SIA

Cada feto, tanto si es genéticamente masculino (XY) o femenino (XX),

comienza su vida con la capacidad de desarrollar tanto un sistema
reproductivo masculino como femenino. Todos los fetos tienen genitales
no diferenciados durante aproximadamente las 8 primeras semanas desde
su concepción. Después de unas cuantas semanas, en un feto XY (sin
SIA), los genitales no diferenciados se desarrollan como genitales
masculinos debido a la presencia de hormonas masculinas (andrógenos)
(med term).

En el SIA, el bebé es concebido con cromosomas sexuales masculinos

(XY). Testículos embrionarios se desarrollan en el interior del cuerpo y
comienzan a producir andrógenos. En el SIA estos andrógenos no pueden
completar el desarrollo masculino de los genitales debido a una rara
incapacidad para usarlos andrógenos que producen los testículos, así que
el desarrollo de los genitales externos continúa siguiendo pautas
femeninas. En cambio, otra hormona producida por los testículos del feto
impide el desarrollo de los órganos internos femeninos. Es por esto que
una persona con SIA tiene genitales externos que en la forma Completa
(SIA Completo) son completamente femeninos y en la forma Parcial (SIA
Parcial) son parcialmente femeninos. Internamente, en cambio, hay
testículos en lugar de útero y ovarios.

Asi en un feto geneticamente masculino (XY) es necesaria la intervención

activa de hormonas masculinas (andrógenos) para producir un sistema
masculino completo. Un cuerpo femenino con genitales externos
femeninos es la forma humana básica que se desarrolla por defecto.

En aproximadamente dos de cada tres casos, el SIA se hereda por vía

materna. En el otro tercio de los casos se produce una mutación
espontánea en el óvulo. La madre del feto, que no tiene SIA pero tiene el
error genético que causa el SIA en uno de sus cromosomas X, es llamada
portadora.

El SIA es un ejemplo de una condición intersexual biológica, en la cual los

órganos reproductivos/genitales difieren del sexo genético de la persona.
Esto no es lo mismo que ser transexual (disforia de género).
Formas del SIA (Completa y Parcial)

Hay dos formas de la condición: SIA Completo (CAIS) (med term) donde
los tejidos son completamente insensibles a los andrógenos, y SIA Parcial
(PAIS) (med term) donde los tejidos son parcialmente sensibles en
distintos grados. La condición se representa actualmente en un espectro,
con CAIS como una entidad individual en el extremo de un rango de varias
manifestaciones de PAIS.

Los Drs. Charmian Quigley y Frank French (The Laboratories for

Reproductive Biology, The University of North Carolina at Chapel Hill,
Chapel Hill, North Carolina 27599-7500, USA) han propuesto un sistema
de gradación para el fenotipo  (apariencia externa) en el SIA, basado en la
clasificación Prader para la Hiperplasia Adrenal Congénita (CAH o HAC).
La escala va desde SIA grado 1 hasta el grado 7 con el aumento de la
severidad de la resistencia  a los andrógenos- y consecuentemente
decrementando la masculinización con el incremento de la feminización.

En el extremo CAIS del espectro la apariencia externa es completamente

femenina (SIA Grados 6/7) y el sexo con el que se cría al bebé es
invariablemente femenino. En el caso PAIS la apariencia genital puede ser
desde casi completamente femenina (Grado 5) pasando por  una mezcla
masculino/femenina, a completamente masculina (Grado 1); se ha
sugerido que una ligera insensibilidad a los andrógenos podría contribuír a
la infertilidad de algunos hombres totalmente normales de no ser por esto.
Algunos bebés con SIA Parcial pueden ser criados con sexo masculino
pero muchos son re-asignados como mujeres.

La escala se describe con mayor detalle, con ilustraciones, en el No. 6 de

nuestra revista (vean Journal/Newsletter (ALIAS)) que se encuentra
disponible como muestra gratuita en un fichero que  puede bajar y
consultar en su casa)

Las formas Completa y Parcial pueden ser causadas por diferentes

defectos en el nivel genético/celular y no ocurren en la misma familia. Las
dos formas son consideradas con mayor detenimiento en  SIA
Completo y SIA Parcial.

Aspectos genéticos del SIA

 Pueden exitir una serie de anormalidades en los cromosomas sexuales.
Un ejemplo es el Síndrome de Klinefelter, en el cual un hombre es
portador de un cromosoma X extra. Otro ejemplo es el sindrome de Turner
en el cual la mujer ha perdido un cromosoma X. El SIA no es un desorden
en los cromosomas sexuales, ya que los cromosomas sexuales son los de
un bebé normal del sexo masculino, XY. El problema radica en el  Gen
Receptor de Andrógenos (AR) en el cromosoma X recibido de la madre.
Esto afecta a la capacidad para responder, sensibilidad, de los tejidos del
cuerpo del feto a los andrógenos.

El SIA se hereda por una condición genética en la familia conocida como

gen recesivo, o parcialmente recesivo, ligado al cromosoma X. Esto
significa que se transmite por vía materna, y por lo tanto puede afectar a
alguno o a todos los hijos XY. Para una mujer portadora  hay 1 posibilidad
entre 4 en cada embarazo de que el feto tenga SIA y 1 posibilidad entre 2
de que le feto en cada embarazo sea geneticamente masculino. El SIA no
puede darse en embriones que son geneticamente femeninos (es decir,
XX) pero un embrión en estas circunstancias tiene un probabillidad de 1
entre 2 de portar el SIA y transmitirlo en un futuro. Si el SIA está presente
en una familia, existen tests para comprobar si una mujer XX es portadora
y por lo tanto puede pasar el gen defectuoso a su descendencia.

Deficiencia del Deaminase de la adenosina (ADA)

La deficiencia del Deaminase de la adenosina, comúnmente llamada

deficiencia de ADA, es un desorden genético muy raro, documentado
como ocurriendo en solamente algunos seres humanos docena. Esta
enfermedad es también absolutamente mortal, conduciendo a la muerte en
virtualmente todo el ésos afligidos si no tratado.

Deficiencia del Deaminase de la adenosina - una enfermedad severa de

la inmunodeficiencia esa resulta de una carencia del deaminase de la
adenosina de la enzima. Conduce generalmente a la muerte dentro de los
meses primeros de la vida.
Los códigos del gene del ADA para el Deaminase de la adenosina de la
enzima que es esencial para el funcionamiento apropiado del sistema
inmune del cuerpo humano. La gente afligida con esta enfermedad tiene
que vivir a menudo en un ambiente abrigado o incluido, para no exponerla
a los agentes infecciosos. Uno de los casos más comunmente sabidos de
la deficiencia del ADA era “el muchacho en la burbuja” en cuál tuvo que
vivir un pequeño muchacho su vida en una estructura incluida de la
burbuja que lo blindó del mundo exterior (Klug, conceptos de genéticas).
La deficiencia del ADA causa un aumento del dATP, que inhibe el
hydrolase de S-adenosylhomocysteine, causando un aumento en S-
adenosylhomocysteine. El dATP y S-adenosylhomocysteine tienen tóxico
afecta en los linfocitos, haciéndolos ser funcionalmente defectuosos. La
función defectuosa es causada por un agotamiento de todas las piscinas
del dNTP. Esto causa una interrupción en síntesis de la DNA y la
reparación de las roturas que ocurren en la DNA.

El deaminase de la adenosina es deficiente en una forma de deficiencia

inmune combinada severa. La enzima convierte la adenosina en inosina.
Este método mide la conversión de la C-adenosina 14 en inosina. Los
substratos y los productos de la reacción son separados por la
cromatografía en una placa de capa delgada. El análisis de los productos
es complicado algo por el potencial de la conversión del producto, inosina,
en hypoxanthine por el phosphorylase del nucleoside del purine. Esto es
particularmente sensible si las cantidades grandes de actividad enzimática
están presentes en extractos. Los extractos deben ser diluidos y re-ser
probados si ocurre este problema.

La deficiencia heredada del ADA causa un espectro phenotypic variable, el

ser más severo SCID que presenta en infancia y generalmente dando por
resultado muerte temprana. Diez a el 15% de pacientes tienen un inicio
clínico “retrasado” por edad 6 a 24 meses, y un porcentaje más pequeño
de pacientes tiene inicio “más último”, diagnosticado de edades 4 años a la
edad adulta, demostrando infecciones menos severas y la deterioración
inmunológica gradual. Finalmente, la deficiencia “parcial” del ADA ocurre
en un subconjunto de los individuos immunocompetent que demuestran
actividad enzimática disminuida en erythrocytes, pero conserva la actividad
enzimática substancial que se extiende a partir del 5 hasta el 80% de
normal en leucocitos y otras células nucleated.
Deficiencia y depresión del Deaminase de la adenosina

El peptidase IV (DPPIV) de Dipeptidyl y el deaminase de la adenosina

(ADA), dos enzimas relacionadas con las células de T, se saben para
tener una interacción posible y para desempeñar papeles esenciales en el
funcionamiento del sistema inmune. Por otra parte, la depresión se ha
demostrado para ser acompañada con algunas alteraciones inmune-
inflamatorias. En este respeto, para hacer una contribución a la
comprensión de los disturbios inmunes en curso en la depresión, el suero
DPPIV y actividades del ADA fueron determinados en depressives de
menor importancia e importantes y comparados con controles sanos.
Ambas actividades enzimáticas fueron encontradas para ser disminuidas
en los depressives importantes comparados a los controles mientras que
solamente la actividad de DPPIV era perceptiblemente más baja en
depressives importantes que los depressives de menor importancia. Había
relaciones inversas significativas entre las actividades enzimáticas y la
severidad de la depresión. Por otra parte, un intracorrelation positivo fue
encontrado entre los niveles disminuidos de DPPIV y del ADA. La
disminución correlacionada de DPPIV y del ADA, pudo ser otra ayuda para
su asociación posible. Los resultados también sugieren que las actividades
enzimáticas disminuidas pudieran reflejar el estado inmune deteriorado en
la depresión mientras que los pacientes presionados importantes pudieron
tener una mayor tendencia a la disfunción inmune que el menor de edad
presionó unos.

El tratamiento de la deficiencia del ADA es posible a través de 3 rutas

principales:

 Los trasplantes de la médula o de la célula de vástago de un donante

haploidentical están disponibles para una minoría de pacientes.
 La terapia de la enzima puede agregar directamente a ADA que falta. 
Esto puede ocurrir con una transfusión de las células de sangre rojas
irradiadas.  Los pacientes en este régimen experimentaron respuestas
igualmente presionadas del anticuerpo como pacientes deficientes
untreated del ADA. Las inyecciones directas de la enzima son un
método mejor de introducir a ADA al paciente.
 La terapia somática del gene puede crear funcional ADA + las células de
T.
 Tipo: Oncológicas

 (Secuenciación intrón-exón del gen MSH6)

TIPO MUESTRA: S.P. (EDTA)
 VOLUMEN: 10 ml
TIEMPO: 40 días
CONSERVACIÓN: 4ºC
TÉCNICA: Secuenciación
 Cáncer de colon no polipósicoGEN: MLH1
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 3p21.3
GEN: MSH2
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 2p22-p21
GEN:MSH6
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 2p16
HERENCIA: autosómica dominante
El cáncer de colon no polipósico HNPCC, causado por mutaciones en la línea germinal
de genes de reparación o asociado a tumores que se presentan en MSI, se caracteriza
por un aumento del riesgo de cáncer de colon, endometrio, ovario, estómago... Los
individuos con NHPCC tienen aproximadamente el 80% de riesgo de sufrir cáncer de
colon. Mutaciones en los genes MLH1 y MSH2 se detectan en el 90% de las familias
con HNPCC. Mutaciones en MSH6 se han descrito en el 7-10% y en PMS2 en menos
del 5%. Nuestro laboratorio ofrece el estudio en 2 pasos, primero el análisis por DGGE
de los genes MLH1 y MSH2 seguido de la secuenciación de los exones que presenten
un patrón anormal en esta técnica. Además, también realizamos la secuenciación
completa del gen MSH6.

HEREDITARY NON-POLYPOSIS COLON CANCER
GENE: MLH1
CHROMOSOMAL LOCATION: 3p21.3
GENE: MSH2
CHROMOSOMAL LOCATION: 2p22-p21
GENE:MSH6
CHROMOSOMAL LOCATION: 2p16
MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant
Hereditary non-polyposis colon cancer (HNPCC), caused by a germline mutation in  a
mismatch repair gene or associated with tumors exhibiting MSI, is characterized by an
increased risk of colon cancer and other cancers (e.g., of the endometrium, ovary,
stomach, small intestine, hepatobiliary tract, upper urinary tract, brain, skin). Individuals
with HNPCC have an approximately 80% lifetime risk for colon cancer. HNPCC is
known to be associated with mutations in four genes involved in the mismatch repair
pathway (MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2). Germline mutations in MLH1 and MSH2
account for approximately 90% of detected mutations in families with HNPCC.
Mutations in MSH6 have been reported in approximately 7%-10% of families with
HNPCC. Mutations in PMS2 account for fewer than 5% of mutations in families with
HNPCC. Our laboratory offers a 2-step process by which the entire coding region of
MLH1 or MSH2 is first analyzed via DGGE to identify sequence alterations followed by
sequencing to identify the specific sequence alteration, which yields a detection rate of
approximately 90-95% for MLH1 and 50-80% for MSH2. Our laboratory offers too the
sequencing of the entire coding region for MSH6.
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