AGONISTA DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS β2SELECTIVOS

Algunos de los principales efectos adversos de los agonistas de los receptores β en el

tratamiento del asma o de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica son causados por
estimulación de los receptores β1 en el corazón. Sobre tal base, se han obtenido fármacos con
afinidad preferente por los receptores β2, en comparación con los β1. A pesar de ello, tal
selectividad es relativa y no absoluta, y desaparece cuando dichos fármacos alcanzan
concentraciones altas. Aún más, incluso 40% de los receptores β del corazón humano son β2,
cuya activación puede estimular al corazón.

Otra estrategia que ha mejorado la utilidad de varios agonistas con selectividad por β2 en el
tratamiento del asma y de la COPD, ha sido la modificación estructural que origina disminución
del metabolismo y una mayor biodisponibilidad después de la administración oral del fármaco.

En el tratamiento del asma y de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica se utilizan

agonistas de los receptores β para activar los receptores pulmonares que relajan el músculo
bronquial de fibra lisa y aminoran la resistencia de las vías respiratorias. Si bien esta acción
parece ser el principal efecto terapéutico de tales medicamentos en asmáticos, algunos datos
sugieren también que los agonistas de los receptores β pueden suprimir la liberación de
leucotrienos y de histamina procedentes de las células cebadas, en el tejido pulmonar,
intensificar la función mucociliar, disminuir la permeabilidad microvascular y posiblemente
inhibir la fosfolipasa A2. Estas otras acciones parecen contribuir a los efectos beneficiosos de los
agonistas β en el tratamiento del asma humano. Se ha podido advertir cada vez con más claridad
que la inflamación de las vías respiratorias también interviene de manera directa en la
hiperreactividad de dichas vías; en consecuencia, asume máxima importancia el empleo de
antiinflamatorios como los corticoesteroides inhalados. Algunas autoridades en la materia
recomiendan no utilizar agonistas β de acción prolongada, sin la administración concomitante
de antiinflamatorios en el tratamiento del asma.

MECANISMO DE ACCIÓN
La activación de los receptores β2 (β2AR) causa la activación de la adenililciclasa (AC) a través
de una proteína G estimuladora (Gs) ocasionando incremento del cAMP intracelular y activación
de PKA. La PKA fosforila diversos sustratos dando origen a la abertura de los conductos de K+
activados por Ca2+ (KCa) con lo que se facilita la hiperpolarización, disminuye la hidrólisis de
fosfoinosítida (PI), se incrementa el intercambio de Na+/Ca2+, aumenta la actividad de
Na+,Ca2+-ATPasa y disminuye la actividad de la cinasa de cadena ligera de miosina (MLCK). Los
receptores también pueden acoplarse a KCa a través de Gs. PDE, fosfodiesterasa de nucleótidos
cíclicos.
FARMACOCINÉTICA:
La administración por vía inhalada produce una rápida broncodilatación(5-15 minutos), que se
mantiene entre 3 y 6 horas. Por vía oral actúa a los 30 minutos, alcanza su máximo a las 2 horas,
persistiendo hasta 8 horas.
 AGONISTA DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS β NO SELECTIVOS
MECANISMO DE ACCION
No ha sido clarificado por completo. Se sabe que inducen un aumento en la tasa de fformación
de 3’, 5’- adenosin monofosfato cíclico a partir del trifosfato de guanosina en presencia de la
adenilciclasa. El incremento del AMPc, capaz de activa varias proteín cinasas responsables de
fosforilar proteínas específicas, pone en marcha reacciones en cadena que, finalmente,
conducen a la broncodilatación e inhibición de la liberación de mediadores característicos de las
reacciones del tipo I.

Los efectos producidos por cada receptor β son los siguientes:

 ANTAGONISTAS DE CANALES DE Ca
MECANISMO DE ACCIÓN:
son un grupo de drogas de química diferente, pero que comparten mecanismos de acción
similares, pues disminuyen la velocidad de entrada del ion Ca++ a través de estructuras proteicas
complejas de la membrana plasmática, llamadas canales de calcio. Los canales L regulan la
entrada cálcica al músculo cardíaco y liso vascular mientras que los canales T, que casi no se
encuentran en miocardio contráctil, regulan la entrada de ion Ca++ también en músculo
arteriolar, nódulo sinusal y algunas células de secreción hormonal. Los AC de aplicación
terapéutica en la actualidad actúan sobre canales L, y tienen como efectos generales de grupo:
vasodilatación arteriolar y coronaria y potenciales acciones depresoras cardíacas mecánicas
(visibles sobre todo en estudios in vitro, y muy poco en el paciente hipertenso) y eléctricas.

FARMACOCINÉTICA:
Las drogas más representativas de los 3 grupos químicos descriptos, nifedipina, verapamil y
diltiazem, poseen características farmacocinéticas similares:

1. Buena absorción oral (>90%)

2. Primer pasaje hepático importante

3. Biodisponibilidad plasmática del 30-40%

4. Gran unión a proteínas plasmáticas,

5. VM plasmática entre 3 y 6 hs

6. Metabolismo hepático.

Todas estas drogas tienen un primer pasaje hepático importante, salvo la amlodipina, siendo
ésta una de las explicaciones de su mayor VM plasmática y acción prolongada.

La VM corta de las 3 drogas antes nombradas, ha incentivado la investigación de nuevas drogas

ó nuevas formas farmacéuticas, que permitan su administración una sola vez al día, y entonces
poder mejorar el cumplimiento del tratamiento, cubrir el peligroso ascenso matinal de la PA, y
evitar, con efecto más homogéneo, los picos y valles de acción de las múltiples tomas diarias,
que conlleva a fluctuaciones tensionales importantes, con los consiguientes reflejos
adrenérgicos, lesivos para la integridad CV. La forma de cubrir 24 hs de acción con una
monodosis, se logra de diferentes maneras:

1) VM plasmática prolongada: amlodipina (VM >30 hs)

2) Liposolubilidad: la lacidipina, barnidipina y lercanidipina son muy liposolubles, se concentran

en la matriz lipídica de la membrana, y desde allí difunden lentamente a los canales logrando
también efectos mayores a 24 hs

3) Formas farmacéuticas que liberan lentamente las drogas: logran concentraciones estables y
acción prolongada, por ej. nifedipina OROS, diltiazem CD ó monodosis, verapamil monodosis
(MD), etc.