Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007.
Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
ACTUALIZACIÓN
Anemias carenciales
J. Sánchez García, A. Torres Gómez,
J. Serrano López y J.M. García Castellano
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Laboratorio de Eritropatología.
Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.
Anemia ferropénica
Concepto
El déficit de hierro en el organismo constituye la causa más
frecuente de anemia. La anemia ferropénica es un trastorno
muy común que afecta aproximadamente a un 25%-30% de
la población mundial. Se presenta en áreas desarrolladas
afectando a mujeres en edad fértil, embarazadas, ancianos o
población pediátrica1. Su incidencia es aún mayor en zonas
subdesarrolladas por déficits nutricionales añadidos. La
causa en mujeres fértiles son las pérdidas menstruales y en la
población pediátrica o mujeres embarazadas por aumento de
requerimientos. En todos los demás casos, la anemia
ferropénica siempre constituye un síntoma de alguna
enfermedad subyacente que se acompaña de pérdidas de
hierro, y que debe ser investigada o tratada.
El hierro constituye parte fundamental de la
hemoglobina. Las cadenas peptídicas globínicas se unen en
los eritroblastos, a un grupo hemo formado por la unión de
protoporfirina IX con hierro reducido (reacción catalizada
por la enzima ferroquelatasa o hemosintetasa). Es la
molécula de hierro reducida Fe2+ la encargada de fijar
reversiblemente la molécula de oxígeno. El desarrollo de
anemia ferropénica se produce de forma gradual con la
disminución y agotamiento de reservas de hierro (ferropenia
latente), inicio de eritropoyesis ferropénica con disminución
del volumen eritrocitario y finalmente aparición de anemia
microcítica hipocroma con descenso del número de
hematíes.
Metabolismo del hierro
El hierro es un metal de transición que está presente en todas
la células del organismo siendo necesario para numerosas
reacciones bioquímicas, principalmente el transporte de
oxígeno (mediante la hemoglobina, mioglobina), transporte
de electrones (mediante citocromos) y otras reacciones
37
PUNTOS CLAVE
Anemia ferropénica. Concepto. La anemia
ferropénica es la causa más frecuente de anemia
en nuestro medio. Salvo en caso de personas
sanas con aumento de requerimientos
(crecimiento, mujeres fértiles, embarazo), el
diagnóstico etiológico es clave para su
corrección.
Diagnóstico. Las pruebas de laboratorio deben
jerarquizarse, por grado de complejidad, iniciando
el estudio con hemograma básico y ferritina
sérica.
Anemias por déficit de cobalamina y/o folato.
La deficiencia de cobalamina y/o folato
es una causa muy frecuente de anemia
macrocítica principalmente en el anciano
por gastritis atrófica
Diagnóstico. Las pruebas de laboratorio deben
también jerarquizarse por grado de complejidad,
iniciando el estudio con hemograma básico
y niveles séricos de cobalamina y eritrocitarios
de folato.
enzimáticas no hemínicas. Asimismo se halla en forma de
depósitos de reserva (en ferritina y hemosiderina) y ligado a
su transportador específico (la transferrina). El contenido
total de hierro en el organismo es de aproximadamente 3-4
g, de los cuales dos terceras partes forman parte estructural
de la hemoglobina, y el resto está distribuido en los demás
compartimentos, siendo el principal el de reserva en ferritina
y hemosiderina.
Las necesidades diarias de hierro vienen determinadas
principalmente por las derivadas de la síntesis de hematíes
siendo de 20-30 mg/día. Las pérdidas diarias por
descamación epitelial, sudor, heces y bilis suponen,
aproximadamente, 1-2 mg/día, el equivalente a la absorción
intestinal diaria proveniente de una dieta normal (tabla 1).
Los requerimientos diarios de hierro en la dieta oscilan entre
8-10 mg según edad y sexo, de los cuales en condiciones
fisiológicas se absorben un 5%-10% aumentando hasta un
máximo de 4 mg en casos de ferropenia. Por tanto el aporte
principal del hierro proviene de las reservas que se nutren del
metabolismo esplénico de los hematíes envejecidos. El
hierro presenta, por tanto, un metabolismo de carácter
cerrado (fig. 1) con mecanismos de control de absorción muy
Medicine 2004; 9(20): 1259-1268 1259
 Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

TABLA 1 regulados mediante sensores oxidorreductasa citocromo B duodenal. La interacción del

Contenido de hierro
en alimentos celulares y humorales, debido hierro en la luz intestinal con sustancias como oxalatos,
principalmente a su toxicidad calcio, lácteos, tanatos (té y café) o fitatos (cereales) produce
Legumbres orgánica (mediada por formación complejos insolubles que impiden su absorción, mientras
Lentejas (7,1) de radicales activos oxidantes) que las sustancias reductoras como ácido ascórbico, lactato,
Judías secas (8,5) cuando existen estados de piruvatos, succinatos y sorbitol favorecerán su absorción.
Guisantes (6,7) sobrecarga férrica La entrada en la célula parietal duodenal o yeyunal se
Vísceras y carnes
(hemocromatosis de mecanismos produce en su cara apical a través de un transportador
Hígado (8)
congénitos, o secundaria por bivalente de metales denominado DMT1 (nramp2). Una vez
Riñones (5,7)
transfusiones). En los últimos en el interior del enterocito, el hierro puede derivarse a su
Sesos (2,8)
años gracias a las alteraciones almacenamiento celular en forma de ferritina o salir a la
Perdiz (7,7)
genéticas que condicionan estados circulación a través de la membrana basocelular transportado
Carne magra (2,1)
de hemocromatosis y modelos por la ferroprotina (Ireg1). De nuevo será reoxidado a forma
Patés (5,5)
Pescados y mariscos
murinos de anemia ferropénica, férrica mediante la hefastina (de gran homología con la
Almejas (24)
se han puesto de manifiesto, en ceruloplasmina), y unido a su transportador específico la
Caracoles (10,6) parte, los mecanismos celulares de transferrina (Tf) viajará por el torrente circulatorio.
Ostras (6,5) la regulación del metabolismo del
Sardinas (3,2) hierro2. Transporte y utilización
Mejillones (4,5) Cada molécula de Tf es capaz de transportar dos átomos de
Frutos secos y verduras Absorción hierro férrico, existiendo formas sin hierro (apotransferrina),
Acelgas (3) El hierro proveniente de los con un átomo de hierro (monotransferrina) o dos átomos de
Espinacas (4) hematíes catabolizados por el hierro (ditransferrina). Todo el hierro circulante se halla
Patatas (2,4) sistema mononuclear fagocítico, unido a Tf, de tal forma que en condiciones normales la
Almendras (4,2) principalmente esplénico, es saturación se halla aproximadamente al 30%-35%,
Cacahuetes (2) extraído del grupo hemo aumentando en estados de sobrecarga férrica y
Higos (2,9) mediante la enzima hemo- disminuyendo en casos de ferropenia. El hierro circulante
Nueces (3) oxigenasa liberando también penetrará en el interior celular mediante el receptor de la
mg por cada 100 g. biliverdina y CO. Se almacena en transferrina (R-Tf), que consta de dos subunidades, por lo
los macrófagos en forma de que cada R-Tf puede unirse a dos moléculas de Tf. El
ferritina o pasa a la circulación unido a transferrina para ser complejo R-Tf / Tf es internalizado en la célula en forma de
utilizado por los eritroblastos. endosoma que se fusiona a una vesícula lisosómica de pH
El hierro proveniente de la dieta (tabla 1) se absorbe en ácido que libera el hierro hacia el citoplasma para su
el duodeno y primera porción del yeyuno (fig. 2). El hierro utilización. Las moléculas de Tf y R-Tf pueden
que alcanza la luz intestinal contenido en un grupo hemo es reconstituirse y reutilizarse. De gran importancia a nivel de
fácilmente absorbido de forma directa por mecanismos no regulación y base genética de la hemocromatosis ha sido el
bien conocidos. El hierro no hemínico que es el más descubrimiento de la proteína HFE que unida a la Beta2
abundante sólo puede absorberse en forma ferrosa Fe2+, por microglobulina es capaz de interactuar con el R-Tf con la
lo que el hierro férrico Fe3+ es reducido por una enzima misma afinidad que la Tf, regulando la capacidad de
incorporación del hierro a las células.

Depósito
Pérdidas El hierro de reserva se acumula en el organismo en forma de
2-5 mg ferritina o hemosiderina. La ferritina es una proteína de
forma esferoidal constituida por 24 subunidades que pueden
ser cadenas L (Liver, de predominio básico) o cadenas H
Ingesta (Heart, de predominio ácido). Crean en su interior una
cavidad que puede almacenar hasta 4.500 átomos de hierro
Mioglobina Hemoglobina
Citocromos 2.500 mg en forma de hidróxido fosfato férrico, y está presente en la
300 mg práctica totalidad de las células del organismo y líquidos
biológicos. La hemosiderina es un complejo amorfo,
insoluble que acumula mayor cantidad de hierro pero de
utilización más lenta.
Depósitos
500-1.000 mg Regulación
En los últimos años se han descubierto varios mecanismos que
controlan la absorción y utilización del hierro, mediante
sensores humorales y celulares. La hepcidina es un péptido
hormonal de síntesis hepática de reciente descubrimiento, que
Fig. 1. Metabolismo cerrado del hierro.
inhibe la absorción intestinal del hierro y su liberación desde

1260 Medicine 2004; 9(20): 1259-1268 38

 Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

ANEMIAS CARENCIALES

por atransferrinemia o anticuerpos

dirigidos contra los R-Tf (tabla 2).
Médula Enterocito Células Las manifestaciones clínicas
vienen determinadas por la
Fe3+ Fe2+ enfermedad subyacente que causa
DMT1 (nramp2) la ferropenia y la derivada de la
anemia. La instauración de la
ferropenia es un proceso gradual
Fe desde el agotamiento de las
Macrófagos 2+
reservas férricas hasta el desarrollo
Fe
de anemia de intensidad variable,
Sensor humoral
Hepcidina Ferritina microcítica e hipocroma
generalmente tolerada por la

Fe2+
Fe Fe

Hefastina
Ferroprotina
Ireg1 puesta en marcha de los
HFE mecanismos fisiológicos

Fe3+
Eritroblastos
compensatorios. Son frecuentes la
Receptor de Tf
astenia, fatigabilidad, cefalea, caída
Transferrina (Tf)
del cabello, fragilidad ungueal, pica
Sensores celulares y pagofagia (necesidad de comer
Iring binding proteins (IBP)
Iron responsive elements (IRE) en ARNm de: hielo), estomatitis angular, disfagia
ferritina, receptores de transferrina, DMT1, hefastina y HFE proteína alta por descamación epitelial,
escleróticas azules y tendencia a
Fig. 2. Absorción, transporte y utilización del hierro. Fe3+: hierro férrico; Fe2+: hierro ferroso; DMT-1: infecciones.
transportador bivalente de metales; HFE: proteína ligada a hemocromatosis hereditaria.

los depósitos macrofágicos3. En la anemia asociada a
inflamación, su síntesis aumenta 100 veces causando el
secuestro del hierro en el sistema mononuclear fagocítico.
Asimismo, la presencia de dos mutaciones sin sentido, en
estado homocigoto se ha asociado a hemocromatosis grave
juvenil en dos familias.
Los sensores celulares son las llamadas proteínas
reguladoras del hierro (IRP). La IRP1 se halla en el
citoplasma y, en presencia de hierro, realiza funciones
enzimáticas (aconitasa), sin embargo la ausencia de hierro
condiciona un cambio conformacional que hace posible su
acceso al núcleo y su unión a los elementos responsivos del
hierro (IRE) localizados en el ARNm. Los genes de la síntesis
de ferritina, receptor de transferrina, DMT1, δ-ALA
sintetasa (grupo HEM), hefastina, y HFE poseen IRE cuando
se transcriben a ARNm. Por tanto la unión de los IRP a las
zonas del ARNm bloqueará la producción de ferritina y δ-
ALA sintetasa (para disminuir el almacenamiento y la
utilización), pero estabiliza la producción de DMT1 y R-Tf
(para aumentar la absorción).
Etiología y manifestaciones clínicas
Teniendo en cuenta el estrecho balance homeostático del
hierro, las principales causas que condicionan su depleción
en el organismo y la aparición de anemia ferropénica son los
requerimientos aumentados no suplidos con la dieta normal
(niños, embarazadas), las pérdidas de sangre (periódicas en
mujeres fértiles o por sangrado principalmente
gastrointestinal), las alteraciones en la absorción por
alteraciones intestinales y finalmente por dietas pobres o
inadecuadas. Existen formas congénitas muy infrecuentes
Pruebas diagnósticas
Para el correcto diagnóstico de anemia ferropénica existen
(tabla 3): a) pruebas definitivas que evalúan el estado tisular
del hierro, y b) pruebas de despistaje que detectan
eritropoyesis ferropénica4. Un tercer método consiste en el
ensayo terapéutico con hierro, que puede ser aplicado en
pacientes sin patologías concomitantes con riesgo elevado de
desarrollar ferropenia (adolescentes, mujeres jóvenes en
edad fértil y embarazadas). La presencia de reticulocitosis
entre los días 5 y 10 del inicio y el aumento de las cifras de
hemoglobina hasta valores normales a partir de la tercera
semana del tratamiento confirman el diagnóstico de anemia
ferropénica.
Pruebas definitivas
Ferritina. La concentración de ferritina sérica se correlaciona
con los depósitos de hierro, de tal forma que 1 µg/l de ferritina
sérica corresponde a 8-10 mg de hierro (120 µg/kg).
Constituye el marcador más universalmente disponible en
cualquier laboratorio y el más útil en relación coste-eficacia.
Niveles inferiores a 10-15 µg/l son concluyentes de
ferropenia, y niveles superiores a 100 µg/l rara vez asocian
ferropenia. Sin embargo actúa como reactante de fase aguda y
por tanto está aumentado en situaciones de patología
inflamatoria, tumoral o alteraciones hepáticas. En estados
inflamatorios también existiría correlación con los niveles de
hierro, pero con valores de correlación desplazados a la
derecha, y por tanto se sugieren valores de 50-70 µg/l como
punto de corte.
Tinción de hemosiderina en médula ósea. Las partículas
hemosiderínicas se encuentran en el interior de los

39 Medicine 2004; 9(20): 1259-1268 1261

 Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

TABLA 2 TABLA 3
Etiología de anemia ferropénica Pruebas diagnósticas de anemia ferropénica

Causa Pruebas complementarias Ensayo terapéutico con hierro oral

Congénita Pruebas definitivas
Déficit de transferrina Casos excepcionales Hierro de depósito
Anticuerpos anti R-Tf Ferritina sérica
Aumento de requerimientos Tinción de hemosiderina en médula ósea
Infancia y adolescencia Para todos, cuantificación periódica Hierro tisular
Segundo y tercer trimestre de embarazo de ferritina Receptor sérico de la transferrina
Lactancia Ratio Rs-Tf/ferritina
Mujeres edad fértil Pruebas de despistaje
Malabsorción intestinal Hemoglobina, VCM, morfología
Gastrectomía Examen endoscópico o radiográfico Porcentaje de hematíes hipocromos
Aclorhidria de vías digestivas altas. Biopsia. Contenido de hemoglobina reticulocitaria
Resección intestinal alta Anticuerpos anti-gliadina-endomisio. Saturación de la transferrina
Enfermedad celíaca Estudio de malabsorción. Zinc protoporfirina
Gastritis atrófica Rs-Tf: receptor soluble de la transferrina; VCM: volumen corpuscular medio.
Pérdidas digestivas
Hernia de hiato Sangre oculta en heces, examen
Gastritis hemorrágica endoscópico o radiológico de vías
diagnóstico de anemia ferropénica es escaso debido a la
Ulcus gastroduodenal altas y bajas. Angiografía intestinal.
necesidad de realizar una punción medular, su coste y
Neoplasias gastrointestinales Búsqueda de parásitos en heces
variabilidad de interpretación.
Varices esofágicas
Divertículo de Meckel
Enfermedad inflamatoria intestinal
Receptor sérico de la transferrina. La forma sérica del
Hemorroides
receptor de la Tf es el dominio extracelular de dicha
Poliposis glucoproteína. Su concentración viene determinada por la
Diverticulosis cantidad de precursores eritroides y por el hierro tisular, de
Angiodisplasia de colon tal forma que el incremento de los receptores solubles de la
Parasitosis Tf es proporcional a la magnitud de la deficiencia de hierro.
Telangiectasias (Rendu-Osler) Sin embargo su concentración no aumenta en los procesos
Isquemia intestinal inflamatorios crónicos, a diferencia de lo que ocurre con la
Pérdidas genitourinarias ferritina sérica. Su principal limitación es la divergencia
Hipermenorrea Estudio de sedimento urinario, entre los distintos métodos para su determinación y la no
Carcinomas renales, vesical, próstata ecografía, cistoscopia. Examen disponibilidad para todos los centros. Se ha demostrado una
Adenomiomas uterinos urológico-ginecológico completo correlación lineal entre el ratio de concentración (µg/l) del
Síndrome de Goodpasture receptor sérico de la Tf con ferritina sérica (R/F ratio) y el
Pérdidas pulmonares contenido total de hierro corporal (en mg/kg), permitiendo
Epistaxis Examen ORL, estudio radiológico de aplicarse en pacientes individualmente y permitir una clara
Carcinomas broncopulmonares tórax, pruebas funcionales distinción entre anemia ferropénica y patrón crónico5-7.
Telangiectasias respiratorias
Hemosiderosis pulmonar
Pruebas de despistaje
Hemólisis intravascular
Hemoglobinuria paroxística nocturna LDH, bilirrubia, haptoglobina. Pruebas
específicas de HPN. Eco-cardiograma
Hemoglobina, volumen corpuscular medio y
Hemoglobinuria paroxística a frigore
morfología. En la anemia ferropénica establecida existe un
Hemólisis mecánica valvular
descenso correlativo de la hemoglobina (Hb), número de
Flebotomías repetidas
Ferropenia de causa desconocida
hematíes y volumen corpuscular medio (VCM). La
Dieta inadecuada
morfología de los hematíes muestra microcitosis,
R-Tf: receptor de la transferrina; ORL: otorrinolaringológico; LDH: deshidrogenasa láctica;
HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna.

precursores eritroides, en algunos eritrocitos, en los

macrófagos medulares y extracelulares. La reacción de Perls
o azul de Prusia solamente pone de manifiesto el hierro
insoluble y no el hidrosoluble o ferritínico. Permite
identificar claramente patrones de ferropenia y patrón
crónico, y las anemias sideroblásticas en las cuales el depósito
Fig. 3. Microcitosis e
de hierro a nivel mitocondrial condiciona la aparición de hipocromía en anemia
sideroblastos en anillo. Sin embargo, su empleo para el ferropénica.

1262 Medicine 2004; 9(20): 1259-1268 40

 Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

ANEMIAS CARENCIALES

hipocromía, ocasional presencia de eliptocitos o dianocitos TABLA 5

Principales preparados comerciales de hierro
(fig. 3). Su limitación es que sólo pueden utilizarse en casos
de ferropenia establecida, y no para valorar el estado del Forma Contenido de Fe Presentación
hierro corporal. Sulfato ferroso 80-105 mg Fe2+ Grageas-comprimidos
Lactato ferroso 37,5 mg Fe2+ Líquido
Porcentaje de hematíes hipocromos. Pueden medirse en Hierro ferritínico 40 mg Fe3+ Sobres, líquido
determinados analizadores, pero también son de aparición Proteín-succinilato 40 mg Fe3+ Líquido
tardía en el desarrollo de ferropenia. Se emplean en la Ferrimanitol-ovoalbúmina 40 mg Fe3+ Sobres
monitorización del hierro en pacientes con insuficiencia renal Hierro sucrosa 100 mg Intravenosa
crónica8.

Contenido de hemoglobina reticulocitaria. Pueden

medirse en determinados analizadores, y son de aparición
más precoz que los hematíes hipocromos ya que la vida
media de los reticulocitos en la circulación es de 2 días pero,
al igual que los hematíes hipocromos, presentan poca
especificidad para ferropenia9.
Saturación de transferrina. En la anemia ferropénica existe
un aumento de los niveles de transferrina, pero con niveles
descendidos de sideremia, por lo cual el índice de saturación
suele ser inferior al 15%. Es un parámetro disponible en
cualquier laboratorio de bajo coste cuya limitación viene dada
por las variaciones circadianas de la determinación de
sideremia.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial de anemia ferropénica incluye
aquellas anemias de tendencia microcítica, en especial las
talasemias y las anemias de patrón inflamatorio crónico. Es
importante destacar que en pacientes afectos de hepatopatías
crónicas o insuficiencia renal crónica, la ferropenia forma
parte del cortejo multifactorial que ocasiona anemia.
La valoración conjunta de los parámetros analíticos de
disponibilidad en cualquier laboratorio permite en la
mayoría de los casos el diagnóstico inequívoco de anemia
ferropénica (tabla 4).

Zinc protoporfirina. En condiciones normales en la etapa Tratamiento farmacológico

final de la síntesis del grupo hemo, el hierro se incorpora a la
protoporfirina IX. En su ausencia se incorpora zinc El tratamiento fundamental es el del agente etiológico que
formando el complejo Zinc protoporfirina. Puede detectarse condiciona pérdidas de sangre en los casos no debidos a
empleando una gota de sangre y es útil para estudios de aumento de requerimientos. El tratamiento farmacológico
poblaciones grandes con ferropenia no complicada. Sin está indicado para la corrección de anemia y para la
embargo, su especificidad también es baja, ya que aumenta adecuada repleción de los depósitos de hierro. El
en otras condiciones como en hepatopatías, neoplasias, tratamiento de primera elección por su relación coste-
intoxicación por plomo o talasemias. eficacia son las sales (sulfato o lactato) ferrosas por vía oral.
Una vez establecido el diagnóstico de ferropenia, el La dosis en adultos en casos de ferropenia latente o anemia
diagnóstico etiológico y su tratamiento es el siguiente paso ferropénica leve es de aproximadamente 50-80 mg de
imprescindible. En el caso de ferropenia por aumento de hierro elemental, duplicando la dosis en casos de anemia
necesidades como en mujeres fértiles, embarazadas o etapas más intensa. En niños se ajusta según peso a 3-4 mg/kg de
del crecimiento sin sospecha de hemorragias asociadas, se hierro elemental. Para su óptima absorción, debe tomarse
puede proceder a tratamiento con hierro. En el resto de en ayunas. La intolerancia gástrica dosis-dependiente suele
pacientes, en virtud de la sintomatología y los datos de la ser la principal limitación, que puede subsanarse
exploración física se deben agotar las pruebas diagnósticas fraccionando la dosis en dos o tres tomas, o tomar después
para la clasificación etiológica (tabla 2). de las comidas, ya que aunque disminuye la absorción
mejora notablemente la tolerancia. Las formas proteicas,
ferritínicas o proteinsuccinilato presentan mejor perfil de
tolerancia gástrica debido en parte a su menor contenido de
hierro, siendo además el coste aproximado del tratamiento
15 veces superior al de las sales
TABLA 4 ferrosas (tabla 5).
Diagnóstico diferencial de anemia ferropénica Una vez corregida la anemia,
el tratamiento debe mantenerse
Hematíes VCM IDE Ferritina TF IS Rs-Tf
hasta que los niveles de ferritina
Ferropenia Bajo Bajo Alto >15-30 Elevada Bajo Alto sean superiores a 30-50 µg/l. Las
Talasemia Normal Muy Bajo Normal Normal Normal Normal Bajo mujeres en edad fértil pueden
ATC Bajo Normal Alto >100 Baja Normal Bajo presentar por las pérdidas
Bajo menstruales un continuo balance
ATC: anemia de trastornos crónicos; TF: transferrina; Rs-Tf: receptor soluble de la transferrina; VCM: volumen corpuscular medio; negativo de hierro, pudiendo
IDE: Índice de dispersión eritrocitario; IS: índice de saturación de Tf.
beneficiarse de la toma de hierro

41 Medicine 2004; 9(20): 1259-1268 1263

 Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)
de forma periódica (por ejemplo una semana al mes). Las
causas más frecuentes de fallo en el tratamiento de la anemia
ferropénica son la incorrecta administración por
incumplimiento o dosis inadecuada y la persistencia de la
causa etiológica. Asimismo, si cuando se hayan corregido los
niveles de ferritina, no se ha normalizado la cifra de
hemoglobina, se deben entonces investigar otras causas
asociadas de anemia, principalmente procesos inflamatorios
crónicos, deficiencia de otros factores madurativos como
vitamina B12 o ácido fólico o alteraciones sistémicas
(endocrinológicas, renales o hepáticas).
El empleo de las formas parenterales debe reservarse
para casos excepcionales como pacientes en hemodiálisis,
sangrado no controlable, o con procesos inflamatorios
intestinales en actividad. Existen tres formas: dextrano (con
riesgo de reacciones anafilácticas), gluconato sódico y
sucrosa, estas últimas con mejor perfil de tolerancia y
biodisponibilidad. La dosis se calcula en función del peso y
niveles de hemoglobina.
Anemia por déficit de vitamina B12
y ácido fólico
Concepto
El déficit de vitamina B12 o ácido fólico provoca una síntesis
defectuosa de ADN en los precursores eritroides que son
incapaces de concluir divisiones simétricas regulares y
adoptan cambios megaloblásticos caracterizados por su gran
tamaño y alteraciones cromatínicas. Finalmente se producirá
una anemia macrocítica hiporregenerativa pudiendo
desarrollarse leuco y trombopenia por afectación global de la
hematopoyesis. En este sentido, todos los tejidos compuestos
por células de reproducción constante se afectan por estos
déficits (epitelios, tubo digestivo, etc.).
Constituye una causa frecuente
de anemia después de la ferropenia
y trastornos crónicos, con
incidencia alta en pacientes
ancianos por disminución de la
absorción de vitamina B12 o en Homocisteína
estados de aumento de
requerimientos de ácido fólico.
Fisiología
La vitamina B12 es una cobalamina
cuya estructura química consta de
un anillo (corrina) de 4 grupos
pirrólicos con un átomo de cobalto
en su interior que se une por su
quinta valencia a 5,5-
dimetilbenzimidazol y por su sexta
valencia a un radical variable: CH3
para la metilcobalamina, 5-
Fig. 4. Vías metabólicas de ácido fólico y vitamina B12.
deoxiadenosil para la 5-
1264 Medicine 2004; 9(20): 1259-1268
deoxiadenosil cobalamina (ambas formas fisiológicamente
activas en el hombre), CN para la cianocobalamina y OH
para la hidroxicobalamina (ambas estables para uso
terapéutico). La vitamina B12 se encuentra principalmente en
la carne y sus derivados, y en mucha menor proporción en
pescado, huevos y leche. El contenido diario de una dieta
normal es de 5-30 µg de los cuales se absorben
aproximadamente 2-5 µg. Una vez liberada en el estómago
se une a la proteína fijadora R y el complejo pasa al duodeno
donde por la acción pancreática se libera de nuevo la
vitamina B12 para unirse al factor intrínseco (FI) de síntesis
gástrica. El complejo B12-FI es muy resistente y alcanza el
íleon donde se internaliza por un receptor específico. Las
células ileales liberan la vitamina B12 a la circulación donde
se une a su transportador, la transcobalamina II (TCII). Las
células del organismo tienen receptores para la TCII, y en el
interior celular la vitamina B12 se transforma en el citoplasma
en metil-cobalamina y en la mitocondria en adenosil-
cobalamina.
El ácido fólico está constituido por una molécula de
ácido pteroico unida a ácido glutámico (ácido
pteroilmonoglutámico o forma farmacológica) al cual se
pueden unir hasta 7-8 glutamatos (poliglutamatos en los
alimentos). El anillo de pteridina del ácido pteroico puede
estar reducido en 2 ó 4 posiciones (dihidro DHF o
tetrahidrofólico THF). Existen varias formas activas según el
radical que contenga las unidades de carbono para la
transferencia: 5-metil THF (CH3), 5-10-metilen THF
(CH2), 5-10-metenil THF (CH), 10-hidroximetil THF
(HOCH2), 10-formil THF (HCO) o 5-formimino THF
(HCNH). Los requerimientos diarios de ácido fólico oscilan
entre 50-100 µg pudiendo triplicarse en situaciones como
embarazo o lactancia. La fuente de ácido fólico es la dieta,
predominando en todo tipo de vegetales no cocidos, y en
carnes principalmente hígado y riñones. En la luz intestinal
los poliglutamatos son hidrolizados a ácido monoglutámico
que atraviesa al interior del enterocito donde se transforma a
Metil THF
Metil-cobalamina Deoxiuridina dUMP
Metionina THF Metilen THF
S-adenosil-metionina Deoxiuridina dTMP
Mitocondria
ADN
Metil-malonil CoA Succinil CoA
Adenosil-cobalamina
42
 Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

ANEMIAS CARENCIALES

metionina (y S-adenosil metionina necesaria para la

mielinización neuronal) y para la correcta utilización del
metil-THF en la síntesis del ADN para una correcta
proliferación celular. Las células hematopoyéticas no pueden
completar el ciclo de división celular con bloqueo en la fase
S-G2, y presentan cambios megaloblásticos en médula ósea
(fig. 5) visibles principalmente en los precursores eritroides y
en los metamielocitos. Existe un aumento de apoptosis
medular (eritropoyesis ineficaz) y finalmente la aparición de
Fig. 5. Cambios megaloblásticos por déficit de vitamina B12 en sangre periférica anemia de carácter hiporregenerativo, macrocítica con
(izquierda) y en precursores medulares eritroides (derecha). anisopoiquilocitosis y presencia característica de
pleocariocitosis o neutrófilos hipersegmentados. Asimismo,
el déficit de vitamina B12 se postula que condicionaría la
5-metil-THF y así pasa al torrente circulatorio. Las células aparición de neuropatía debido al déficit de síntesis de
lo internalizan mediante receptor específico y lo transforman metionina con desmielinización axonal10.
en poliglutamato para almacenarlo en su interior.
Las principales vías metabólicas que emplean la vitamina
B12 y el ácido fólico se encuentran esquematizadas en la Etiología y manifestaciones clínicas
figura 4. El folato en su forma activa metilen THF, permite
en presencia de la enzima timidilatosintetasa, la formación Las causas de anemia megaloblástica, incluyendo aquéllas
de deoxitimidina imprescindible para la síntesis de ADN por déficit de vitamina B12 y ácido fólico, se detallan en la
durante la división celular. El metilen THF se genera desde tabla 6.
THF cuya formación precisa el paso desde metil-THF en
reacción conjunta con la transformación de homocisteína en Vitamina B12
metionina catabolizada por la vitamina B12. Por tanto la Los depósitos de reserva de vitamina B12 son de 2-4 mg y las
vitamina B12 es imprescindible para la formación de necesidades diarias de 5-30 µg por lo que la anemia por
déficit de B12 aparece a partir de los
dos años cuando se han agotado las
reservas. Sin embargo, existen
TABLA 6
formas poco frecuentes por
Causas de anemia megaloblástica
alteraciones congénitas que
Déficit combinado B12+AF y otras causas* Vitamina B12 Ácido fólico ocasionan anemia megaloblástica
Trastornos congénitos* Trastornos congénitos Trastornos congénitos durante los primeros meses de vida
Orotico-acidurias* Déficit de FI Déficit metilen-THF reductasa como el déficit congénito de FI, de
Síndrome de Lesch-Nyhan* Déficit de proteína R Déficit de formimino transferasa proteína R o de TCII. Asimismo,
Déficit de TCII Déficit de DHF reductasa la enfermedad de Imerslund-
Síndrome de Imerslund-Grasbeck Malabsorción congénita Grasbeck es una enfermedad de
Acidurias metilmalónicas herencia autosómica recesiva,
Dieta insuficiente Dieta insuficiente Dieta insuficiente debida a un defecto en la proteína
Dieta inadecuada Vegetarianos estrictos Dieta inadecuada denominada cubilina como
Etilismo Etilismo receptor del complejo FI-
Hiperconsumo Hiperconsumo
cobalamina e involucrada en la
Proliferación bacteriana Embarazo
absorción de albúmina en los
Intestinal (asa ciega) Síndromes hemolíticos
túbulos renales, por lo que además
Parásitos: Ankilostoma, Diphylobotrium
de anemia megaloblástica, los
Malabsorción Malabsorción Malabsorción
pacientes presentan también
Enfermedad de Crohn Anemia perniciosa Inducida por etanol
proteinuria11. En los adultos, las
Enfermedad celíaca Gastrectomía
Esteatorrea idiopática Alteración funcional FI
causas más frecuentes de déficit de
Resecciones amplias Insuficiencia pancreática
vitamina B12 son las derivadas de
Tuberculosis intestinal
alteraciones en la absorción, ya que
Linfoma intestinal su carencia dietética es poco
Inducida por medicamentos Inducida por medicamentos Inducida por medicamentos frecuente (sólo vegetarianos
Difenilhidantoína Inhalación óxido nitroso Metotrexato estrictos).
Anticonceptivos orales Trimetoprim La causa más frecuente de
Colestiramina Pirimetamina anemia megaloblástica por déficit
Colchicina Triamtereno de vitamina B12 es la llamada
Zidovudina Pentamidina anemia perniciosa debida a la
Citostáticos ausencia de secreción de FI por
AF: ácido fólico; FI: factor intrínseco; TCII: transcobalamina II. parte de las células parietales

43 Medicine 2004; 9(20): 1259-1268 1265

 Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)
gástricas. Descrita inicialmente en 1855 por Addison
Biermer, es una enfermedad de alta incidencia en Norte de
Europa y Norte de América. Aproximadamente, un 1%-
2% de la población mayor de 60 años puede padecer
anemia perniciosa, siendo poco frecuente la forma
congénita o juvenil. Se debe a la inflamación crónica y
posterior atrofia de la mucosa gástrica en cuerpo y antro,
con disminución en la secreción de ácido clorhídrico,
pepsina y FI. Su etiología es inmunológica con
predisposición genética y frecuente asociación con otras
patologías autoinmunes (tiroiditis, vitíligo, colitis ulcerosa,
diabetes tipo 1, etc.). Con mucha frecuencia se observa la
presencia en el suero de anticuerpos anticélulas parietales,
antigastrina y anti-FI. Los anticuerpos antiparietales son
IgG anti-H+-K+ ATPasa localizada en las membranas
túbulo-vesiculares de las células parietales. Inducen la
inhibición de secreción ácida y finalmente la atrofia con
desaparición de células parietales, adelgazamiento de la
lámina propia, hiperplasia de células productoras de
mucina y metaplasia intestinal12. La incidencia de
carcinoma gástrico es tres veces superior a la población
normal.
La sintomatología clínica de la anemia perniciosa viene
dada por las alteraciones gástricas con molestias inespecíficas
abdominales con dispepsia, diarrea o estreñimiento y lengua
que presenta aspecto depapilado. Las alteraciones
neurológicas son típicamente producidas por el déficit de
vitamina B12 por gastritis atrófica o también por cualquier
otra causa, y debidas a la llamada degeneración subaguda
combinada que afecta a médula espinal y cerebro.
Condiciona la aparición de alteraciones en la sensibilidad
superficial con parestesias en extremidades y dacriocitosis, lo que provoca un índice de dispersión
progresivamente debilidad con dificultad para la
deambulación, con espasticidad, hiperreflexia, movimientos
involuntarios, Babinski positivo y clonus. La afectación
central provoca cambios de personalidad, demencia y
trastornos de ámbito psiquiátrico como depresión y psicosis.
Ácido fólico
Las reservas en el organismo de ácido fólico en forma de
poliglutamatos son de 5-10 mg, con requerimientos diarios
de aproximadamente 500-800 µg. Por tanto, en caso de
déficit, las reservas se agotan con más rapidez que las de
vitamina B12, apareciendo sintomatología y anemia en 2-4
meses.
Existen formas muy poco comunes de alteraciones
congénitas con anemia megaloblástica en los primeros meses
de vida y alteraciones neurológicas por alteración en la
absorción o déficit enzimático principalmente metilen THF
reductasa (MTHFR) y glutamato formimino transferasa. El
déficit de MTHFR se caracteriza principalmente por las
alteraciones neurológicas con ausencia de anemia y existen
polimorfismos del gen de la enzima MTHFR que
condicionan formas termolábiles que provocan en pacientes
adultos hiperhomocisteinemia y riesgo aumentado de
enfermedades coronarias.
En el adulto, las causas más frecuentes de deficiencia de
ácido fólico en países desarrollados, son las que provocan
aumento de requerimientos por hiperconsumo. La situación
1266 Medicine 2004; 9(20): 1259-1268
más típica es en el embarazo y fundamentalmente en el
último trimestre. También es frecuente en pacientes con
lesiones cutáneas que producen exfoliación y proliferación
dérmica como la psoriasis, y en pacientes afectos de procesos
con aumento de la actividad eritropoyética, principalmente
las anemias hemolítica crónicas por hemoglobinopatías,
membranopatías o alteraciones enzimáticas. En todas estas
situaciones se administra ácido fólico profilácticamente. La
dieta inadecuada se observa en países en desarrollo y en
pacientes ancianos o alcohólicos, ya que además la ingesta
etílica interfiere con la absorción.
La alteración en la absorción es una causa poco frecuente
de déficit de ácido fólico, observándose en situaciones de
afectación intestinal amplia como el esprue tropical o la
enfermedad de Crohn, con disminución generalmente de
vitamina B12. La administración de determinados fármacos
que interfieren con el metabolismo del ácido fólico,
principalmente metotrexato o trimetoprim, constituye una
causa de anemia megaloblástica.
Pruebas diagnósticas
El diagnóstico de anemia por déficit de vitamina B12 o ácido
fólico requiere la valoración conjunta de los parámetros del
hemograma y parámetros bioquímicos.
Hemograma y examen morfológico de sangre periférica
El déficit instaurado de cobalamina o ácido fólico provoca
una anemia con VCM alto generalmente ≥ 120 fl. La serie
roja presenta gran anisopoiquilocitosis con ovalocitos y
eritrocitario (IDE) alto. Los leucocitos y plaquetas pueden
estar normales o disminuidos con alteración morfológica de
los neutrófilos con hipersegmentación nuclear.
Reticulocitos
La anemia es de carácter arregenerativo con reticulocitos
disminuidos inferiores a 50 × 109/l presentando asimismo un
volumen reticulocitario alto y una fracción de reticulocitos
inmaduros (con mayor contenido de ARN) superior al 15%,
como reflejo del proceso de eritropoyesis ineficaz13.
Medulograma
La realización de aspirado medular para la comprobación
morfológica de signos megaloblásticos (fig. 5) confirmará el
diagnóstico de anemia megaloblástica pero en la actualidad,
se requiere sólo en ocasiones en las que conviene descartar
otros procesos que causen pancitopenia y macrocitosis
principalmente síndromes mielodisplásicos. Las células
medulares se empleaban también para la realización de la
prueba de supresión de deoxiuridina, actualmente en desuso.
En este análisis, el cultivo con deoxiuridina impedía la
posterior incorporación de 3H-timidina en condiciones
normales de ácido fólico y B12. En caso de carencia de estos
factores la deoxiuridina no podía metabolizarse
correctamente, con lo cual más del 10% de 3H-timidina era
incorporada al ADN.
44
 Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

ANEMIAS CARENCIALES

Pruebas bioquímicas Diagnóstico diferencial

Como consecuencia del proceso de eritropoyesis ineficaz, es
frecuente observar en las anemias megaloblásticas una
El diagnóstico diferencial incluye en primer lugar descartar
discreta elevación de la bilirrubina indirecta y elevación más
causas de macrocitosis secundaria sin anemia (reticulocitosis,
marcada de deshidrogenasa láctica (LDH), con haptoglobina
aglutininas, tabaquismo, alcohol, enfermedad pulmonar
baja.
obstructiva crónica (EPOC), medicamentosa), y de aquellas
La determinación de cobalamina y folato, tanto sérico
patologías que cursan con anemia macrocítica no carencial
como eritrocitario, se puede realizar mediante tres
con/sin leucotrombopenia (principalmente pacientes
metodologías: microbiológicas, radioisotópicas y
hepatópatas con hiperesplenismo y síndromes
quimioluminiscencia14,15. Los métodos microbiológicos
mielodisplásicos o aplasia medular). Los niveles séricos de
basados en el patrón de crecimiento de determinadas
cobalamina y eritrocitarios de folato normales (y niveles de
bacterias (Lactobacillus, Euglena, Streptococcus), según la
homocisteína y ácido metil-malónico normales) obligan a
concentración de estos nutrientes, son de gran precisión y
realizar estudio medular si no hay datos de hepatopatía
fiabilidad, pero requieren cultivos generalmente superiores a
crónica. Los parámetros madurativos reticulocitarios están
48 horas, y han sido mayoritariamente reemplazados por los
alterados en los síndromes mielodisplásicos pero presentan
métodos automáticos. La unión de corrinoides (análogos de
características normales (predominio de reticulocitos de baja
cobalamina) y los amplios valores de normalidad hacen que
fluorescencia) en pacientes con alteraciones hepáticas13.
la determinación por estos métodos no presente gran
correlación con los valores reales en el organismo con alto
porcentaje de falsos negativos y poca sensibilidad para los
déficits subclínicos. El punto de corte para definir déficit de
Tratamiento farmacológico
cobalamina es actualmente inferior a 200-350 ng/l (< 150-
El déficit de cobalamina se corrige siempre por vía
275 pmol/l) y de folato eritrocitario inferior a 100 ng/ml,
parenteral administrando 1.000 µg de ciano o hidroxi-
aunque cada laboratorio debe establecer los valores de
cobalamina, diario durante 7-10 días, semanal durante un
normalidad. Es importante destacar que los niveles de
mes y posteriormente dosis de mantenimiento cada 2-3
cobalamina no presentan correlación con las alteraciones
meses de por vida en el caso de gastritis atrófica. La
neurológicas, y éstas pueden estar seriamente establecidas
aparición de reticulocitosis es precoz en el segundo a quinto
con niveles en rangos casi normales en ausencia de
día del inicio y la corrección de las cifras periféricas se
alteraciones hematológicas. Asimismo existen falsos
produce en la tercera a cuarta semana del tratamiento. Dada
positivos (determinación sérica baja con niveles reales
la inocuidad del tratamiento parenteral, la administración
normales) en el embarazo, deficiencia de TCI, infección por
oral debe evitarse debido a la alteración en la absorción en la
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y en pacientes
mayoría de los pacientes.
afectos de mieloma múltiple.
El déficit de ácido fólico se inicia con 5-10 mg de ácido
La determinación de metabolitos, principalmente
fólico por vía oral durante 4 semanas. En caso de no
homocisteína y ácido metilmalónico sérico, se emplean de
respuesta, administrar acido folínico en dosis de 3-15 mg/día
forma creciente en la actualidad. La elevación de
por vía parenteral. Se debe emplear ácido fólico oral
homocisteína ocurre en ambos déficits (aunque más marcada
profiláctico en embarazadas y pacientes con hemólisis
en déficit de vitamina B12), mientras que la elevación del
crónica. Siempre deben evitarse preparados comerciales
ácido metilmalónico ocurre sólo en el déficit de cobalamina.
compuestos de varias vitaminas.
Ambos son de gran sensibilidad y de ayuda en la
confirmación de déficits subclínicos o para descartar
deficiencia en casos falsos positivos. Su especificidad es
menor, ya que pueden elevarse en numerosas circunstancias
Otras anemias carenciales
no relacionadas con los déficits de cobalamina o folato.
Con mucha menos frecuencia, la carencia de otras vitaminas
Una vez establecido el diagnóstico clínico, se debe
o minerales puede condicionar la aparición de anemia.
investigar y tratar la causa etiológica. La determinación de
El déficit de vitamina A en países en vías de desarrollo
anticuerpos anti-FI (bloqueantes o fijadores) presentes en el
condiciona la aparición de anemia microcítica similar a la
50% de pacientes con anemia perniciosa son muy
ferropénica. El déficit de vitamina B6 (piridoxina) por
específicos, mientras que los anticuerpos anticélulas
desnutrición o por el uso de isoniazida también provoca
parietales son positivos en el 80% de los pacientes pero
anemia microcítica que, al igual que algunas anemias
menos específicos. La prueba de absorción de la cobalamina
sideroblásticas, responden a piridoxina por vía oral. Existe
(prueba de Schilling: la orina de pacientes con gastritis
una forma de anemia megaloblástica congénita con diabetes
atrófica contiene < 2% de cobalamina marcada con Co,
y sordera neurosensorial (síndrome de Rogers) debida a una
administrada previamente vía oral, ya que apenas se absorbe;
alteración en el transportador de la tiamina que responde al
sin embargo, la orina contiene > 6% si se adminitra
tratamiento con vitamina B1. El déficit de vitamina C se
conjuntamente FI) en presencia y ausencia de FI, y la
acompaña de anemia normocítica normocrómica pero
endoscopia con biopsia gástrica confirmarán el diagnóstico
acompañada de reticulocitosis. El déficit de vitamina E,
de anemia perniciosa.
principalmente en recién nacidos prematuros de bajo peso,

45 Medicine 2004; 9(20): 1259-1268 1267

 Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

desarrolla anemia hemolítica al iniciar ingesta de ácidos Bibliografía

grasos poliinsaturados.
Finalmente, el déficit de cobre, en niños malnutridos o • Importante •• Muy importante
pacientes con nutrición parenteral, causa anemia microcítica
que no responde al hierro, con vacuolización de los ✔ Metaanálisis
eritroblastos. ✔ Ensayo clínico controlado
✔ Epidemiología
✔
1. • Wharton BA. Iron deficiency in children: detection and
prevention. Br J Haematol 1999;106:270-80.
✔
2. Roy CN, Enns CA. Iron homeostasis: new tales from the crypt. Blood
2000;96:4020-7.
✔
3. •• Ganx T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and
mediator of anemia of inflammation. Blood 2003;102:783-8.
✔
4. Cook JD. Newer aspects of the diagnosis and treatment of iron
deficiency. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2003;40-61.
✔
5. •• Punnonen K, Irjala K, Rajamaki A. Serum transferrin receptor
and its ratio to serum ferritin in the diagnosis of iron deficiency.
Blood 1997;89: 1052-7.
✔
6. Malope BI, MacPhail AP, Alberts M, Hiss DC. The ratio of serum
transferrin receptor and serum ferritin in the diagnosis of iron status. Br
J Haematol 2001;115:84-9.
✔
7. Cook JD, Flowers CH, Skikne BS. The quantitative assessment of body
iron. Blood 2003;101:3359-64.
✔
8. •• Working party for European best practice guidelines for the
management of anaemia in patients with chronic renal failure.
Assessing and optimizing iron stores. Nephrol Dial Transplant
1999;14 Suppl 5:1-50.
✔
9. Mast AE, Blinder MA, Lu Q, Flax S, Dietzen DJ. Clinical utility of the
reticulocyte haemoglobin content in the diagnosis of iron deficiency.
Blood 2002;99:1489-91.
✔
10. Wickramasinghe SN. The wide spectrum and unresolved issues of
megaloblastic anemia. Semin Hematol 1999;36:3-18.
✔
11. • Aminoff M, Carter JE, Chadwick RB, Johnson C, Grasbeck R,
Abdelaal M, et al. Mutations in CUBN, encoding the intrinsic
factor-vitamin B receptor, cubilin, cause hereditary megaloblastic
anaemia. Nat Genet 1999;21:309-13.
✔
12. Toh BH, van Driel IR, Gleeson PA. Pernicious anemia. N Engl J Med
1997; 337:1441-8.
✔
13. Torres-Gómez A, Casaño J, Sánchez J, Madrigal E, Blanco F, Álvarez
MA. Utility of reticulocyte maturation parameters in the differential
diagnosis of macrocytic anemias. Clin Lab Hem 2003;25:283-8.
✔
14. • Carmel R. Current diagnostic tests in cobalamin deficiency: a user’s
guide. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2003;63-9.
✔
15. Zittoun J, Zittoun R. Modern clinical testing strategies in cobalamine and
folate deficiency. Semin Hematol 1999;36:35-46.

1268 Medicine 2004; 9(20): 1259-1268 46