EL USO DE FÁRMACOS S ENSIBILIZADORES DE LA ACCIÓN

DE LA INSULINA EN MUJERES CON SOP

N MENDOZA, V MALDONADO, J FONTES, JL MENDOZA, MJ CERVILLA, MJ

CASTILLO, ML GARCÍA -PEÑA, R MAGNA.
Servicio de Obstetricia y Ginecología
Hospital Universitario Virgen de las Nieves (GRANADA)
 Avances en Reproducción Humana

El Síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) es una endocrinopatía de

alta prevalencia en la mujer, cuya patogénesis sigue siendo confusa, por la
heterogeneidad de sus interacciones fisiopatológicas y por la abundancia de su
expresión clínica. Dentro de este intricado laberinto, es apasionante la relación
con la insulina, que no sólo nos obliga a concretar el diagnóstico de este
síndrome, sino también al uso de medidas dirigidas a los desórdenes
metabólicos con ella relacionados.

SOP Y RESISTENCIA A LA INSULINA (RI)

Seguiremos las definiciones de RI y de síndrome de RI o síndrome
metabólico que nos ofrece la Sociedad Española de Diabetes, y que se
exponen en el cuadro 1.
Cuadro 1. Definiciones (Grupo de Trabajo Resistencia a la Insulina de la
Sociedad Española de Diabetes) Med Clin 2002
Resistencia a la Disminución de la capacidad de la insulina para ejercer
insulina sus acciones biológicas en tejidos diana típicos, como el
músculo esquelético, el hígado o el tejido adiposo

Síndrome de RI o Aún no se dispone de consenso universal para definirlo:

síndrome metabólico OMS: si se cumplen los criterios: intolerancia a la
glucosa, DM tipo 2 o RI junto a 2 o más de las siguientes
alteraciones (hipertrigliceridemia >150 mg/dl; HDL < 39
mg/dl; obesidad central; microalbuminuria).
EGIR (European Group for the Study of Insulin
Resístanse): RI o HI (>percentil 75), junto a 2 o más
determinaciones (hiperglucemia >110 mg/dl; HTA
>140/90; dislipemia –Tg>180 mg/dl o HDL< 40 mg/dl;
obesidad central –cintura/cadera >80 o IMC> 30)
ATP III: 3 o más de los siguientes criterios: obesidad
abdominal (cintura > 80 cm), Tg> 150 mg/dl; HDL < 50
mg/dl; TA> 130/85; Glucosa basal >110 mg/dl. Esta
propuesta no incluye la existencia de RI para su
definición

La causa de la hiperinsulinemia (HI) en las mujeres con SOP puede ser

multifactorial, bien por una hipersecreción primaria del páncreas endocrino,
bien por la mutación del gen que codifica al receptor para la insulina, o bien por
la existencia de autoanticuerpos frente a este receptor3. Independientemente
de ellos, la obesidad, que frecuentemente acompaña al SOP, incrementa por
otros mecanismos la RI y el HI. Se aceptan varios mecanismos por los cuales
la RI pueda influir en el desarrollo de un SOP 5-11:

293
Actualización en Obstetricia y Ginecología

1) Su acción sobre el hígado reduce la producción de SHBG y de IGFBP-1,

con lo cual aumentan los niveles circulantes de andrógenos y de IGF-I
libres. Este último actúa, a su vez, estimulando la producción de
andrógenos por la teca y el estroma ováricos.
2) La insulina posee una acción directa sobre el ovario, a través de
receptores propios, estimulando la producción de andrógenos (efecto
mediado por la enzima citocromo P45017c), de forma secundaria a una
alteración de la secreción de gonadotrofinas, o bien como consecuencia
de la respuesta ovárica a otros mediadores, como el sistema de las IGF,
la SHBG, el PAI-1 y la leptina.
3) Más discutibles resultan las acciones directas de la insulina sobre la
producción androgénica suprarrenal y la secreción de LH.

La relación de la insulina con el ovario se ha estudiado extensamente

(cuadro 2) y ha permitido, no sólo entender parte de la patogénesis del SOP,
sino que ha introducido también una nueva estrategia terapéutica para estas
pacientes. El que encontremos HI y RI en mujeres obesas y delgadas con
SOP, nos muestra que esta alteración es independientes del peso, aunque su
prevalencia es mayor entre las obesas3, o entre mujeres con distribución
androide de la grasa corporal12 .

En las muje res con SOP, la RI es periférica y no hepática.

Desconocemos los mecanismos celulares responsables de esta insensibilidad
pero se piensa en un defecto postreceptor, independiente del que se da en la
obesidad, donde existe una alteración de la captación de glucosa por las
células adiposas y musculares13. Es decir, aún cuando la obesidad se da en
alrededor del 50% de las pacientes con SOP y puede aportar una fuente
adicional de resistencia insulínica, aquella no es requisito para el desarrollo de
cualquiera de estos dos cuadros. Casi todas las mujeres obesas con SOP
presentan HI, sólo aquellas con ciclos menstruales normales dan niveles
apropiados de insulina, idea que apoya la proposición de que ésta hormona
participa en la fisiología ovárica, y de hecho, la corrección de los niveles de
insulina en mujeres obesas con SOP sometidas a restricción calórica, se ha
acompañado de ovulaciones espontáneas13. Este hallazgo también se ha

294
 Avances en Reproducción Humana

observado en mujeres delgadas con SOP sin LH elevada, de manera que

presentan más trastornos menstruales aquellas con RI o HI14.

Cuadro 2. Relación entre la insulina y el SOP

• La célula interticial ovárica posee receptores para la Insulina y el IGF-1.
• La hiperinsulinemia produce una disminución de la SHBG y de la IGFBP.
• El resultado es un incremento de los andrógenos y la IGF-1
• 31-35% de las mujeres con SOP tienen intolerancia a la glucosa, y el
7,5-10% presentan DM en la 3ª década.
• Existe una resistencia a la insulina en pacientes con SOP no obesas.
• Existen más DM tipo 2 entre familiares de mujeres con SOP

Es frecuente la asociación entre RI, HI e hiperandrogenismo (HA)15 . Se

han llegado a establecer dos grupos diferentes de pacientes, por un lado
aquellas con HA y resistencia periférica a la insulina, y por otro, mujeres con
HA sin RI. En el primer grupo suelen estar incluidas pacientes obesas, con un
cociente cintura/cadera elevado, HI y concentraciones de LH normales o
discretamente elevadas, mientras que en el segundo, las cifras de LH elevadas
coexistirían con la normalidad del peso y la insulina 16. El HA del primer grupo
se debe a la acción conjunta o sinérgica de la insulina y de la LH, mientras que
el exceso de LH justifica la mayor producción androgénica en el segundo17.

Podríamos afirmar que existen dos vías fisiopatológicas que concurren

en un aspecto clínico, analítico y ecográfico común. En las mujeres sin exceso
de peso unas concentraciones elevadas de LH estimularían directamente la
producción de andrógenos ováricos; mientras que en las obesas con RI, sería
esta hormona la que actuaría a través de sus propios receptores o de los
receptores para la IGF-I en la teca, potenciando la acción de la LH 15.

Como ya ha quedado apuntado, las células ováricas son ricas en

receptores para la insulina, y su estímulo in vitro ha demostrado una elevación
en la secreción de andrógenos. Aunque no siempre es la obesidad la
responsable de la HI, como hemos visto, la pérdida de peso o el uso de drogas

295
Actualización en Obstetricia y Ginecología

frente a la insulina han corregido los niveles plasmáticos de andrógenos en

mujeres con SOP3.

La supresión de la producción de andrógenos ováricos no modifica el

patrón de la secreción de insulina y, aunque a más largo plazo no puede
descartarse un efecto de los andrógenos sobre la biología del adipocito y la
homeostasis de la glucosa, las pruebas indican que la insulina es origen, más
que consecuencia, de las alteraciones del metabolismo de los andrógenos18. La
corrección del HA mediante cauterización ovárica por laparoscopia no se
acompaña de una mejora en la sensibilidad a la insulina ni en los niveles
lipídicos, con lo que se demuestra que la RI y las alteraciones lipoproteínicas
asociadas al SOP no son secundarias a la HA 19.

La insulina ejerce otras influencias sobre el eje hipotálamo-hipófiso-

gonadal. De ellas, la acción sobre la secreción de gonadotrofinas ha sido una
de los más difíciles de definir. Mientras que los estudios in vitro demostraron
que la insulina aumentaba la liberación de LH20, no se observó ninguna relación
entre la insulina y la LH in vivo21. Recientemente, la supresión insulínica con
somatostatina o troglitazona ha conseguido reducir la hipersecreción de LH22.
Este último fármaco parece ser el más eficaz en la disminución de la HI, con
reducciones secundarias de los niveles de andrógenos y de LH. Falta conocer
si las glitazonas son seguras al principio del embarazo, porque de ser así
podría convertirse en un importante instrumento para el tratamiento de las
mujeres obesas con SOP 2-25. Otros autores han empleado el tratamiento con
metformina en pacientes obesas con SOP y trastornos menstruales,
consiguiendo reducir el exceso de andrógenos, de LH y de insulina y obtener
mejor respuesta a las gonadotrofinas exógenas26-28.

En términos prácticos, es importante el reconocimiento de la RI entre las

mujeres con SOP que buscan fertilidad, porque todos los métodos de inducción
de la ovulación pueden fracasar si no se controla la HI. Diversos estudios
intentan demostrar que las pacientes anovuladoras con algún grado de RI,
presentan más dificultad en el desarrollo folicular con FSH exógena que las
mujeres normoovuladoras o que no presentan dicha alteración29 . El beneficio a

296
 Avances en Reproducción Humana

corto plazo de la disminución de la insulina en la anovulación, se ha

demostrado de forma repetida tanto en mujeres con una dieta adecuada como
en mujeres que fueron tratadas con fármacos30, hasta el punto de que algunos
clínicos prefieren retrasar los tratamientos de fertilidad hasta que las pacientes
hayan alcanzado un peso adecuado.

Diagnóstico de la RI en mujeres con SOP

A modo abreviado, recogemos en los cuadros 3 y 4 cómo puede medirse
la RI y en qué tipo de mujeres con SOP sería recomendable su investigación.

Cuadro 3. Métodos diagnósticos

• Relación Glucosa/ Insulina en ayunas < 4,5
• Nivel de insulina en ayunas > 10 mU/l
• Test de sobrecarga oral de glucosa
• Índice de resistencia (HOMA)= Insulina basal x Glucosa basal (mg) / 405
= 2-3 (rango de normalidad )
• Índice de sensibilidad= Insulina basal / 91 x 0.05551= 1 (por debajo
indica RI)
• Reserva funcional de células beta (HOMA β cell)= 360 x Insulina basal /
Glucosa basal (mg) – 63= 100 % en condiciones normales

Cuadro 4. ¿A quiénes investigar una RI?

• Anovulación e Hiperandrogenismo
• Antecedentes familiares de diabetes mellitus tipo 2
• Antecedentes personales de diabetes gestacional
•
Obesidad (IMC > 29,9 Kg7m2)
• Distribución grasa tipo androide (perímetro cintura > 88 cm)
• Intolerancia a la glucosa, glucemia anormal en ayunas o DM tipo 2
• Hipertrigliceridemia (150 mg/dl)
• Hipertensión arterial >140/90 mm Hg
• Adolescentes con anovulación persistente.
• Familiares

Complicaciones tardías del SOP relacionadas con la RI

En algunas publicaciones se ha mostrado la preocupación por la
asociación entre la RI y el riesgo de enfermedad cardiovascular o diabetes del
adulto, que si no se observa en pacientes con SOP en general, sí se han
presentado en aquellas que tienen RI31,32. Aún quedad cuestiones no
aclaradas con respecto a este aspecto, que deben ser resueltas en el futuro:

297
Actualización en Obstetricia y Ginecología

como que está claro que el SOP sea un FR independiente de enfermedad

cardiovascular o diabetes tipo 2; así como tampoco se ha demostrado que
entre las mujeres con estos procesos hayan tenido un SOP, porque la mayoría
de los estudios se ha fijado como endpoints marcadores subrogados y no
eventos clínicos.

De la intensa revisión de la evidencia científica podemos resumir:que

existe una evidencia media de aparición de:
§ Diabetes Mellitus tipo II33-35
§ Hipertensión (tipo III) 36-41
§ Dislipemias (tipo III)42-50
§ Enfermedad arterial precoz (tipo II)51-54
Aunque se necesitan ensayos clínicos aleatorizados para valorar la auténtica
eficacia de los tratamientos que se disponen, entre ellos los fármacos
sensibilizadores de la insulina

Otra consideración interesante en el diagnóstico de la RI como parte del

seguimiento de una paciente con SOP hace alusión a su origen genético.
Hemos hecho referencia a la alteración del gen VNTR, con una transmisión
oligogénica, pero más probablemente autosómica dominante. La identificación
de la RI no debe limitarse, por tanto, a la propia paciente sino también al resto
de su familia, con independencia del sexo. De igual manera, el descubrimiento
de la diabetes mellitus entre los progenitores o hermanos nos orientará hacia
una posible RI en una paciente con anovulación persistente.

En conclusión, la RI y la HI resultante, son importa ntes medidas

relacionadas con el SOP, ya sea por su implicación etiológica, o porque ante
estos marcadores se deba mantener una estrategia terapéutica diferente.
Debemos tenerlos en mente en determinadas pacientes que consultan por
anovulación, advertir a sus familiares y mantener un seguimiento a largo plazo,
por el riesgo especial que tienen de padecer diabetes o arteriosclerosis.
FÁRMACOS QUE SENSIBILIZAN LA ACCIÓN DE LA INSULINA
Antes de considerar las posibilidades de tratamiento farmacológico de la
RI nos detendremos en las recomendaciones que hace la Sociedad Española

298
 Avances en Reproducción Humana

de Diabetes en pacientes con este proceso, que deberían seguirse en las

mujeres con SOP:
1. la primera medida, antes de iniciar un tratamiento farmacológico de la RI
o del síndrome metabólico es el tratamiento no farmacológico, esto es, la
dieta y la actividad física.
2. Screening y tratamiento de otros FR cardiovasculares: Hipertensión,
Hiperlipemia y diabetes
3. Uso de fármacos sensibilizadores de la insulina:
§ Clásicos: Metformina
§ Modernos: Glitazonas (rosiglitazona y pioglitazona)
§ Otros: D-chiro-inositol, inhibidores de la alfa-glucosidasa
(acarbosa, miglitol), N-acetil cisteina

Metformina
Se administra vía oral y es soluble en agua, origina detención hepática
de la neoglucogénesis, disminución de la absorción intestinal de glucosa y
aumento de la captación y utilización periférica de glucosa. A diferencia de las
sulfonilureas, la metformina no modifica la secreción de insulina por el
páncreas. Además, la metformina se asocia con una mejora de la sensibilidad a
la insulina, disminución del colesterol sérico, triglicéridos y presión arterial, así
como una disminución del PAI-155

No se le conoce efecto estimulante sobre las células germinales o el

estroma ovárico, por lo que no estimula ni el reclutamiento folicular ovárico ni
su crecimiento. Al contrario, consigue un efecto fisiológico “monofolicular” al
disminuir crecimiento celular mediado por la insulina 55.

Aunque no está establecida una dosis óptima para el uso de metformina,

la mayoría de los estudios en pacientes con SOP usan una dosis que oscila
entre 1500 y 2000 mg diarios. Para evitar los efectos gastrointestinales se
recomienda empezar con 850 mg diarios la primera semana coincidiendo con
la comida. Esta dosis puede ser mantenida durante 14 días en aquellas
pacientes con pobre tolerancia al fármaco, e incluso disminuirla, pero conviene
incrementarla a dos tomas diarias, junto con las comidas, durante el tiempo que

299
Actualización en Obstetricia y Ginecología

juzguemos necesario su tratamiento.

En una reciente guía terapéutica publicada por la Sociedad Australiana

de Endocrinología y Diabetes56 se considera que existen razones para el uso
de metformina en los casos que figuran en el cuadro 6

Cuadro 5. Recomendaciones para el uso de metformina56

Pacientes obesas
Esterilidad u oligomenorreicas
Hirsutas
Síndrome metabólico
Podríamos considerarlo como de 1ª línea
en lugar de los AO
No sabemos si su acción está mediada
por el cambio en el estilo de vida
Es una opción barata para mejorar el
control del ciclo, y el % de embarazos
sola o asociada a clomifeno
Su valor es escaso pero apreciable
Se necesitan más estudios, pero parece
disminuir los FR Cv a largo plazo

Desde el punto de vista reproductivo el número de estudios con

metformina en pacientes con SOP son numerosos, aunque como más tarde
analizaremos, existen dudas para su recomendación de forma sistemática. En
el cuadro 6 resumimos los efectos reproductivos de la metformina en pacientes
con SOP.

300
 Avances en Reproducción Humana

Cuadro 6. Resumen de resultados obtenidos con Metformina57-84

• Descenso de la Insulina, y como consecuencia, un descenso de los
andrógenos totales y libres, resultando en una mejora de las secuelas
del hiperandrogenismo
• Los efectos se han estudiado con dosis entre 1500 y 2000 mg/día de
metformina
• mejora en la sensibilidad a la insulina
• disminución de los andrógenos
• disminución de la LH
• aumento de la SHBG
• Ciclos regulares y ovulatorios
• Ovulación en pacientes resistentes al clomifeno
• menos hiperrespuestas en ciclos FIV/ICSI como coadyuvante a las
gonadotrofinas
• menos pérdidas reproducti vas del primer trimestre

Aunque la evidencia recogida en el cuadro 7 no va más allá de los 6

meses, podemos extraer una valiosa conclusión: que el uso de metformina en
mujeres con SOP se ha acompañado de una mejoría de la RI, de la función
ovárica o de ambas, hecho que abre unas interesantes perspectivas.

Sin embargo, ni en los ensayos clínicos, ni en las revisiones, ni siquiera

en las guías terapéuticas, no queda suficientemente claro quiénes son las que
más se beneficiarán de su uso. Aunque pudiera resultar lógico que mujeres
obesas con RI serían la candidatas a tomar metformina, y de hecho, la
literatura muestra mejores resultados en ellas, las delgadas también se han
beneficiado de su uso. El diseño de los ensayos clínicos no discrimina el IMC o
la RI, es curioso que en la mayoría de los casos ni siquiera existe un
diagnóstico de RI.

Por otro lado, el empleo de metformina como tratamiento único en

mujeres con SOP, ha ido más allá de la regulación del ciclo, pues la
normalización de los niveles de insulina se acompaña de gestaciones
espontáneas. Esta situación plantea otra dificultad para el clínico, que debe
decidir si continuar con el tratamiento una vez conseguido el embarazo 85-90 La
FDA ha asignado la Metformina a la “categoría B”, lo que indica que la
seguridad en la mujer gestante no ha sido establecida definitivamente pero no
existe evidencia experimental de teratogenicidad. En estos estudios se ha

301
Actualización en Obstetricia y Ginecología

observado que la continuación del tratamiento durante los primeros meses de

gestación, incluso protege contra el aborto, y en las pacientes con RI que
continuaron el tratamiento con metformina durante la gestación, la proporción
de anomalías congénitas no aumentó respecto a las que no la recibieron.
Además, los fármacos que sensibilizan la acción de la insulina 40,71,91 pueden
corregir el estado de hipercoagulabilidad del HI secundario al aumento del PAI-
I, que puede ser determinante en la placentación y justificar alguno de los
abortos de mujeres con síndrome de ovario poliquistico.

Efectos secundarios de la metformina

La acidosis láctica es una complicación metabólica secundaria a la
hipoxia tisular muy poco frecuente con este fármaco (l/33.000) y muy bajo en
edades jóvenes. En las pacientes con SOP tratadas con metformina, los
efectos secundarios más frecuentemente descritos han sido náuseas, vómitos,
flatulencia y diarrea, con una frecuencia cercana al 20 % de los casos, que
puede minimizarse administrando el fármaco junto con las comidas. La
intensidad de estos síntomas es dosis-dependiente, por lo que se recomienda
comenzar con dosis bajas. Por otra parte, la hipoglucemia es poco frecuente,
descrita en casos de ingesta calórica deficiente, consumo excesivo de alcohol o
cuando se administran conjuntamente metformina y sulfonilureas, Otros
problemas menos frecuentes, son la anemia megaloblástica secundaria a
deficiencia de vitamina B 12, y el sabor metálico, síntoma con significado
patogénico desconocido55.

Otros fármacos sensibilizadores de la insulina

Dentro de las glitazonas, el prototipo hasta su retirada del mercado en
Marzo del 2000 por asociarse con hepatoxicidad, fue la troglitazona. Se
llegaron a realizar cinco ensayos clínicos con esta droga con una relación dosis
dependiente en la consecución de ciclos ovulatorios91-96. De las otras
glitazonas comercializadas, rosiglitazona (avandia 4mg) y pioglitazona, se
tiene poca experiencia en mujeres con SOP 97,98, aunque muestran una mejor
tolerancia que la troglitazona. En principio sólo tienen aprobada su indicación
en el tratamiento de la diabetes del adulto, bien como monoterapia, o bien en
combinación con metformina, insulina o sulfonilureas, sin que conozcamos

302
 Avances en Reproducción Humana

datos suficientes sobre su inocuidad en el embarazo.

El D-chiro-inositol es otra droga de reciente aparición, pero aún no

comercializada, que ha demostrado una buena capacidad para conseguir la
ovulación, tanto en mujeres obesas como delgadas99,100. Se trata de un
producto más natural que funciona como segundo mensajero de la insulina,
bien tolerado y prometedor en su uso a largo plazo.

Cuestiones no resueltas
Precisando una idea apuntada, existen cuestiones no resueltas acerca
del uso de fármacos sensibilizadores de la acción de la insulina en pacientes
con SOP, derivadas de la heterogeneidad en el concepto y en el diseño
metodológico de la literatura revisada. Aún cuando el uso de estos fármacos en
mujeres con SOP, con o sin deseos reproductivos, pueda parecer razonable, la
disciplina de la MBE exige que se despejen las siguientes incógnitas:
§ No existen evidencias fuertes de algunos de los datos expuestos en el
cuadro 7
§ No está claro si las acciones descritas son consecuencia de la pérdida
de peso
§ La efectividad de la metformina en el tratamiento del SOP necesita de
estudios más amplios y mejor diseñados
§ La teratogenicidad de los fármacos sensibilizadores de la insulina
§ Aunque existan indicios muy fuertes, no existe evidencia de su
capacidad para corregir los riesgos cardiovasculares a largo plazo en
mujeres con SOP
§ Cuáles son los resultados con otras drogas más modernas

303
Actualización en Obstetricia y Ginecología

BIBLIOGRAFÍA

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