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Artículo original
Primero en línea: 20 de junio de 2018
Abstracto
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23/6/2018 Papel inmunológico de los linfocitos T CD4 + CD28 nulo, células asesinas naturales e interferón gamma en pacientes pediátricos con en…
Palabras clave
Anemia drepanocítica Disfunción inmune CD4 + CD28 nulo T linfocitos
Células asesinas naturales Sobrecarga de hierro Hidroxiurea
Introducción
Los linfocitos derivados del timo (T) desempeñan un papel importante en la inmunidad
celular [ 4 ]. Al secretar citocinas, los linfocitos T CD4 + influyen en las funciones de
prácticamente todas las demás células del sistema inmune, incluidas otras células T,
células B, macrófagos y células asesinas naturales (NK) [ 5 ].
Las células T nulas CD4 + CD28 son un subconjunto de linfocitos T citotóxicos CD4 + de
larga vida , con propiedades proaterogénicas y desestabilizadoras de placa. Son células
CD4 + T de memoria efectoras altamente diferenciadas que han regulado negativamente
la molécula coestimuladora CD28, debido a la pérdida de un complejo iniciador
específico de CD28 [ 6 ]. Las células T nulas CD4 + CD28 se recuperaron recientemente
como posibles catalizadores de inflamación en varios trastornos inflamatorios, como la
autoinmunidad, la aterosclerosis y las infecciones virales crónicas. En contraste con las
células T auxiliares convencionales, CD4 + CD28 nuloLas células T tienen una capacidad
incorporada para liberar altos niveles de citocinas inflamatorias y moléculas citotóxicas
como interferón (IFN) -gamma, factor de necrosis tumoral alfa e interleucina (IL) -2 que
pueden amplificar las vías inflamatorias y causar daño tisular. Por lo tanto, los pacientes
con un alto número de estas células pueden tener una enfermedad más grave y un
pronóstico precario [ 7 , 8 ]. Otra característica que diferencia marcadamente a CD4 +
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Las células NK son un tipo de linfocitos citotóxicos críticos para el sistema inmune
innato. Las células NK se definen como linfocitos granulares grandes (LGL) y constituyen
el tercer tipo de células diferenciadas de los linfocitos B y T que generan progenitores
linfoides comunes [ 10 ]. A diferencia de las células T y B, las células NK no son
específicas del antígeno [ 11 , 12 , 13 ]. La infección de una célula dendrítica o macrófago
por bacterias o virus intracelulares puede estimular a la célula a producir IL-12 que activa
las células NK para producir IFN-gamma que a su vez estimula las células CD4 + para
diferenciarse en células efectoras T helper-1 (TH1) y exhiben su actividad citolítica [ 14 ].
Los linfocitos T nulos CD4 + CD28 no se han explorado en pacientes con ECF, aunque este
subconjunto de células T se ha relacionado con complicaciones vasculares de otras
enfermedades como diabetes tipo 1 y tipo 2 y se correlacionó con parámetros de
estructura vascular [ 15 , 16 ]. Por otra parte, el papel de las células NK en la
fisiopatología de SCD aún no se ha dilucidado por completo. Por lo tanto, evaluamos el
porcentaje de linfocitos T nulos CD4 + CD28 , células NK y niveles de IFN-gamma en
niños y adolescentes con SCD y evaluamos su relación con hemólisis, sobrecarga de
hierro, crisis vasooclusiva y respuesta al tratamiento.
materiales y métodos
Este estudio transversal incluyó 40 pacientes con SCD (24 hombres y 16 mujeres)
reclutados de los asistentes regulares de la Clínica de Hematología Pediátrica, Hospital
de Pediatría de la Universidad de Ain Shams. Cuarenta personas sanas emparejadas por
edad y sexo se inscribieron como grupo de control (23 hombres y 17 mujeres). La edad
media de los pacientes fue de 12.3 ± 3 años mientras que la de los controles fue de 11.2 ±
3.9 años. Se obtuvo un consentimiento informado del tutor de cada paciente y el control
antes de la participación. Los procedimientos aplicados en este estudio fueron aprobados
por el Comité Ético de Experimentación Humana de la Universidad de Ain Shams y están
de acuerdo con la Declaración de Helsinki de 1975.
Todos los pacientes fueron diagnosticados con SCD basado en cuadro completo de
sangre, recuento de reticulocitos, los marcadores de hemólisis, así como el análisis de
hemoglobina mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y se
confirmaron mediante el genotipado basado en la identificación de mutaciones del gen
beta-globina por reacción en cadena de la polimerasa y posterior hibridación inversa a
las sondas oligonucleotídicas biotiniladas alelo-específicas inmovilizadas que cubren las
mutaciones mediterráneas más comunes [ 17 , 18 ].
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Los pacientes con SCD fueron sometidos a lo siguiente: historial médico detallado y
examen clínico completo con especial énfasis en antecedentes de crisis vaso-oclusiva,
síndrome torácico agudo, accidente cerebrovascular, priapismo, manifestaciones óseas,
evidencia de enfermedad pulmonar o cardíaca y estado del bazo (para pacientes con β-
talasemia falciforme). La frecuencia de la crisis vasooclusiva en el último año se dividió
en leve (dos o menos episodios que requieren visitas médicas) o grave (tres o más
episodios que requieren visitas médicas) [ 20 ]. El diagnóstico de síndrome torácico
agudo se definió como un nuevo infiltrado pulmonar en la radiografía de tórax y ≥ 2 de
los siguientes: dolor en el pecho, el abdomen superior o las costillas; disnea; fiebre;
taquipnea; gruñendo; aleteo nasal; o retractaciones [ 21] El riesgo de hipertensión
pulmonar se diagnosticó mediante ecocardiografía cuando la velocidad de regurgitación
tricúspide (TRV) era ≥ 2,5 m s -1 [ 22 ].
Coleccion de muestra
Evaluación de laboratorio
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Analyzer, Siemens Healthcare Diagnostics, Marburg, Alemania) con el cálculo del valor
medio del último año anterior al estudio para conocer la tendencia de la ferritina. El
valor de corte es de 2500 μg L-1 se utilizó para clasificar a los pacientes en dos grupos, ya
que se definió como el mejor para la predicción de las complicaciones asociadas a la
hemólisis [ 24 , 25 ]. La determinación de los niveles séricos de IFN-gamma se realizó
mediante ELISA utilizando Assaypro LLC (St. Charles, Missouri, EE. UU.).
La evaluación de los linfocitos T nulos CD4 + CD28 se realizó mediante citometría de flujo
[ 15 ] con el uso de los siguientes anticuerpos monoclonales suministrados por Beckman
Coulter, Inc., Fullerton, CA, EE. UU .: isotiocianato de fluoresceína (FITC) marcado con
anti-CD4 y ficoeritrina (PE) -llamado anti-CD28. La evaluación de las células NK se
realizó utilizando anti-CD3 marcada con ficoeritrina-cianina 5 (PC5), anti-CD16 marcada
con FITC y anti-CD56 marcada con PE (Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA, EE. UU.)
Según se informó en otra parte. [ 26 , 27] En resumen, se añadió un volumen de 50 μL de
sangre a 10 μL de anticuerpo monoclonal marcado con fluorocromo. Para cada conjunto,
se realizó el control isotípico apropiado. Las muestras se protegieron de la luz y se
incubaron a temperatura ambiente durante 20 min. Los datos se analizaron usando el
citómetro de flujo Coulter EPICS-XL (Beckman Coulter, Inc., Hialeah, FL, EE. UU.). Los
linfocitos totales fueron cerrada a continuación, el porcentaje de CD4 + CD28 nula
linfocitos T se expresó como un porcentaje de CD4 + células T (Fig. 1 ), mientras que el
porcentaje de células NK (CD16 + CD56 + ) se expresó de CD3 - células ( Fig. 2 ).
Figura 1
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Figura 2
Todos los pacientes se sometieron a una resonancia magnética (MRI) con un escáner 1.5-
T (Philips-Intera, Holanda) Achieva MR Unit sin ningún tipo de material de contraste
con una bobina 12-element phased array. Las mediciones de la concentración de hierro
hepático (LIC) se llevaron a cabo mediante la adquisición de ocho valores T2 *
consecuentes y la evaluación de la descomposición T2 *. Los valores de T2 * hepáticos se
convirtieron en valores de LIC utilizando la curva de calibración [ 28 ]. LIC de> 7 mg
hierro g -1 peso del hígado seco fue el mejor umbral para determinar la presencia de
fibrosis hepática [ 29 ] y la morbilidad vascular [ 30 ]. El T2 * del miocardio se calculó
utilizando el mismo método que en el hígado [ 31 , 32].] La cuantificación de la
deposición de hierro cardíaco se clasificó como T2 * <10 mseg como de alto riesgo, 10-20
mseg como riesgo intermedio y> 20 mseg como de bajo riesgo [ 33 ].
análisis estadístico
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Resultados
tabla 1
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- 0.66 (- 1.3-
BMI SDS (mediana), IQR 0.73 (0.51-0.94) <0.001
0.14)
0.18 (0.01-
PA sistólica SDS (mediana), IQR 0.2 (0.1-0.38) 0.647
0.43)
0.42 (0.01-
Diastólica BP SDS (mediana), IQR 0.31 (0.03-0.6) 0.715
0.9)
Bilirrubina indirecta (mg dL), media ± DE 0.28 ± 0.11 1.7 ± 0.9 <0.001
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2460.3 ±
Ferritina sérica (μg L), media ± SD 61.2 (50.7-81.3) <0.001
1458
SCD, enfermedad de células falciformes; IMC, índice de masa corporal; SDS, puntaje de
desviación estándar; Hb, hemoglobina; LIC, concentración de hierro hepático; SD,
desviación estándar; IQR, rango intercuartil
En cuanto a los datos hematológicos e inmunológicos entre los pacientes con SCD y los
controles (Tabla 2 ), se encontró que los pacientes tenían menor nivel de hemoglobina y
el recuento de WBC, recuento de neutrófilos, linfocitos totales, CD4 superiores +
linfocitos T, CD4 + CD28 nulos linfocitos T, Células NK e IFN-gamma en comparación con
los controles.
Tabla 2
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20.3 (12.5-
Células NK (%), mediana IQR 6.6 (4.91-8.11) <0.001
26.1)
200 (115-
IFN-gamma (pg mL -1 ), mediana IQR 25 (22-46) <0.001
340)
Los datos se expresaron como media y desviación estándar donde la prueba t de Student
se usó para comparaciones o como mediana (IQR) usando la prueba de Mann-Whitney
para las comparaciones
SCD, enfermedad de células falciformes; WBC, glóbulo blanco; NK, asesino natural; IFN,
interferón; IQR, rango intercuartílico; SD, desviación estándar
El análisis de las células T nulas CD4 + CD28 en relación con las características clínicas de
SCD (Tabla 3 ) reveló un mayor porcentaje de estas células entre pacientes con crisis
vasooclusiva frecuentes (> 3 ataques año -1 ) y aquellos con complicaciones vasculares
(accidente cerebrovascular, agudo síndrome de tórax o riesgo de hipertensión pulmonar).
El porcentaje de células T nulas CD4 + CD28 disminuyó significativamente entre los
pacientes tratados con hidroxiurea. Los linfocitos T nulos CD4 + CD28 se correlacionaron
positivamente con el índice de transfusión ( r = 0.537, p <0.001), la entrada de hierro
transfusional ( r = 0.324, p = 0.042) e IFN-gamma ( r = 0.446, p = 0.004) mientras que
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Tabla 3
CD4 + CD28 células T nulas y células asesinas naturales en relación con las características
clínicas de los pacientes con enfermedad de células falciformes
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Sexo
Grupo
0.761 0.782
S-
16 (40) 2,73 (2,04 a 6,93) 16.3 (12.6-25.7)
talasemia
0.839 0.973
8 (20) 3 (1.21-6.56) 22.9 (7.9-32)
Negativo
Pubertad
0.187 0.417
8 (20) 3.83 (2-14) 22 (15-27.75)
Retrasado
Esplenectomía
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Hepatitis viral
0.431 0.853
30 (75) 2.44 (1.4-7.22) 18 (11-26)
Negativo
0.008 0.978
20 (50) 2.37 (1.94-2.99) 17.6 (12.4-26)
Negativo
Complicaciones vasculares a
0.003 0.819
22 (55) 2,17 (1,54-3,1) 16.6 (11.6-23.7)
Negativo
Ferritina sérica
≥ 2500
18 (45) 3,65 (2,05-5,76) 18 (9-25)
μg L -1
0.068 0.488
<2500
22 (55) 1.94 (1.33-3.22) 20 (14-27)
μg L -1
Terapia de hidroxiurea
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0.035 0.004
21 (52.5) 6.31 (2.63-11) 23.5 (15.15 a 27.9)
Negativo
Los datos se expresaron como mediana e IQR usando la prueba de Mann-Whitney para
las comparaciones
Fig. 3
Tabla 4
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Coeficientes Coeficientes
desestandarizados estandarizados
valor
Variables independientes
p
Error
segundo Beta
estándar
Duración de la hidroxiurea
- 1.130 0.184 - 0.880 <0.001
(años)
IFN, interferón
Además, las células NK fueron significativamente más bajas entre los pacientes con
terapia con hidroxiurea (Tabla 3 ). Las células NK se correlacionaron positivamente con
la HbS ( r = 0,826, p <0,001) (Fig. 4 ) y la bilirrubina indirecta ( r = 0,676, p <0,001).
Ningún impacto significativo de la esplenectomía sobre el porcentaje de célulasT nulas
CD4 + CD28o células NK, y no se encontraron diferencias significativas entre los
pacientes con SCA (homocigotos SS) y aquellos con β-talasemia falciforme en lo que
respecta a las células estudiadas.
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Fig. 4
Los niveles de IFN-gamma fueron significativamente más altos entre los pacientes con
antecedentes de crisis vasooclusivas frecuentes o complicaciones vasculares, mientras
que los niveles disminuyeron en los pacientes tratados con hidroxiurea (Fig. 5 ). Se
encontró una correlación negativa significativa entre IFN-gamma y T2 * cardíaca ( r = -
0.346, p = 0.039), así como la duración de la hidroxiurea ( r = - 0.906, p <0.001).
Fig. 5
Discusión
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Un alto recuento de WBC total inicial se ha asociado desde hace tiempo con SCD [ 37 ] y
varios estudios de SCD han informado de la existencia de una activación inmune celular
anormal en tipos celulares específicos [ 38 , 39 , 40 ]. Nickel et al. [ 3 ] realizó un análisis
multiparamétrico de marcadores inmunes en pacientes pediátricos con SCD en
comparación con controles sanos afroamericanos de la misma edad. Hallaron una
elevación global de la mayoría de los recuentos de células inmunes en pacientes que no
recibieron terapia modificadora de la enfermedad en estado estable. El total de células T
CD4 + aumentó en SCD, y este aumento fue más pronunciado que el aumento asociado a
SCD en CD8 +cuenta. Aunque las células NK fueron más altas en todos los pacientes con
SCD en comparación con los controles, la diferencia no fue significativa. Sin embargo, los
pacientes sin transfusión crónica o terapia con hidroxiurea tuvieron los niveles más altos
de células NK en comparación con aquellos que recibieron transfusión crónica,
hidroxiurea o terapia combinada.
En otro estudio, Koffi et al. [ 43 ] encontraron que los números de linfocitos T totales
(CD3 + ) y células T supresoras / citotóxicas (CD8 + ) se incrementaron
significativamente en pacientes con SCA. La proporción de ayudante / inductor (CD4 + T
) no aumentó significativamente en pacientes con SCA en comparación con el grupo
control.
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observó una disminución tanto en CD4 + como en CD8 +linfocitos en pacientes con
defectos esplénicos (asplenia, esplenomegalia y pacientes que se han sometido a
esplenectomía) en comparación con los controles o con pacientes con SCA en quienes la
visualización del bazo es normal. La correlación entre el estado esplénico y un sistema de
defensa del huésped perturbado en sus pacientes estudiados con SCA sugiere que el
monitoreo de subconjuntos de células T podría tener un valor pronóstico en el curso de la
MSC.
Además, el porcentaje de linfocitos T nulos CD4 + CD28 y células NK no difirió entre los
pacientes estudiados con SCA (SS homocigotos) y aquellos con β-talasemia falciforme.
Esto puede deberse a que ambos fenotipos representan las formas más graves desde el
punto de vista clínico y hematológico. Se ha informado que la β-talasemia drepanocítica
es un doble heterocigoto severo para HbS y β-talasemia y casi clínicamente indistinguible
de SCA [ 44 ].
El (los) mecanismo (s) detrás de los linfocitos T nulos CD4 + CD28 elevados y las células
NK con la citoquina IFN-gamma en SCD, particularmente en estado de crisis, no se
comprenden completamente. Sin embargo, se ha informado que el aumento de las
especies reactivas de oxígeno y las especies reactivas de nitrógeno y la disminución de los
niveles de óxido nítrico contribuyen a la activación de los glóbulos rojos, los leucocitos,
las plaquetas y las células endoteliales. Esta activación conduce a un aumento en la
producción de citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias, lo que le otorga a SCA las
características de una enfermedad inflamatoria crónica [ 46 , 47 ]. Además, alto CD4 +
CD28 nuloLas células T pueden deberse a que estas células pierden su sensibilidad a la
inducción de apoptosis y son resistentes a las acciones supresoras de las células
reguladoras T (Treg) que tienen un papel fundamental en el control de los linfocitos
proinflamatorios y, por lo tanto, mantienen la tolerancia inmunológica y evitan
Respuestas inmunes. Al volverse menos susceptibles a la supresión, las células T nulas
CD4 + CD28 pueden escapar del control de las células Treg y así conducir la inflamación
sin impedimentos [ 8 ].
Además, en pacientes con MSC, los glicolípidos generados a partir del daño tisular que se
produce durante el proceso de vasooclusión probablemente activen las células
invariables NK T (iNKT) [ 48 ]. Tras la activación, las células iNKT secretan rápidamente
grandes cantidades de citocinas y propagan una respuesta inflamatoria leucocitaria
generalizada a través de quimioquinas inducibles por IFN-gamma y la activación y el
reclutamiento de células T, células NK, neutrófilos y macrófagos [ 49 , 50 ].
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De acuerdo con nuestros hallazgos, Nickel et al. [ 3 ] mostró que los pacientes con SCD,
especialmente durante la crisis vaso-oclusiva, tienen una mayor activación de neutrófilos
y monocitos, así como un aumento de los niveles de citocinas. También hay evidencia de
niveles elevados y actividad de células iNKT. Por otro lado, Kaaba y Al Fazaa [ 51 ]
investigaron 16 pacientes con crisis repetidas y 15 pacientes con crisis infrecuentes para
determinar la relación entre los niveles de HbF, los subconjuntos de linfocitos y la
frecuencia de las crisis. La alteración en los subconjuntos de linfocitos no se correlacionó
con la frecuencia de crisis en estos pacientes. Esto sugeriría que la población anormal de
linfocitos, como un factor único, no influye en las crisis vasooclusivas en la MSC.
Se sabe bien que las células T CD4 + , subdivididas en función de sus citocinas asociadas,
desempeñan un papel crucial en las respuestas inflamatorias y la eliminación de la
infección. Las células TH1 proporcionan inmunidad contra los patógenos intracelulares
al secretar las citoquinas IL-2, IL-12 e IFN-gamma, mientras que el compromiso con el
linaje TH2 programa el aclaramiento de patógenos extracelulares y la secreción de
citoquinas tales como IL-10, IL-4 e IL-13. Se cree que este equilibrio de las respuestas de
las citoquinas TH1 / TH2 juega un papel importante en la coordinación de una respuesta
inmune efectiva, incluso en condiciones inflamatorias, aunque existen datos muy
limitados sobre su papel en la crisis vasooclusiva de células falciformes [ 45 ].
Musa et al. [ 45 ] informaron que los pacientes con crisis vasooclusiva diferían de SCD
estable y controles sanos al tener niveles elevados de IL-4 y niveles más bajos de IL-10,
así como la relación más baja de células T CD4 + a CD8 + . Sus resultados demuestran
niveles coexistentes, altos y bajos, de citoquinas de tipo TH1 y TH2, así como niveles
disminuidos de subconjuntos de células T en la crisis vasooclusiva. A pesar de los altos
niveles de IL-2 observados en pacientes con ECF en su estudio, ya sea en una crisis
vasooclusiva o en estado estable, no se observaron niveles elevados de linfocitos T CD3 +
y CD4 + en los mismos pacientes [ 45 ]. Una posible explicación puede estar relacionada
con el hecho de que helper CD4 +Células T, en la presencia de células presentadoras de
antígeno y estimulación repetida por el antígeno, producen IL-2, que se une a su
receptor, IL-2R, para dar como resultado en total CD3 + y CD4 helper + T proliferación
celular [ 52 ]. Por lo tanto, existe la posibilidad de que un defecto en la expresión de IL-
2R en las superficies de las células T o en la unión de IL-2 a su receptor pueda ser
responsable de las bajas respuestas celulares totales y auxiliares observadas en SCD en
ese estudio. Otra explicación se basa en el hecho de que la IL-2 tiene efectos promotores
del crecimiento e inhibidores del crecimiento [ 53].], que están operativos en diferentes
fases de la respuesta inmune. Los altos niveles de IL-2 en el estado estacionario SCD y la
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crisis vaso-oclusiva pueden representar una apuesta para terminar una respuesta inmune
de bajo grado a estímulos crónicos o isquemia tisular, respectivamente, en estos
pacientes. Además, el secuestro de linfocitos T CD4 + en los sitios de inflamación durante
la crisis vasooclusiva puede explicar la reducción de los porcentajes de células CD4 +
periféricas frente al aumento de los niveles de IL-2 en los pacientes de ese estudio [ 45 ].
Vale la pena señalar que nuestro estudio fue transversal y todos los pacientes se
encontraban en un estado estable. El mayor número de linfocitos T nulos CD4 + CD28 o
células NK entre nuestros pacientes se asoció con antecedentes de crisis vasooclusivas
frecuentes, pero no se pudieron comparar pacientes con crisis vasooclusivas y aquellos
con ECF estable. Por lo tanto, aunque puede haber una aparente discrepancia entre
nuestros resultados y los de Musa et al. [ 45 ] en lo que respecta al número de CD4 +Las
células T son altas en nuestros pacientes con SCD, todos estos datos apuntan a la
presencia de una respuesta inmune alterada y un desequilibrio de citocinas en la ECF.
Dado que la posibilidad de que un desequilibrio de citoquinas esté implicado en la
patogénesis de la crisis vasooclusiva se ha planteado, esto debería impulsar una mayor
investigación de la respuesta inmune del huésped en términos de TH1 y TH2 balance en
la crisis vaso-oclusiva [ 45 ].
Encontramos correlaciones positivas significativas entre los linfocitos T nulos CD4 + CD28
y el índice de transfusión y la entrada de hierro transfusional, mientras que los linfocitos
T nulos CD4 + CD28 y el IFN-gamma se correlacionaron negativamente con la T2 *
cardíaca y la duración del tratamiento con hidroxiurea. La relación entre los
subconjuntos de células T y la sobrecarga de hierro podría explicarse por el hecho de que
los niveles elevados de hemo en el plasma se acompañan de un aumento de las
concentraciones de citoquinas y quimiocinas, así como una mejor función leucocitaria [
56 ], eventos asociados a menudo con una respuesta inflamatoria que generalmente se
desarrolla en inflamación crónica [ 57 ]. Para explorar el efecto de la sobrecarga de hierro
en los recuentos de células inmunes, Nickel et al. [3 ] informaron que un aumento del
valor de la ferritina se asoció con un mayor recuento de células inmunes, con la
excepción de las células NK en las que la ferritina tenía una correlación negativa no
significativa con el recuento de células NK.
https://link-springer-com.aure.unab.edu.co/article/10.1007/s12026-018-9010-y 20/37
23/6/2018 Papel inmunológico de los linfocitos T CD4 + CD28 nulo, células asesinas naturales e interferón gamma en pacientes pediátricos con en…
Una limitación de este estudio incluyó la falta de datos suficientes sobre los niveles de
linfocitos T nulos CD4 + CD28 y células NK entre pacientes con SCD con
autoinmunización o autoinmunización. Proporcionar tales datos podría aclarar aún más
el papel de estas células en la disfunción inmune en SCD. Otra limitación es que el estado
funcional de muchas de las células estudiadas no se investigó, y la alteración en su
número puede no reflejar la desviación inmune funcional. Debido a que este estudio fue
transversal y no puede implicar causalidad, se necesitan más estudios longitudinales para
identificar el papel de los linfocitos T nulos CD4 + CD28 y el número de células NK y la
función en la predicción de complicaciones vasculares en SCD.
Notas
Expresiones de gratitud
El autor correspondiente, en nombre de todos los autores, declara que todos los autores
han contribuido al manuscrito de manera significativa y han revisado y acordado el
contenido del manuscrito.
https://link-springer-com.aure.unab.edu.co/article/10.1007/s12026-018-9010-y 21/37
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Conflictos de interés
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