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INTRODUCCIÓN
El sistema inmune está formado por elementos celulares y humorales que tienen como
función principal la defensa de la integridad del organismo, con capacidad de reconocimiento
de lo propio y lo ajeno.
Cuando los linfocitos B reciben la información, se activan, una población queda como
linfocitos B memoria y otra se diferencia en células plasmáticas, las que tienen la capacidad
de sintetizar anticuerpos.
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Cátedra de Inmunología II. F.C.V.- U.N.L.
Las alteraciones en la regulación y funcionamiento del aparato inmunológico llevan a
enfermedades que presentarán distintos signos según el tipo de disfunción. La disminución
de la vigilancia del sistema inmune se relaciona con una mayor frecuencia y gravedad de
infecciones así como con el desarrollo de tumores. Otras veces el organismo carece de
recursos inmunitarios en cantidad o variedad suficientes para contrarrestar la penetración de
agentes externos como virus, bacterias, hongos, o la generación de células tumorales, en
estos casos nos encontramos ante una inmunodeficiencia y necesitamos agentes que
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estimulen la respuesta inmunitaria. Por el contrario la actividad exagerada del aparato
inmunológico puede resultar no deseable cuando produce reacciones frente a elementos
externos (alergias), propios (autoinmunidad), o contra un organismo injertado o trasplantado
terapéuticamente (rechazo de trasplantes o injertos).
PASIVOS Sueros
ESPECÍFICOS
ACTIVOS Vacunas
Grupo Nº3
Derivados de virus
Derivados de bacterias
Derivados de Hongos
Ciclosporinas
FK 506
Rapammicina
15-deoxispergualina
Glucocorticoides
ESTIMULANTES
Específicos
Pasivos: no estimulan la respuesta inmune ni guardan memoria de ésta.
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Sueros: contienen inmunoglobulinas. Se obtienen por purificación del plasma de varios
donadores sanos con títulos altos de anticuerpos contra patógenos bacterianos, virales o
micóticos comunes. Generalmente estos preparados contienen todas las subclases de
inmunoglobulinas y se suministran al receptor inmunodeficiente por vía intramuscular o
intravenosa y su vida media es de tres o cuatro semanas.
Indicación terapéutica: Las inmunoglobulinas se utilizan en diversos estados de
inmunodeficiencia, como agammaglobulinemia, inmunodeficiencia variable combinada e
inmunodeficiencia tumoral primaria. También en cuadros hematológicos, como púrpura
trombocitopénica idiopática y anemia hemolítica autoinmunitaria, en enfermedades
infecciosas como sarampión y hepatitis. Además se usan para evitar infecciones en leucemia
linfocítica crónica y mieloma múltiple.
Las posibles toxicidades incluyen reacciones alérgicas como por ejemplo anafilaxia.
Vacunas: el caso más señalado es la vacuna contra la enfermedad de Marek, los antígenos
virales específicos provocan inmunidad antitumoral que actúa junto a la respuesta antiviral
para proteger a las aves. También se consiguieron resultados satisfactorios con vacunas a
base de verrugas tratadas con formol en el ganado.
Inespecíficos
Pasivos
Activos
Se dividen en tres grupos:
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Grupo Nº 1: productos naturales, derivados de órganos y/o bacterias escasamente
purificados.
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La aminoácidoterapia es consecuencia de la hidrólisis tisular hasta la base de las proteínas.
La terapia de implantes, puede ser con tejidos embrionarios o adultos y se los identifica
como proteinoterapia.
La terapia de los ácidos nucleicos se puede emplear en cada órgano en particular a fin de que
sea órgano-específico para servir de fijación de los aminoácidos en la cadena de albúmina y
brindar información genética adecuada a cada célula. Carece de inducción inmunológica.
Mecanismo de acción: se sabe que las células sufren recambios y ocurren desde la secuencia
molecular o subcelular por factores endógenos o exógenos negativos. Hay que proveer
sustancias celulares sanas y activas que penetren hasta el núcleo del sistema en disfunción
con el fin de que las células tomen sus tendencias normales regenerativas. Las células
inyectadas son asimiladas por macrófagos. Dicho objetivo se cumple por:
a) reorganización del aparato genético, enzimático y proteico.
b) la información necesaria a las células que corrigen las síntesis alteradas.
c) el aporte de sustancias reguladoras del metabolismo
d) la inducción inmunobiológica de isoanticuerpos que influyen en la síntesis alterada por
sustancias extrañas.
Tanto la terapia celular como la citoplasmática son un tratamiento de secuencias biológicas
para establecer qué tejidos o glándulas serán utilizados dada la órgano-especificidad de las
sustancias inyectadas.
Levamisol: es un compuesto químico simple, activo frente a nemátodes y actúa sobre ovejas,
vacas, cerdos, caballos, perros y gatos. Posee propiedades inmunorreguladoras y es también
un agente antialérgico.
El levamisol es el enantiómero levógiro del tetramisol, fue inicialmente comercializado como
antihelmíntico, luego se separó el tetramisol en sus dos isómeros y se descubrió que la
actividad caía sobre el isómero levógiro y que la dosis podía ser reducida a la mitad lo que
incrementó su margen de seguridad. Las formas comerciales son como clorhidrato (cristalino,
hidrosoluble, estable a ph ácido) utilizadas como brebajes, bolos e inyectables; y como
fosfato usado por vía parenteral.
Mecanismo de acción: el levamisol actúa principalmente sobre la inmunidad celular
estimulando a los precursores de LT y favoreciendo su diferenciación en células T maduras.
Restablece las funciones efectoras de los LT periféricos cuando previamente éstas están
deprimidas, sus efectos son en cierto modo similares a las hormonas tímicas. También
normaliza funciones deprimidas de fagocitos mono y polimorfonucleares, como la
quimiotaxis, y fagocitosis. Su acción es la de un potenciador ya que sus efectos son positivos
cuando se administra junto con un estímulo antigénico.
Actúa directamente sobre el GMP-c de los leucocitos aumentando los niveles intracelulares
e indirectamente disminuyendo la concentración intracelular de Adenosín Monofosfato
cíclico (AMP-c), inhibiendo los agentes elevadores de éste último, como la histamina,
teofilina, alfa adrenérgicos y prostaglandinas. Esta modificación entre los nucleótidos
cíclicos se debe a su acción colinérgica, la que realiza actuando sobre los receptores de este
tipo presentes en los linfocitos. El GMP-c aumenta las funciones inmunológicas e
inflamatorias (toxicidad celular, fagocitosis, etc.) y el AMP-c tiene efecto opuesto
disminuyendo las funciones efectoras de los linfocitos.
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El levamisol induce la producción de factores humorales, sustancias que estimulan a los LT,
macrófagos y neutrófilos; pero no amplifica una respuesta inmunitaria normal. Estimula la
reactividad inmunitaria celular mediante la potenciación de la velocidad de la diferenciación
de LT, la respuesta a antígenos y mitógenos, y la actividad de linfocitos efectores. Aumenta la
producción de interferón y la actividad de los receptores FC en los macrófagos de bovinos.
Es probable que también aumente la citotoxicidad mediada por células, la producción de
citocinas y la función de células supresoras. Sus efectos son mayores en animales con
disminución de la función de LT y tiene poco o ningún efecto sobre el sistema inmunitario de
individuos normales. Por eso puede ayudar en el tratamiento de las infecciones crónicas y en
las enfermedades neoplásicas, pero puede exacerbar las enfermedades producidas por exceso
de la función de LT.
El medicamento no es tóxico para bacterias, virus, protozoos, hongos ni para células
normales o tumorales, no influye sobre la resistencia a la invasión primaria por parte de
gérmenes patógenos o de células tumorales; sin embargo administrado bajo ciertas
condiciones, aumenta la resistencia a la invasión secundaria de los agentes microbianos o de
las células tumorales en individuos previamente sensibilizados, además evita la recidiva
tumoral en animales cuando se lo administra durante un período después de un tratamiento
citostático. Cuando se lo utiliza como inmunosupresor ejerce influencia favorable sobre la
evolución de las enfermedades autoinmunitarias en los animales pero con respecto a los
injertos, aumenta la agresión en el rechazo de los mismos.
Indicaciones terapéuticas: hay cuatro grupos de afecciones para las cuales el levamisol se
revela útil, ellas son:
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El tratamiento con levamisol no excluye el tratamiento de cada afección en particular, la
dosis y administración es independiente del estado parasitario y conviene aclarar que será
buena la respuesta si el animal tiene una buena alimentación.
Citocinas: son proteínas solubles producidas por células inmunocompetentes que actúan
como factores hormonales regulando la respuesta inmune. Ejercen sus efectos en forma
autócrina o parácrina actuando a muy corta distancia, tienen una vida media muy corta. La
tecnología del ADN recombinante ha permitido la producción de citocinas purificadas
posibilitando su uso como inmunorreguladores.
Actúan como citocinas: interferones, interleucinas, factores que producen necrosis tumoral y
factores estimulantes de colonias.
-Interferones: (IFN) Son proteínas o glicoproteínas producidas por las células humanas y
animales tras la exposición a virus. Provocan en la célula resistencia a la infección viral por
inducción de enzimas que interfieren en la transcripción y traducción de genes virales.
Existen tres clases de interferones: IFN-alfa, secretado por leucocitos, IFN-beta, secretado
por fibroblastos; e IFN-gamma, o interferón inmune, secretado por LT estimulados
inmunológicamente.
Farmacocinética: Se administra por vía IM o IV (el IFN-beta preferiblemente IV). La
semivida de estas sustancias es de unas 8 horas. El IFN-alfa no atraviesa la barrera
hematoencefálica.
Mecanismo de acción y acciones farmacológicas: activan a la oligonucleótido sintetasa para
interferir e inhibir la replicación de DNA y RNA-virus. También son capaces de inhibir la
replicación de células normales y malignas por prolongación del ciclo celular y la
disminución de la transcripción y expresión de varios oncogenes. Esta actividad
antiproliferativa es la responsable de la mielosupresión reversible secundaria a la terapia ya
que afecta a las células hematopoyéticas progenitoras. Como inmunomodulador estimula, en
dosis bajas, el sistema inmune aumentando la actividad citotóxica de células NK, macrófagos
y LT. A dosis altas inhiben la proliferación de linfocitos T y B, reduciendo así las respuestas
celular y humoral.
Indicación terapéutica: los interferones han mostrado clínicamente actividad antiviral frente a
hepatitis B, herpes simple, varicela-zoster y rinovirus. También se han utilizado en ciertos
tumores: sarcoma de Kaposi, leucemia mieloide crónica, linfoma, papilomatosis laríngea,
mieloma múltiple, tumores renales, melanoma maligno; así como en enfermedades
autoinmunes como artritis reumatoide y esclerosis múltiple
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Reacciones adversas y precauciones: tras la administración de IFN es típica la aparición de
un síndrome pseudogripal con fiebre, escalofríos y mialgias. También se han descrito
náuseas, vómitos, cefalea, anorexia, alopecía, insuficiencia renal, alteraciones hepáticas,
depresión, convulsiones y ataxia.
Debe evitarse su administración en enfermedades severas cardíacas, renales, hepáticas, o del
sistema nervioso central. Los interferones pueden bloquear el metabolismo oxidativo
hepático de otras drogas.
-Interleucinas: (IL) La más utilizada es la IL-2, desempeña un papel fundamental en la
activación de la respuesta inmunitaria antígeno específica.
Mecanismo de acción: la IL-2 se fija a los receptores en la superficie de las células reactivas,
y en ellas induce proliferación y diferenciación de células Th, Tc, células B, estimula la
actividad de macrófagos e intensifica la toxicidad de células NK.
Indicación terapéutica: Se ha demostrado actividad antitumoral en melanoma metastásico y
en el carcinoma de células renales. En estos casos se utiliza un régimen con venoclisis de
células asesinas activadas por citocinas autólogas.
-Factor de Necrosis Tumoral: (TNF-alfa) Se ha usado en pacientes con leucemia y tumores
sólidos como cáncer gastrointestinal y de vejiga. Entre los efectos indeseables se encuentran
fiebre, escalofríos, cefaleas, hipotensión leve y leucopenia transitoria.
-Factores Estimulantes de Colonias: (CSF) se han descrito factores estimulantes de la
formación de colonias granulocíticas (G-CSF), de monocitos (M-CSF) o ambos (GM-CSF).
Se las utiliza en el tratamiento de procesos que cursan con deficiencia de eritropoyetina y en
caso de anemia ocasionada por procesos neoplásicos. También en el tratamiento de la
mielosupresión inducida por quimioterapia anticancerosa. G-CSF ha demostrado acelerar la
recuperación de neutrófilos y monocitos tras el trasplante de médula ósea de forma dosis-
dependiente.
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Mecanismo de acción: aumenta la producción de LT, su acción citotóxica y la producción de
IL2. También aumenta la actividad de células NK y de macrófagos.
Derivados de virus: actúan aumentando el GMP-c de los LT, la síntesis de IL-2 y de IFN
gamma. Son semejantes al levamisol y no producen toxicidad. El más representativo y
utilizado dentro de este grupo es el Parapoxvirus que actúa sobre las células pluripotenciales
del sistema linfopoyético induciendo la formación de macrófagos, neutrófilos, linfocitos,
células NK, monocitos y eosinófilos. Las NK están estrechamente vinculadas en la
prevención de infecciones y en la lucha contra las células tumorales del organismo.
Favorecen la activación de las opsoninas permitiendo una mayor actividad de los
macrófagos.
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Ribosomas bacterianos: activan las moléculas de adhesión que permiten el aumento de la
fagocitosis y estimulan la producción de IL. Incrementa la presentación antigénica
favoreciendo la expresión en los macrófagos del complejo mayor de histocompatibilidad.
Aumenta la actividad citotóxica de LT, ayuda a activar LB y activa su maduración
favoreciendo la producción de anticuerpos.
Indicación terapéutica: adyuvante en las vacunaciones de rutina; terapéutica de apoyo en
enfermedades virales, bacterianas y parasitarias; tratamiento de apoyo en animales sometidos
a factores inmunosupresores (estrés del transporte, animales gerontes, animales en
tratamiento con drogas inmunosupresoras, corticoides); apoyo en antibioticoterapias.
Lipopolisacáridos: fracción lipohapténica de enterobacterias Gram -. Sustancias capaces de
aumentar la concentración de IFN endógeno, estimular la blastogénesis y por lo tanto las
citocinas e inducir aumento de la properdina, que es una proteína sanguínea que juega un
papel muy importante como mecanismo de defensa contra diferentes gérmenes sobre todo
enterobacterias. Es activador del complemento desencadenando la activación de otras
fracciones.
Las paredes celulares de estafilococos, algunos componentes estreptocócicos y productos de
Bordetella pertussis, Brucella abortus, Bacillus subtilis y Klebsiella pneumoniae tienen
actividad inmunoestimuladora.
INHIBIDORES
La mayoría de los inmunodepresores actúan en la fase de inducción de la respuesta
inmunológica, reduciendo la proliferación de linfocitos o inhibiendo aspectos de la fase
efectora. Los fármacos utilizados para la inmunodepresión se dividen en:
-Inhibidores de la producción o la acción de la IL-2.
-Inhibidores de la expresión genética de las citocinas.
-Citotóxicos.
-Inhibidores de la síntesis de purina o pirimidina.
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-Bloqueadores de las moléculas de la superficie de las células T implicadas en la
señalización.
Los inmunosupresores se utilizan en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y en el
rechazo de trasplantes. Debido a la alteración en la respuesta inmunológica disminuyen la
respuesta a infecciones y pueden facilitar la aparición de células malignas. Sin embargo, la
relación entre los efectos adversos y la potencia para evitar rechazos de injertos varía entre
los diferentes fármacos.
Fármacos no citostáticos
Ciclosporina
Es un polipéptido de 11 aminoácidos extraído del hongo Tolypocladium inflatum Gams. Es
un profármaco que se activa al unirse a una proteína citoplasmática conocida como
inmunofilina, especialmente la ciclofilina. El complejo droga-inmunofilina formado inhibe la
calcineurina, enzima activada por la calmodulina y el calcio que cataliza reacciones de
fosforilación necesarias para la transcripción citocinas y por lo tanto, activación de células T.
Por este motivo, la inhibición de la calcineurina resulta en el bloqueo de las señales de
transducción del factor nuclear de células T activadas, permaneciendo éstas en reposo e
inhibiendo la transcripción para la síntesis de IL-2. También inhibe la producción de otras
citocinas con reducción de la función de las células T efectoras. Induce inmunosupresión
inhibiendo la primera fase de activación de las células T, pero no afecta la producción de
anticuerpos.
Su uso está indicado en la prevención del rechazo de trasplantes de riñón, corazón, pulmón,
hígado y médula ósea. También para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, síndrome
nefrótico, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico. Entre sus efectos adversos cabe
destacar fundamentalmente nefrotoxicidad por vasoconstricción renal por lo que se requiere
estricto control de los niveles de creatinina del paciente. Estos efectos dependen de la dosis y
son reversibles. Puede usarse en forma aislada o asociada a otros fármacos con lo que es más
eficaz y se puede disminuir la dosis.
FK 506 (tacrólimus)
Es un macrólido obtenido del hongo Streptomyces tsukubaensis estructuralmente diferente a
la ciclosporina pero que también se une a una inmunofilina del citosol. En este caso la
proteína se denomina FKBP12 que al unirse con el fármaco inhibe la activación de células T
en sus primeras fases también por inhibición de la calcineurina. Otro mecanismo de esta
droga es unirse a receptores esteroides de la superficie de las células inhibiendo la liberación
de mediadores de los mastocitos, disminuyendo la adhesión intracelular y la expresión de
selectinas en vasos sanguíneos. Todo esto resulta en una disminución del reconocimiento de
los antígenos y en una regulación de la cascada inflamatoria. Es cien veces más potente que
la ciclosporina y menos tóxico e inhibe selectivamente la producción de distintos tipos de
citocinas.
Está indicado en el trasplante de hígado, riñón, corazón, pulmón en pacientes que no han
respondido a otros inmunosupresores. Posee un espectro de toxicidad semejante a la
ciclosporina, el principal problema es la nefrotoxicidad, pero también puede producir
neurotoxicidad, problemas gastrointestinales, cardiovasculares y metabólicos.
Rapamicina ( sirolima )
Es un antibiótico derivado del Streptomyces higroscopicus, de estructura similar al tacrolimus
pero sin ser nefrotóxico. Al igual que este se une a la proteína FKBP12, pero el complejo que
se forma no inhibe la actividad de la calcineurina, sino que se liga a una proteína denominada
TOR. La inhibición de esta proteína no bloquea la síntesis de IL-2 ni la de su receptor, pero si
impide la entrada de las células T activadas en la primera fase de replicación mediada por el
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complejo IL2-receptor de IL-2. Suprime en un espectro más amplio las vías de activación de
LB y T pero no inhibe de forma constante la síntesis de IL-2 y otras citocinas.
Esta droga esta indicada en el rechazo agudo del trasplante de riñón. Tiene como ventaja la
de prolongar la supervivencia del injerto ya que no produce nefrotoxicidad. Además al inhibir
la proliferación endotelial y la migración de células musculares lisas constituye un beneficio
potencial en el tratamiento del rechazo crónico. También disminuye el riesgo de desarrollar
tumores que es una de las graves consecuencias de este tipo de terapia. Su toxicidad es
fundamentalmente hematológica y puede ocasionar alteraciones lipídicas. El principal
inconveniente es su elevado costo.
15-deoxispergualina
Obtenido de un filtrado de cultivos de Bacillus laterosporus. Este fármaco aumenta la
concentración intracelular de ornitina, lo que frena la maduración de LT citotóxicos, la de LB
en células plasmáticas y afecta a las células dendríticas en su capacidad para presentar los
antígenos del injerto a la célula T. Se utiliza en pacientes con trasplante renal con rechazo
corticorresistente.
Glucocorticoides
Se usaban como tratamiento preventivo del rechazo o para la reversión de los episodios de
rechazo agudo ya establecidos. Los más usados son la prednisolona oral y la
metilprednisolona endovenosa. Su acción consiste en la inhibición de la expresión de genes
relacionados con la respuesta inmune, como la IL-1 y la IL-6 de monocitos y macrófagos, los
cuales ejercen un papel primordial en la activación de LT y B. Su administración tiene una
doble ventaja: interfiere tanto la respuesta inmune celular como la humoral y además posee
un efecto inmunosupresor mediado por su acción antiinflamatoria potente.
Los efectos adversos potenciales, incluyendo la supresión suprarrenal, son relevantes cuando
se utilizan de manera prolongada como inmunosupresores.
Fármacos citostáticos
Azatioprina
Fue el inmunosupresor más usado en trasplantes de órganos hasta la introducción de la
ciclosporina. Posteriormente quedó relegado a un segundo plano como asociado de la
ciclosporina y en la actualidad con la incorporación de nuevos inmunosupresores su uso es
aún mas limitado y es mas bien empleada en el tratamiento de la artritis reumatoide
refractaria a otros tratamientos. Es un análogo de la 6-mercaptopurina que actúa inhibiendo la
síntesis de purinas en todas las células en crecimiento rápido alterando su ADN y ejerce su
efecto inmunosupresor inhibiendo la proliferación de LB y T. Esto explica su eficacia en el
trasplante de órganos, al deprimir en dosis bajas la reacción inmune de mediación celular.
Tiene también propiedades antiinflamatorias.
Los efectos secundarios incluyen: mielosupresión con neutropenia, trombocitopenia y
anemia, toxicidad hepática y pancreática. Estos son dosis-dependientes y desaparecen al
suspender el tratamiento.
Metotrexato
Es un antimetabolito de la familia de los folatos. Los antifolatos fueron introducidos en la
terapia del cáncer, particularmente para inducir remisiones en la leucemia linfoblástica. En la
actualidad se emplea también en el tratamiento de la psoriasis y la artritis reumatoide. El
metotrexato es un análogo funcional del ácido fólico interfiriendo con su metabolismo. El
resultado final es la inhibición de la síntesis de ADN y ARN afectando así la proliferación
celular, lo cual bloquea numerosas funciones biológicas. Inhibe las respuestas inmunológicas
que requieren proliferación celular T o B y además inhibe la función de macrófagos y su
producción de IL-1, IFN gamma, TNF y otras citocinas que intervienen en la función de los
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neutrófilos. Una exposición prolongada, incluso a dosis baja produce citotoxicidad y
toxicidad significativas.
Mizoribina
Es un nucleótido aislado del hongo Eupenicillium brefeldianum. Inhibe la síntesis de purinas
inhibiendo varias enzimas, entre ellas la inosin monofosfato deshidrogenasa. Inhibe la
proliferación de linfocitos más eficazmente que en las otras células de rápida división. Su
mecanismo y potencia inmunosupresores son similares a los de la azatioprina aunque sus
efectos hepatotóxicos y mielosupresores son menores por lo que se la ha usado en reemplazo
de esta en la prevención del rechazo de trasplantes renales.
Brequinar sódico
Es un derivado del ácido carboxílico e inhibe en forma no competitiva la enzima responsable
de la síntesis mitocondrial de novo de las pirimidinas por lo que bloquea en forma reversible
la proliferación celular y la respuesta de LT y B. Bloquea por un lado la diferenciación de LB
en células plasmáticas productoras de anticuerpos y, por otro lado, puede impedir la
glicosilación de moléculas de adhesión.
Se ha empleado en el tratamiento del cáncer junto con la ciclosporina.
Micofenolato de mofetil
Es un producto natural derivado de hongos del género Penicillium que se convierte in vivo en
ácido micofenólico que es el metabolito activo. Actúa inhibiendo en forma selectiva,
reversible y no competitiva a la inosin monofosfato deshidrogenasa con la consecuente
inhibición en la síntesis de ADN y proliferación de LT y B. Actúa alterando la glicosilación
de manosa y fructosa constituyentes de membrana necesarios para la activación del linfocito.
Inhibe la síntesis de anticuerpos, disminuye la capacidad de fijación de los linfocitos al
endotelio que junto con la interferencia con otros procesos reguladores de la expresión de
moléculas de adhesión en la célula endotelial se lo usa en el tratamiento del rechazo agudo de
riñón e hígado refractario o persistente. Se lo emplea en combinación con otros fármacos. La
asociación más frecuente es la triple terapia con ciclosporina o tacrolimus y corticoides. Es
bien tolerado y con efectos adversos leves y reversibles.
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