimiento explícito de la secuencia después del sueño que los
adultos. Este conocimiento explícito superior en niños se relacionó con su mayor cantidad de actividad
de SWS, así como con una activación más fuerte del hipocampo durante la recuperación de
conocimiento explícito (352).

G. OSCILACIONES DE REDES NEURONALES EN LA CONSOLIDACIÓN DE LA MEMORIA.

Dentro del modelo de dos etapas de la consolidación de la memoria, las oscilaciones theta y oscilaciones
de alta frecuencia (ondulaciones) cumplen funciones complementarias: theta durante la codificación y
ondulaciones durante la consolidación. Un prerrequisito de la consolidación de memoria antes
mencionada durante el sueño es que las regiones hipocampal y extrahipocampal necesitan comunicarse
de una manera cuidadosamente orquestada. El distintivo electrofisiológico prominente de esta
orquestación son los estados hacia arriba y hacia abajo de las fases SWS (0.75–5 Hz), husos del sueño
(12–15 Hz) y complejos SWR del hipocampo (100–200 Hz para las ondulaciones). SWS podría
representar el estado de suspensión más importante para la consolidación de la memoria declarativa.
Se piensa que la consolidación de la memoria es el resultado de la reactivación repetida de la
representación neuronal de una memoria. Junto con la consolidación, la transformación de la memoria
se lleva a cabo en varios niveles: la transformación de lo lábil a la memoria estable, pero también la
transformación del contenido abstracto en memoria semántica o de procedimiento (466).

Los fenómenos de oscilación lenta y rápida parecen establecer la "referencia de tiempo" general para
el procesamiento de la información durante el sueño de una manera "de arriba a abajo". La información
que lleva los eventos "de abajo hacia arriba" como SWR y husillos (ver más abajo) se inhibe durante el
estado de bajada de las oscilaciones lentas (20, 72, 73). Curiosamente, los husillos lentos se retrasan en
∼200–500 ms con respecto a los husillos rápidos, por lo que ocurren durante la transición de los estados
de arriba a abajo. La SWR y los husos parecen estar dirigidos por la transición despolarizante de los
estados de abajo a arriba (20, 183, 246). El aprendizaje exitoso es paralelo a un aumento en la densidad
de ondulaciones y husos (73, 107, 135) y facilita el SO (304). A su vez, se ha demostrado que la mejora
del SO en humanos y animales mejora el aprendizaje (282).

1. Husillos

Los husos son oscilaciones en el rango de 7–15 Hz, con una duración de 0.5–3 s generados en el tálamo
y se extienden a muchas áreas corticales. A menudo se subdividen en husillos rápidos (12–15 Hz) y
lentos (10–12 Hz), estos últimos aparecen de manera prominente durante SWS (9, 80, 303, 430). Las
neuronas GABAérgicas del núcleo reticular son el marcapasos principal en la generación de huso, que
depende en gran medida de la activación de los canales de Ca2 + tipo T (11, 21). En las células
piramidales corticales, la aparición del huso podría conducir a una afluencia masiva de Ca2 + con
consecuencias para la excitabilidad de la célula (34, 389). Probablemente, uno de los objetivos de esta
actividad a nivel genético y molecular es la proteína Arg3.1 (88, 389), que se ha introducido en la sección
III. Además, al igual que en SWR, los protocolos de inducción de plasticidad también facilitan la aparición
del husillo (28). La actividad del huso parece estar correlacionada positivamente con el aprendizaje
exitoso en varios paradigmas; Cabe destacar que, en algunos paradigmas, la actividad del huso aumenta
selectivamente en las áreas corticales asociadas con ese paradigma en particular, por ejemplo, la
corteza motora (322, 454, 455). Además, la actividad rápida del huso está en sincronía con las
oscilaciones del hipocampo y extrahipocampal que comienzan poco antes de la aparición de la SWR y
también las superan (422). En el complejo resultante de ondulación del huso, las ondulaciones se
bloquean temporalmente en el canal de un huso y también se sincronizan con la actividad gamma
neocortical (73, 397, 461, 422). Por otro lado, los husillos lentos pueden coincidir con el silenciamiento
de la entrada del hipocampo a la corteza (73, 347).

2. Hippocampal SWRs

Las SWR del hipocampo son periodos de 40 a 150 ms de activación masiva de toda la red hipocampal-
subicular (51, 54, 482), en las que se superponen ondas agudas característicamente lentas con
oscilaciones de ondulación de 120 a 250 Hz. Los SWR se observan durante la inmovilidad despierta y
SWS (51, 54) y se han sugerido para apoyar la consolidación de memorias recientemente adquiridas (53,
90, 240, 247, 464). Según una hipótesis actual, las SWR representan descargas de población de
básicamente toda la red del hipocampo (53). Los mecanismos básicos de cómo se inician los SWR, se
mantienen durante aproximadamente 50–100 ms y finalmente se terminan son en gran parte
desconocidos.

Recientemente, diferentes enfoques experimentales, que incluyen grabaciones yuxtacelulares in vivo e

investigaciones en cortes del hipocampo, han identificado varias clases de interneuronas inhibitorias
que se activan durante las SWR (187, 206, 220, 221, 222, 156, 334, 408, 449). Con estas técnicas, se ha
demostrado que la actividad de la red de onda es paralela a un aumento o disminución en clases
específicas de interneuronas (para una revisión, ver Ref. 223). Sobre la base de estos datos, se ha
concluido que las interneuronas inducen oscilaciones de onda, aunque todavía no se ha establecido un
vínculo directo y causal. Se han sugerido mecanismos alternativos de generación de ondulaciones donde
el acoplamiento eléctrico (93, 381) o mecanismos combinados que involucran el acoplamiento sináptico
y eléctrico (441) contribuyen a la oscilogénesis. En estos modelos, la descarga fásica de ensamblajes de
neuronas piramidales es la fuente inmediata de ondulaciones. Una predicción directa de tal activación
síncrona de células piramidales sería la presencia de excitación fásica durante las ondulaciones que sea
coherente a través de la red neuronal y aparente como corrientes y potenciales postsinápticos
excitadores a nivel de una sola célula (270).
La salida principal del hipocampo, el área subicular, también exhibe actividad de los SWR (25, 102, 285).
Dentro del área subicular, se han descrito dos tipos de células piramidales en función de sus propiedades
de disparo específicas: pirámides de disparo regulares o de explosión (para una revisión, ver Ref. 25). A
diferencia de las células piramidales CA1, las células piramidales subiculares presentan un bajo grado
de colateralización axonal y se proyectan principalmente en una sola región objetivo (313).
Curiosamente, las dos pirámides se proyectan hacia diferentes áreas objetivo, por ejemplo, la corteza
entorrinal lateral y medial, pero también otras áreas del cerebro (313). Recientemente, Böhm et al. En
los ratones despiertos, se pudo mostrar mediante grabaciones de parches de células enteras que las
células en explosión se activan durante las ondas de onda aguda, mientras que las células de disparo
normales están inhibidas (39a). Se hicieron observaciones similares en modelos in vitro de ondulaciones
de onda aguda (102, 285). Böhm y sus colegas también identificaron los principios que subyacen en el
reclutamiento diferencial durante ondulaciones de onda agudas mediante el uso de grabaciones de
pinzamientos múltiples y análisis de circuitos. Las células de disparo regulares reciben una inhibición
más fuerte y más fuerte, mientras que la red de células piramidales favorece la entrada de excitación
en las células de disparo de ráfaga. Por lo tanto, las células principales que se proyectan a las mismas
regiones objetivo están conectadas entre sí, y además, hay una conectividad unidireccional exclusiva de
un grupo de células principales, las células de disparo regulares, al otro, las células de disparo de ráfaga,
pero no al revés. Teniendo en cuenta las áreas objetivo-específicas del tipo de célula extrahipocampal
de las células de disparo normal y de disparo (218), las regiones objetivo principalmente de las células
de disparo de explosión recibirían información excitadora del subículo durante la SWR. De hecho, la
actividad neuronal que está temporalmente bloqueada a las ondas agudas del hipocampo podría
mostrarse tanto en la corteza entorrinal medial (68, 471) como en el presubículo (68), que son áreas
objetivo de las células de disparo rápido (218). Es tentador especular que no hay ninguna entrada
asociada con la SWR a la corteza entorrinal lateral, un área objetivo mayormente inervada por células
de disparo normales. Esto implicaría un papel fundamental del subículo en la separación de flujos de
información y la distribución de esta información a objetivos corticales.

En resumen, la consolidación de la memoria requiere no solo eventos celulares en las sinapsis activadas,
sino también rápidas oscilaciones de la red, e implica la transferencia de información desde el
hipocampo a varios objetivos corticales. Experimentalistas en estrecha interacción con los teóricos
desarrollarán aún más los diferentes modelos en un futuro próximo. Además, las técnicas modernas,
como la optogenética específica de tipo celular, no solo contribuirán a una mejor comprensión de la
conectividad de las redes neuronales, sino que también brindarán información adicional sobre la
formación de la memoria a nivel de sistema.

IV. PERSPECTIVA
En esta revisión, cubrimos un gran campo de investigación, no solo en términos de artículos y resultados,
sino también en el espacio: tamaño de vesícula en escala nanométrica, fosforilación de proteínas cada
vez más pequeñas, redes neuronales de hasta un centímetro de ancho y la interferencia de diferentes
Zonas cerebrales durante el sueño y consolidación de la memoria. Pero también el marco de tiempo
cubierto muestra la complejidad del almacenamiento y recuperación de información en el cerebro:
algunos eventos son extremadamente rápidos, como la fosforilación de los receptores de glutamato
debido a los cambios en la actividad sináptica, el cambio en la maquinaria de liberación sináptica y
también las señales de Ca2 + dentro del compartimiento neuronal, que suceden en el milisegundo al
segundo rango. La señalización al núcleo, la expresión de cambios tempranos y el transporte de sus
productos pueden ocurrir en 30 minutos hasta unas pocas horas, y esto sucede en paralelo a los cambios
estructurales en los lados sinápticos. Pero estos cambios dependientes de la actividad también se
modulan y configuran a través de la actividad cerebral rítmica, a veces oscilatoria, en el intervalo de
tiempo de segundos y minutos. Los cambios duraderos en la expresión génica pueden durar horas, días,
semanas y, muy probablemente, en concierto con genes epigenéticos incluso durante meses y años.
Será una pregunta emocionante explorar cómo la experiencia previa minutos, horas o días antes puede
aumentar o disminuir la ganancia de plasticidad sináptica y cómo la actividad de la red y la actividad
sináptica se sincronizan para almacenar o codificar memorias específicas. También es una pregunta
abierta por qué ciertas formas de actividad de la red, theta (5–7 Hz) durante la codificación y las
ondulaciones de 100–300 Hz durante la consolidación fomentan ciertos componentes del
almacenamiento y recuperación de la memoria.

Lo que se hizo evidente en la última década es que una memoria específica puede ser codificada por
una población sorprendentemente escasa de neuronas principales. Estas celdas se pueden etiquetar
durante los eventos de aprendizaje para la posterior identificación y manipulación. Además, su
destrucción o su inactivación puede resultar en una expresión reducida de la memoria, lo que sugiere
su necesidad en procesos mnemónicos (por ejemplo, Ref. 369). Aunque esto demuestra de manera
convincente la necesidad de estas poblaciones neuronales, la cuestión igualmente importante de la
suficiencia sigue siendo: ¿es posible provocar un comportamiento específico (aprendizaje) estimulando
directamente la población específica de células que estuvo activa durante el período de aprendizaje?
Aquí, un experimento sorprendente resalta cómo se pueden realizar experimentos futuros para probar
lo que es necesario y lo que es suficiente para el almacenamiento de información, como lo describió
Morris y sus colegas (284). En ratones, recientemente se demostró que la reactivación optogenética de
las células del hipocampo, que también estaban activas durante un paradigma de aprendizaje que
incluía el condicionamiento del miedo, es suficiente para inducir un comportamiento de congelación
(260). Durante este experimento, una cierta población de células granulares en el hipocampo se
marcaron después de que se activaron durante el acondicionamiento del miedo con la proteína
optogenética canalrodopsina-2 (ChR2). Estas neuronas se han reactivado ópticamente en un contexto
diferente durante la última parte del experimento. Y, de hecho, estos animales mostraron una mayor
tasa de congelación solo con la estimulación optogenética. Este resultado indica un recuerdo de una
memoria de miedo inducida por la luz. En una situación de control, no se pudo detectar ningún
comportamiento de congelación en ratones, que no estaban condicionados por el miedo, pero
expresaban ChR2s (260). Todos los experimentos de control indicaron que el recuerdo del miedo
inducido optogenéticamente es específico del contexto.

En resumen, estos experimentos muestran que la activación de un conjunto escaso, pero altamente
específico de neuronas del hipocampo, que estaban involucradas en el paradigma de aprendizaje inicial,
puede ser adecuada para el recuerdo de esa memoria específica. Además, creemos que este paradigma
experimental utilizado por Tonegawa y sus colegas ofrece un paradigma general para mapear
poblaciones neuronales que llevan un engrama (traza de memoria). También allana el camino para no
solo aclarar el papel de las neuronas individuales en una red neuronal que almacena un contenido de
memoria específico, sino que también ofrece la posibilidad de estudiar la naturaleza molecular que
respalda estos eventos.

La consolidación es un proceso continuo y duradero en varios niveles moleculares, de red y de sistemas,

como Dudai lo expresó: "Tomados en conjunto, la imagen que surge es de engramas dinámicos que se
forman, modifican y re-modifican con el tiempo en los sistemas. nivel mediante el uso de mecanismos
de consolidación sináptica como subrutinas. Esto implica que, contrariamente a las interpretaciones que
han dominado la neurociencia por un tiempo, pero similar a los conceptos cognitivos de larga data, la
consolidación de al menos algunos elementos en la memoria a largo plazo nunca puede realmente llegar
a su fin "(94). En los últimos años, quedó claro que la plasticidad sináptica, en particular la LTP, es de
importancia crucial para los procesos de memoria in vivo, y también se hizo evidente cómo los
ensamblajes neuronales pueden almacenar información y representar una memoria (consulte, por
ejemplo, Refs. 137, 260)., 312, 355).
Durante los últimos 40 años, la expedición a las bases neuronales del aprendizaje, la memoria y la
recuperación se centró principalmente en las bases moleculares y celulares de la plasticidad
dependiente de la actividad. Este enfoque ha aportado una visión tremenda de la maquinaria molecular
y los eventos de sincronización del aprendizaje y la memoria hasta el momento (Figura 11). Sin embargo,
aquí proporcionamos evidencia de que una comprensión completa de los diferentes procesos que
conducen al aprendizaje complejo y al comportamiento de la memoria requerirá la incorporación de las
propiedades de las células individuales y la dinámica funcional de las redes a gran escala. El progreso
adicional en el examen de los fundamentos conceptuales de la memoria requerirá un enfoque que tome
en consideración la importancia de los eventos de tiempo en el SNC en cada nivel de complejidad.

FIGURA 11.

Temporización de eventos en la biología de la

formación y consolidación de la memoria. Existe
una interdependencia mutua en cada proceso
para los eventos de almacenamiento de memoria
que necesitan una sincronización precisa y
podrían influir en los eventos actuales (como la
implementación de cambios en la sinapsis) o
eventos futuros (como los factores epigenéticos).

Por lo tanto, nos gustaría concluir: “Si alguna facultad de nuestra naturaleza puede llamarse más
maravillosa que el resto, creo que es memoria. Parece que hay algo más incomprensible en los poderes,
los fracasos, las desigualdades de la memoria, que en cualquier otra de nuestras inteligencias. La
memoria a veces es tan retentiva, tan útil, tan obediente, en otras, tan desconcertada y tan débil, pero
de nuevo en otras, tan tiránica, tan fuera de control. Debemos asegurarnos de que es un milagro en
todos los sentidos, pero nuestros poderes de recordar y olvidar parecen extrañamente extraños "(Jane
Austen en Mansfield Park).