Bases of Psicofarmacologia

Historia de la Psicofarmacologí
Psicofarmacología (1)
Años 30s :
CONCEPTOS BÁSICOS comas insulínicos (esquizofrenia) (Sakel, 1933)

tonoclonoterapia cardiozólica (Von Meduna,
DE PSICOFARMACOLOGÍA
1935)
psicocirugía (Egas Monís, 1936)
Jorge M Tamayo, MD, BMSS electrochoque (Cerletti y Bini, 1938)
PFOL©2008 PFOL©2008
Historia de la Psicofarmacologí
Psicofarmacología (2) Historia de la Psicofarmacologí
Psicofarmacología (3)
Años 40s : Reserpine vs. Placebo Años 50s : Discovery and clinical introduction of
chlorpromazine
Henri-
Henri-Marie Laborit (A), Jean Delay (B) and Pierre Deniker (C)
Yonkman et al. Ann NY Acad Sci 1955; 61:1 F. López-Muñoz et al. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 28 (2004) 205–208
Ratas en Pruebas
Fuentes de Nuevos Medicamentos de Nado Forzado
Modificaciones químicas de una molécula (a) Las ratas pueden tener tres
conocida formas diferentes de
comportamiento:
Exploración al azar de nuevos químicos inmovilidad, nado y trepar.
Diseño racional de medicamentos (b) Los efectos de los ISRS

como fluoxetina y de los
Biotecnología y clonación genética ISRN como reboxetina
sugieren que ambos
medicamentos se
comportan diferente
Pero, Cómo provar su eficacia y seguridad?
Cryan et al. 2002. TiPS; 23:238-245

1
La Prueba de Suspensió
Suspensión de la Cola como Modelo La Prueba de Suspensió
Suspensión de la Cola como Modelo
para Evaluar la Actividad Antidepresiva para Evaluar la Actividad Antidepresiva (2)
Efectos de los
antidepresivos en la
inmovilidad provocada
por suspensión de la
cola en ratones.
Los asteriscos indican
diferencias respecto a
los ratones tratados
con vehículo (p<0.05).
Cryan et al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 29 (2005) 571–625 Cryan et al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 29 (2005) 571–625
Modelos en Ratones de Esquizofrenia (Gen Dvl1) Factores Clí

Clínicos que Introducen Sesgos en
Farmacologí
Farmacología
Historia natural de las enfermedades

Presencia de otras enfermedades y factores de
riesgo como estilos de vida
Sesgos en las observaciones de los sujetos y de
los investigadores
Respuesta al placebo en estudios simple y
doble ciegos
Los ratones que no poseen el gen “dishevelled 1” (Dvl1; -/-) muestran deficiencias en la
interacción social. Los ratones normales (+/+) (a) se acicalan mutuamente en la cara y los bogotes,
mientras los ratones (-/-) (b) exhiben un crecimiento exagerado del pelo en el hocico que indica
falta de acicalamiento. A los 45 minutos de haber sido introducidos en una bandeja, los ratones +/+
(c) forman nidos y se agrupan, mientras los ratones -/- (d) no forman nido y exhiben patrones
aleatorios para ir a dormir.
Seong et al. Trends in Genetics 2002;18:643-650

Evaluaciones Clí
Clínicas de Pacientes Hospitalizados con Depresió
Depresión Tasas de Respuestas Fallidas en Estudios Controlados con
Unipolar al Inicio (T1) y Luego del Perí
Período de “Lavado”
Lavado” de Placebo en el Desarrollo de Medicamentos para Depresió
Depresión
Medicamentos Psicotró
Psicotrópicos (T2) Mayor
a Bonferroni correction (P<0.01).

** Correlación es significativa al nivel de 0.01 (2-colas).
Grunebaum J Affect Dis 2003;75:291-296 T.P. Laughren. Eur Psychiatry 2001 ; 16 : 418–23
2
Tasas de Respuestas Fallidas en Estudios Controlados con
Placebo en el Desarrollo de Medicamentos para Clasificació
Clasificación de los Estudios Clí
Clínicos de Acuerdo
Esquizofrenia al Objetivo (Fase I)
Tipo de Estudio Objectivos del Estudio Ejemplos
Farmacología • Evaluar tolerancia • Estudios de

humana • Definir y describir tolerancia a dosis
farmacocinética y • Estudios simples y
farmacodinamia múltiples de FC y FD
• Explorar metabolismo e • Estudios de
interacciones Interacción
medicamentosas medicamentosa
• Estimar actividad
International Conference on harmonization:guidance on general considerations for clinical trials

T.P. Laughren. Eur Psychiatry 2001 ; 16 : 418–23 Health and human services.FDA Federal Register Vol. 62 No. 242. 1997
Clasificació
Clínicos de Acuerdo Clasificació
Clínicos de Acuerdo
al Objetivo (Fase II) al Objetivo (Fase III)
Tipo de Estudio Objectivos del estudio Ejemplos Tipo de Estudio Objectivos del Estudio Ejemplos
Exploratorio • Explorar uso de • Estudios de corta • Estudios de

Uso terapéutico • Refinar el conocimiento
terapéutico indicación duración en poblaciones de la relación efectividad comparativa
• Estimar dosis para muy específicas beneficio/riesgo • Estudios de
estudios siguientes • Estudios de • Identificar reacciones mortalidad/morbilidad
• Sentar bases para el exploración de dosis- adversas menos comunes • Estudios de
diseño, metodología y respuesta evaluaciones
• Refinar recomendación
medidas de evaluación de dosis adicionales
de futuros estudios • Estudios de
farmacoeconomía

Health and human services.FDA Federal Register Vol. 62 No. 242. 1997
Clasificació
Clínicos de Acuerdo Enzimas Metabólicas
al Objetivo (Fase IV) (Principalmente Hepáticas)
Tipo de Estudio Objectivos del Estudio Ejemplos Isoenzimas de la Citocromo P450
Metabolismo de Fase I de una amplia variedad de sustratos
Confirmatorio • Demostrar/confirmar • Estudios bien endógenos y xenobióticos (ácidos grasos, prostaglandinas,
terapéutico eficacia controlados de eficacia carcinógenos)
• Establecer perfil de • Estudios de dosis- >80% del metabolismo de todos los medicamentos disponibles y
seguridad respuesta paralelos y de casi todos los antidepresivos

• Proveer bases aleatorizados Isoenzimas que Intervienen en la Fase II:
adecuadas para la • Estudios de seguridad Mono-oxigenasas que contienen Flavina (FMOs)
evaluación clínica Uridin difosfato glucuronosil-transferasas (UGTs)
beneficio/riesgo • Estudios comparativos Metiltransferasas (como la Catecol –O- Metil Tranferasa)
• Establecer dosis- Sulfotransferasas
respuesta

Tamayo JM. http://psicofarmacologia.info
3
Dosis administrada Metabolismo de Primer
Biodisponibilidad
de amitriptilina
Paso e Interacciones
de amitriptilina Farmacológicas
Hígado A. La CYP3A4 en epitelio

intestinal metabolizan Ciencia que matemáticamente describe el movimiento y curso en el tiempo de un
medicamentos como la fármaco en fases que comprenden: absorción, distribución, biotransformación y
amitriptilina. Sustancias
excreción.
como el jugo de toronja
inhiben la CYP3A4
Vena porta
La absorción oral depende de:
concentración del fármaco - liposolubilidad - pH intestinal y gástrico - motilidad
intestinal - área de absorción - desintegración (conversión a gránulos) -
disgregación (en partículas) - disolución (en iones o moléculas)
Intestino delgado
B. Las enzimas CYP3A4 a
Lumen intestinal nivel hepático permiten a un
pequeño porcentaje alcanzar La tasa de absorción depende de la vía de administración:
Enterocito
la circulación sistémica. administración intravenosa > vía pulmonar > vía rectal > vía intramuscular
Hepatocito (deltoides y vasto externo) > vía oral > vía subcutánea > vía dermatológica
Inhibición
Jugo de
Wilkinson. N Engl J Med 2005;352:2211-21. Tamayo JM.Conceptos básicos de Psicofarmacología. PfOL 2003 [cited 2003 Mes 9]. Available from: URL: http://psicofarmacologia.bizland.com/CBfarm.htm
toronja
BIOTRANSFORMACIÓ
BIOTRANSFORMACIÓN A NIVEL HEPÁ
HEPÁTICO
Perfil de biotransformación (metabolismo): [1]. Reacción de fase I (funcionalización): Mitocondrial

- farmacocinética linear = vía metabólica no saturable o múltiples vías - hidrólisis partición de una molécula por la adición de una de agua.
metabólicas un cambio en la dosificación produce un cambio proporcional - reducción conversión de sustituyentes nitro (-NO2) a amino (-NH2).
- oxidación citocromo P450 y MAOs = consta de procesos:
en los niveles plasmáticos.
- hidroxilación = adición de un grupo hidroxilo (-OH)
- farmacocinética no linear = saturación del metabolismo o la inducción
- dealquilación = remoción de un grupo metil (-CH3) o etil (-CH2-CH3)
enzimática dosis administradas afectan perfil farmacocinético - sulfoxidación = adición de un oxígeno (O) a un azufre (S).
- deaminación oxidativa de aminas primarias a amonio y aldehido
Órganos con una acción metabólica predominante: (también en riñón, intestino, plaquetas y tejido neuronal)
- hígado
- pulmones [2]. Reacción de fase II (biosíntesis): Citosol
- intestino incremento de la hidrofilicidad de los xenobióticos facilitando su excreción por riñón o
- riñones bilis. Se lleva a cabo mediante la conjugación con un ácido: glucurónido, acético,
sulfúrico, aminoácidos.
Tamayo JM.Conceptos básicos de Psicofarmacología. PfOL 2003 [cited 2003 Mes 9]. Available from: URL: http://psicofarmacologia.bizland.com/CBfarm.htm Tamayo JM.Conceptos básicos de Psicofarmacología. PfOL 2003 [cited 2003 Mes 9]. Available from: URL: http://psicofarmacologia.bizland.com/CBfarm.htm
BIOTRANSFORMACIÓ
HEPÁTICO (2) Sistema Enzimático Citocromo P450
[3]. Biodisponibilidad oral: Humanos: 18 familias de genes para CYP450, 43 sub-familias y 57 CYP
Cantidad de fármaco administrado que alcanza la circulación sistémica (más allá de genes secuenciados (7 con relevancia terapéutica)
la circulación portal) con respecto a la alcanzada por la vía intravenosa (100% de marcada variabilidad interindividual diferencias en los niveles
biodisponibilidad).
plasmáticos en estado de equilibrio con dosis similares
Biodisponibilidad (f) = ABC oral / ABC I.V.
Si f = 1 ausencia de transformación hepática (p.ej. Litio). La gran mayoría de los Mutación genética o Inhibición de una enzima CYP = toxicidad o exagerada
psicofármacos tienen una biodisponibilidad oral considerablemente menor que la respuesta farmacológica
unidad debido al metabolismo de "primer paso" hepático Duplicación del gen o la Inducción de una enzima CYP = disminución del
efecto terapéutico
El efecto de primer paso: Órganos con una acción metabólica predominante:
acción bacteriana en el lumen intestinal, enzimas de la pared intestinal, enzimas Hígado
hepáticas, enzimas en el tejido pulmonar
Pulmones
Intestino
Riñones
Tamayo JM.Conceptos básicos de Psicofarmacología. PfOL 2003 [cited 2003 Mes 9]. Available from: URL: http://psicofarmacologia.bizland.com/CBfarm.htm Tamayo JM. http://psicofarmacologia.info; http://drnelson.utmem.edu/CytochromeP450.html
4
Porcentaje Estimado de Isoformas y de Medicamentos
Metabolizados por la CYP450 en Microsomas Hepáticos Del Genotipo al Fenotipo
+ C YP 1A 2
CYP1A2 +++ ( 4 %) C YP 2 D 6
CYP2D6
o más
(13%) ( 2 0 %)
Otras
(2%)
Genotipo copias
(28%) de
CYP2A6 genes
+
(4%)
+++
CYP2C Fenotipo Metabolizadores Metabolizadores Metabolizadores Metabolizadores
Ultrarápidos Normales Intermedios Lentos
(18%)
CYP2E1 •Metabolismo •Respuesta •Pueden •Metabolismo

CYP3A
(7%) C YP 2 C acelerado esperada a experimentar lento o ausente
(28%) •Niveles
C YP 3 A 4 ( 15 %) •Pobre respuesta dosis usuales en algún grado
C YP 2 E1
( 5 4 %) farmacológica a las demasiado
( 4 %) elevados a dosis
dosis usuales consecuencias
(no de un usuales
respondedores) metabolizador •Alto riesgo de
lento eventos
+ = Número de reportes que muestran un impacto del polimorfismo en la farmacocinética de adversos
medicamentos que son sustratos de la enzima.
Alelos plenamente funcionales Alelos NO funcionales
Tribut et al. Med Sci Monit,2002;8(7):RA152-163; Ingelman-Sundberg. TiPS 2004; 25:193-200 Adaptado de Ingelman-Sundberg. TiPS 2004; 25:193-200
Alelos funcionales parcialmente Ausencia del alelo
Rango de Concentración Plasmática Promedio Variaciones en Fenotipos de la CYP2D6 y

Según el Genotipo CYP2D6 CYP2C19 Según las Razas/Etnias
30
1 8.2 33.1 OR (95%CI) por
Genotípicamente NO
(1.1–60.3) (2.0–544.6) encima del rango Caucásicos
Rango de Concentración
homogénea (mezcla de
Frecuencias Aproximadas, %
terapéutico 25 Asiáticos genes europeos y

Negros amerindios).
Plasmática
20 Mexicanos
alelo *10 del CYP2D6
15 con baja actividad por
heterocigocidad. Se
convierten en ML según
10 las dosis o interacciones
del medicamento
5
Genotipo En negros: alelo *17 del

0 CYP2D6 mayor
ML (2D6) MUR (2D6) FR (2D6) ML (2C19) heterocigocidad
UM, metabolizador ultra-rápido; EM, metabolizador extenso; IM, metabolizador intermedio; PM,
metabolizador lento. La línea horizontal representa los rangos de concentración plasmática Fenotipos
promedio correspondientes al rango terapéutico ML: metabolizador lento; MUM: metabolizador ultra-rápido; FR: funciona/ reducido
Mulder H, et al. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2006; 15: 107–114 De Leon J et al. Psychosomatics 2006; 47:75–85; Bradford LD. CNS Spectr 2005;10 (Suppl. 2)
Varios Factores Contribuyen con la Variabilidad Inter-

Individual en la Respuesta a los Medicamentos
Adherencia al tratamiento (principal causa de diferencias en

la respuesta a los medicamentos)
Estado nutricional y tipo de alimentos o sustancias
consumidas (tabaco, alcohol, jugo de toronja, té verde)
Polimorfismos genéticos en el metabolismo y Edad. El
Género no es clínicamente importante en el metabolismo
CYP450
Polifarmacia (los eventos adversos se incrementan
exponencialmente con cada medicamento que se adiciona)
Enfermedades (principalmente hepáticas)
Oesterheld J. http://mhc.com/Cytochromes; McCune JS et al. J Clin Pharmacol 2001;41:723-731

5
Efectos de la Dosis y Genotipo CYP2D6 en las
Concentraciones Plasmáticas de Paroxetina
Niveles Plasmáticos (ng/ml)
Niveles Plasmáticos (ng/ml)

Dosis (mg/día) Genotipo CYP2D6
Relación entre dosis diaria de paroxetina y Relación entre genotipo 2D6 y niveles
niveles plasmáticos en estado de equilibrio: plasmáticos en estado de equilibrio de 10
P<0.0001 mg/día de paroxetina
Sawamura et al. Eur J Clin Pharmacol (2004) 60: 553–557

Inductor Núcleo Mecanismo de Efectos de la Raíz de San Juan en la Farmacocinética y

Co-represor Inducción de la Respuesta de Medicamentos Metabolizados por la CYP3A4
Maquinaria de
CYP3A4
Carbamazepina
Oxcarbazepina transcripción
Fenitoí
Fenitoína
Un agente Inductor interactúa
Fenobarbital con el receptor nuclear PXR
Co-activador
Topiramato (pregnano X), el cual forma un
Raí
Raíz de San Juan
Ritonavir
heterodímero con el receptor
Rifampicina retinoide X (RXR), el cual a su
Glucocorticoides vez se une a sitios de
Modafinil
reconocimiento en la región
estudios “antes y después”
Hígado e Intestino
regulatoria 5’ del gen CYP3A4.
Como resultado, la
transcripción del ADN es
regulada al alta, llevando a un
incremento en la síntesis de la
enzima CYP3A4 lo que culmina
amitriptilina con la reducción en los niveles
es-citalopram plasmáticos de algunos
nor-fluoxetina estudios cruzados
paroxetina Medicamento
medicamentos y de sus efectos
sertralina Actividad terapéuticos.
trazodona elevada de estudio de diseño paralelo
mirtazapina la CYP3A4
Antipsicóticos Porcentaje de cambio
BZDs Wilkinson. N Engl J Med 2005;352:2211-21. Mills et al. BMJ 2004;329:27-30
carbamazepina Metabolito PFOL©2008 PFOL©2008
Efectos del Consumo de Cigarrillo en el BIOTRANSFORMACIÓ

HEPÁTICO (3)
Aclaramiento Plasmá
Plasmático de Olanzapina
A menudo el metabolismo es llevado a cabo por dos o más enzimas, una con alta
afinidad por el compuesto pero de baja capacidad, y otra de baja afinidad pero
alta capacidad. La CYP3A3/4 parece ser la enzima que realiza este último papel.
Estrategias para reducir el riesgo de las interacciones metabólicas:

1) usar el menor número de fármacos y las dosis eficaces más bajas
2) indagar por sensibilidad a ciertas clases de fármacos
3) considerar interacción fármaco-fármaco ante eventos adversos tras la adición
de un nuevo fármaco
4) monitorear los fármacos con niveles plasmáticos
5) evaluar estado renal, hepático o cardíaco
Fulton and Goa, 1997 Tamayo JM.Conceptos básicos de Psicofarmacología. PfOL 2003 [cited 2003 Mes 9]. Available from: URL: http://psicofarmacologia.bizland.com/CBfarm.htm
6
DISTRIBUCIÓ
DISTRIBUCIÓN Barrera Hematoencefá
Hematoencefálica
Es la medida del espacio disponible en el organismo.

VD ↓ = ↑ UAP (VD = 0.06 Lt/kg.).
VD limitado = baja liposolubilidad espacio intercelular (VD = 0.2 Lt/kg.).
VD ↑ = alta liposolubilidad (VD > 1 Lt /kg.) psicofármacos
Los capilares cerebrales
Barrera hematoencefálica : actún de manera pasiva
- uniones estrechas entre las células epiteliales de los capilares cerebrales. para restringir la
penetración de
- prolongaciones de los astrocitos que cubren la red de capilares. sustancias hidrofílicas,
ionizadas (polares) o
VD > corazón, riñones y encéfalo - < músculo y tejido graso (inicialmente) grandes, pero
VD = todos los tejidos por redistribución (NPEE) sustancias altamente
lipofílicas como los
psicotrópicos
atraviezan
ampliamente la BH por
difusión simple
Tamayo JM.Conceptos básicos de Psicofarmacología. PfOL 2003 [cited 2003 Mes 9]. Available from: URL: http://psicofarmacologia.bizland.com/CBfarm.htm Löscher W, Potschka H. Progress in Neurobiology 76 (2005) 22–76
Localizació
Localización Putativa de Proteí
Proteínas que Remueven
Medicamentos (Transportadores Multifá
Multifármacos)
rmacos) en EXCRESIÓ
EXCRESIÓN
Barrera Hematoencefá
Hematoencefálica
Renal:
Filtración glomerular (fracción libre), secreción tubular (transporte activo - TCP),
reabsorción tubular
• Depuración o aclaramiento [clearance] (medida del fármaco excretado por
unidad de tiempo = entre 0 y 650 ml/min.).
Biliar:
Eliminación por heces o reabsorción en intestino delgado (circulación
enterohepática).
Otras:
Láctea, sudor, saliva, lágrimas.
Sólo los transportadores localizados en el lado apical (luminal) del endotelio capilar cerebral están
en posición de restringir la recaptura de xenobióticos por el cerebro. Sin embargo, los
transportadores en la membrana basolateral pueden trabajar coordinadamente con los apicales para
incrementar la expulsión de fármacos del cerebro. Pgp = p-glicoproteína
Löscher W, Potschka H. Progress in Neurobiology 76 (2005) 22–76 Tamayo JM.Conceptos básicos de Psicofarmacología. PfOL 2003 [cited 2003 Mes 9]. Available from: URL: http://psicofarmacologia.bizland.com/CBfarm.htm
EXCRESIÓ
EXCRESIÓN (2) Vida Media (t1/2)
Vida media (t1/2):

tiempo necesario para alcanzar la mitad del Cmax luego de una dosis. Es
t max
influenciada tanto por el metabolismo como por la distribución.
Nivel plasmático
El estado de meseta (NPEE):

concentraciones plasmáticas estables.
Un 50% de la eventual concentración en estado de equilibrio se alcanza con una
vida media, 90% con 3.3 vidas medias y más de un 97% con 5 vidas medias.
Depende de la biodisponibilidad y el metabolismo de un fármaco, pero no de sus
distribución.
Tiempo
AUC
t 1/2
Tamayo JM.Conceptos básicos de Psicofarmacología. PfOL 2003 [cited 2003 Mes 9]. Available from: URL: http://psicofarmacologia.bizland.com/CBfarm.htm
7
Resú
Resúmen Esquemá
Esquemático de los Estí
Estímulos Moduladores
Subcorticales Sobre la Corteza Cerebral Vías Dopaminé
Dopaminérgicas
Acetilcolina (ACh),
noradrenalina (NA),
serotonina (5-HT),
dopamina (DA) e
histamina (Hist) son
capaces de modular la
excitabilidad de las
neuronas y de servir
como bases químicas
para la vigilia, la A9
atención y la A10
motivación. Las
neuronas en la corteza
cerebral procesas A12
estas aferencias
subcorticales y
coordinan las
eferencias motoras
junto con funciones
cerebrales superiores
como la cognición, el
pensamiento y el
efecto.
Gu et al. Neuroscience 2002;111:815-835 Manter and Gatz’s Essentials of Clinical Neuroanatomy and Neurophysiology. Edition 8. F.A. Davis Co.:Philadelphia; 1992.
Vías Serotoniné
Serotoninérgicas Vías Noradrené
Noradrenérgicas
Manter and Gatz’s Essentials of Clinical Neuroanatomy and Neurophysiology. Edition 8. F.A. Davis Co.:Philadelphia; 1992. Robbins & Everitt, 2000
Vías Metabó
Metabólicas
Serotoniné
Serotoninérgicas y Comunicació
Comunicación Siná
Sináptica
Monoaminé
Monoaminérgicas
Watson & Cullinan. The Fourth Generation of Progress, 2000

8
Prototipo de Terminal Nerviosa Dopaminé
Dopaminérgica Pasos en la
Transmisió
Transmisión Siná
Sináptica
(1) Sintesis de neurotransmisores (NT)
y almacenamiento en vesículas
(2) Potenciales de acción que llegan a
la terminal nerviosa
(3) Despolarización de la terminal
nerviosa que lleva a apertura de
canales de Ca++
(4) Entrada del Ca++
(5) El Ca++ lleva a la fusión de las
vesículas con la membrana
presináptica
(6) Los NT son liberados por exocitosis
(7) Los NT se unene a receptores
postsinápticos
(8) Apertura y cierre de canales
postsinápticos
(9) Acciones inhibitorias o exitatorias
en la neurona postsináptica
(10) Recuperación de la vesícula
presináptica
Purves D, et al. (eds): Neuroscience, 3rd Edition.

Sunderland, MA, Sinauer Associates, 2004, p. 97.
Roth & Elsworth. 4th Generation of Progress, 2000
Los Conos de Crecimiento en Neuronas en Transportadores de Monoaminas: Estructura,

Desarrollo Regulació
Regulación y Funcionamiento
Topología de Transportadores de
monoaminas de 12 dominios
transmembranales
During development of the nervous system, neurons extend both dendrites and axon through growth at the growth
cone. At this stage both dendrites and axons navigate to their synaptic destinations through the action of different
guidance cues, and may branch during migration. In a neuronal circuit, neurons integrate input signals via dendrites
and transmit the signal via the axon to output the signal at the synapse.
B.J. Eickholt et al. / Clinical Neuroscience Research 4 (2004) 189–199 Gonzalo E. Torres, Raul R. Gainetdinov & Marc G. Caron. Nature Reviews Neuroscience 4, 13-25 (2003); Kent et al. Biol Psychiatry 2002;52:1008 –1030
Interacció
Interacción Entre Diversos Tipos de Neuronas Receptores Metabotró
Metabotrópicos (Glutamato)
Glutamato)
Receptor metabotrópico
asociado al complejo de
proteína G
Blier P. Eur Neuropsychopharm 2003;13:57-66 De Blasi et al., Trends Pharmacol Sci 2001 Mar 22:3 114-20
9
β
Proteí
Proteína G Acoplada al Internalizació
Internalización de Receptores Metabotró
Metabotrópicos
Receptor Dependiente de la -Arrestina
A | La terminal carboxi de del receptor (C) se une al

grupo amino (N) en la subunidad Gαα.
B | Ciclo de la proteína G. disociación promovida

por la unión del NT al receptor (a); formación del
complejo ternario (b); unión del GTP a la subunidad
α (c); separación de la subunidad Gα
Gα α de la βγ (d);
α unida al GTP
hidrólisis de la subunidad Gα
convirtiéndose en GDP y fosfatidil inositol (e).
RGS (regulators of G-protein signalling); GRK (GPCR kinase)
Pierce & Lefkowitz. Nature Reviews Neuroscience 2; 727-733 (2001); El-Husseini & Bredt. Nature Reviews Neuroscience 3, 791-802 (2002)
Ellis C. Nature Reviews Drug Discovery 3, 577-626 (2004)
VIAS DE TRADUCCION Y TRANSCRIPCIÓ

TRANSCRIPCIÓN DE Cambios Epigené
Epigenéticos en el Promotor de un Gen
SEÑ
SEÑALES INTRANEURONALES Durante la Activació
Activación de la Transcripció
Transcripción
NT NT
Membrana IP
celular PIP2
α
Gsα AC PKC PLC α
Gqα
+ GTP G11α
Aparato β
Mg++ Demetilación de citosinas metiladas
ribosomal DAG
AMPc por MBD2 con actividad demetilasa.
ATP Factores de transcripción reclutan
PKA acetiltransferasas de histonas (HATs)
IMPasa permitiendo la acetilación de las
Myo- IP3
inositol
colas de histona.
CREB
Proteínas remodeladoras como
GSK3β MARCKS SWI/SNF inducen torsión y rotación
ARNm MAPkinasas RE de la cadena de ADN haciéndola más
PLA2 accesible a los factores de
β-catenina transcripción.
ADN Ca++
CaM-K
Adapted from Tamayo JM. J Bras Psiquiatria, 1998 and Manji & Lenox. Biol Psychiatry. 1999;46:1328 –1351 Nguyen & Woo. Prog Neurobiol 2003;71:401-437
Efectos a Corto y largo Plazo de la Activació

Activación
de Receptores Metabotró
Metabotrópicos
Post and Weiss, http://www.acnp.org/g4/gn401000110/CH108.html#intro

PFOL©2008
10

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Historia de la Psicofarmacologí

CONCEPTOS BÁSICOS comas insulínicos (esquizofrenia) (Sakel, 1933)

Diseño racional de medicamentos (b) Los efectos de los ISRS

Cryan et al. 2002. TiPS; 23:238-245

Modelos en Ratones de Esquizofrenia (Gen Dvl1) Factores Clí

Historia natural de las enfermedades

Seong et al. Trends in Genetics 2002;18:643-650

a Bonferroni correction (P<0.01).

Tipo de Estudio Objectivos del Estudio Ejemplos

Farmacología • Evaluar tolerancia • Estudios de

International Conference on harmonization:guidance on general considerations for clinical trials

Exploratorio • Explorar uso de • Estudios de corta • Estudios de

International Conference on harmonization:guidance on general considerations for clinical trials

seguridad respuesta paralelos y de casi todos los antidepresivos

International Conference on harmonization:guidance on general considerations for clinical trials

Hígado A. La CYP3A4 en epitelio

Perfil de biotransformación (metabolismo): [1]. Reacción de fase I (funcionalización): Mitocondrial

CYP2E1 •Metabolismo •Respuesta •Pueden •Metabolismo

Rango de Concentración Plasmática Promedio Variaciones en Fenotipos de la CYP2D6 y

terapéutico 25 Asiáticos genes europeos y

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