Inmunología 2017

Respuesta Inmune Celular

Producida fundamentalmente por fagocitos, ya que no solo eliminan al microorganismo que

fagocitan, sino que además lo presentan. Esta presentación es importante porque permite que
otras células que ya tienen una actividad específica puedan reconocer el determinante antigénico
a través del MHC clase II para que se genere una respuesta específica a través de células T
citotóxicas efectoras, quienes reconocen el determinante antigénico presentado en la célula
blanco.

La célula blanco es una célula que presenta en su superficie ese determinante antigénico, siendo
capaz de reconocer a la célula T citotóxica; además puede ser una célula propia o una extraña. Al
ser una célula propia se trata de un proceso de inmunidad.

Al tener una infección por virus, este busca una célula que sea propicia para que pueda replicarse.
Esta forma de replicación es por medio de un sistema de integración del genoma del virus al
genoma de la célula. Por lo tanto los genes integrados van a producir las proteínas modificadas
(producidas por el genoma celular), las cuales son tratadas como proteínas propias, siendo
presentadas en la superficie de la célula por el MHC clase I (estos presentan los péptidos propios.

El virus al ingresar al organismo no sólo invade a las células, sino que también es reconocido por el
sistema fagocítico, es procesado, presentado, formándose una respuesta en contra de este
antígeno. La célula efectora (reconoce el determinante antigénico) se encuentra con la célula
invadida, reconoce el determinante viral en la superficie, se une y mata a la célula propia, sin que
se genere un proceso de autoinmunidad, ya que está reconociendo un determinante antigénico
extraño presentado por la célula.

Felipe Encalada
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Uno de los eventos importantes

para que ocurra lo anterior, debe
ser el reconocimiento de epítope
antigénico que presenta MHC a
través de la célula T helper. Esta
célula reconoce el determinante
expuesto por la célula
presentadora por MHC clase II.

La molécula MHC puede ser

reconocida como clase I y como clase
II; el reconocimiento de que sea una
clase u otra se da por un correceptor,
el cual puede ser de 2 tipos: CD4, el
cual reconoce sólo MHC clase II; y el
CD8 que reconoce sólo MHC clase I. Al
ocurrir este reconocimiento se regula
el tipo de respuesta que va a
originarse.

Al reconocerse MHC clase II a través

del CD4 actúa la célula T helper, por lo
tanto va a haber una acción inductora-
amplificadora de la respuesta. Pero al
reconocer MHC clase I a través del CD8
actúa una célula citotóxica, teniendo una respuesta de acción efectora, es decir, la fase final donde
se destruye la célula.

La célula T helper al reconocer el determinante antigénico, se activa. Esto conlleva a la

proliferación y formación de nuevas moléculas (especialmente citoquinas) y de receptores para
estas citoquinas.

De todas las citoquinas, la más importante es la IL-2, la cual estimula a otras células T pero
también puede estimular a las células NK y a las células B. Si tiene un rango amplio de acción,
amplifica el proceso de respuesta.

Felipe Encalada
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Todo el proceso que se genera frente al ingreso de la estructura antigénica orienta hacia una
respuesta humoral o celular. Una célula presentadora de antígenos (como el macrófago y la célula
T helper) reconoce el determinante antigénico junto con MHC clase II, enviándose señales al
interior de dicha célula, ocurre una activación y posteriormente la proliferación. Como resultado
se tiene una clona o clon celular de T helper, de los cuales algunos siguen en proliferación y otros
permanecen como células de memoria para reconocer en forma rápida al agente extraño.

Al ocurrir la proliferación se secreta IL-2 (citoquina), la cual despierta a una célula T citotóxica,
reconoce por primera vez el determinante antigénico, termina el proceso de activación, madura
funcionalmente, vuelve a reconocer el determinante antigénico sobre la célula y luego ejerce su
acción citotóxica o efectora.

Cuando se despierta un virus en el organismo y expresa sus determinantes antigénicos, se activan

las células T citotóxicas de memoria y eliminan directamente a la célula que está expresando el
determinante viral, sin necesidad de pasar por todo el proceso anterior.

Si es que hay un re-ingreso de dicho virus, las células T helper de memoria para este virus
inmediatamente producen la activación de las células T citotóxicas no funcionales y empieza el
proceso inmunológico.

Existe una célula madre

hematopoyética pluripotencial que
es capaz de proliferar y
diferenciarse en 2 células madres
pluripotentes: línea mieloides y
línea linfoides (origina a las células
T, células B, NK y en algunos casos
algunas células presentadoras de
antígeno dendríticas). Con
respecto a las células linfoides, al
quedarse en médula ósea (donde
ocurre la hematopoyesis) se
diferencia en célula B, sin
embargo, al salir de ella e ingresar
al timo se transforma en un
timocito, el cual se diferencia para transformarse en un linfocito T funcional que sale del timo y
llega a los ganglios y demás órganos linfoides secundarios (como el bazo), donde va a alojarse.

El bazo tiene zonas T y zonas B, los ganglios linfáticos tienen centros germinales (zonas para
células B) y paracorticales (zonas para células T).

Felipe Encalada
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En los órganos linfoides secundarios se van a almacenar estas células hasta que haya presentación
de antígeno a través de células dendríticas u otro tipo de APC (como macrófagos), ya que la célula
T necesita que le presenten el determinante antigénico (no lo puede reconocer en forma directa).

En el ganglio se produce la respuesta efectora inicial, posee células T, B y NK Esto permite que
cuando ingrese el determinante antigénico, ya sea como vía APC (reconocido por LT) o en forma
directa (reconocido por células B) se estimule el clon que reconoce el determinante y va a
proliferar.

Los ganglios se inflaman cuando hay una infección, en nuestro caso, cuando haya caries. Esto se
produce porque la infección llegó al ganglio linfático, estimuló la proliferación y cuando hay
aumento de volumen del ganglio es porque hubo una buena respuesta. Cuando se acaba la
infección el ganglio vuelve a la normalidad y se desinflama, por lo tanto desaparece la adenopatía
(inflamación del ganglio).

La persistencia de la adenopatía está relacionada con otro proceso, como una infección crónica o
un proceso neoplásico.

La célula T que está en víspera de formarse tiene que sufrir varios cambios:
-Reordenamiento de genes que codifican para el receptor de células T (TCR). Este receptor
reconoce de forma específica al determinante antigénico. Tiene una región de reconocimiento con
una región hipervariable que permite reconocer específicamente el epítope o determinante
antigénico.

Cada célula T producida con un único tipo de receptor de células T reconoce sólo un determinante
antigénico. En la formación de anticuerpos una célula B reconoce un determinante antigénico, por
lo tanto si una estructura antigénica tiene 100 determinantes antigénicos distintos se necesitan
100 células distintas que los reconozcan en forma independiente. Lo mismo ocurre con las células
T, ya sean helper o citotóxicas.

Existen 2 tipos de señales: una negativa

y una positiva. Con respecto a las
negativas, cuando se reconoce el
antígeno propio (por TCR) hay una señal
en el interior de la célula T que induce a
apoptosis (selección de índole negativa).

Al reconocer una molécula MCH, ya sea

CD4 o CD8, recibe una señal positiva y
la célula continúa con su proceso de
maduración y diferenciación. En la
primera fase de aparición de los
receptores de células T también
aparecen los correceptores CD4 y CD8,

Felipe Encalada
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por lo tanto la célula T inicial es doble positivo (CD4+ y CD8+). Al reconocer uno de los
correceptores permanece la expresión de lo que es reconocido, por ejemplo al reconocer MHC
clase II a través de CD4, sólo queda CD4 y se transforma en una célula T helper. Y al reconocer
MHC clase I a través de CD8, permanece CD8 y desaparece CD4 y se transforma en una célula
citotóxica.

Las células que participan en este tipo de respuesta no sólo se encuentran en los órganos, sino que
también en sangre periférica.

Al teñir los linfocitos se observan todos iguales, sin embargo, algunos se observan pequeños y
otros más grandes. No se puede distinguir mediante la morfología si es una célula T, B, NK, etc. Las
únicas que se pueden distinguir son las células plasmáticas porque tienen una morfología
particular.

Para poder distinguir qué tipo de linfocito se puede buscar el anticuerpo específico para el
receptor de células T. Por lo tanto así reconocemos células T. Pero si se quiere saber si es una
célula T helper o citotóxica, se puede usar un anti-CD4 y un anti-CD8, el primero es para reconocer
un LTh y el segundo es para un LTc.

Una de las enfermedades que puede estar relacionada a nuestra área y puede ser transmitida
principalmente por medio de la sangre, es el virus del sida. Su receptor se encuentra en los
linfocitos T helper CD4 (LTh). Como su nombre lo indica (síndrome de la inmunodeficiencia
adquirida), al ingresar el virus al LTh, se reproduce y el linfocito se muere o expresa el virus en la
membrana del LTh y lo mata. Provocando una mala respuesta inmune celular porque no hay
linfocitos CD4 positivos que sean capaces de amplificar la respuesta.

Una célula presentadora de antígeno fagocita y al activarse produce una serie de citoquinas.
Dependiendo de la estructura que fagocite se va a activar para producir un determinado tipo de
citoquina: si fagocita un antígeno particulado de una célula, bacteria, virus u hongo, se va a activar
y producir IL-12 y la IL-1.

La IL-1 es producida siempre, no importa el tipo de antígeno, pero cuando es un microorganismo

se produce IL-12.

Esta citoquina activa a T helper 1 en forma específica, al producirse esto, T helper 1 produce:

 IL-2: activa a T helper.

 Interferón gamma: activa células endoteliales, T citotóxico y macrófagos e inhibe la
activación de T helper 2, el cual es responsable de amplificar la respuesta humoral o la
respuesta por anticuerpos. Las células endoteliales son responsables de la adhesión de
macrófagos, linfocitos, etc., ya que esta célula endotelial produce IL-8, la cual actúa como
factor quimiotáctico (llama a las células que participan en el proceso inflamatorio). Los
macrófagos son capaces de detener el proceso infeccioso.
 Factor de necrosis tumoral.

Felipe Encalada
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Las NK son parte de la respuesta innata y no reconocen en forma específica un determinante
antigénico pero son capaces de reconocer el anticuerpo que se unió al determinante antigénico y
producir toxicidiad y el fenómeno CAM.

Importancia y eventos en los cuales participa la respuesta inmune celular

Resistencia a:

 Infecciones bacterianas intracelulares (brucelosis, TBC).

 Infecciones por hongos (blastomicosis, histoplasmosis).
 Infecciones virales (herpes, parotiditis viral).
 Infecciones por protozoos (leishmaniasis).
 Tumores.

También participa en:

o Reacción de injerto contra huésped -> Histocompatibilidad. El que responde en contra del
tejido extraño es el injerto (lo que ingresa).
o Rechazo de trasplantes.
o Dermatitis de contacto. Se debe principalmente a exposición a joyas de fantasía (ya que
contienen mucho cromo) y piercings. En casos más graves puede producir hasta necrosis.
o Autoinmunidad.

La inmunidad celular es mediada por Natural Killer (también llamadas células de vigilancia
tumoral) y Células T Citotóxicas. Son esenciales para la eliminación de células infectadas por virus
o células neoplásicas.

Felipe Encalada
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La NK tiene un receptor que reconoce un ligando de cualquier célula pero también tiene otro
receptor para una molécula MHC clase I, que en condiciones normales se une el NK a esta
molécula pero luego se suelta y no ocurre nada. La no presencia de la molécula clase I induce la
activación de la NK, provocando una degranulación de la célula liberando gránulos que contienen
enzimas hidrolíticas (principalmente perforinas, la que perfora en forma similar al MAC o complejo
de ataque a la membrana) y elimina a la célula que reconoció y no posee MHC clase I. De esta
manera se reconocen a las células tumorales y a las células infectadas por virus.

La célula tumoral para evadir la respuesta inmune no presenta sus antígenos tumorales en la
superficie, lo que significa que no va a haber una molécula clase I con antígenos tumorales, no
pudiendo ser reconocido por el sistema inmune. Pero este es capaz de reconocer la ausencia de la
molécula clase I.

Células T citotóxicas reconocen su blanco por:

 TCR: receptor de células T (interactúa con epítope presentado por molécula HLA clase I)

Ambos tipos celulares provocan la destrucción del blanco por:

 Perforinas: monómeros que forman canales transmembrana e induce apoptosis.

 Granzimas (fragmentinas): serin proteasas.
 IFN-γ (interferón Gamma): antiviral débil.
 TNFα (factor de necrosis tumoral):
a) promueve la síntesis de NO (oxígeno nitroso), libeerando caspasas.
b) aumenta la expresión de moléculas HLA clase I y II
c) Apoptosis mediada por FasL (ligando Fas)
d) Células Tc producen además linfotoxina (TNFß), teniendo un efecto hidrolítico
sobre la membrana celular.

Receptor de los Linfocitos T (TCR): dos cadenas, una alfa y una

beta. En los extremos está el lugar de unión del antígeno y parte
del complejo MHC. Adicionado a estas cadenas, existe un
complejo de 5 cadenas llamado CD3, el cual es un marcador que
se utiliza para reconocer células T ( ya que todas tienen CD3 en su
membrana). Éste presenta el TCR al determinante antigénico y al
correceptor, activándose la célula y produciendo citoquinas (IL-2)
y los receptores de ellas. El receptor de IL-2 permite que la IL-2
liberada por el LT se una y ocurra una tercera señal de activación:
proliferación. De esta manera se amplifica la respuesta celular.

Felipe Encalada
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Citoquinas esenciales en la respuesta celular

Citoquina Actividad Principal

 Pirogeno endogeno (desajuste del sensor de temperatura, provocando que no se
regule la temperatura en forma correcta y se libera temperatura en forma de
calor).
 Induce la liberación de proteínas de fase aguda e IL-6 (diferenciación células B hacia
IL-1 plasmocitos).
 Activa células NK, PMN y MO.
 Induce la expresión de IL-2R sobre las células T.
 Necesaria para la proliferación y diferenciación de las células B.
 Induce la liberación de proteínas de fase aguda por los hepatocitos.
IL-6  Diferenciación de células B en plasmocitos.
IL-8  Factor quimiotáctico para granulocitos (PMN) y células T.
 Promueve la síntesis de anticuerpos por selección del subset TH2.
IL-10  Suprime la función de los macrófagos.
 Promueve la respuesta celular por la selección de TH1 (T helper 1).
IL-12  Induce la liberación de IFNγ por las células NK.
 Induce la proliferación de células B y T activadas y algunos interferones como alfa,
IL-15 beta y gamma.
 Antivirales.
IFNα y ß  Incrementan la expansión de HLA clase I.
 Factores estimuladores de colonias, promueven el crecimiento de:
˗ Granulocitos (G-CSF).
CSFs ˗ Monocitos (M-CSF).
˗ Precursor granulocito-macrófago (GM-CSF).
 Aumenta el burst respiratorio y la producción de NO.
TNFα  Induce la liberación de IFNγ por las células NK.
 Causa caquexia (pérdida de peso).

Felipe Encalada
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Eventos en la activación del LT

 Transducción de señales.
 Activación transcripcional de distintos genes.
 Expresión de nuevas moléculas de superficie.
 Secreción de citoquinas.
 Inducción de mitosis.
 Regulación negativa (detiene el proceso para que no se repita).

La activación de los Linfocitos T se da por medio de 3 señales:

1) A través de CD3
2) Coestimuladores:
 CD28 se pueden unir a CD1. Cuando ocurre esta unión la señal es positiva.
 CTLA-4 es otro coestimulador pero inhibidor o inactivador. Esto
corresponde a una señal negativa.
Si la segunda señal es positiva, el gen de IL-2 produce IL-2, provocando que
este se una a su receptor y desencadena la tercera señal.
Para pasar a la tercera señal, la segunda debe ser positiva. Es decir, debe
activarse CD28
3) Proliferación: Un LT es capaz de transformarse en el efector, dejando células de
memoria.

Correceptores
CD4: Una sola cadena inserta en la
membrana. Tiene que reconocer la
molécula clase II.
CD8: 2 cadenas insertas en la
membrana. Reconoce la molécula
clase I.

Felipe Encalada
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Coestimuladores

CD40
CD154 (ligando)
Inducen una mayor activación en LTh y en las
células B induce la síntesis de
coestimuladores y moléculas que facilitan la
unión célula-célula, la cual debe ser estable y
durar un cierto tiempo.

Etapas de la lisis mediada por LT

 Reconocimiento CD8, CD2 (LFA3), LFA1 (ICAM3).

 Activación (agrupación de receptores).
 Exocitosis de gránulos y activación de
Fas (liberan las enzimas hidrolíticas,
como perforina).
 Liberación del LTc reciclable.

La célula Tc CD8 reconoce a la célula blanco a

través de la molécula clase I que está
presentando al antígeno y ocurre el proceso
de muerte del microorganismo por 3 vías:

1. Perforinas, granzimas y caspasas son

enzimas hidrolíticas liberadas por los
gránulos
Perforina genera un sitio de entrada en la membrana celular, a partir del cual va a
ingresar la granzima (produce activación y liberación de las caspasas). Las caspasas
se unen al núcleo e inducen la apoptosis.
2. Reconocimiento antígeno-Fas por medio del ligando respectivo. Esta unión induce
la liberación de caspasas.
3. La célula blanco es capaz de producir factor de necrosis tumoral (TNFß), el cual se
une a su receptor, liberando la caspasa e induce la apoptosis.

Felipe Encalada