REVISIÓN EN NEUROCIENCIA

La ‘marca sináptica’ y la huella de la memoria

J. López-Rojas a, W. Almaguer-Melián b, J.A. Bergado-Rosado b

LA ‘MARCA SINÁPTICA’Y LA HUELLA DE LA MEMORIA

Resumen. Objetivo. Presentar una visión de las principales características y posible identidad de la marca sináptica, así co-
mo discutir algunas de sus implicaciones funcionales. Desarrollo. La potenciación sináptica a largo plazo, dadas sus carac-
terísticas, se ha impuesto como un modelo sinapticocelular de memoria muy atractivo. De modo similar a la memoria, puede
manifestarse como temprana (dependiente fundamentalmente de la modificación de proteínas preexistentes en la sinapsis) o
tardía (dependiente de la síntesis de nuevas proteínas). Debido a que la potenciación sináptica a largo plazo es un fenómeno
altamente específico, surge un dilema: ¿cómo llegan a las sinapsis apropiadas las proteínas requeridas para la estabilización
del cambio plástico en una neurona que normalmente posee miles de contactos sinápticos, todos dependientes del mismo nú-
cleo? En este trabajo se presentan algunos de los modelos que aportan posibles soluciones a este interrogante, haciendo énfa-
sis en la hipótesis del marcaje sináptico. Se exponen los principales hallazgos que han ido conformando esta hipótesis y se ana-
liza la síntesis local y la activación de proteincinasas como posibles candidatos de ser la marca sináptica. Adicionalmente, se
discuten algunas implicaciones funcionales del marcaje sináptico. Conclusiones. La hipótesis de la marca sináptica ofrece una
explicación muy flexible y razonable acerca de la especificidad del cambio sináptico duradero. Aunque se conocen algunas de
sus características, la identidad de la marca no se ha dilucidado aún. Al parecer, existen múltiples marcas que, al ser reclutadas
por estímulos específicos, median los efectos plásticos en diferentes dominios temporales. [REV NEUROL 2007; 45: 607-14]
Palabras clave. LTP. Marca sináptica. Memoria. Proteincinasa. Sinapsis. Síntesis de proteínas.

SINAPSIS Y MEMORIA
Por lo esencial que resulta el aprendizaje, en especial por su va-
lor adaptativo, desde tiempos muy remotos nos hemos sentido
seducidos por tratar de comprender sus mecanismos fisiológi-
cos y de qué modo podríamos modularlo en nuestro beneficio.
Pero no ha sido hasta la segundad mitad del siglo XX cuando los
avances tecnológicos y el conocimiento más preciso del funcio-
namiento del sistema nervioso han permitido comenzar a deve-
lar los posibles mecanismos que subyacen a los complejos pro-
cesos del aprendizaje y la memoria.
Dado que no se producen grandes modificaciones en el nú-
mero de neuronas a lo largo de la vida que puedan explicar los
elevados volúmenes de información que se almacenan en forma
de memoria, la sinapsis ha constituido un buen candidato de
sustrato mnemónico [1]. La sinapsis es un tipo de unión celular
sumamente especializada y constituye el sitio físico que sirve
de puente principal para el paso de información de una neurona
a otra, permitiendo que las diferentes partes del sistema interac-
túen funcionalmente [2]. Su importancia en los procesos de al-
macenamiento de la información se ha postulado desde la época
de Ramón y Cajal y más recientemente en los trabajos de Hebb
[3] y Matthies [4]. En este sentido, resulta imprescindible seña-
lar además la importante contribución hecha por Bliss et al con
la primera descripción detallada del fenómeno que hoy conoce-
mos como potenciación sináptica a largo plazo –long-term po-
tentiation (LTP)–, el cual consiste en un incremento sostenido
de la eficacia de la transmisión sináptica tras estimular una vía
Aceptado tras revisión externa: 23.02.07.
a cia [14]. Esto es consistente con el papel que se supone que
Departamento de Neurología Experimental, Instituto de Neurología y Neu-
rocirugía (INN). b Departamento de Neurofisiología Experimental. Centro
Internacional de Restauración Neurológica (CIREN). La Habana, Cuba.
Correspondencia: Dr. Jeffrey López Rojas. Departamento de Neurología Ex-
perimental. Instituto de Neurología y Neurocirugía. Calle 29, n.º 139, esq. D.
Vedado, Plaza. 10400 La Habana (Cuba). E-mail: erojas@infomed.sld.cu
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aferente con pulsos de corriente eléctrica de alta frecuencia [5,
6]. Como la LTP es un fenómeno dependiente de la actividad,
que posee fases y es específico de las sinapsis activadas, y con-
siderando además su carácter asociativo, su rápida inducción y
su prolongada duración, este fenómeno se ha impuesto como un
modelo sinapticocelular de memoria muy atractivo [7,8].
MARCA SINÁPTICA
El conflicto de la especificidad
La LTP, de manera similar a la memoria, puede manifestarse
como temprana –early-LTP (E-LTP), de una duración inferior a
4 h– y tardía –late-LTP (L-LTP), de una duración superior a 4 h–.
La forma temprana resulta fundamentalmente de la modifica-
ción de proteínas preexistentes en la sinapsis [9], mientras que
la tardía es dependiente, tanto in vitro como in vivo, de la sínte-
sis de nuevas proteínas [10,11], así como de la síntesis de nuevo
ARN [12].
Tradicionalmente se ha considerado la región del soma ce-
lular como el sitio de mayor importancia en la síntesis macro-
molecular. De hecho, se ha demostrado in vitro que la estimula-
ción tetánica de las colaterales de Schaffer a dendritas de CA1
separadas de sus somas sólo produce en ellas una LTP transito-
ria de aproximadamente 3 h, a diferencia de lo ocurrido en neu-
ronas intactas al emplear el mismo patrón de tetanización, en
las que se indujo una LTP de al menos 8 h de duración [13].
La LTP es un fenómeno altamente específico en el sentido
de que el cambio producido en la eficacia de la transmisión se
limita a las sinapsis que reciben la estimulación de alta frecuen-
desempeñan cambios como la LTP en la formación de la me-
moria y genera una alta capacidad de almacenamiento de infor-
mación. Sin embargo, la dependencia del cambio sináptico du-
radero y específico con el soma neuronal lleva al siguiente dile-
ma: ¿cómo pueden llegar a las sinapsis apropiadas las proteínas
que se han sintetizado en el cuerpo celular de una neurona que,
normalmente, posee miles de contactos sinápticos, todos de-

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J. LÓPEZ-ROJAS, ET AL

pendientes del mismo nú-

cleo? [7,15]. a b

Hipótesis existentes para

explicar la especificidad
de los cambios plásticos
duraderos
Teóricamente es posible
plantear al menos cuatro
hipótesis para dar explica-
ción a este interrogante: la
hipótesis de la vía marca-
da, la hipótesis de la sínte-
sis local, la hipótesis de la
sensibilización y la hipó-
tesis de la marca sináptica
[7] (Fig. 1).
La hipótesis de la vía
marcada intenta explicar
c d
la especificidad sináptica
de la L-LTP a partir de un
elaborado tráfico intrace-
lular de macromoléculas:
a las proteínas recién sin-
tetizadas se les asigna una
‘ruta sináptica’ que las
conduce única y exclusi-
vamente a las aferentes
responsables de su induc-
ción. Esta hipótesis parece
ser poco probable que
opere en una célula que,
en el caso de una neurona
típica de CA1, posee más
de 10.000 contactos sináp-
ticos [7,16] (Fig. 1a).
Figura 1. Hipótesis que tratan de explicar la especificidad de los cambios sinápticos duraderos. a) Hipótesis de la vía
La hipótesis de la sín- marcada: el cambio plástico duradero iniciado en una de las aferentes sinápticas genera una señal que viaja hacia el
tesis local propone esen- núcleo, promoviendo la transcripción y traducción, y marca a su vez el camino que deben seguir las proteínas recién
cialmente que la especifi- sintetizadas; b) Hipótesis de la síntesis local: la maquinaria sintética necesaria para la traducción está presente en las
dendritas y es activada por la estimulación sináptica. Las proteínas sintetizadas localmente son responsables del
cidad se logra como resul- cambio sináptico duradero; c) Hipótesis de la sensibilización: los factores plásticos se distribuyen a cada sinapsis in-
tado de que las sinapsis, específicamente, alterando en ellas el umbral al cual la actividad sináptica (dígase el influjo de Ca2+) da lugar a cam-
una vez activadas, adquie- bios duraderos. Cuando pocos de los factores plásticos están presentes, permanece un alto umbral y un tétanos dé-
bil sólo dará lugar a cambios transitorios, mientras que cuando éstos abundan, el umbral disminuye y se hace más fá-
ren la capacidad de sinte- cil inducir una L-LTP; d) Hipótesis de la marca sináptica: las proteínas sintetizadas en el soma neuronal, y/o localmen-
tizar y usar localmente las te, se distribuyen de forma difusa a través del árbol dendrítico, siendo capturadas y utilizadas sólo por las sinapsis
‘marcadas’. EFAF: estímulo fuerte de alta frecuencia; EDAF: estímulo débil de alta frecuencia.
proteínas requeridas para
el cambio plástico durade-
ro [16] (Fig. 1b).
Según la hipótesis de la sensibilización, la distribución de Utilizando una preparación in vitro de rodajas de hipocampo
las macromoléculas necesarias para la estabilización del cambio (CA1) de rata con la posibilidad de estudiar dos aferentes sináp-
plástico (una vez inducida su síntesis) ocurre difusamente a las ticas independientes (S1 y S2) a una misma población neuronal,
terminales sinápticas, alterando en ellas el umbral de estimula- Frey y Morris obtuvieron los siguientes resultados en sus experi-
ción que puede dar lugar a cambios duraderos (Fig. 1c). mentos pioneros sobre el tema: se indujo una L-LTP en S1 y 35
La hipótesis de la marca sináptica, establecida en 1997 por minutos más tarde se añadió al medio anisomicina (un inhibidor
Frey y Morris a partir de sus experimentos, plantea que la selec- de la síntesis de proteínas). El bloqueo de la síntesis proteica en
tividad se alcanza gracias al establecimiento, en las sinapsis es- este tiempo no tuvo influencia apreciable sobre la L-LTP en esta
timuladas, de una marca capaz de capturar las proteínas vincu- aferencia. Se aplicó un tétanos idéntico 25 minutos después a S2,
ladas al cambio plástico (a las que de un modo general, y referi- estando inhibida la síntesis proteica, y se logró establecer en es-
do no sólo a moléculas de naturaleza proteica, denominaremos ta aferente una L-LTP de duración similar a la de S1. Esto cons-
factores plásticos), las cuales, según este modelo, se distribuyen tituyó un descubrimiento sorprendente porque, como se ha seña-
inespecíficamente una vez sintetizadas a lo largo de las dendri- lado, la inducción de una L-LTP requiere la síntesis de nuevas
tas (Fig. 1d). proteínas y la L-LTP en S2 se indujo estando inhibida dicha sín-

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 MARCA SINÁPTICA

curso temporal de la
a b c
marca sináptica y la di-
námica intracelular de la
síntesis y distribución de
los factores plásticos, sin
importar el orden en que
ocurran estos eventos.
Esta nueva relación
descrita a raíz del descu-
brimiento de la marca si-
náptica amplió a horas la
ventana temporal en la
que una aferente sinápti-
ca puede ejercer influen-
cias sobre otra, por lo
que se denominó asocia-
tividad tardía [7].
Con este trabajo, Frey
y Morris se constituye-
ron en los primeros in-
vestigadores en aportar
evidencia experimental
directa y en hipotetizar,
Figura 2. Diagrama que muestra los principales resultados obtenidos por Frey y Morris en sus experimentos pioneros de una manera concreta,
acerca del marcaje sináptico, así como su interpretación: a) El bloqueo de la síntesis proteica durante la aplicación del
tétanos fuerte a S2, con 1 hora intertétanos, no impidió que se desarrollara una L-LTP en esta aferente; b) Al asociar sobre la marca sináptica.
dos tétanos fuertes con 3 horas de intervalo entre uno (S1) y otro (S2) e inhibir la síntesis proteica durante la aplicación Sin embargo, Matthies,
del primer tétanos, sólo se produjo una E-LTP en S1; c) Un tétanos débil aplicado a S2 1 hora después de haber aplica- en los años setenta, ya
do uno fuerte a S1, permitió el desarrollo de una L-LTP en esa aferencia. La simbología utilizada es similar a la de la figu-
ra 1. EFAF: estímulo fuerte de alta frecuencia; EDAF: estímulo débil de alta frecuencia; SP: síntesis proteica. había esbozado la idea
de la marca [1]. También
de forma previa a los ex-
tesis. Ello resultas incompatible con las hipótesis de la vía mar- perimentos de Frey, Sossin había publicado un trabajo en el que
cada y de la síntesis local (aunque sobre esta última discutiremos hacía un detallado análisis teórico de los posibles mecanismos
más adelante) y se interpretó por los autores como expresión del que garantizan la especificidad en los cambios sinápticos dura-
marcaje sináptico: una marca generada en S2 a consecuencia de deros, concluyendo en su razonamiento que requieren de mar-
la actividad sináptica (tétanos fuerte) permitió la captura de las cas sinápticas que identifiquen a las sinapsis activadas. Dentro
proteínas que se habían inducido previamente (Fig. 2a). de los mecanismos que trata, incluye lo que él denomina el ‘mo-
En el experimento siguiente se tetanizó S1 en presencia de delo de activación’: los factores plásticos se envían a todas las
anisomicina, se lavó posteriormente el medio y se aplicó, tres sinapsis en la neurona, pero su activación, y por tanto su acción,
horas después del tétanos, a S1, un tétanos fuerte a S2. Se obtu- está circunscrita sólo a sinapsis específicas. Siguiendo esta idea,
vo una L-LTP en S2, pero sólo una E-LTP en S1. Este resultado Sossin propuso algunos ejemplos:
sugiere que la marca se establece de modo transitorio por un – Si los ARNm constituyeran los factores plásticos, entonces
tiempo no mayor de cuatro horas, pues las proteínas sintetiza- su traducción podría modularse selectivamente en cada si-
das producto del tétanos fuerte a S2 no permitieron estabilizar napsis dependiendo de su estado de activación.
la LTP de S1 (Fig. 2b). – Si los factores plásticos fuesen proteínas, éstas podrían re-
Finalmente, se tetanizó S1 y una hora después se aplicó un querir fosforilación o proteólisis para su activación, por lo
tétanos débil (capaz por sí solo de inducir una E-LTP) a S2. Se que podrían transportarse inactivas y sólo procesarse en las
logró el establecimiento de una L-LTP en ambas aferentes. Este sinapsis que posean activas las cinasas o proteasas necesa-
experimento indica, junto al ilustrado en la figura 2a, que tanto rias para su procesamiento.
un tétanos fuerte (capaz de producir una L-LTP) como uno dé-
bil (capaz de producir una E-LTP) pueden generar una marca en Sossin considera adicionalmente que la marca podría ser alguna
las terminales sinápticas que lo reciben [14] (Fig. 2c). molécula, o conjunto de ellas, presente en las sinapsis activas
Aunque los resultados hasta aquí descritos pueden interpre- capaz de interactuar específicamente con otra u otras presentes
tarse bajo la óptica de la hipótesis del marcaje sináptico, es inte- en determinadas vesículas encargadas del transporte y direccio-
resante notar que la hipótesis de la sensibilización también po- namiento de los factores plásticos, actuando en este caso la mar-
dría explicar lo ocurrido. No obstante, experimentos posteriores ca como un sumidero de factores plásticos [18].
mostraron que era la marca, y no la sensibilización, la hipótesis
correcta [17], pues según la sensibilización, la asociación de un LTD y marca sináptica
tétanos débil con uno fuerte, en ese orden, no debe producir la La depresión sináptica a largo plazo –long-term depression (LTD)–
consolidación de la E-LTP inducida por el tétanos débil. Sin es análoga a la LTP en muchos sentidos: ambas dependen de la
embargo, la hipótesis de la marca predice que la estabilización activación de los receptores NMDA para su inducción [19,20],
de una E-LTP en L-LTP estará en función de la intersección del tienen cursos temporales similares, las dos requieren de la sínte-

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sis de proteínas para su estabilización a largo plazo [10,21] y se
consideran como correlatos celulares de los procesos de apren-
dizaje y memoria [22]. Adicionalmente en la LTD, y de modo
similar a como ocurre en la LTP, se observan los fenómenos de
asociatividad tardía y del marcaje sináptico [23].
‘Diálogo entre marcas’
Recientemente se ha comunicado que existe una relación de
asociatividad tardía LTP-LTD (denominada ‘cross-tagging’),
que muestra que la inducción de una L-LTP (L-LTD) en una afe-
rencia es capaz de transformar a su opuesto: una E-LTD (E-LTP)
inducida en otra aferencia a su forma tardía [23].
Esto trae consigo el siguiente interrogante: ¿se usan las mis-
mas proteínas para la estabilización de una L-LTP y una L-LTD
o se usan algunas, dentro de todas las que se inducen, de modo
específico por cada proceso en particular? Los resultados obte-
nidos apuntan a que dentro de las proteínas sintetizadas existen
algunas que son utilizadas específicamente por uno de los dos
procesos, como es el caso de la proteincinasa C en su forma Mζ
necesaria para el mantenimiento de la L-LTP, pero no de la
L-LTD [24], aunque probablemente existen otras, como la fos-
fodiesterasa tipo 4B3, que son utilizadas indistintamente por am-
bos [25,26].
Duración de la marca sináptica
Frey y Morris, en su primera comunicación, habían mostrado
que en rodajas de hipocampo a 32 oC la marca sináptica desapa-
rece entre 3 y 4 horas después de aplicar el tétanos que le dio
origen [14]. En ensayos posteriores complementaron este resul-
tado mostrando que después de la primera hora la marca co-
mienza a desaparecer, y se extingue entre las 2 y 4 horas de su
establecimiento [17]. Por otra parte, estudios en modelos más
sencillos han arrojado resultados similares [15], y en cuanto a la
LTD, se ha mostrado que la marca sináptica desaparece antes de
las 2 horas de su inducción [23].
Pero, ¿el declive de la marca sináptica depende exclusiva-
mente del tiempo o su desaparición se relaciona también con la
actividad? Sajikumar et al [27] fueron los primeros en aportar
evidencia acerca de la influencia de la actividad sobre la marca
sináptica, demostrando que la estimulación de baja frecuencia
(EBF), aplicada homosinápticamente 5 minutos después de un
tétanos débil, es capaz de borrarla. Posteriormente se ampliaron
estos resultados y se mostró que también la EBF aplicada homo
o heterosinápticamente 10 minutos previos a un tétanos impide
el establecimiento de la marca sináptica [28].
Competencia por los factores plásticos
En el año 2004 se publicaron una serie de experimentos muy in-
teresantes, realizados en rodajas de hipocampo (CA1) de rata.
En ellos se indujo asociativamente una L-LTP en dos aferentes
independientes de una población neuronal y a las 4 horas se
aplicó al medio un inhibidor de la síntesis de proteínas. Poste-
riormente, estando inhibida la síntesis proteica, se tetanizó por
segunda vez una de las vías (V1) y se observó que la potencia-
ción adicional de ésta (V1) ocurrió a expensas de un decremen-
to de la LTP en la vía no estimulada (V2), lo cual fue interpreta-
do por los autores como expresión de una competencia entre las
sinapsis activadas por los factores plásticos, fenómeno que de-
nominaron ‘mantenimiento competitivo’. Se demostró, además,
que un estímulo de reactivación más fuerte provocaba una ma-
yor competencia [29].
610
En conjunto, estos resultados sugieren que los sitios sináp-
ticos necesitan un continuo recambio de los factores plásticos
estabilizadores o que la unión de estos es reversible, que la in-
teracción marca-factores plásticos prolonga el tiempo de exis-
tencia de la marca, y que según la fuerza del tétanos se induce
mayor o menor cantidad (o afinidad) de la marca en las sinapsis
estimuladas, así como que en situaciones de escasa síntesis pro-
teica las sinapsis estimuladas compiten por los factores plás-
ticos [30].
Características generales de la marca sináptica
Los resultados expuestos hasta aquí permiten hacer algunas ge-
neralizaciones sobre las características de la marca sináptica:
– Después de un tétanos capaz de inducir una E-LTP o L-LTP
(E-LTD o L-LTD), la marca sináptica se establece con una
probabilidad muy alta y supuestamente casi de manera in-
mediata [17,27].
– De acuerdo con la fuerza del tétanos utilizado, parece indu-
cirse mayor o menor cantidad (o afinidad por los factores
plásticos) de la marca sináptica [29].
– Distintas marcas se generan como consecuencia de la induc-
ción de una LTP o LTD [23,31].
– El establecimiento de la marca sináptica es un proceso inde-
pendiente de la síntesis proteica [14,17].
– La marca sináptica presumiblemente identifica determina-
das proteínas entre todas las que son inducidas producto de
una L-LTP o L-LTD, pero fuera de esto, la relación marca-
proteína es promiscua, pudiendo la marca capturar proteínas
sintetizadas en respuesta a la actividad en otra sinapsis [7,14].
– El establecimiento de la marca probablemente involucra
procesos transitorios como la fosforilación de proteínas pre-
existentes, ya que ésta tiene un curso temporal limitado de
menos de 4 horas en rodajas de hipocampo de rata a 32 ºC
[14,17], aunque existen evidencias de que la interacción
marca-proteínas puede prolongar el tiempo de existencia de
la marca sináptica [29].
– El proceso de declive de la marca no sólo depende del tiem-
po, sino que además depende de la actividad [27,28].
A pesar de todo lo que conocemos acerca de la marca sináptica,
su identidad aún constituye un enigma no resuelto que ha inte-
resado a muchos.
NATURALEZA DE LA MARCA SINÁPTICA
Identidad de la marca sináptica
Las evidencias acerca de la existencia de la marca sináptica han
provocado una oleada de intensos esfuerzos dirigidos a su iden-
tificación. Los candidatos propuestos son muchos e incluyen:
proteincinasas, cambios en las moléculas de adhesión en las si-
napsis, alteraciones en el citoesqueleto, activación o tráfico de
canales y síntesis local de proteínas [32].
Síntesis local
Generalmente se asume que el soma representa el principal sitio
de síntesis macromolecular en la neurona y que las sinapsis de-
penden de ésta para su funcionamiento. Como ya menciona-
mos, existen experimentos que apoyan esta dependencia, pero
hace algunos años han aparecido nuevas experiencias que mues-
tran el papel no despreciable de los procesos locales en los cam-
bios plásticos [33-35].
REV NEUROL 2007; 45 (10): 607-614

La capacidad de fracciones sinápticas separadas de sus so-
mas de mantener la síntesis proteica de novo se describió hace
ya aproximadamente 30 años [36,37]. Recientemente, mediante
análisis inmunohistoquímicos detallados, se ha corroborado la
presencia de cada uno de los componentes de la maquinaria tra-
ductora en las cercanías de los sitios postsinápticos [38,39] y se
ha identificado un gran número de ARNm en las dendritas [40].
Más aún, se ha demostrado que la estimulación sináptica pro-
voca el aumento de la síntesis proteica local [41,42]. La eviden-
cia experimental indica que la actividad sináptica puede activar
componentes de la maquinaria de síntesis proteica a través de la
fosforilación de factores de traducción específicos [43,44]. Asi-
mismo es interesante notar que existe un incremento marcado
del porcentaje de espinas dendríticas que contienen polirriboso-
mas después de la inducción de una LTP [45] y que la despola-
rización puede conllevar la liberación local de ARNm desde los
gránulos en los que se encuentra en un estado traduccionalmen-
te silente hacia el conjunto de polisomas activos [46]. Además,
existen experiencias que muestran que el ARN sintetizado de
novo puede dirigirse específicamente hacia las sinapsis activas,
como es el caso del ARNm Arc [47].
De la síntesis local se han derivado numerosas teorías para
tratar de dar una explicación a la especificidad de los cambios
sinápticos duraderos y al fenómeno de asociatividad tardía. La
más tradicional plantea que la síntesis y uso local de las proteí-
nas vinculadas con el cambio plástico ocurre específicamente
en las sinapsis estimuladas. Esta hipótesis no logra explicar sa-
tisfactoriamente el fenómeno de asociatividad tardía. Por su
parte, Biltzer et al [48] tienen una hipótesis interesante; ellos
asocian el marcaje sináptico con la liberación de ARNm desde
los gránulos en los que se encuentra en un estado traduccional-
mente inactivo. Según este modelo, el ARNm liberado incluiría
(adicionalmente a los relacionados con el cambio plástico) trans-
criptos que codifiquen para algún componente limitante o acti-
vador de la maquinaria traductora, aunque estos ARNm queda-
rán sin traducirse y, por tanto, la LTP inducida tendrá un corto
curso temporal (E-LTP), a menos que se logre activar la síntesis
proteica local dentro de una ventana de tiempo adecuada. De es-
ta manera sería posible explicar la asociatividad tardía sobre la
base de que un tétanos fuerte, además de producir el marcaje si-
náptico, sería capaz de activar la síntesis local en la aferente que
lo recibe. Esto provocaría un incremento adicional de la capaci-
dad sintética en la sinapsis por la presencia de las proteínas re-
guladoras de la traducción recién sintetizadas, las cuales podrían
también difundir hacia otras terminales y ser ‘capturadas’ por
algunas de las estimuladas débilmente en una adecuada ventana
temporal, promoviendo en ellas la traducción de los ARNm pre-
viamente liberados en su cercanía. Asimismo, se propone que la
dirección del cambio sináptico se relacionaría con la identidad
de los ARNm que se liberen en respuesta a la estimulación [48].
A pesar de que el modelo concuerda con la concepción ge-
neral de que la generación de la marca es independiente de la
síntesis de proteínas, de todos modos entra en contradicción con
los experimentos de Frey, pues se hace necesario que se traduz-
can los ARNm liberados para que las sinapsis estimuladas dé-
bilmente puedan expresar potenciación duradera y Frey mues-
tra, en sus experimentos de asociatividad tardía, que las sinapsis
débilmente estimuladas se potencian aun en presencia de aniso-
micina aplicada hasta una hora después del tétanos débil (ha-
biendo probado además que la anisomicina aplicada 35 minutos
después de un tétanos fuerte no impide la expresión de una L-LTP
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MARCA SINÁPTICA
en la aferente que lo recibe). No obstante, es interesante notar
que según el modelo de Blitzer, en las sinapsis que son fuerte-
mente estimuladas se activa de forma directa la síntesis local,
mientras que en las estimuladas débilmente la activación tra-
duccional se logra de un modo diferente, por lo que no tienen
que ser necesariamente iguales los tiempos límite en la depen-
dencia con la síntesis proteica. Sería importante verificar si in-
hibiendo la síntesis proteica durante todo el tiempo que perma-
nece la marca se logra también la captura de las proteínas por
las sinapsis débilmente estimuladas.
Por otra parte, experimentos realizados por Casadio et al [49]
insinúan que la síntesis local puede funcionar como una marca
requerida para la ‘estabilización tardía’ del cambio sináptico, lo
cual sugiere que podría ser también necesaria como marca si-
náptica en neuronas hipocampales si se examinaran los resulta-
dos de la LTP en un período más extenso del que habitualmente
se evalúa [15].
No obstante toda la evidencia y los modelos propuestos, la
relación marca sináptica-síntesis local requerirá de investiga-
ciones futuras para su mayor esclarecimiento.
Proteincinasas. PKA. CAMK
Las proteincinasas se han vinculado al marcaje sináptico aun
desde antes que Frey y Morris mostraran con certeza la autenti-
cidad de la hipótesis de la marca sináptica [1,18]. Su activación
puede constituir un mecanismo que permita a las sinapsis ‘re-
cordar’ la actividad sináptica previa de un modo espacial y tem-
poralmente restringido, lo cual constituye un requisito a cum-
plir por cualquier candidato a marca sináptica [32].
Aunque muchos estudios han demostrado que la proteinci-
nasa A (PKA) es necesaria para la expresión de la L-LTP, el pa-
pel de la PKA en la E-LTP está menos dilucidado [50]. Especial
importancia se ha dado a la expresión génica, y la consecuente
síntesis proteica, mediada por CREB (cyclic AMP responsible
element binding protein), producto de la activación de la PKA
para la consolidación de una E-LTP a L-LTP [51].
Barco et al [52] han mostrado experimentalmente una nue-
va arista de la PKA (antes sugerida por Casadio et al [49]): es
un elemento crítico en el marcaje sináptico. Estos hallazgos
fueron corroborados más tarde por Young et al [28], quienes
mostraron que la EBF es capaz de borrar la marca sináptica y
en un trabajo recientemente publicado sugieren además que es-
ta acción de la EBF se debe a que interfiere la vía de señaliza-
ción AMPc/PKA. Asimismo prueban, utilizando herramientas
farmacológicas, electrofisiológicas y genéticas, que la PKA está
involucrada en el marcaje sináptico [53]. Posteriormente, estos
resultados se extendieron y se probó que inhibiendo farmacoló-
gicamente el anclaje de la PKA a través de las AKAP (A-kinase
anchoring proteins), se logra impedir la expresión de la L-LTP
en rodajas de hipocampo, así como reprimir el fenómeno de
asociatividad tardía. Sin embargo, el inhibidor farmacológico
usado bloquea la interacción de la PKA con la mayoría de las
AKAP, por lo se necesitarán ensayos con mayor especificidad
que permitan dilucidar la identidad de las AKAP involucradas
en este fenómeno [54].
Numerosas AKAP se han implicado en el anclaje de la PKA,
junto a otras cinasas y fosfatasas, a proteínas sinápticas tales co-
mo receptores NMDA y AMPA, cuya función en los procesos
plásticos es crucial [55,56]. Así, el reclutamiento de la PKA a
microdominios específicos a través de las AKAP constituye un
proceso cuyo posterior estudio podría arrojar nueva luz acerca
611
J. LÓPEZ-ROJAS, ET AL
de la especificidad de los cambios plásticos y de la naturaleza
del marcaje sináptico.
La CAMKII representa el 1-2% de las proteínas totales pre-
sentes en el cerebro y es la proteína principal en la densidad post-
sináptica (PSD) [57]. Recientemente se ha demostrado el papel
protagonista de la CAMKII en el marcaje sináptico de la LTP,
pero no de la LTD, así como que la MAPK es necesaria para el
establecimiento de la marca en la LTD, pero no en la LTP [31].
La importancia de la CAMKII en la inducción de la LTP se
ha documentado bien y se ha propuesto, además, como candida-
ta a mediar efectos a más largo plazo [57]. No obstante, su posi-
ble influencia sobre el mantenimiento de la LTP no está clara
[58]. Tras la entrada de Ca2+ a la célula producto de la activa-
ción de los receptores NMDA, la concentración de la CAMKII
aumenta de forma considerable en las sinapsis estimuladas, es-
pecíficamente en la PSD, sitio en el que se acopla a los recepto-
res NMDA [59]. Esta unión de la CAMKII al receptor NMDA
hace que permanezca activa aun después de la disociación de la
calcio/calmodulina [60]. La CAMKII activada, una vez en la
PSD, promueve procesos enzimáticos y estructurales que incre-
mentan la conductancia y el número de los canales AMPA [57],
cambios asociados al incremento en la transmisión sináptica que
subyace en la inducción de la LTP. Recientemente, Hudmon et
al [61] propusieron un nuevo mecanismo para el envío de la
CAMKII hacia la PSD tras la activación neuronal: la autoaso-
ciación. Argumentaron, además, que la CAMKII podría formar
un andamio que, en combinación con otras proteínas sinápticas,
reclute nuevas proteínas hacia la PSD.
MARCA SINÁPTICA IN VIVO
Todos los estudios concernientes a la marca sináptica que hasta
aquí hemos referido se han realizado en preparaciones in vitro.
Aunque estos experimentos ofrecen grandes ventajas desde el
punto de vista técnico, no se debe obviar que se realizan en con-
diciones artificiales, por lo que se hace necesario contar con
modelos in vivo. Recientemente, Hassan et al [62] presentaron
una técnica que permite activar dos aferentes sinápticas inde-
pendientes de la misma población neuronal en animales con li-
bre movimiento, lo cual es un prerrequisito para el estudio de la
marca sináptica in vivo de un modo similar al que se ha estudia-
do in vitro.
No obstante, evidencias de que el marcaje sináptico ocurre
en organismos intactos existen desde que se realizaron experi-
mentos para investigar la influencia de estímulos emociona-
les/motivacionales sobre la LTP. Así, una E-LTP puede extender-
se o reforzarse si, en una ventana temporal de aproximadamente
30 minutos después de inducido el cambio plástico, se permite
beber a animales privados de agua por 24 horas [63,64]. Estudios
posteriores de nuestro laboratorio han mostrado que el reforza-
miento conductual es dependiente de la síntesis de proteínas [65],
que está mediado por la amígdala basolateral [66] (la estimula-
ción de la cual mimetiza el reforzamiento motivacional [67]),
que es impedido por la desaferentación subcortical del hipocam-
po [68] y que la aplicación intraventricular de norepinefrina lo-
gra reforzar la LTP de modo similar a lo observado con él [69].
Todos estos resultados, si bien no son pruebas directas de la
existencia de la marca sináptica, constituyen evidencias positi-
vas en su favor ya que todos pueden interpretarse lógicamente
en el marco de esta hipótesis. Así, el tétanos débil inductor de la
E-LTP sería el responsable del establecimiento de la marca en
612
las sinapsis activadas. Luego, la síntesis de proteínas inducida
por los estímulos reforzadores (dar de beber a animales priva-
dos de agua, estimular la amígdala, administrar norepinefrina
intraventricularmente) permitiría a las sinapsis marcadas captu-
rar las proteínas necesarias para que la LTP se prolongue más
allá de las 4 horas.
Resulta interesante notar que estos estudios in vivo en los
que una E-LTP se transforma en L-LTP por estimulación de afe-
rencias moduladoras o manipulaciones conductuales, sugieren
que la marca decae en menos de 1 hora [63,67], resultado que
concuerda con los obtenidos in vitro teniendo en cuenta que las
rodajas se incuban a 32 ºC, mientras que la temperatura en los
animales intactos es de aproximadamente 38 ºC, por lo que es
lógico esperar que la duración sea menor.
Resulta necesario destacar también el resultado de investi-
gaciones recientes realizadas in vivo que apoyan la idea, soste-
nida desde hace años, de que como resultado del aprendizaje y
la memoria se inducen en el hipocampo procesos muy semejan-
tes a la LTP [70-72]. En estos procesos inducidos ‘naturalmen-
te’ podría operar el marcaje sináptico de modo similar a como
lo hace en la LTP inducida ‘artificialmente’. Por otra parte, aun-
que se discute la participación de la LTP en otras estructuras
pertenecientes al engrama asociado a la memoria [73], el meca-
nismo general que involucra activación de receptores, activa-
ción de proteincinasas y síntesis de nuevas proteínas responsa-
bles de la estabilización de los cambios plásticos parece ser uni-
versal [74]. Luego, el destino de estas proteínas recién sintetiza-
das podría ser determinado también en estas estructuras por al-
guna de las variantes del marcaje sináptico.
ALGUNAS IMPLICACIONES
FUNCIONALES DE LA MARCA SINÁPTICA
La hipótesis de la marca sináptica podría aportar una explica-
ción de por qué eventos inconsecuentes, o que ordinariamente
sólo recordamos de forma transitoria, se recuerdan mejor cuan-
do ocurren temporalmente cercanos a algún otro de un fuerte
contenido motivacional/emocional [17]. Sin embargo, a la vez,
genera algunas contradicciones porque estímulos débiles podrían
estabilizarse indiscriminadamente a costa de estímulos fuertes.
Este problema se acentúa si tenemos en cuenta que la propaga-
ción de la estabilización puede ocurrir de manera temporal: los
estímulos débiles no tienen que estar tan cerca temporalmente
del fuerte, y espacialmente, los estímulos débiles pueden apli-
carse a sinapsis distantes de aquellas a las que se les aplicó el es-
tímulo fuerte. Parece contraproducente que esta promiscuidad
opere como mecanismo de almacenamiento de memoria [30].
No obstante, además de las relaciones de asociatividad y coope-
ración descritas, existe una competencia por los factores estabili-
zadores entre las sinapsis activadas en condiciones de escasa sín-
tesis de proteínas [29]. Esta competencia y la modulación homo
y heterosináptica que puede ejercer la actividad sobre otras si-
napsis conformarían algunos de los mecanismos de control utili-
zados por la neurona para integrar eficazmente sus aferencias.
CONCLUSIONES
La hipótesis de la marca sináptica ofrece una explicación muy
flexible y razonable acerca de la especificidad del cambio si-
náptico duradero, constituyendo hasta hoy la más aceptada y di-
fundida.
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Como hemos discutido, existen numerosos candidatos mo-
leculares de marca sináptica. Sin embargo, hoy se cree que no
existe una única clase de marca, sino múltiples, que al ser reclu-
tadas por estímulos específicos, median los efectos plásticos en
diferentes dominios temporales [32].
El conocimiento que logremos acerca del fenómeno del
marcaje sináptico y su regulación podría resultar de gran im-
portancia teórica y de utilidad práctica no sólo en lo concer-
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después de lesiones [75]. Conociendo a fondo los mecanismos
de marcaje sináptico y su curso temporal se podrían prolongar
cambios plásticos de interés asociándolos eficazmente a estí-
mulos motivacionales, con el objetivo de hacerlos perdurables,
o bien, a través de manipulaciones específicas, borrar la marca
de aquellos eventos cuya preservación sea perjudicial para el
individuo.
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SYNAPTIC TAGGING AND MEMORY TRACE

Summary. Aim. To present a panorama of the main features and possible identity of the synaptic tag, such as to discuss some
of its functional implications. Development. Long-term potentiation (LTP) constitutes a very attractive synaptic/cellular memory
model. LTP, like memory, can manifest itself early (essentially depending on the modification of pre-existing proteins at
synapse) and late (depending on new protein synthesis). As LTP is a highly specific phenomenon, a dilemma arises: how can
the proteins, required to plastic change stabilization, that are synthesized at the soma of a neuron containing thousands of
synaptic contacts –all depending of the same nucleus– go to the appropriate synapses? In this review, we present some of the
models that intend to explain this question, making emphasis on synaptic tagging hypothesis. Some of the main findings that
have contributed to tagging hypothesis are exposed. The local protein synthesis and the activation of protein kinases are
analyzed as candidates to be the synaptic tag. Additionally, some of the functional implications of synaptic tagging are
discussed. Conclusions. The synaptic tagging hypothesis offers a very flexible and reasonable solution to the specificity of
long-lasting synaptic changes. Although some of the tagging features are known, the synaptic tag identity has not yet been
elucidated. It seems that there is not a unique synaptic tag, but there are rather multiple molecular synaptic tags involved.
Each of them might function as a synaptic tag under particular circumstances. Each might be differentially recruited by
specific stimuli and mediate plasticity over different time domains. [REV NEUROL 2007; 45: 607-14]
Key words. LTP. Memory. Protein kinases. Protein synthesis. Synapse. Synaptic tagging.

614 REV NEUROL 2007; 45 (10): 607-614