Historia de la ciencia II

Profesores: Cresto, Eleonora y Lorenzano, Pablo

Trabajo final

Desafíos de los telómeros y la edición genética en la lucha

contra la vejez
 El envejecimiento está asociado a múltiples causas y ha sido un creciente motivo
de preocupación durante las últimas décadas, asociado al crecimiento de la esperanza de
vida por el éxito de las políticas públicas sanitarias y el desarrollo socioeconómico. De
hecho, el envejecimiento de la población, la modificación de la estructura por edades en
los índices demográficos, es un fenómeno mundial y existe una problemática ya instalada
en algunos países cuya calidad de vida es relativamente buena como para alcanzar
estadísticas altas de longevidad, cuyo paradigma es Japón.

La genética molecular aborda el problema del envejecimiento desde distintas

teorías, que pueden superponerse pero que aún no representan un campo unificado
habiendo mucho por investigar sobre las relaciones entre sí de las distintas funciones
estudiadas. Para el caso, algunos de los factores que más producción académica han
suscitado son el estrés oxidativo, el mantenimiento del genoma, la restricción calórica, la
insulina y la hormona del crecimiento y el tema más reciente de la genética molecular en
relación con la vejez: los telómeros. Uno de los primeros pasos para hablar de
envejecimiento y modificación genética fue el estudio experimental de la investigadora
estadounidense Cinthya Kenyon en 1993 sobre el gen Daf-2 que codifica un receptor
insulínico en el gusano C-elegans. Este gen, asociado con el Gen Daf 16, fue mutado para
duplicar la vida del gusano, que además se lo podía ver mucho más activo y sano que a los
C-elegans salvajes. Experimentos similares se realizaron en moscas y ratones, incluso en
células humanas cultivadas. Esta investigación fue muy importante porque tiene una línea
sucesoria en estudios de restricción calórica, del estrés oxidativo y, por supuesto de la
insulina. Hasta que se llega a los telómeros.

Los telómeros son regiones de ADN no codificante, altamente repetitivas, cuya

función principal es la estabilidad estructural de los cromosomas en las células eucariotas,
la división celular y el tiempo de vida de las estirpes celulares. Fueron descubiertas por el
genetista Hermann Joseph Muller, cuyo supervisor doctoral fue Thomas Morgan,
considerado uno de los padres de la genética molecular por su descubrimiento de que los
genes residen en los cromosomas, se alojan de manera lineal en diferentes grupos de
emparejamiento y que los alelos se intercambian en el mismo grupo. Volviendo al tema
del trabajo, Muller proponía que los telómeros, situados en los extremos de los
cromosomas, tenían la función de prevenir que estos se fusionaran al ponerse en contacto
por sus extremos. La discusión sobre esta función de protección ha ganado mucho interés
últimamente porque el envejecimiento celular es el principal responsable de las
enfermedades degenerativas de la vejez y de la baja calidad de vida asociada con
enfermedades crónicas. Pero la descripción molecular de los telómeros, la demostración
de su conservación evolutiva y el descubrimiento de la enzima central de la maquinaria
celular para la síntesis del telómero, la telomerasa, se dieron recién a principios de Siglo
XX en las publicaciones de los científicos Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider y Jack
W. Szostak. En 2009 son reconocidos con el Premio Nobel de medicina por haber logrado
un muy consistente modelo que explica el problema de la terminación de la replicación
(end-replication problem) y el mecanismo molecular de protección de los extremos
cromosomales, donde el acortamiento de los telómeros por sucesivas mitosis está
directamente relacionado con la vejez celular y la suspensión de su reproducción. En los
jóvenes, la longitud de los telómeros es de entre 8.000 y 10.000 nucleótidos que se van
acortando conforme suceden las divisiones celulares. También recientemente, en 2017, se
descubrieron distintas proteínas que actúan sobre telosomas esenciales para la integridad
de los telómeros, en especial la PI3K que es una de las proteínas más mutadas en cáncer.
Curiosamente, muchos tipos de cáncer se producen cuando las células, que naturalmente
tienen una limitación de la mitosis, se “niegan a morir” y se reproducen de manera
violenta para el cuerpo a través, justamente, de la enzima telomerasa. La inmensa
mayoría de los cánceres muestran actividad de telomerasa o poseen otros mecanismos de
alargamiento de los telómeros. Podría decirse que el cáncer, irónicamente, se produce por
un impulso vital contra la senectud. De hecho, hoy la inhibición de la telomerasa en las
células patógenas es una vía en la lucha contra esta enfermedad. Este año, por otro lado,
se demostró que la terapia génica con telomerasa no aumenta el riesgo de cáncer en
ratones predispuestos a desarrollar cáncer de pulmón (AAVV, 2018).

A pesar de la eventualidad de este riesgo, un experimento llevado adelante por un

equipo liderado por Helen Blau en Stanford logró prolongar en mil nucleótidos los
telómeros de cromosonas en células de músculos y piel humanas de cultivo, lo que
significa virtualmente el rejuvenecimiento de una década en cuestión de días. No es la
primera técnica para alargar los telómeros o retrasar su acortamiento, pero sí aseguran
sus descubridores, la primera suficientemente segura como para ser usada en humanos.
Propuesta, de todas formas, para patologías graves de envejecimiento como la distrofia
muscular de Duchevne, esta técnica se vale de ARN modificado con una secuencia
codificada de la telomerasa transcriptasa inversa (TER), el componente activo que genera
de forma natural la enzima telomerasa. El ARN abre una ventana de dos días donde se
reduce la respuesta inmune de la célula, luego vuelve el ritmo común de la mitosis pero
con cerca de 1000 nucleótidos nuevos.

Pero se sabe que la senescencia también es causada por el rompimiento de los

cromosomas, por lo que una terapia para alargar los telómeros no funcionaría en este
caso, habría que descubrir qué enzima, proteína o gen, si existe, regula el rompimiento de
los cromosomas para también atender este factor de vejez celular.
En general estamos hablando de un proceso de intervención génica. Desde 2013, el
sistema CRISPR/Cas se ha utilizado para la edición de genes (agregando, interrumpiendo o
cambiando las secuencias de genes específicos) y para la regulación génica en varias
especies. Comienza con el diseño de una molécula de ARN (CRISPR o ARN guía) que luego
va a ser insertada en una célula, como en el caso del experimento de Blau. Una vez
dentro reconoce el sitio exacto del genoma donde la enzima Cas9, endonucleasa (es decir,
una proteína que es capaz de romper un enlace en la cadena de los ácidos nucléicos),
deberá cortar. En la segunda etapa se activan al menos dos mecanismos naturales de
reparación del ADN cortado. El primero se llama Indel (inserción-deleción) y hace que,
después del sitio de corte (la secuencia específica del ADN donde se unió el ARN guía),
aparezca un hueco en la cadena o bien se inserte un trocito más de cadena. Esto conlleva
a la perdida de la función original del segmento de ADN cortado. Hay muchas esperanzas
puestas en que esta técnica pueda curar enfermedades genéticas en humanos, de hecho
ya se probó exitosamente para tratar la tirosinemia de tipo 1 en ratones, una enfermedad
hepática relativamente rara, y dos científicas españolas del Centro Nacional de
Investigación Oncológica (CNIO) de dicho país han curado la fibrosis pulmonar idiopática
en ratones, rejuveneciendo los tejidos afectados con una terapia génica.

Esta técnica, del sistema CRISPR/Cas, se puede utilizar para modificar predisposiciones
hereditarias desde los mismos embriones humanos, con lo cual además de interesarle a la
medicina revive las discusiones sobre la eugenesia. Ciertas condiciones genéticas como la
acondroplasia que causa enanismo, o el síndrome de Down, podrían evitarse
seleccionando embriones exentos de las mismas o modificando su ADN, con lo cual la
responsabilidad humana sobre la variabilidad genética de la población crece y las
preguntas éticas deben regir la práctica científica. ¿Son el enanismo y el síndrome de
Down “enfermedades”? ¿Son percibidas como tales por quienes las portan, qué sujeto
puede garantizar la nomenclatura de las mismas? ¿Es el Síndrome de Down la principal
causa de discapacidad intelectual, como se afirma popularmente? Los intereses que
tengamos van a guiar las investigaciones que propongamos y las soluciones sociales a
estas cuestiones biológicas. Aquí no es para nada gratuita u objetiva la investigación de la
biología molecular, el juicio y los permisos sobre esta técnica dependen de cómo leamos
las condiciones de la diversidad genética. ¿Hay progreso? ¿Hay mutaciones favorables o
desfavorables? ¿Es lícito hablar de norma? ¿Acaso se sabe el sentido de nuestra especie?
o ¿hay criterios universales, la ciencia tiene legitimidad suficiente para catalogar la
desviación, puede guiar la selección? ¿Adaptarse quiénes, a qué, a dónde?

Existe un consenso general sobre la posibilidad de elección para evitar enfermedades

oncológicas, por ejemplo, e incluso hay quienes trabajan para luchar contra el VIH. El
problema es la intervención embrionaria, principalmente. Evitar enfermedades, de todas
formas, nos ha permitido el descubrimiento de otras nuevas relacionadas con desgastes
acumulativos, como las generadas por el acortamiento de los telómeros. Si bien las
políticas sanitarias y estas nuevas técnicas génicas extienden el límite de la vida a los 120-
140 años, aproximadamente y en casos muy excepcionales, nos encontramos ante nuevos
desafíos. El envejecimiento de la población nos sitúa ante problemas poblacionales como
el empleo, el cuidado y la justicia social en un mundo donde ya los niños más ricos son
entre 10 y 15% más saludables que los pobres, donde es tan estable la desigualdad que el
Banco Mundial, una institución para nada acusable de socialismo, ya mide el índice de
oportunidades humanas (Molinas et al, 2012) para trazar el futuro de las personas según
su país de origen. Quiero señalar con esto, que la edición genética también queda
atrapada por la lógica económica ya que el acceso a la salud en general es muy desigual y
estas técnicas en específico son muy costosas. Sólo los ricos vivirán, en promedio, vidas
más largas y con más calidad.

Bibliografía

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context of oncogenic K-Ras-induced lung cancer. Miguel A. Muñoz-Lorente, Paula
Martínez, Águeda Tejera, Kurt Whittemore, Ana Carolina Moisés-Silva, Fàtima Bosch,
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entradas: CRISPR

Kenyon C, Chang J, Gensch E, Rudner A, Tabtiang R (1993). "A C. elegans mutant that lives
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Conger, Krista. Telomere extension turns back aging clock in cultured human cells, study
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Molinas, J., R. Paes de Barro, J. Saavedra and M. Giugale. 2012. "Do Our Children
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http://www.bancomundial.org/es/topic/poverty/lac-equity-lab1/equality-of-
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