La relación beneficio/riesgo: un punto clave en la evaluación de
nuevos fármacos
Francesc Puigventós, Itziar Martínez-López, Olga Delgado
Servei de Farmacia. Hospital Universitari Son Dureta. Palma de Mallorca
Publicado en Noticias Farmacoterapéuticas; 2002; 32: 2-4
Para evaluar un nuevo fármaco nos
debemos basar en dos aspectos claves: La
relación beneficio-riesgo y la relación de
coste-efectividad. La primera nos informa
de los efectos del fármaco sobre la salud y
la segunda sobre los aspectos económicos
y de eficiencia. Ambos puntos de vista
deben considerarse con rigor metodológico
para que nos sean útiles en la toma de
decisiones apropiadas, por ejemplo, en la
selección de medicamentos para el
formulario de un hospital o la incorporación
a una guía de práctica clínica (1-3).
La información sobre eficacia y seguridad
de un medicamento se obtiene a partir del
análisis de los resultados de los estudios,
que nos va a permitir obtener un cociente
beneficio/riesgo para cada opción
terapéutica disponible para tratar las
diferentes enfermedades. Su correcta
evaluación aplicando los criterios de la
Medicina Basada en la Evidencia (MBE) es
el punto de partida y, como toda
metodología, su aplicación tiene
limitaciones, derivadas tanto de la cantidad
y calidad de la información disponible en
los estudios primarios, como de la
adecuación de ésta a nuestros propósitos.
Por ello cuantificar la relación
beneficio/riesgo de un medicamento para
una indicación clínica específica, no es casi
nunca un tema sencillo. Pero además de
los problemas y sesgos propios del
método, debemos considerar algunos
aspectos del entorno sanitario y económico
de gran importancia en la práctica para
poder realizar una evaluación objetiva,
rigurosa y racional.
El papel de las agencias evaluadoras
Un primer punto importante son los criterios
de aprobación de un fármaco por parte de
las agencias evaluadoras. En la Unión
Europea los criterios para la autorización
de medicamentos son "la calidad, la
seguridad y la eficacia", pero no se
consideran estos criterios en comparación
con los medicamentos ya disponibles. No
se exigen estudios comparativos con otros
fármacos, es suficiente que se demuestre
1
una relación de beneficio/riesgo favorable,
de manera que un fármaco puede ser
autorizado aunque acabe siendo menos
eficaz o menos seguro que los ya
existentes. Ello favorece la disponibilidad
de un elevado número de productos "me
too" que sirven para competir
comercialmente pero que son poco
innovadores (4-6). Este hecho también
dificulta la toma de decisiones desde un
punto de vista técnico, al disponer de
información científica limitada para
identificar los medicamentos que aportan
un valor añadido real. Por otro lado
tampoco se exigen estudios post-
comercialización como condición de
registro. Este planteamiento en la
orientación de la Agencia Europea de
Evaluación de Medicamentos (EMEA), ha
sido criticado y debatido. Cabe destacar el
amplio dossier publicado por la revisa
Prescrire en verano del 2002 en que
reclama una rectificación y una política de
medicamentos al servicio de la salud, con
un sistema de acceso a los datos
científicos, y con procedimientos
centralizados, independientes y rigurosos
(7-11).Ver también tabla 1 y la dirección
www.prescrire.org.
La disponibilidad y calidad de la
información
El segundo aspecto importante es que los
datos de eficacia y seguridad de un nuevo
fármaco suelen ser muy reducidos,
habitualmente antes de su comercialización
se realizan sólo uno o dos ensayos clínicos
fase-3. Los resultados en ocasiones no
están todavía publicados o sólo son
accesibles parcialmente. Como hemos
comentado para su interpretación debemos
aplicar la metodología y conceptos del
MBE, lo que no es fácil si la información
publicada no es completa. Como ejemplo
de datos publicados de forma parcial o
sesgada y que pueden modificar la
estimación de una relación riesgo-
beneficio, está el estudio CLASS (12) que
comparaba celecoxib, diclofenaco e
ibuprofeno en la indicación de osteoartritis
y artritis reumatoide y que concluía que
celecoxib se asociaba a una menor
incidencia de úlceras sintomáticas y
complicaciones ulcerosas que los AINEs
clásicos. En una editorial reciente (13 ) se
analizan los datos del estudio completo y
explica que el estudio original tenía
significativos defectos de diseño: combinó
el hallazgo de dos estudio distintos e
incluyó los resultados de sólo los seis
primeros meses del ensayo, cuando se
analizaron los datos de todo el periodo de
12 meses, celecoxib no produjo menos
complicaciones ulcerosas que los dos
AINEs clásicos. (13 )
En general un ensayo clínico publicado hay
que estudiarlo de forma crítica desde el
punto de vista metodológico y determinar la
validez interna de sus resultados. La lista
CONSORT constituye una buena
herramienta como guía para la revisión
crítica de un artículo (14).
El problema de determinar la seguridad a
largo plazo
El ensayo clínico bien diseñado, con
tamaño de muestra adecuado y realizado
sobre una muestra de pacientes
representativa de la población real
candidata a recibir el tratamiento, nos es de
gran utilidad para determinar la relación
riesgo/beneficio. En general como ya se ha
comentado el perfil de eficacia y de
seguridad inicial de un medicamento se
obtiene de los ensayos clínicos
precomercialización. Después el fármaco
se aplicará a poblaciones de pacientes más
amplias, durante periodos de tiempo más
largo, con posibles factores y algunos aspectos metodológicos de interés,
enfermedades asociadas, etc. Por ello es
importante determinar si los resultados de
un ensayo clínicos se pueden traducir en
beneficios clínicamente significativos y si
éstos son aplicables a nuestra población
de pacientes, que es la base para estimar
los beneficios esperables. Pero más
complejo es generalizar sobre los aspectos
de seguridad.
Por ejemplo, recientemente se han
publicado los resultados del ensayo clínico
WHI (15), realizado en 16.608 mujeres con
el objetivo de determinar los riesgos y
beneficios a largo plazo de la terapia
hormonal sustitutiva (THS) en la mujer
postmenopausica. Sus resultados muestran
mayores riesgos de cáncer de mama y de
tipo cardiovascular, que los que se
conocían hasta el momento. El riesgo que
se había estimado previamente a partir de
2
estudios observacionales, mostraba
ventajas de la THS en la disminución de
riesgo cardiovascular. Los resultados de
este ensayo clínico han modificado la
relación beneficio/riesgo de la THS en
prevención primaria (16), generando las
advertencias oportunas por parte de las
agencias reguladoras para limitar sus uso y
advertir de los riesgos cardiovasculares a
corto plazo y de neoplasia de mama a largo
plazo.
La principal fuente para identificar nuevos
problema de seguridad una vez el
medicamento está en el mercado, son los
sistemas de farmacovigilancia basados en
la comunicación espontánea de reacciones
adversas. Aunque estos sistemas han
demostrado su utilidad para generar
alertas, seria necesario disponer de mayor
información que solo puede generarse
mediante estudios observacionales de
farmacovigilancia postcomercialización,
que permitirán obtener un perfil de
seguridad del fármaco en condiciones
reales de uso. El compromiso para la
realización de estos estudios no es una
condición necesaria para la aprobación del
medicamento y por ello son escasos el
número de estudios que se realizan.
Aspectos metodológicos en la relación del
beneficio/riesgo: Los problemas para
determinar la seguridad de un nuevo
fármaco .
Para determinar la relación beneficio/riesgo
de una terapia conviene tener en cuenta
que describimos a continuación junto con
algunos ejemplos ilustrativos :
Los ensayos clínicos sólo detectan las
RAM de alta incidencia ( en general >1 %).
Únicamente el amplio uso y los programas
específicos de comunicación voluntaria,
estudios de registros, algunos estudios
observacionales y metanálisis permiten
identificar estos problemas de seguridad
poco frecuentes, aunque en ocasiones
graves (17). Con relativa frecuencia los
datos iniciales de beneficio/riesgo
aportados por un ensayo clínico, son
posteriormente modificados al obtenerse
nueva información de reacciones adversas.
De hecho, la retirada de medicamentos por
problemas de seguridad o el
establecimiento de nuevas precauciones o
advertencias se uso, es un tema
relativamente frecuente. En una reciente
revisión (18) se estudiaron 548 principios
activos comercializados en Estados Unidos
durante el periodo 1975-1999. Un 2,9 % de
los mismos fueron retirados del mercado
por problemas de seguridad y en un 8,2 %
debieron establecerse nuevas
precauciones de uso (18). La probabilidad
de que un medicamento sea retirado del
mercado o se definan nuevas advertencias
de seguridad es de un 20 % en 25 años
(18).
Otro aspecto a tener en cuenta en relación
a la seguridad, es que el diseño y el cálculo
del tamaño de la muestra de un ensayo
clínico se realiza según su objetivo principal
, que en la mayor parte de los casos es
demostrar una mayor eficacia. El tamaño
de la muestra no suele definirse para
determinar diferencias en efectos adversos.
En relación a estos últimos, mucha veces
en los ensayos clínicos publicados se
presenta una simple tabla de porcentajes
de incidencia comparada del medicamento
estudiado y del medicamento de referencia
(o placebo) de tipo descriptivo y de la que
únicamente podemos extraer indicios sobre
diferencias de seguridad. Ejemplo: En el
tratamiento de la hipercalcemia inducida
por tumor, el zoledronato presenta una
ligera mayor eficacia que el pamidronato y
una mayor comodidad de administración. Al
mismo tiempo, el zoledronato presenta una
mayor incidencia de efectos adversos
renales 16,3 % versus 9,7 % (p=0,194),
según el informe de evaluación de la EMEA
2001. Aunque estos datos de seguridad
no presentan diferencias estadísticas,
como mínimo nos alertarán sobre unas
precauciones de uso.
En ocasiones no se comparan dosis
equipotentes de fármacos. A veces el
conseguir mayor eficacia con un fármaco
3
respecto a otro, se debe al empleo de dosis
de potencia relativa superior, lo que llevará
asociado problemas de seguridad también
superiores paras las reacciones adversas
tipo A o dosis dependientes. Ejemplo
reciente es el caso de la Cerivastatina con
mayor actividad hipolipemiante pero
también mayor riesgo de causar
rabdomiolisis (5-6).
En resumen
Para determinar de un forma válida y fiable
los resultados en salud derivados de los
estudios científicos realizados con un
nuevo fármaco, deben aplicarse los
conceptos y métodos de la MBE, que se
expresan en la relación o cociente
beneficio/riesgo. Ello es un punto clave, a
partir del cual se podrá aplicar la
metodología farmacoeconómica que nos
facilitará la toma de decisiones con criterios
de eficiencia.
El beneficio/riesgo de un medicamento es
un tema complejo y deben tenerse en
cuenta los aspectos metodológicos y la
calidad de los estudios publicados. En
relación a los riesgos y dadas las
limitaciones y objetivos de los ensayos
clínicos, debe completarse la información y
ser reevaluada, obteniendo datos de
seguridad procedentes de los sistemas de
farmacovigilancia y de otros estudios.
El beneficio/riesgo de una terapia
determinada debe poder compararse con
las alternativas o patrones de tratamiento y
ello requiere una nueva orientación de las
agencias evaluadoras de medicamentos
responsable de la autorización de los
medicamentos, enfocadas a potenciar el
medicamento como un aspecto más de una
salud pública al servicio del ciudadano.
Tabla 1.
Dosier Revue Prescrire: Medidas solicitadas a los responsables políticos nacionales y europeos para
reorientar la política de medicamentos de uso humano (11).
Ver también referencias (7-10) y dossier completo en www.prescrire.org

En la línea editorial de la revista se exponen 6 principios generales y presentan 18 medidas concretas

para situar el medicamento en una lógica de la salud pública al servicio del ciudadano y de privilegiar la
independencia y transparencia a todos los niveles.

Algunas de las medidas propuestas de mayor interés se resumen a continuación. (Consultar dosier original
en artículo publicado y en internet)

Sanidad pública antes que política industrial. Son los ministros de Sanidad de los países de la Unión
Europea (UE), y no los ministros de Industria, los que deben decidir con el parlamento, la política europea
del medicamento, la adopción de las directivas y los reglamentos. La EMEA debe depender de la
Dirección General de la Salud y Protección del Consumidor y no de la Dirección General de Empresas.

Independencia financiera. Los presupuestos de los estados de la UE deben cubrir el 100 % de los
presupuestos de la agencias nacionales y europea del medicamento. Los ingresos generados por las firmas
farmacéuticas, en los procedimientos de autorización deben ser incorporados a los presupuestos de los
estados de la UE, y no directamente a las agencias, con el fin de evitar toda forma de clientelismo. Deben
declararse y hacerse públicos los conflictos de intereses de las personas, expertos y de los organismos
participantes

Libre acceso a los datos científicos. El medicamento no debe ser una excepción en su deber de
transparencia en el conjunto de las instituciones europeas y nacionales. Este deber es esencial, puesto que
están en juego las informaciones científicas que pueden permitir atender mejor y/o hacer un mejor uso de
las terapéuticas disponibles. Ello se inscribe también en el marco del deber moral a la colectividad de
hacer públicas las informaciones de la investigación clínica, a la cual miles de enfermos han aceptado
participar de forma desinteresada. Debe poderse acceder a las informaciones que han permitido tomar
decisiones positivas o negativas en los diferentes procedimientos de autorización existentes (a nivel
nacional, a nivel centralizado o por reconocimiento mutuo) como las informaciones relacionadas con la
farmacovigilancia y la vigilancia postcomercialización de la evaluación comparada de beneficios.

Procedimientos centralizado y riguroso. Se propone que desaparezca el procedimiento de autorización

por reconocimiento mutuo. Se propone aumentar los presupuestos de la EMEA para conseguir que sea
competente, independiente y transparente. Se propone el reexamen periódico de los dosier de
autorización .

Una buena información para un buen uso. Se propone disponer de información independiente dirigida
a los profesionales del salud y al público y una reglamentación de la publicidad farmacéutica

Transparencia de costos. Actitud rigurosa en relación al precio de los medicamentos, teniendo en cuenta
particularmente del coste real de la investigación científica.

4
Referencias:
1-Puigventós F: Novedades terapéuticas del año
2000, los retos del médico y del gestor. Med
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14- Altman DG; Schulz KF, Moher D, Egger M,
Davidoff F, Elbourne D, Gotzsche PC, Lang T:
Tehe revised CONSORT statment for reporting
randomized trials: explanation and elaboration.
Ann Intern Med 2001; 1134:663-694.

2-Puigventós F, Ventayol P, Cervera M, Ginés J,
Delgado O: Evaluación de fármacos en el
hospital ¿Medicina basada en la evidencia o
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15- Writing Group for the Women´s Health
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6- Anónimo: Cerivastatina: reflexiones sobre
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8-Anónimo: En pratique, la politique du

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