XENOBIOTICOS

NADH CITOCROMO P450 REDUCTASA

Fármacos, carcinógenos y químicos que deben metabolizarse para así excretarse al medio el
principal órgano involucrado en esto es el hígado la cual se va a dividir en dos fases

Fase 1: los compuestos se convierten en derivados hidroxilados más polares. (compuestos

inactivos a compuestos con actividad biológica o toxicidad esto en algunos casos, pero lo ideal es
que se tomen los compuestos activos para volverlos menos activos o inactivarlos antes de la
conjugación) es una hidroxilación que cataliza principalmente a las encimas ciclooxigenasas y los
citocromos p450(el 50% de los fármacos ingeridos se metabolizan por las diferentes isoformas del
citocromo) (54 genes) (gen CYP1A1) (HEMOPROTENA está en células hepáticas y en eritrocitos ,
principalmente en la membrana del retículo endoplasmático liso(fosfatidilcolina es el principal
lípido que se encuentra en membrana) (cada una con especificidad de sustrato), en las
suprarrenales se encuentra en la mitocondria). también comprenden reacciones de hidrolisis y
otras de no catalizadas por p450

También catalizan una amplia gamma de reacciones como lo son:

 Desaminación
 Deshalogenación
 Desulfuración
 Epoxidación
 peroxigenacion
 reducción

fase 2: los compuestos hidroxilados u otros compuestos producidos en la primera fase, por
enzimas especificas se convierten en metabolitos polares por medio de la conjugación con acido
glucurónico, sulfato, acetato, glutatión y ciertos aminoácidos o por medio de la metilación y así
hacerlas mas hidrosolubles, para finalmente ser excretadas en la orina o la bilis.

El propósito de estas fases es aumentar la polaridad o hidrosolubilidad para así excrétalos del
cuerpo de no ser así persisten en el tejido adiposo por tiempo casi indefinido

ISOFORMAS

1. El citocromo p 450 al igual que la hemoglobina es una hemoproteína

2. Están distribuidos ampliamente en las especies y bacterias
3. Se encuentran en gran cantidad en células hepáticas y en los eritrocitos, en menor
cantidad se encuentran distribuidos en el resto del cuerpo.
4. Seis especies de citocromo p 450 se encuentran en la membrana del retículo
endoplasmático de las células hepáticas y cada una con especificidad de sustratos amplias
y un poco super puestas actúan sobre xenobióticos y compuestos endógenos.
5. El NADPH es la enzima que participa en la reacción delo citocromo p450. La enzima que
utiliza NADPH para dar el citocromo P450 reducido, se llama NADPH-citocromo P450
reductasa. Los electrones se transfieren desde el NADPH hacia la NADPH-citocromo P450
 reductasa, y después hacia el citocromo P450. Esto lleva a la activación reductiva de
oxígeno molecular, y después se inserta un átomo de oxígeno en el sustrato.
6. Los lípidos es uno de los componentes del sistema del citocromo p450. El lípido periférico
y es el principal que se encuentra en la membrana del retículo endoplasmático es el
fosfatidilcolina.
7. Casi todas las isoformas del citocromo P450 son inducibles (La inducción de citocromo
P450 tiene importantes inferencias clínicas, debido a que es un mecanismo bioquímico de
interacción farmacológica). Por ejemplo, la administración de fenobarbital o de muchos
otros fármacos causa hipertrofia del retículo endoplásmico liso y triplicación a
cuadruplicación de la cantidad de citocromo P450 en el transcurso de cuatro a cinco días.
El mecanismo de inducción se ha estudiado extensamente, y casi siempre comprende
transcripción aumentada de mRNA para citocromo P450. Sin embargo, ciertos casos de
inducción involucran estabilización de mRNA, estabilización de enzima, u otros
mecanismos.
La interacción farmacológica ocurre con la administración previa, concurrente o previa a
otro. Después de alrededor de cinco días, la concentración de CYP2C9 en el hígado del
paciente estará aumentada 3 a 4 veces. Esto puede modificar la velocidad de
metabolización de uno de los fármacos, haciendo así que se deba aumentar la dosis a
administrar para que se alcance la eficacia terapéutica.
Otro ejemplo de la inducción enzimática comprende el CYP2E1, que se induce por
consumo de etanol. Éste es un motivo de preocupación, porque este P450 metaboliza
ciertos solventes ampliamente usados, y componentes que se encuentran en el humo de
tabaco, muchos de los cuales son carcinógenos establecidos. De este modo, si la actividad
de CYP2E1 aumenta por inducción, esto puede incrementar el riesgo de carcinogenicidad
por exposición a esos compuestos.
8. . Ciertas isoformas del citocromo P450 (p. ej., CYP1A1) están particularmente involucradas
en el metabolismo de hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAH) y moléculas
relacionadas; por la razón antes mencionada se les denominaba hidrocarburo aromático
hidroxilasas (AHH). Esta enzima es importante en el metabolismo de PAH y en la
carcinogénesis producida por estos agentes. Por ejemplo, en los pulmones puede quedar
involucrada en la conversión de PAH inactivos (procarcinógenos), inhalados al fumar, en
carcinógenos activos mediante reacciones de hidroxilación. Los fumadores tienen
concentraciones más altas de esta enzima en algunas de sus células y tejidos que los no
fumadores. Algunos informes han indicado que la actividad de esta enzima puede estar
alta (inducida) en la placenta de una fumadora, lo que en potencia altera las cantidades de
metabolitos de PAH (algunos de los cuales podrían ser perjudiciales) a los que el feto
queda expuesto.
9. Ciertos citocromos P450 existen en formas polimórficas (isoformas genéticas), algunas de
las cuales muestran actividad catalítica baja. Estas observaciones resultan una explicación
importante para las variaciones de las respuestas farmacológicas que se notan entre
muchos pacientes. Un P450 que muestra polimorfismo es CYP2D6, que participa en el
metabolismo de la debrisoquina (un antihipertensor; cuadro 53-2) y esparteína (un
antiarrítmico y oxitócico). Ciertos polimorfismos de CYP2D6 causan metabolismo
inadecuado de éstos y de varios otros fármacos, de modo que pueden acumularse en el
cuerpo, lo que da por resultado consecuencias adversas. Otro polimorfismo interesante,
es el de CYP2A6, que participa en el metabolismo de la nicotina hacia aconitina. Se han
identificado tres alelos de CYP2A6: un tipo natural y dos alelos nulos o inactivos. Se ha
reportado que los individuos con los alelos nulos, quienes tienen metabolismo alterado de
la nicotina, al parecer están protegidos contra hacerse fumadores dependientes del
tabaco (cuadro 53-2). Estos individuos fuman menos, probablemente porque las
concentraciones de nicotina en su sangre y cerebro permanecen altas durante más tiempo
que en quienes tienen el alelo tipo natural. Se ha especulado que inhibir el CYP2A6 puede
ser una nueva manera de ayudar a prevenir tabaquismo y tratarlo. En el cuadro 53-1 se
resumen algunas de las principales características de los citocromos P450.
 Radicales libres y nutrientes
Antioxidantes
Los radicales libres se forman en el organismo en condiciones normales pueden dar como
resultado el daño a ácidos nucleótidos, proteínas y lípidos en membranas plasmáticas y
lipoproteínas plasmáticas. Esto puede originar cáncer, aterosclerosis y enfermedad de arteria
coronaria, y enfermedades autoinmunitarias. Con estudios se han descubierto proteínas
antioxidantes protectores: selenio, vitaminas C y E, β-caroteno, y otros carotenoides, y varios
compuestos polis fenólicos derivados de alimentos de origen vegetal. Muchas personas toman
complementos de uno o más nutrientes antioxidantes. Sin embargo, estudios de intervención
muestran poco beneficio de los complementos de antioxidantes excepto entre personas que al
principio tenían deficiencia, y muchos estudios sobre el β-caroteno y la vitamina E han mostrado
aumento de la mortalidad entre quienes recibieron los complementos.