Hipertens riesgo vasc.

2013;30(Supl 2):20-29
ISSN: 1889-1837 Órgano oficial de la Sociedad Española de Hipertensión-Liga Española para la Lucha contra
la Hipertensión Arterial y de la Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial

Hipertensión y riesgo vascular

Volumen 30, Extraordinario 2, Marzo 2013

Evolución en el manejo de los fármacos

antihipertensivos: del diamante
al triángulo
Coordinadora: Nieves Martell Claros

Introducción 1
N. Martell Claros

Evolución de las opciones terapéuticas en el tratamiento de la hipertensión arterial 2

M. de la Figuera von Wichmann

Diferencias y similitudes entre diuréticos 13

F.J. Morales-Olivas

Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio 20

(antagonistas del calcio)
D. Real de Asúa y C. Suárez

Diferencias y similitudes entre inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina 30

y antagonistas de los receptores de la angiotensina II
J.A. García Donaire

Razones para iniciar el tratamiento antihipertensivo con doble terapia 39

N. Martell Claros

www.elsevier.es/hipertension
www.elsevier.es/hipertension

EVOLUCIÓN EN EL MANEJO DE LOS FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: DEL DIAMANTE AL TRIÁNGULO

Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores

del calcio (antagonistas del calcio)
D. Real de Asúa y C. Suárez*

Unidad de Hipertensión Arterial y Riesgo Vascular, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario de la Princesa,
Madrid, España

PALABRAS CLAVE Resumen

Antagonistas del calcio; Los antagonistas del calcio (AC) son fármacos de primera línea para el tratamiento de la
Hipertensión arterial; hipertensión arterial. Múltiples estudios de morbimortalidad demuestran que son fárma-
Hipertrofia ventricular cos con una excelente capacidad hipotensora, capaces de revertir lesiones subclínicas
izquierda; de órganos diana como la hipertrofia ventricular izquierda o la microalbuminuria. Si bien
Morbimortalidad; la mayoría de los ensayos se han realizado con dihidropiridínicos, particularmente con
Edema amlodipino, existen también estudios de morbimortalidad que posicionan a los AC no
dihidropiridínicos, en concreto a verapamilo, como fármacos de primera línea. Los AC no
dihidropiridínicos aportan una serie de ventajas adicionales como su efecto antianginoso
por vasodilatación coronaria, su efecto antiarrítmico cronotropo negativo, con reducción
de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, y su menor incidencia de edemas periféri-
cos. Finalmente, su amplia potencialidad de combinación con otros grupos farmacológi-
cos de primera línea en el tratamiento de la hipertensión arterial convierte a los AC en
fármacos particularmente atractivos.
© 2013 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS Differences and similarities among calcium-channel blockers

Calcium-channel
blockers; Abstract
Hypertension; Calcium-channel blockers (CCB) are first-line treatment options for hypertension. Multiple
Left ventricular studies have demonstrated their excellent blood-pressure-lowering activity, and a wide
hypertrophy; number of morbidity and mortality studies have shown these drugs to be able to revert
Morbidity and subclinical organ damage such as left ventricular hypertrophy or microalbuminuria.
mortality; Although most studies have been carried out with the dihydropyridine (DHP), amlodipine,
Edema several studies of morbidity and mortality support the use the non-DHP, verapamil, as a
first-line agent. Non-DHPs provide a series of advantages such as their potent coronary

*Autor para correspondencia.

Correo electrónico: csuarez.hlpr@salud.madrid.org (C. Suárez).

1889-1837/$ - see front matter © 2013 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio (antagonistas del calcio) 21

vasodilator effect, an antiarrhythmic effect based on their negative chronotropic and

inotropic properties, and a lower incidence of peripheral edema. Finally, their wide
possibilities for combination with other first-line agents, such as renin-angiotensin system
blockers, make calcium-channel blockers especially attractive.
© 2013 SEHLELHA. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción cuyo prototipo fue el nifedipino y que incluyen un número

Han pasado más de 50 años desde el descubrimiento del
verapamilo, el primero de una nueva clase de fármacos pos-
teriormente llamados bloqueadores de los canales de cal-
cio, o antagonistas del calcio (AC). Desde su aparición sobre
el escenario cardiovascular, los AC han sido objeto de inten-
so debate. Sin haber sido explorados en ningún gran ensayo
cardiovascular que avalara su uso, estos fármacos se convir-
tieron en los hipotensores más vendidos durante la década
entre finales de los ochenta y principios de los noventa. No
obstante, en los últimos 20 años la evidencia a favor de su
uso ha crecido de manera exponencial de la mano de nume-
rosos ensayos clínicos y metaanálisis, situando a este grupo
farmacológico por derecho propio en primera línea de la
terapia cardiovascular1.
Tipo de fármaco y familia
Características farmacocinéticas
Los AC son una familia heterogénea de fármacos distribui-
dos en dos grandes grupos: los dihidropiridínicos (DHP),
cada vez mayor de agentes (nitrendipino, nisoldipino, ni-
modipino, amlodipino, felodipino, lacidipino, lercanidipino
y manidipino, entre otros), y los AC no dihidropiridínicos
(no-DHP), que incluyen una fenilalquilamina (verapamilo) y
una benzotiazepina (diltiazem). En la tabla 1 se resumen las
propiedades farmacocinéticas de los principales AC.
Mecanismo de acción
Los AC actúan sobre los canales de calcio dependientes del
voltaje de larga duración (tipo L), responsables de las fa-
ses tardías del potencial de acción2. Estos canales de las
células musculares lisas miocárdicas y vasculares son es-
tructuras moleculares complejas, compuestas por 4 subu-
nidades (denominadas α1, α2, β y δ). El poro que permite
el flujo intracelular de calcio se localiza en la subunidad
α1 y su apertura se puede ver estimulada por agonistas
betaadrenérgicos.
Hay diferentes sitios de unión para los DHP (sitio N), dil-
tiazem (sitio D) y verapamilo (sitio V). La unión de los AC
altera el patrón de apertura del canal de calcio, que pasa a
abrirse en pequeños intervalos (en vez de hacerlo de mane-
ra prolongada), disminuyendo la cantidad neta total de cal-

Tabla 1 Características farmacocinéticas de distintos antagonistas del calcio

Nifedipino Amlodipino Diltiazem Verapamilo

Vía de administración Oral Oral Oral, i.v. Oral, i.v.
Posología habitual en HTA 30-120 mg/24 h a
5-10 mg/24 h 120-480 mg/24 h 240-480 mg/24 h
Biodisponibilidad 45-55% 65-90% 40% 35%
Metabolismo Gastrointestinal y hepático Hepático Hepático b
Hepáticob
Vida media 2-5 h 30-50 h 3-4,5 h 2,8-7,4 h
Excreción Renal (> 50%), biliar (5-15%) Renal Renal, biliar Renal
Molécula

HTA: hipertensión arterial; i.v.: intravenoso.

a
Con la formulación OROS® de liberación prolongada, actualmente la más recomendada en el tratamiento de la
hipertensión arterial.
b
Diltiazem y verapamilo son inhibidores de los citocromos CYP3A4, CYP2C9 y CYP2D6.
Adaptada de Flórez J, editor. Farmacología humana. Madrid: Ed. Masson; 2005.
22
Tabla 2 Selectividad de unión y correlato clínico del
efecto de distintos antagonistas del calcio2
Sitio de unión Selectividad de tejido Fármacos
DHP (sitio N) Vascular periférica
10× Nifedipino,
amlodipino
100× Nicardipino,
felodipino
1.000× Nisoldipino
No-DHP (sitios D y V) Miocardio y tejido Verapamilo,
nodal diltiazem
DHP: dihidropiridínicos.
cio que entra en el citosol. Es decir, los AC no «bloquean»,
sino que reducen el flujo de calcio a la célula muscular.
Los diferentes sitios de unión confieren propiedades
clínicas distintas a los DHP y los no-DHP. Según el análisis
de Godfraind et al3 sobre cultivos celulares in vitro, dil-
tiazem y verapamilo serían equipotentes en su efecto
inotrópico negativo y en su efecto vasodilatador sobre las
arterias coronarias. Sin embargo, en la práctica clínica
habitual está extendida la opinión de que verapamilo tie-
ne mayor efecto inotrópico negativo y que diltiazem tie-
ne una selectividad vascular periférica algo mayor, que lo
situaría en una posición intermedia entre los DHP y el
verapamilo. Por otro lado, los DHP muestran una mayor
afinidad vascular periférica (ejercida fundamentalmente
a nivel arteriolar) y carecen de efecto clínico sobre la
conducción cardíaca. Nifedipino y amlodipino son aproxi-
madamente 10 veces más selectivos para tejido vascular
periférico que para tejido cardíaco y, en el extremo de la
escala, nisoldipino tiene aproximadamente 1.000 veces
más afinidad por los receptores vasculares periféricos2.
En la tabla 2 se muestran las diferencias en cuanto a se-
lectividad vascular-cardíaca de distintos AC en función
de su sitio de unión.
La concepción de que todos los DHP a partir de la segun-
da generación son altamente selectivos a nivel vascular es
incorrecta. No debemos olvidar que el efecto neto ideal
que se busca con los fármacos de efecto vasodilatador, es-
pecialmente a nivel cardíaco, es un equilibrio entre un au-
mento de la oferta de oxígeno miocárdico y una disminu-
ción de su demanda. Existe evidencia suficiente sobre la
capacidad de los AC para aumentar el flujo diastólico coro-
nario (tanto DHP como no-DHP), mejorando el aporte de
oxígeno al miocardio de manera análoga a los nitratos. Por
otro lado, los AC consiguen disminuir la demanda miocárdi-
ca mediante 2 mecanismos: en primer lugar, la disminución
de las resistencias vasculares periféricas produce una dis-
minución de la poscarga; en segundo lugar, determinados
AC (no-DHP) también tienen propiedades inotropas y crono-
tropas negativas, similares al efecto de los bloqueadores
beta (BB). La disminución de la variabilidad de la frecuen-
cia cardíaca con el uso de verapamilo frente a DHP quedó
D. Real de Asúa, C. Suárez
demostrada en el estudio VAMPHYRE4. El estudio INVEST (In-
ternational Verapamil-Trandolapril Study), que comparó
una estrategia de tratamiento de la hipertensión arterial
(HTA) basada en verapamilo frente a otra basada en ateno-
lol en una población de pacientes con antecedentes de car-
diopatía isquémica, mostró la equivalencia de ambos trata-
mientos en cuanto a la prevención de muerte, infarto de
miocardio o ictus5.
Seguridad y efectos secundarios
El efecto hipotensor agudo producido por los DHP estimu-
la los barorreceptores vasculares y activa el sistema ner-
vioso simpático, condicionando la aparición de efectos
secundarios. La liberación de noradrenalina produce ta-
quicardia y algunos de los efectos secundarios precoces
de este grupo de fármacos (mareo y flushing). La cefalea
también es resultado de dicha vasodilatación periférica.
Finalmente, el estímulo betaadrenérgico conlleva un au-
mento de la actividad de renina plasmática, con la con-
secuente activación del sistema renina-angiotensina-al-
dosterona (SRAA).
Estos efectos secundarios, así como el edema periféri-
co, del que hablaremos más adelante, son menos frecuen-
tes con el uso de AC no-DHP. Uno de los efectos secunda-
rios más relevantes con verapamilo es el estreñimiento,
presente hasta en un 30% de los casos y atribuido a una
interacción de la molécula con los canales de calcio de la
muscular intestinal. Este efecto no se observa con diltia-
zem. En segundo lugar —y especialmente en presencia de
enfermedad nodal o de la administración conjunta con
otros fármacos frenadores, como la digoxina, la amiodaro-
na o los BB— los AC no-DHP deprimen de manera significa-
tiva la función del nodo sinoatrial y auriculoventricular,
que puede ocasionar bloqueos de alto grado. En tercer lu-
gar, la mayoría de AC —y especialmente los no-DHP— están
contraindicados en pacientes con insuficiencia cardíaca
con fracción de eyección deprimida por su efecto inotrópi-
co negativo. El tratamiento con diltiazem en este grupo de
pacientes se asoció a un aumento de eventos cardíacos. La
excepción a esta regla la conforman amlodipino y felodipi-
no, que podrían utilizarse si fuese necesario optimizar el
control de la presión arterial (PA).
El edema es el efecto secundario tardío más frecuente de
los DHP. Se debe a la dilatación precapilar arteriolar que, en
ausencia de una correspondiente dilatación poscapilar o ve-
nular, produce un aumento de la presión hidrostática a nivel
capilar, con la consecuente extravasación de líquido al espa-
cio extravascular. Por tanto, no está mediado por retención
hidrosalina, y no es de esperar que mejore con tratamiento
diurético. Un reciente trabajo de Makani et al6 demostró que
la incidencia de edema periférico (figs. 1A y 1B):
— Es el efecto adverso tardío más frecuente con el uso de
DHP (el 6% de los pacientes tratados a los 3 meses frente
al 24% a los 6 meses) y conduce al abandono del trata-
miento en un porcentaje significativo de pacientes.
— Se produce con más frecuencia con los DHP de primera y
segunda generación que con los DHP lipofílicos (lacidipi-
no, lercanidipino o manidipino), o con los AC no-DHP.
— Es dependiente de la dosis.
Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio (antagonistas del calcio) 23

A
30
Incidencia de edema

Retirada debida a edema 23,8

25

20
Tasas de edema (%)

15
10,8
10
6 5,5
5 2,7
2,3
1 1,5

Hasta 4 semanas 5-12 semanas 13-26 semanas > 6 meses

B
30
50% dosis máxima AC
Dosis máxima AC 24,9
25 22,7
Incidencia de edema (%)

20

15 13,4

10
10
6,6 6,4

5 3,6
1,5

0
Hasta 4 semanas 5-12 semanas 13-26 semanas > 6 meses

Figura 1 Incidencia de edema con el uso de antagonistas del calcio (AC) en función de la dosis y de la duración del tratamiento6.
A. Incidencia de edema en función de la duración del tratamiento. B. Incidencia de edema según la dosis de tratamiento.

Una estrategia cada vez más utilizada para disminuir la
incidencia de edemas con el uso de AC consiste en combi-
narlos con inhibidores del SRAA. La acción dilatadora a nivel
venular de estos últimos es capaz de contrarrestar la vaso-
dilatación precapilar de los primeros, que condiciona la
aparición del edema (fig. 2). Además, la adición de un inhi-
bidor del SRAA bloquearía el efecto del aumento de activi-
dad de renina plasmática secundaria a la vasodilatación
arterial de los AC, con lo que también se consigue una siner-
gia en el control de la PA7.
Eficacia del tratamiento con antagonistas
del calcio
Efecto hipotensor
Según reflejan las guías más recientes de la Sociedad Euro-
pea de Hipertensión «la demostración de los efectos bene-
ficiosos de la reducción de la PA ha hecho que sea éticamen-
te inaceptable realizar ensayos controlados con placebo
según el diseño previo, es decir, con grupos de placebo no
24 D. Real de Asúa, C. Suárez

Efectos complementarios
Reducció del edema asociado al AC

Hipertensión arterial
Vasoconstricción, alta resistencia

AC
Reducción de la PA mediante vasodilatación arterial
Tendencia al edema por falta de venodilatación
La reducción de la PA estimula el SRAA y aumenta las
concentraciones de angiotensina II

AC + ISRAA Figura 2 Efecto sinérgico de

Los ISRAA producen un descenso adicional de PA
La ventilación adicional por efecto de los ISRAA
reduce el edema
antagonistas del calcio (AC) e
inhibidores del sistema renina-
angiotensina-aldosterona (ISRAA)
sobre la incidencia de edema pe-
riférico7. PA: presión arterial.

tratados»1. Por este motivo, los ensayos clínicos más recien-
tes son de tipo comparativo. La eficacia hipotensora de los
DHP y de los no-DHP (especialmente verapamilo) ha sido
demostrada en numerosos ensayos clínicos «cara a cara»,
cuyos resultados se resumen en la figura 35,8-11.
El mecanismo hipotensor fundamental de los AC se atri-
buye a su efecto vasodilatador, disminuyendo las resisten-
cias vasculares periféricas. Los AC no-DHP añaden su efecto
sobre el gasto cardíaco al reducir la frecuencia cardíaca
(fig. 4).
Efecto sobre la lesión de órgano diana
Los AC han demostrado ser eficaces en la regresión de la
hipertrofia ventricular izquierda, la microalbuminuria y el
grosor de la placa de ateroma carotídea medida por valora-
ción combinada del grosor íntima-media. Al menos 3 gran-
des estudios (ELVERA, Terpstra et al12, 2001; PRESERVE, De-
vereux et al13, 2001 y FOAM, Zanchetti et al14, 2001) han
mostrado una regresión de hipertrofia ventricular izquierda
similar con los inhibidores de la enzima de conversión de la
angiotensina (IECA) (lisinopril, enalapril y fosinopril, res-
pectivamente) que con los AC (amlodipino y nifedipino). La
mejoría oscila entre 15 y 20 g/m2 de masa ventricular iz-
quierda tras un período de tratamiento variable entre 1 y 2
años. La progresión de la aterosclerosis carotídea, medida
mediante el grosor íntima-media, también puede retrasarse
con un tratamiento antihipertensivo eficaz. Diversos estu-
dios han puesto de manifiesto unos efectos uniformemente
superiores de los AC en comparación, respectivamente, con
diuréticos (hidroclorotiazida [HCTZ] y clortalidona) y ate-
nolol15. En relación con la regresión de la microalbuminuria,
al menos 3 estudios muestran que los AC tienen una eficacia
similar a los IECA para disminuir la tasa de excreción urina-
ria de albúmina, incluso en pacientes hipertensos diabéti-
cos: estudios ABCD (Appropriate Blood Pressure Control in
Diabetes) de Estacio et al16 (2000) y Schrier et al17 (2002),
en los que se compara enalapril frente a nisoldipino, y estu-
dio DIAL (Diabete, Ipertensione, Albuminuria, Lercanidipi-
na) de Dalla Vestra et al18 (2004), en el que se compara
enalapril frente a lercanidipino. En los 3 estudios se obtu-
vieron reducciones significativas y similares de proteinuria
con ambas terapias durante un período relativamente corto
de tratamiento, entre 6 y 12 meses.
Efecto sobre la morbimortalidad
Diversos metaanálisis han permitido llegar a la conclusión
general de que la mayoría de los objetivos demostrados en
los ensayos clínicos (fundamentalmente en cuanto a reduc-
ción de mortalidad y eventos cardiovasculares como la car-
diopatía isquémica, la insuficiencia cardíaca o el ictus) se
deben a la reducción per se de la PA. Se puede concluir, por
tanto, que la reducción de eventos vasculares es «relativa-
mente independiente» de la clase farmacológica utilizada,
siempre y cuando se alcancen cifras objetivo de PA19. En
este contexto, los AC se consideran un grupo terapéutico de
primera línea, especialmente eficaces en la prevención del
ictus (fig. 5). Tanto es así que, en las guías recientemente
publicadas del National Institute for Health and Clinical Ex-
cellence, los AC son el tratamiento de elección en monote-
rapia de inicio en pacientes mayores de 55 años o de origen
afroamericano20. Otras situaciones clínicas particulares en
que los AC son fármacos de elección sería en hipertensión
sistólica aislada, en HTA con taquicardias supraventricula-
res o con angina (esta última especialmente en caso de
mala tolerancia o contraindicación de uso de BB) y en pre-
sencia de isquemia crónica de miembros inferiores.
El efecto beneficioso sobre la morbimortalidad del trata-
miento de la HTA con verapamilo ha sido demostrado en
distintos escenarios clínicos en los siguientes ensayos:
— El ensayo STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifene) —en
pacientes con intolerancia hidrocarbonada (Bakris et al,
Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio (antagonistas del calcio) 25

Benazepril/amlodipino Benazepril/HCTZ Verapamilo Atenolol

Valsartán Amlodipino Clortalidona Lisinopril

80
75
72 72 71
70
66 66
62
61
60
56 57 54

50

40

30

20

10

ACCOMPLISH INVEST CONVINCE VALUE ALLHAT

Figura 3 Porcentaje de pacientes en diversos ensayos clínicos sobre terapia antihipertensiva que alcanzaron cifras de presión
arterial objetivo < 140/90 mmHg5,8-11. HCTZ: hidroclorotiazida.

PA

Resistencia
Gasto
cardíaco X periférica
total

Frecuencia Volumen Presión Presión

cardíaca X sistólico precapilar postcapilar

Bloqueadores beta
AC no-DHP Diuréticos AC ARA-II IECA

Mecanismos de acción diferentes pero complementarios

Figura 4 Mecanismo de acción de las principales familias farmacológicas en el tratamiento de la hipertensión arterial. AC: antagonistas del
calcio; ARA-II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; DHP: dihidropiridínicos; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de
la angiotensina; PA: presión arterial. Adaptada de: Beevers et al. BMJ. 2001;322:912-6; McGhee and Bridges. Crit Care Nurse. 2002;22:60-4,
y Brunton et al, editors. Goodman & Gilman’s: The pharmacological basis of therapeutics, 9th ed. New York: McGraw-Hill; 1996.
26 D. Real de Asúa, C. Suárez

Diferencia de PA
(mmHg) Eventos coronarios Ictus

Sistólica Diastólica Ensayos Eventos Riesgo relativo Riesgo relativo Ensayos Eventos Riesgo relativo Riesgo relativo
(n) (n) (IC del 95%) (IC del 95%) (n) (n) (IC del 95%) (IC del 95%)
0,94 (0,92 a 1,09)
Tiazidas frente a otros fármacos -1,4 0,2 15 4.229 0,99 (0,91 a 1,08) 15 2.255
1,18 (1,03 a 1,36)
BB frente a otros fármacos 1,4 0,6 10 2.182 1,04 (0,92 a 1,17) 13 2.004
1,06 (0,94 a 1,20)
IECA frente a otros fármacos 0,9 0,4 21 6.026 0,97 (0,90 a 1,03) 17 2.951
0,90 (0,71 a 1,13)
ARA-II frente a otros fármacos -0,4 0,1 10 2.744 1,04 (0,94 a 1,16) 7 1.643
0,91 (0,84 a 0,98)
AC frente a otros fármacos -0,4 -0,9 21 6.288 1,00 (0,91 a 1,10) 25 4.981
0,7 1 1,4 0,7 1 1,4
Mejor Peor Mejor Peor
tratamiento tratamiento tratamiento tratamiento

Figura 5 Riesgo relativo de presentar un evento coronario o vascular cerebral en función de los distintos grupos farmacológicos19.
AC: antagonistas del calcio; ARA-II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; BB: bloqueadores beta; IC: intervalo de
confianza; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.

200621)— en el que, tras 1 año de tratamiento, la combi- Papel de las combinaciones

nación verapamilo-trandolapril demostró frente a losar-
tán-HCTZ una menor incidencia de alteraciones del me- La necesidad de utilizar una combinación de fármacos anti-
tabolismo hidrocarbonado, menor incidencia de diabetes hipertensivos en la mayoría de los pacientes para conseguir
mellitus (11 frente a 26%) y una menor tasa de resistencia el control de la HTA es un tema suficientemente demostra-
a la insulina. do, tanto en ensayos clínicos como en condiciones de prác-
— El estudio INVEST, previamente comentado en pacientes tica clínica habitual. Se dispone de diferentes grupos de
con cardiopatía isquémica (Pepine et al, 20035). fármacos antihipertensivos capaces de combinarse entre sí,
— El ensayo BENEDICT (Bergamo Nephrologic Diabetes Com- pero no todas las combinaciones consiguen los mismos re-
plications Trial) en pacientes diabéticos (Ruggenenti et sultados en cuanto a eficacia y tolerabilidad y no tienen el
al, 200422), en el que se comparó la eficacia de una estra- mismo grado de recomendación.
tegia combinada de trandolapril-verapamilo frente a los Los requisitos que deberían cumplir las combinaciones
fármacos en monoterapia o placebo para prevenir la apa- para conseguir el mayor beneficio posible pueden resumirse
rición de microalbuminuria en sujetos diabéticos. El tra- en 2: a) presentar mecanismos de acción diferentes y com-
tamiento de trandolapril-verapamilo redujo de manera plementarios —bien por actuar sobre diferentes sistemas
significativa la incidencia y progresión de microalbuminu- reguladores de la PA o por actuar de forma diferente sobre
ria frente a placebo en este grupo de pacientes (fig. 6). un mismo mecanismo— que les permitan conseguir un ma-

15

Placebo
Pacientes con microalbuminuria (%)

10

Verapamilo
5 +
trandolapril

0
Figura 6 Porcentaje de sujetos
0 6 12 18 24 30 36 42 48 que desarrollaron microalbumi-
Seguimiento (meses) nuria según estrategia de trata-
miento en el ensayo BENEDICT22.
Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio (antagonistas del calcio)
16
14
Pacientes con eventos primarios (%)
12
10
Figura 7 Reducción de even-
tos cardiovasculares en función
de la estrategia de tratamiento
en el estudio ACCOMPLISH8.
yor efecto antihipertensivo que el de sus componentes en
monoterapia, y b) aportar un perfil de seguridad y toleran-
cia favorable, de modo que estos mecanismos de acción
complementarios puedan incluso reducir los efectos secun-
darios individuales, o bloquear mecanismos contrarregula-
dores no deseables.
Adicionalmente, es deseable que incidan de forma favo-
rable sobre el cumplimiento terapéutico puesto que en el
40% de los hipertensos se detecta incumplimiento. Este as-
pecto se facilita fundamentalmente mediante el uso de
combinaciones a dosis fijas en un único comprimido.
Combinación de un bloqueador del sistema
renina-angiotensina-aldosterona
con un antagonista del calcio
Hay diferentes combinaciones posibles de un bloqueador
del SRAA con un AC. El primero puede ser un IECA, un anta-
gonista de los receptores de la angiotensina II o un inhibidor
directo de la renina; el segundo puede ser DHP o no-DHP.
Todas ellas comparten una serie de ventajas comunes:
— Un mecanismo de acción complementario: los AC inhiben
la entrada de calcio al interior de la célula del músculo
liso vascular produciendo vasodilatación arteriolar. Esto
activa secundariamente el sistema nervioso simpático y,
como consecuencia, el SRAA. El aumento de la actividad
de renina plasmática y de la producción de angiotensina
II termina por limitar el efecto hipotensor de los AC. Al
bloquear simultáneamente el SRAA se contrarresta este
estímulo. Además, la eficacia antihipertensiva de los fár-
macos que bloquean el SRAA se refuerza por el equilibrio
negativo de sodio provocado por los AC.
— Un efecto de protección vascular mediante la acción so-
bre la disfunción endotelial.
— Un efecto neutro sobre el metabolismo lipídico e hidro-
carbonado. La combinación verapamilo-trandolapril de-
mostró frente a losartán-HCTZ una menor incidencia de
27
Benazepril + hidroclorotiazida
8 Benazepril + amlodipino
0
0 6 12 18 24 30 36 42
Meses
alteraciones del metabolismo hidrocarbonado y una me-
nor tasa de resistencia a la insulina tras 1 año de trata-
miento (estudio STAR, Bakris et al21).
— Su efecto nefroprotector: la combinación ofrece la capa-
cidad de dilatar ambas arteriolas renales. Se opone así a
los efectos de la angiotensina II sobre el riñón, disminu-
yendo finalmente la incidencia de nefropatía.
— Su capacidad de reducir la incidencia de edemas secun-
darios al uso de AC.
— Su mayor capacidad de reducir la morbimortalidad de
los hipertensos de alto riesgo cuando se compara con la
asociación compuesta por un inhibidor del SRAA y un
diurético tiazídico. La combinación IECA-AC ha demos-
trado su eficacia en los últimos años en ensayos clínicos
como INVEST5, ASCOT-BPLA23 y ACCOMPLISH8. El estudio
ACCOMPLISH fue el primer ensayo clínico que comparó 2
estrategias basadas en una combinación de antihiper-
tensivos de inicio (benazepril-amlodipino frente a bena-
zepril-HCTZ). Sus resultados demuestran que el uso de
una combinación desde el inicio consigue reducciones
muy importantes de la PA. Además, la combinación de
IECA-AC fue superior a la combinación IECA-diurético en
cuanto a la reducción de eventos vasculares, con una
llamativa reducción relativa de la mortalidad del 21%
(fig. 7).
La combinación de antagonistas de los receptores de la
angiotensina II y AC aporta a la combinación previa un
mejor perfil de tolerancia24. En el estudio COACH
(Chrysant et al, 200825) se valoraba la eficacia y tolerabi-
lidad de la combinación de olmesartán-amlodipino frente
a los componentes en monoterapia. Los resultados mos-
traron que los pacientes tratados con la combinación
presentaban una reducción de la PA dependiente de la
dosis y significativamente superior al correspondiente
componente administrado en monoterapia. Asimismo, el
número de pacientes que alcanzaron el objetivo terapéu-
tico fue significativamente superior en los pacientes que
recibían la terapia combinada.
28
Otras combinaciones aceptadas
La combinación de AC y diurético tiene un efecto adicional
sobre el control de la PA. Este incremento es reflejo de la
adición de la capacidad natriurética de los AC a la de los
diuréticos. La combinación ha demostrado su eficacia anti-
hipertensiva y sus beneficios a nivel de morbimortalidad en
el estudio VALUE9, en que sobre un tratamiento con valsar-
tán o amlodipino se añadía HCTZ como segundo escalón te-
rapéutico. Sin embargo, a diferencia de las combinaciones
con inhibidores del SRAA, esta combinación no mejora el
perfil de efectos adversos de cada fármaco, por lo que se
acepta como segunda línea de tratamiento.
La combinación de AC y BB también tiene un efecto adi-
cional sobre el control de la PA. En el estudio M-FACT (Meto-
prolol Succinate-Felodipine Antihypertension Combination
Trial) la combinación de felodipino y metoprolol demostró
ser más eficaz que el uso de cada agente por separado,
disminuyendo la incidencia de edema periférico26. No obs-
tante, solo se acepta el uso de DHP en esta combinación, ya
que el uso concomitante de no-DHP y BB puede conducir a
bloqueos de la conducción auriculoventricular o bradicar-
dias graves.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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