Resumen

Antecedentes: la inyección intravítrea de melfalán (IVM) es segura y eficaz para el

tratamiento de la siembra en el retinoblastoma. Los protocolos actuales requieren
inyecciones semanales durante el examen bajo anestesia (EUA). Para evitar la
exposición adicional a la anestesia para estos niños, se inició la IVM en la EUA junto
con el cuarto ciclo de quimiorreducción sistémica en una serie de 6 pacientes con
siembra persistente. Métodos: se completó una revisión retrospectiva para evaluar la
respuesta al tratamiento en comparación con todos los pacientes en nuestro centro
tratados con IVM y quimioterapia sistémica. En general, se incluyeron 6 ojos de 6
pacientes; la terapia de rescate incluyó quimiorreducción sistémica con vincristina,
etopósido y carboplatino y IVM para la siembra persistente. Resultados: La IVM se
inició en todos los ojos en el ciclo 4 de su quimioterapia. El éxito en la erradicación de
semillas vítreas fue del 100%; la tasa global de salvamento fue del 67%. Se observó
toxicidad anterior en 2 de 6 ojos y toxicidad posterior en 4 de 6 ojos. Conclusión: el
protocolo de quimiorreducción y IVM concurrente demostró una eficacia similar a la de
salvamento de globo al tiempo que ahorra a los EUA adicionales. Sin embargo, las
tasas aumentadas de toxicidades relacionadas con el melfalán observadas para la
terapia concurrente son preocupantes. Se necesita más experiencia clínica para definir
la mejor iniciación.

Tiempo y horario de dosificación para IVM.

Introducción

El salvamento de los ojos del retinoblastoma se ha visto limitado históricamente por la

presencia de semillas, que consisten en pequeños focos tumorales en el espacio
vítreo y subretiniano que pueden dar lugar a múltiples tumores nuevos, recaída
tumoral y pérdida subsiguiente del ojo. La aparición de un método seguro y eficaz para
administrar la inyección intravítrea de melfalán (IVM) ha revolucionado el enfoque
actual para el tratamiento de la siembra en el retinoblastoma avanzado. Informes
anteriores sobre la eficacia del melfalán intravítreo demuestran un 100% de éxito en la
erradicación de la siembra vítrea y altas tasas de recuperación del globo del 68–86% a
la par con las tasas alcanzadas previamente con la radioterapia de haz externo.

Si bien las tasas de éxito son alentadoras, el momento exacto, la dosis y el número de
inyecciones aún están bajo revisión. Actualmente, no se ha definido un "estándar de
referencia" de atención para la quimioterapia intravítrea de la misma manera que
existen normas para la quimioterapia sistémica e intraarterial. Una hipótesis es
combinar la terapia e iniciar una MIV simultánea con los ciclos 4 a 6 de quimioterapia
sistémica. Este enfoque tiene el beneficio potencial de proporcionar efectos
antineoplásicos sinérgicos contra las semillas vítreas al tiempo que reduce el número
total de exámenes bajo anestesia (EUA) que experimentan estos niños, dado que la
IVM después de la quimiorreducción sistémica a menudo requiere 3 o más inyecciones
semanales.

En esta serie de casos, examinamos los resultados de 6 pacientes diagnosticados con

retinoblastoma avanzado con siembra vítrea persistente durante la quimiorreducción
que fueron tratados con inyecciones IVM simultáneas con los últimos 3 ciclos de
quimiorreducción sistémica. La principal medida de resultado fue la supervivencia del
globo sin eventos. El objetivo secundario fue comparar la eficacia y la toxicidad con
estudios previos en los que se inició la IVM después de la quimiorreducción sistémica
(por ejemplo, terapia secuencial).
Métodos

Se realizó una revisión retrospectiva de los cuadros de pacientes diagnosticados con

retinoblastoma en el Hospital Infantil de Los Ángeles (CHLA) de 2014 a 2017. Se
incluyeron pacientes que recibieron melfalán intravítreo concurrente y
quimiorreducción sistémica para la siembra persistente. La Junta de Revisión
Institucional aprobó este estudio.

El protocolo de tratamiento para el retinoblastoma en CHLA se ha publicado

anteriormente. El procedimiento de inyección se adhiere estrechamente al protocolo
descrito por Munier y colegas y publicado anteriormente. Aunque una dosis
estandarizada de melfalán no se ha establecido completamente debido a la relativa
novedad de la modalidad de tratamiento, las publicaciones anteriores apoyan el uso de
20–40 µg. Después del informe de Francis et al. Sobre la disminución de la amplitud
del electrorretinograma después de 30 µg de melfalán, la dosis de IVM se limitó a un
máximo de 30 µg; en nuestro centro, 25 µg es la dosis más utilizada con
modificaciones hechas para la carga clínica de la siembra.

Para el protocolo de inyección IVM concurrente, se realizaron seguimientos de EUA e

inyección a intervalos de 4 semanas en el mismo día que la administración de la
quimiorreducción sistémica. Este protocolo se utilizó para pacientes con siembra vítrea
persistentemente activa diagnosticada después de 3 ciclos de quimioterapia sistémica,
con pacientes que recibieron IVM el mismo día que los ciclos 4, 5 y 6 de
quimiorreducción. Para la siembra persistente o recurrente diagnosticada después de
la finalización de la quimiorreducción sistémica, se realizó otra serie de inyecciones
semanales siguiendo el protocolo previamente descrito. Un paciente recibió 5
inyecciones totales con ciclos 4 a 6 de quimioterapia.

Los ojos se clasificaron de acuerdo con el sistema de clasificación internacional de

retinoblastoma intraocular (IIRC) descrito por Linn Murphree y la clasificación de
siembra descrita por Munier y Francis et al.
Se completó una revisión retrospectiva del gráfico para obtener la edad en el momento
del diagnóstico, el sexo, la lateralidad, el estado de las pruebas genéticas, la duración
del seguimiento, la dosis y el número de inyecciones intravítreas y la respuesta clínica
a la inyección.

Resultados

Los detalles demográficos y de manejo de cada caso se proporcionan en la Tabla 1.

Las comparaciones con la cohorte más grande previamente publicada, que incluyó 28
ojos que recibieron quimioterapia sistémica y IVM, se muestran en la Tabla 2 por clase
de semilla. En este grupo de 28 ojos, 6 ojos demostraron una siembra persistente
durante la quimioterapia sistémica. En el estudio actual, los 6 ojos de 6 pacientes
incluidos recibieron un intento de terapia de rescate con quimiorreducción sistémica
concurrente y IVM debido a la siembra vítrea persistente. Se requirió una dosis
mediana de melfalán de 25 µg y una mediana de 3 inyecciones similares a la cohorte
más grande de pacientes. La dosis media acumulativa de melfalán también fue
superior a 100 µg en ambos grupos. La mediana de edad fue ligeramente mayor en el
grupo de terapia concurrente y la tasa de toxicidad fue mayor. La siembra esférica solo
se observó en la cohorte más grande, ya que este tipo de morfología de la semilla se
describe principalmente en casos recurrentes. Dos de 6 ojos requirieron terapia IVM
adicional después de las 3 inyecciones administradas durante la quimioterapia. El
100% de los ojos mostró resolución completa de siembra; Sin embargo, todos los ojos
también mostraron algún nivel de toxicidad. Tres ojos desarrollaron toxicidad retiniana
de grado 3 y 1 ojo desarrollaron toxicidad retiniana de grado 4. Dos ojos desarrollaron
tanto una catarata como una atrofia del iris. Cuatro de los 6 ojos fueron rescatados.

Discusión
Esta serie de casos informa los resultados de una pequeña cohorte de pacientes con
retinoblastoma en CHLA tratados con quimiorreducción intravenosa sistémica y IVM
concurrente para la siembra vítrea persistentemente activa. En general, el tratamiento
con quimioterapia intravenosa sistémica, consolidación local e IVM concurrente resultó
en una tasa de rescate global del 67% (4 de 6 ojos) a un seguimiento promedio de
11,5 meses (rango 6-29 meses). No se enuclearon los ojos debido a la siembra vítrea
progresiva; La IVM fue 100% exitosa en el tratamiento de la siembra vítrea y la
evitación de la radioterapia de haz externo.

Una serie anterior que examinó todos los ojos tratados con IVM para la siembra vítrea
persistente o recurrente demostró una tasa de recuperación del 68% con 100% de
éxito de la terapia IVM para erradicar las semillas vítreas. La tasa de recuperación del
67% de esta serie de casos sugiere que la quimioterapia concurrente y la IVM pueden
ser una opción de tratamiento viable para los pacientes con siembra persistente. Sin
embargo, no parece haber una ventaja para el IVM concurrente cuando se consideran
solo las tasas de salvamento mundial.

Un beneficio claro de este enfoque es la reducción de la necesidad de realizar

múltiples exámenes semanales con anestesia al final de la quimiorreducción para
obtener una IVM adicional, aunque uno de los casos requirió 7 inyecciones
adicionales. Todos los pacientes en esta serie recibieron inyecciones IVM simultáneas
durante su EUA ya programada junto con ciclos de quimioterapia 4–6. Teniendo en
cuenta la corta edad de los pacientes sometidos a IVM (mediana de edad de 25
meses, SD 5.6), la reducción de las sesiones adicionales de anestesia es una ventaja
para esta población de pacientes. No hubo casos de diseminación tumoral extraocular
al realizar la IVM antes de completar la quimioterapia sistémica para el retinoblastoma
avanzado.
La toxicidad retiniana se determinó con base en el sistema delineado por Munier y
clasificado como grado 1-5. En esta serie de casos, 3 de 6 ojos desarrollaron toxicidad
de la retina posterior de grado 3 descrita como pigmento epitelial de la retina de la sal
y la pimienta (RPE), que se extienden en la parte posterior del ecuador pero evitan la
mácula. Un ojo desarrolló retinopatía de grado 4 que afecta a la mácula. Ningún ojo
desarrollado retinopatía grado 5. La toxicidad anterior relacionada con la vía
intravenosa ocurrió en 2 de 6 ojos después de la inyección (ninguno de los ojos tenía
toxicidad retiniana). En ambos ojos, se produjo una combinación de catarata y atrofia
del iris. En comparación, los datos previos de nuestro centro informaron toxicidad
retiniana de grado 3 o superior y / o toxicidad del segmento anterior, incluida la
catarata, la atrofia focal del iris y la inflamación transitoria del segmento anterior en
aproximadamente el 43% de los pacientes. Nuestros datos de esta pequeña serie de
casos reflejan tasas de toxicidad más altas que las demostradas anteriormente por
nuestro centro, que examinó a todos los pacientes que recibieron IVM con
quimiorreducción sistémica. Este aumento de la toxicidad podría atribuirse al hecho de
que la MIV y la quimiorreducción sistémica se administraron al mismo tiempo en el
segmento posterior a dosis terapéuticas. Otra posibilidad incluye la presentación
avanzada de estos pacientes con siembra persistente que no respondieron solo a la
quimioterapia, que requirió una intervención temprana de melfalán y terapia
concurrente y, por lo tanto, los hizo potencialmente más propensos a desarrollar tasas
más altas de toxicidad independientemente del manejo.
Es importante señalar que, a diferencia de la quimioterapia intraarterial, la
quimioterapia sistémica sola no se ha asociado con toxicidad retiniana. La
administración intravítrea de quimioterapia no está exenta de su propio conjunto de
efectos secundarios, incluida la toxicidad retiniana, según lo descrito por Munier.
Suzuki et al. hallazgos reportados de toxicidad anterior, que incluyen atrofia del iris y
cataratas densas, en 8,7% de los ojos (23/264) y atrofia coriorretiniana difusa en 0,8%
de los ojos (2/264). Ghassemi y Shields informaron cambios en el EPR, cataratas y
tisis en el 25% de los ojos (3/12). Munier et al. describieron una tasa de toxicidad
retiniana localizada del 43% (10/26 ojos), y Tuncer et al. informaron una tasa del 39%
(2/7) para el moteado RPE en el sitio de las inyecciones. Un estudio reciente de Kiratli
et al. notificaron hemorragia vítrea en el 18% de los ojos inyectados (7/39) y cambios
"generalizados" de RPE en 8% de los ojos (3/39). Si bien el sistema de clasificación
propuesto por Munier no se usó en este (y otros) estudios, "generalizado"
probablemente indica al menos mayor que el grado 3. Se ha sugerido que las dosis>
30 µg pueden aumentar la toxicidad, aunque la toxicidad es aguda y difusa. han sido
descritos recientemente por Chao et al. después de solo 1 inyección de dosis baja y
por Aziz et al. a dosis inferiores a 30 µg. Aunque nuestro estudio observó una tasa
más alta de toxicidad retiniana que en la literatura anterior sobre oncología ocular,
nuestra cohorte es pequeña y, además, la variación en la eliminación de la toxicidad
retiniana limita cualquier comparación directa con la clasificación clínica que utilizamos
según lo propuesto por Munier. Si bien los estudios anteriores informaron cambios
"difusos" o "generalizados" de RPE, nuestro estudio informa una toxicidad mayor que
la del grado 3. Sin embargo, si bien este nuevo protocolo de tratamiento puede reducir
la frecuencia de EUA, las tasas más altas de toxicidad son una preocupación
potencial, y se requiere más investigación con una cohorte más grande de pacientes.
Nuestro informe describe una pequeña serie de pacientes tratados por retinoblastoma
avanzado con siembra vítrea que recibieron quimioterapia primaria e inyecciones
simultáneas de IVM iniciadas con el ciclo 4 de quimioterapia. Nuestra revisión
demuestra una tasa global de recuperación del mundo del 67%, que es comparable a
la tasa de recuperación del 68% que informamos para todos los pacientes tratados con
quimioterapia sistémica y quimioterapia intravítrea. Se necesita más investigación y
experiencia clínica para definir mejor el mejor momento para iniciar las inyecciones
intravítreas para la siembra vítrea, así como el número óptimo y el programa de
dosificación para la IVM. La estrategia de administrar la MIV y la quimioterapia
sistémica concurrentes tiene la ventaja de ahorrar a los niños de las AUE adicionales,
aunque no parece haber una ventaja para mejorar las tasas de rescate mundial en
esta pequeña serie. También hubo un aumento de la tasa de toxicidad ocular; sin
embargo, el pequeño tamaño de la cohorte limita las conclusiones definitivas. A
medida que los centros de oncología ocular continúan utilizando este tratamiento para
la siembra, es importante desarrollar un consenso con respecto a la forma óptima de
integrar la IVM en los regímenes actuales de quimioterapia para optimizar los
resultados de rescate del globo y minimizar las toxicidades asociadas.